JP2000509084A - インプラント製作用のポリエステルアイオノマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生体内吸収性インプラント構築に有用なカルボキシル基末端ポリエステルアイオノマーを開示している。これらは、モノ−またはビス−カルボキシル基末端ポリエステルの生体適合性塩または部分塩を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 インプラント製作用のポリエステルアイオノマー 発明の属する技術分野 本発明は、例えば、生物活性を有する物質の放出制御や組織修復のためのイン プラントなどの医療用途に用いられる生崩壊性ポリマーに関する。更に詳しくは 、本発明は、モノ−またはビス−カルボキシル基末端ポリエステルの生体適合性 且つ非毒性の塩および改善されたインプラントマトリックスの配合物におけるそ れらの塩の使用に関する。 背景および概要 生物医学的用途において、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリレート 、ポリオルトエステル、およびポリ無水物を含む多くのポリマーが用いられてき た。こうした用途におけるポリエステルの利点の１つは、それらが生分解性であ ると共に生体適合性があることが挙げられる。 脂肪族ポリエステルは、インプラント式ドラッグデリバリー担体、縫合糸、お よび負傷または手術後の一般組織の補綴材に関する生体用材料の分野で広く使用 されてきた。バイオマテリアルの分野で以前から最も関心を持たれてきたポリエ ステルは、ラクチド、グリコリドおよびε−カプロラクトンモノマーから誘導さ れ、各種ターモノマーの組合せを介して利用できる比較的広範囲の分解プロフィ ールを備える。これらの脂肪族ポリエステルのエステル結合は、加水分解および ／または酵素に対して不安定であり、水性環境においてそのポリマーを分解性に する。しかし、多くの場合、ポリエステルベースのインプラントの生体内加水分 解によるエステル開裂および付随した可溶化により利用できる通常範囲外の独特 の生崩壊プロフィールを生じることが望ましい。多くの場合、それより急激な初 期分解または特定の生崩壊／生分解プロフィールが望まれる。生崩壊の速度を上 げる１つの方法は、生体内の固有の溶解度／生崩壊性が向上したポリマーを選択 することである。しかし、生崩壊の速度を上げるために選択される生分解性ポリ マーは、一般に、インプラント機能に関して必要／構造的／化学的な特性が劣る 。向上したインプラント分解プロフィールに変更を加える１つのアプローチは、 大量分解の防止に対するポリマー鎖の疎水変成に加えて、エステル結合の全部ま たは一部を無水物結合で置換することであった。 本発明によれば、ポリエステルアイオノマー、すなわち、カルボキシル基末端 ポリエステルの塩がインプラント製作のために利用される。ポリエステルアイオ ノマーは、ポリエステルの好ましい構造／機能特性を示しながら、生体内溶解性 も向上しており、その結果、生体内インプラント表面のポリマー分子の可溶化を 促進する。体内移植地点から移動した部位において、血清中において可溶化され たポリエステル成分が更に加水分解することは、周囲の組織の生存力に有害であ り得る局所的なｐＨ勾配の発生の防止を促進する。従って、本発明による生崩壊 性インプラント構造物中に生分解性のカルボキシル基末端ポリエステルの塩を使 用することにより、必要な構造特性および機能特性を備え、ポリエステル成分の 優れた血清溶解性を更に備えたインプラントを製作できる。 本発明によれば、ポリエステルアイオノマー、すなわち、カルボキシル基末端 ポリエステルの塩は、ドラッグデリバリーならびに組織補綴および修復に関する 生体移植可能な構造物の製作用の生体用材料として調製され用いられる。ポリエ ステルアイオノマーは、インプラントの構造／機能に対する条件により決まる大 きな分子量においてさえ、優れた溶解度を示す。ポリエステルは、生体適合性を 向上させるために自然界に存在する代謝物から調製され、自然界に存在する代謝 物に分解される。ポリエステルアイオノマーは、生体適合性を有し、且つ製剤学 的に許容可能な塩形成性塩基で、中和または部分的に中和することにより、対応 するカルボキシル基末端ポリエステルから調製される。本発明の１つの側面にお いて、対応するアイオノマーとの組合せで、生分解性のカルボキシル基末端ポリ エステルを含む組成物が提供される。ポリエステルアイオノマーの物理的特性は 、対応するカルボキシル基末端ポリエステルの中和度により制御できる点と共に 、中和に用いる塩基の選択によりある程度まで制御できる点である。ポリエステ ルアイオノマーは、単独またはそのカルボキシル基末端ポリエステル前駆体との 組合せたものを、組織修復および／または生物学的活性化合物の徐放化の為に改 善 されたインプラントマトリックス組成物の構成において使用することができる。 実施形態 本発明により、ポリエステルアイオノマー、更に詳しくは一般式ＲＯ−ＰＥ− ＣＯＯＨまたはＨＯＯＣ−ＰＥ−ＣＯＯＨの生分解性カルボキシル基末端ポリエ ステルの非毒性塩が提供される。前記式中、Ｒは水素またはＣ₁−Ｃ₄のアルキル 基で、−ＰＥ−はポリエステルの二価の残基である。ポリエステルは、例えば、 乳酸、グリコール酸、ε−ヒドロキシカプロン酸およびγ−ヒドロキシ吉草酸の 様な生体適合性のヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマーまたはターポリマー を含み得る。変形例において、ポリエステルは、多価アルコールと生体適合性の ポリカルボン酸との共重合により生成し得る。最も代表的には、こうしたコポリ マーは、例えば、生体適合性のプロピレングリコール等の二価アルコールと生体 適合性のジカルボン酸との間で生成する。本発明によるポリエステルアイオノマ ーの調製に有用なポリエステルの生成に関する代表的なカルボン酸には、クエン 酸、イソクエン酸、シス−アコニット酸、α−ケトグルタル酸、コハク酸、マレ イン酸、オキザロ酢酸およびフマール酸の様なクレブスサイクルの中間体が挙げ られる。こうしたカルボン酸の多くは、必要に応じてポリマーを更に架橋させる ことができる追加の官能基を備える。 ポリエステルは、例えば、環式カルボン酸無水物と反応させて、ヒドロキシ官 能残基を本ポリエステルアイオノマーの調製に有用なカルボキシル基末端形態に 転化させることにより更に変成することができる。 本発明の１実施形態において、ポリエステルアイオノマーの調製に利用される カルボキシル基末端ポリエステルは、約２５℃（室温）で、約０．０１から約５ ００ｍｇ／水ｍＬの間、更に好ましくは約０．１から約５００ｍｇ／水ｍＬ、最 も好ましくは約０．５から約４００ｍｇ／水ｍＬの水に対する溶解度限界値を備 えるように選択される。ポリエステル前駆体は、約４００から約１０，０００、 更に代表的には約１０００から約５０００の重量平均分子量を有する。製剤学的 に許容可能な塩基で中和することによりこれらの化合物を転化すると、カルボキ シル基末端ポリエステル前駆体に比して向上した水に対する溶解度を有しながら 、 ポリマーの他の機能性を保持する本アイオノマーを生成する。末端カルボキシル 官能基の化学量論による中和または化学量論未満による中和により対応する塩形 態に転化すると、カルボキシル基末端前駆体の構造的特性および化学的特性の多 くを示しながら、水（および血清）に対して大きく向上した溶解度を有するポリ エステルアイオノマーまたはアイオノマー含有組成物を生成する。水に対する溶 解度が向上すれば、生体内ポリエステルの溶解を促進する。体内移植地点から移 動した部位において、血清中において可溶化されたポリエステル成分が更に加水 分解することは、例えば、周囲の組織の生存力に有害であり得る、インプラント 部位における局所的なｐＨ勾配の発生の最小化を促進する。インプラント構造物 を組織修復に用いる場合、こうしたことは特に重要である。 本発明のポリエステルアイオノマーは、モノ−またはビス−カルボキシル基末 端ポリエステルから調製される。一般に、カルボキシル基末端ポリエステルは有 機溶媒中に溶解され、製剤学的に許容可能な塩基の添加により中和される。本発 明の１実施形態において、中和は化学量論未満の塩基量で行われて、カルボキシ ル基末端ポリエステルおよびその対応するアイオノマーを含む組成物を生じさせ 、これらの成分の比率は、中和度に応じて異なる。 本発明による本ポリエステルアイオノマーの生成に適する塩基には、好ましく はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの水酸化物 を含むグループＩａ金属またはグループIIａ金属の水酸化物ならびに生理適合性 の塩生成アミンが挙げられる。 カルボキシル基末端ポリエステルの中和後に、生じたアイオノマーは、標準単 離手法を用いて単離することができる。アイオノマーは、一般に、インプラント 構造物の製作における使用前に乾燥される。 本発明により用いるカルボキシル基末端ポリエステルの出発物質は、ポリエス テル合成に関する公知の手順を用いて調製することができる。こうした化合物の カルボキシル基末端（または両末端）は、ヒドロキシ官能性ポリエステルと、例 えば、無水コハク酸の様なＣ₂−Ｃ₆ジカルボン酸の化学量論量の環式無水物との 反応により生成することができる。 ビス−ヒドロキシ官能性ポリエステルは、例えば、プロピレングリコールまた はエチレングリコールの様な二価アルコール開始剤と、例えば、ラクチド、グリ コリドまたはカプロラクトン等の１種以上の環式ヒドロキシ酸エステルとの反応 により容易に調製される。ビス−ヒドロキシ官能性ポリエステルの環式無水物と のこうした反応は、上述のように本アイオノマーの調製に有用なビス−カルボキ シ官能性ポリエステルを生成する。 本アイオノマーの調製に用いられるポリエステルプレポリマーは、代表的には 、例えば、エステル生成反応を促進する金属触媒を用いる、公知のポリエステル 生成反応化学を用いて調製することができる。こうした先行技術による手順に伴 う１つの問題は、生成したポリエステルから金属触媒を除去するのが難しいこと である。ポリエステルを医療用途に用いることを意図する場合、こうしたことは 特に重要である。ヒドロキシ酸のポリエステルは、実質的に無水の状態下で高温 において対応する環式エステルとヒドロキシ官能性開始剤との反応により、高収 率、高純度で且つ構造／機能性に対する優れた制御を伴って調製することができ ることが見出されてきた。従って、本発明において用いるポリエステル化合物の 調製に関する１つの好ましい方法は、実質的に無水の状態下で高温において、例 えば、一価または二価アルコール等の開始剤と少なくとも１つの環式ヒドロキシ 酸エステルとの反応を主として含む。好ましくは、この反応は、約１００−１８ ０℃、更に好ましくは約１２０−１６０℃の温度においてニート（溶媒を用いな い）状態で実施する。ポリエステルの生成に関する状態を定める際に利用される 「実質的に無水の状態」という用語は、通常の努力を払って反応混合物から水を 除去することを単に要求するものであり、一般に、熱で反応機を予備乾燥する段 階および乾燥状態下で反応を行う段階を含めることができる。 ポリエステルの構造は、環式ヒドロキシ酸エステル反応体の選択と化学量論な らびに生成物の平均分子量を大きくするには開始剤の量を相対的に少なくし、生 成物平均分子量を小さくするには開始剤の量を相対的に多くして利用する開始剤 の量により制御される。 ヒドロキシ官能性開始剤は、例えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノール等の一価アルコー ル、二価アルコールまたは多価アルコールのいずれかであり得る。変形例におい て、ヒドロキシ官能性開始剤は、例えば、グリコール酸等のヒドロキシ酸であ り得る。生成したヒドロキシ基末端ポリエステルは、化学量論量の環式無水物と の反応により、本ポリエステルアイオノマーの調製に用いるカルボキシル基末端 ポリエステルに容易に転化できる。 また、本発明の本ポリエステルアイオノマーの調製に用いるポリエステルポリ マーの調製方法は、環式無水カルボン酸の存在下で実施して、対応するカルボキ シル基末端ポリエステル化合物を直接的に生じることができる。この反応は、ポ リエステルの調製に対する上記と同じ状態下で実施される。最も一般的には、こ の反応は、約等モル量の一価アルコール開始剤と環式無水物を用いて実施される 。開始剤が二価アルコールの場合、好ましくは、環式無水物の開始剤に対するモ ル比を約２：１に上げる。 本発明のポリエステルアイオノマーは、生体内吸収性インプラント構造物の調 製において用いられる。従って、ポリエステルアイオノマーは、単独で、または 組織の補綴および再構成用の充填材と共に用いるか、もしくは１つ以上の生物学 的活性剤と組合せて用いて、生体移植後のこうした生体内活性剤の徐放源を提供 することができる。こうした担体の使用と構成は当該技術分野において公知であ り、本ポリエステルアイオノマーは、こうした担体の技術を認識した調製におい て、先行技術によるポリマー組成物に置き換えることが可能である。 従って、インプラント構造物は、１種以上の生体内活性剤ならびに、例えば、 滅菌中における生物学的活性およびポリマー機能性の保持の最適化のための添加 剤の様な任意の他の添加剤と前記ポリマーとの混合により、ならびに手術用途に 対するインプラント配合物の滅菌および包装により調製することができる。減菌 は、約１から約３ｍＲａｄのガンマ線照射または電子線照射での照射により実現 することができる。生物学的活性剤が生物学的活性蛋白質またはペプチドの場合 、生物学的活性は、例えば、アルブミンまたはゼラチン等の外来の蛋白質および 例えば、没食子酸プロピル、３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨ Ａ）またはアスコルビン酸等のフリーラジカル捕捉剤（酸化防止剤）を配合物中 に配合することにより滅菌中に最適化することができる。それらの量は、生物学 的活性ペプチドの照射誘発劣化を遅延させるのに有効な量である。滅菌は、好ま しくは、例えば、−７０℃の様な低温で行う。充填剤を生物学的活性ペプチドま たは 蛋白質と共に組成物中において用いる場合、生物学的活性化合物とアルブミンま たはゼラチンの様な外来の蛋白質との混合物を生成し、充填剤をポリエステルア イオノマーに混合する前に当該配合物で充填剤を被覆するのが有利である。 インプラント構造物には、約１から約９０重量％、更に好ましくは約３０から 約７０重量％および最も好ましくは約３５から約５０重量％の充填剤を配合する ことができる。充填剤は、有機、無機充填剤または有機および無機充填剤の組合 せであってもよい。適切な充填剤には、骨細片、燐酸三カルシウム、ヒドロキシ アパタイト、粉末／乾燥小腸粘膜下組織(米国特許第４，９０２，５０８号に記 載されている)、バイオグラス顆粒剤、合成ポリマー、炭酸カルシウム、硫酸カ ルシウムまたはコラーゲンが挙げられる。 インプラント構造物に配合することができる蛋白性生体内活性剤の例には、線 維芽細胞成長因子、形質転換成長因子(例えば、ＴＦＧ−β₁)、骨形態形成蛋白 質、上皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、またはインスリン様成長因子の様 な成長因子が特に挙げられる。単独で、またはこうした成長因子と組合せて利用 できるその他の生体内活性剤は、抗菌剤であり、また、インプラント構造物を生 物学的活性剤の徐放用のマトリックスとして用いる場合、人間または動物の疾病 の処置において現在利用されているこうした活性化合物または組成物のいずれも 配合して、マトリックスから放出させることができる。 例１ 材料。以下の試薬を更に精製せずに用いた。クロロホルム−ｄ(９９．８原子 ％、１％ＴＭＳ)(アルドリッチ(Aldrich))、ε−カプロラクトン（ユニオンカー バイド(Union Carbide))、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）(アルドリッチ(Al drich))、ジエチレングリコール、９９％(ＤＥＧ)(アルドリッチ(Aldrich))、ジ フェニルクロロホスフェート、９９％(ＤＰＣＰ)(アルドリッチ(Aldrich))、エ タノール(ＥｔＯＨ)、１００％(ＡＡＰＥＲ Alcohol and Chemical Co.)、ヘキ サン(フィッシャー(Fisher))、塩酸（ＨＣＬ）(フィッシャー(Fisher))、硫酸マ グネシウム(フィッシャー(Fisher))、塩化メチレン(フィッシャー(Fisher))、１ −メチルイミダゾール９９＋％（ＮＭＩＭ）(アルドリッチ (Aldrich))、硫酸ナトリウム(フィッシャー)、２−エチルヘキサノエート第一ス ズ（オクタン酸第一スズ）（シグマ(Sigma))、無水コハク酸、９７％(アルドリッ チ(Aldrich))、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）(フィッシャー(Fisher))、および トリエチルアミン、９９％（ＴＥＡ）(アルドリッチ(Aldrich))。 ヒドロキシル基末端ポリエステル。触媒としてモノマーモル当たり１．４×１ ０^-4モルの濃度でオクタン酸第一スズを用い窒素下で、ε−カプロラクトン（２ ０−４０ｇ)の重合をバルクで行った。ガラス器具を、１４５−１５５℃で２４ 時間乾燥し、ゴム膜を装着し、乾燥窒素の流通下で冷却した。表１には開始剤、 モノマー／開始剤比および重合ごとの反応時間と反応温度を掲げた。表１におい て、およびこの例の説明全体を通じ、特定のポリマーサンプルはハイフンで区切 った２つの数字により指定した。第一の数字（太字）はポリマーの一般タイプを 示し、第二の数字は連続のサンプル番号である。ポリマーの一般タイプを参照す る時は、太字だけの第一の数字を用いる。タイプ１ポリマーは、エタノールで開 始された一価のポリ（ε−カプロラクトン）であり、タイプ４ポリマーは、ジエ チレングリコールで開始された二価のポリ（ε−カプロラクトン）である。 表Ｉ 開始剤、モノマー／開始剤比およびε−カプロラクトン重合に 対する反応時間と反応温度 サンプル＃ 開始剤[Ｉ] ［Ｍ／Ｉ］ 温度 反応時間 １−１ ＥｔＯＨ ８ ６５℃ ５ｈ １１５℃ １５ｈ １−２ ＥｔＯＨ １０ ６５℃ ５ｈ １１５℃ １５ｈ ４−１ ＤＥＧ ８ １３５℃ ２０ｈ 代表的な重合手順は以下の通りであった。ε−カプロラクトン(３２．４３ｇ 、２．８４×１０^-1モル)、エタノール（３．２９ｇ、７．１４×１０^-2モル） およびオクタン酸第一スズ（０．０２ｇ）を２５０ｍＬの煮沸フラスコに加えた 。 フラスコを窒素でパージし、すり合せ栓をテフロン（商標）テープで包巻するこ とで封止し、６５℃で５時間、その後１１５℃で１５時間油浴に入れた。重合を 氷水浴中でフラスコを冷却することにより抑え、ポリマーを塩化メチレン２５− ３５％（ｗ／ｖ）に溶解し、その後１０倍過剰の攪拌されたヘキサン中に沈降さ せた。ヘキサン層をデカントし、ポリマーをヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄 した。単離したポリマーをその後再溶解し、サンプル瓶に移し、８０℃の乾燥機 中で２４時間乾燥し、その後真空下において８０℃で２４−４８時間乾燥した。 カルボン酸末端ポリエステル。ポリ（ε−カプロラクトン）のヒドロキシル末 端基を無水コハク酸との反応によりカルボン酸末端基に転化した。タイプ２ポリ マーは、エタノールより開始されたタイプ１ポリマーから誘導したもので、１つ のカルボン酸末端基を有する。タイプ５ポリマーは、ジエチレングリコールより 開始されたタイプ４ポリマーから誘導したもので、２つのカルボン酸末端基を有 する。代表的な手順は次の通りであった。エタノール開始ポリ（ε−カプロラク トン）(１１．２８ｇ、２．２６×１０^-2ｅｑ)、無水コハク酸(３．３９ｇ、３ ．３８×１０^-2モル)、１，２−ジクロロエタン(２５０ｍＬ)、および１−メチ ルイミダゾール（１．２７ｍＬ）を凝縮器、熱油浴、マグネチック攪拌子を備え 、窒素を通じた２５０ｍＬ煮沸フラスコに加えた。反応混合物を６５−７０℃で １５時間加熱した。冷却後、溶液を分液漏斗に移し、１０％水ＨＣＬ（２×２０ ０ｍＬ）および水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 例２ 材料。すべての試薬を更に精製せずに用いた。グリコール酸（９９％）および 無水コハク酸（９７％）をアルドリッチケミカル（Aldrich Chemical Co.）から 購入した。２−エチルヘキサノエート第一スズ（オクタン酸第一スズ、９５％） をシグマケミカル（Sigma Chemical Co.）から購入した。ε−カプロラクトン（ 高純度）はユニオンカーバイド（Union Carbide Co.）から供与された。 計器 ゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）を用いて、ポリスチレン標 準（ポリサイエンシーズ・コーポレーション(Polysciences Corporation)）と比 較してポリマーサンプルの分子量、分子量分布、Ｍｗ／Ｍｎを測定した。 ポリマーの¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルを５ｍｍ ｏ．ｄ．チューブを用いるブルカ ー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ−２００分光計で得た。サンプル濃度は内部標準として １％ＴＭＳを含有するＣＤＣｌ₃中で約２５％（ｗ／ｖ）であった。 α−ヒドロキシル−ω−（カルボン酸）ポリ（ε−カプロラクトン）の合成 ガラス器具および攪拌子を、１４５−１５５℃で２４時間乾燥し、ゴム膜を装 着し、乾燥窒素の流通下で冷却した。グリコール酸(５．１×１０^-3モル、０． ３９ｇ)、ε−カプロラクトン（８．８×１０^-2モル、１０ｇ）およびオクタン 酸第一スズ触媒（１．４×１０^-4モル／モル−モノマー）を２４／４０すり合せ ジョイントおよびマグネチック攪拌子を備える４０ｍＬの試験管に加えた。試験 管を乾燥窒素ガスでパージし、ガラス栓で密封し、１４０℃の定温油浴に入れた 。攪拌を継続しながら重合を３．５時間行い、その後、氷水浴に試験管を浸漬す ることにより重合を抑えた。生成物を精製せずに¹³Ｃ ＮＭＲにより特性を決定 した。 （カルボン酸）−テレキレートポリ（ε−カプロラクトン）の合成 グリコール酸(５．４×１０^-3モル、０．４１ｇ)、ε−カプロラクトン(８． ８×１０^-2モル、１０ｇ)、無水コハク酸末端停止反応剤（５．４×１０^-3モル 、０．５５ｇ）およびオクタン酸第一スズ触媒（１．４×１０^-4モル／モル−モ ノマー）を２４／４０すり合せジョイントおよびマグネチック攪拌子を備える４ ０ｍＬの試験管に加えた。試験管をその後乾燥窒素ガスでパージし、密封し、１ ４０℃の定温油浴に入れた。攪拌を継続しながら重合を１２時間行い、その後、 氷水浴に試験管を浸漬することにより重合を抑えた。生成物を精製せずに13Ｃ ＮＭＲにより特性を決定した。 α−ヒドロキシル−ω−（カルボン酸）ポリ（ε−カプロラクトン）の合成に おいて、オクタン酸第一スズ触媒の存在下でグリコール酸とε−カプロラクトン とを反応させた。開環重合の開始剤としてのヒドロキシル基の報告された役割の ゆえに、この反応は、一方の末端においてグリコール酸の単一末端基から誘導さ れたカルボン酸基で開始し、ｎ個のε−カプロラクトン単位を含み、鎖の他方の 末端において一級ヒドロキシル基で終結するオリゴマー（Ａ）を生成することが 予想された。重合反応中の種々の時間帯に採取したサンプルのＧＰＣクロマトグ ラムによれば、モノマーの転化は３．５時間で完了したことが明らかであった。 しかし、最終分子量（２７００ｇ／モル）は、理論値（２０００ｇ／モル）より 大きかった。この原因は、α−ヒドロキシル−ω−（カルボン酸）オリゴマーの 縮重合のためであった。縮重合の発生に関するこの他の証拠は、冷却過程中にフ ラスコの壁上に水蒸気が付いたことであった。 （カルボン酸）−テレキレートポリ（ε−カプロラクトン） （カルボン酸）−テレキレートポリ（ε−カプロラクトン）の合成において、 ε−カプロラクトンは開環し、この開環はグリコール酸により開始され、無水コ ハク酸との反応により終結した。ＧＰＣを用いて、ε−カプロラクトンの転化お よびポリマー鎖末端への無水コハク酸の結合を監視した。種々の時間帯に採取し たサンプルのＧＰＣクロマトグラムによれば、１２時間でモノマーの転化が完了 し、無水コハク酸がポリマーに結合されたことは明らかであった。 例３ （ａ）酸末端ポリマーの合成 ガラス器具を、１４５−１５５℃で２４時間乾燥し、ゴム膜を装着し、乾燥窒 素の流通下で冷却した。２４／４０すり合せジョイントを有し、真空ガラス栓を テフロンテープで包巻することで封止した２５０ｍＬ三角フラスコ中で重合を行 った。Ｄ，Ｌ−ラクチド(１８．１７ｇ、１．２６×１０^-1モル)、グリコリド( １４．６３ｇ、１．２６×１０^-1モル)、ε−カプロラクトン(７．２０ｇ、６． ３０×１０^-2モル)、グリコール酸(１．６６ｇ、２．１８×１０^-2モル)、無水 コハク酸（２．１９ｇ、２．１８×１０^-2モル）をマグネチック攪拌子を備えた フラスコ（２５０ｍＬ）に加えた。フラスコを窒素でパージし、攪拌を継続しな がら１３５℃の定温浴中で２０時間加熱した。反応６５時間において、温度を１ １０℃に下げた。重合を１４６時間行い、その後、氷水浴中で重合を抑えた。生 成物は、〜２０００ｇ／モルのビス−カルボキシル基末端ＰＬＧＣターポリマー であった。 （ｂ）滴定分析手順（２０００ｇ／モル−サンプル） （〜２０００ｇ／モル）ポリマーサンプル（０．３０ｇ−０．４０ｇ）を１２ ５ｍＬ三角フラスコに加えた。ポリマーサンプルをＴＨＦ（５０ｍＬ）に完全に 溶解し、水（１５ｍＬ）をその溶液に加えた。フェノールフタレイン（１ｇ／１ ００ｍＬ ＭｅＯＨ）(５滴)をポリマー溶液に加え、フラスコを氷浴に入れた。 サンプルを淡桃色の終点までＮａＯＨ（０．５０４７Ｎ）の水溶液で滴定した。 平均当量を少なくとも３回の滴定値から計算した。 （ｃ）バルクでのポリマー滴定手順（２０００ｇ／モルーサンプル） （〜２０００ｇ／モル）ポリマーサンプル（３４．３２ｇ）を１０００ｍＬ三 角フラスコに加え、ポリマーをＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解した。上述の手順か らの平均当量を用いて、ポリマーサンプルを完全に中和するのに必要な滴定液( ８５．３ｍＬ、０．５０４７ＮのＮａＯＨ水溶液)の正確な量を計算した。この 量を氷浴中でかき混ぜながらポリマー溶液に徐々に加えた。生成したＰＬＧＣア イオノマーを真空で乾燥した。 （ｄ）ポリエステルアイオノマーの調製 上述の（ｃ）と同じ一般手順を用いて、アイオノマー組成物をジエチレングリ コール開始で無水コハク酸停止のＰＬＧＣターポリマー（〜２０００ｇ／モル） から調製した。 PLGCの重量 NaOHのmL Ca(OH)₂の重量 アイオノマー （0.5022N） イオン含有率 (1)3.9818g 7.37 - 85% Na⁺;15% H⁺ (2)4.0312g 7.90 - 90% Na⁺;10% H⁺ (3)4.1240g 8.53 - 95% Na⁺;5% H⁺ (4)3.5219g 7.37 .0143g 10% Ca⁺⁺;90% Na⁺ (5)3.8724g 7.90 .0314g 20% Ca⁺⁺;80% Na⁺ (6)3.6620g 8.53 .0445g 30% Ca⁺⁺;70% Na⁺ （ｅ）ポリマーの水に対する溶解度の測定手順 １．２５ｍＬのガラス試験管内のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にポリマー（５ ０ｍｇ）を溶解させる。 ２．室温における風乾によりＴＨＦを蒸発させ、試験管の底に付いたポリマーの 薄膜を残す。 ３．試験管に水（１０ｍＬ）を加える。水とポリマーを混合させる。混合物を室 温で２４時間放置する。 ４．前もって秤量したカップにその溶液をピペットで移す。 ５．４０℃真空下で水を蒸発させる。 ６．ポリマーを含んでいるカップを秤量し、空容器の重量を差引いて溶液中のポ リマー量を計算する。 例４ 金属触媒を用いないポリ（ε−カプロラクトン）の合成 ガラス器具および攪拌子を、１４５−１５５℃で２４時間乾燥し、ゴム膜を装 着し、乾燥窒素の流通下で冷却した。２４／４０すり合せジョイントを有し、真 空ガラス栓をテフロンテープで包巻することで封止した４０ｍＬ試験管中で重合 を行った。必要な分子量を生じる適切な量のε−カプロラクトンモノマーおよび グリコール酸開始剤をこの試験管に加えた。試験管を窒素でパージし、ガラスを 火炎乾燥して残留水の除去を促進した。その後、試験管を適切な時間（１０００ ｇ／モルの場合、２．５時間）１３５℃の定温浴で加熱した。 例５ 金属触媒を用いない酸末端ポリ（ε−カプロラクトン）の合成 ガラス器具および攪拌子を、１４５−１５５℃で２４時間乾燥し、ゴム膜を装 着し、乾燥窒素の流通下で冷却した。２４／４０すり合せジョイントを有し、真 空ガラス栓をテフロンテープで包巻することで封止した４０ｍＬ試験管中で重合 を行った。必要な分子量を生じる適切な量のε−カプロラクトンモノマー、グリ コール酸開始剤および無水コハク酸末端停止反応剤をこの試験管に加えた。試験 管を窒素でパージし、ガラスを火炎乾燥して残留水の除去を促進した。その後、 試験管を適切な時間（概ね１１時間）１３５℃の定温浴で加熱した。 例６ 金属触媒を用いない酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−ε− カプロラクトン）の合成 ガラス器具および攪拌子を、１４５−１５５℃で２４時間乾燥し、ゴム膜を装 着し、乾燥窒素の流通下で冷却した。２４／４０すり合せジョイントを有し、真 空ガラス栓をテフロンテープで包巻することで封止した４０ｍＬ試験管中で重合 を行った。必要な分子量を生じる適切な量のＤ，Ｌ−ラクチド、グリコリド、ε −カプロラクトンモノマー、グリコール酸開始剤および無水コハク酸末端停止反 応剤をこの試験管に加えた。試験管を窒素でパージし、ガラスを火炎乾燥して残 留水の除去を促進した。その後、試験管を１３５℃の定温浴で１０２時間加熱し た。その時点から、温度を１３０℃に下げて３７．５時間、その後、温度を１０ ０℃に更に下げて５０時間反応を継続した。こうして１８９．５時間経過後にＤ ，Ｌ−ラクチドは最大結合に達した。 例７：ポリエステルアイオノマー製のインプラント構造物の調製 試薬 燐酸三カルシウム： デピュイ(Depuy)、直径：１４９μから２５０μ ＴＧＦ−β₁： ジェネンティック(Genentech)、０．７３ｍｇ／ｍＬ ＰＬＧＣポリマー： ポリ（ラクチド：グリコリド：ε−カプロラクトン） ＝(４０：４０：２０)、Ｎａ⁺ アイオノマー （ＭＷ ２０００）(例３(ｃ)) コーティング緩衝液： ２０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．０（シグマ ｃａｔ♯Ｓ−５８８９） ゼラチン緩衝液： ２．５％ゼラチン(２５０ｍｇ／１０ｍＬ−水)、 １００Ｂｌｏｏｍ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｆｏｏｄｓ リンス緩衝液： ＰＢＳ ｐＨ７．４、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ｃａｔ．１００−９６１ 酸化防止剤： ０．２％Ｎ−プロピル没食子酸塩（水中） （２０ｍｇ／１０ｍＬ、電子レンジで加熱して溶液 に入れる） シグマｃａｔＰ−３１３０ 手順 １． コーティング緩衝液に必要な量のＴＧＦ−β₁を加える（２ｍＬ／ｇＴ ＣＰ） ２．シリコーン処理したポリプロピレン容器中でＴＧＦ−β₁コーティング緩衝 液溶液を乾燥ＴＣＰと混合する。 ３．混合物を絶えず軽く混ぜながら室温で３時間培養する。 ４．ＴＣＰを沈降させるか、軽く遠心分離し、デカンテーションによりＴＧＦ− β₁コーティング緩衝液を分離する。 ５．リンス緩衝液（コーティング緩衝液と同容量）を加え、混合し、デカンテー ションにより、それを分離する。 ６．リンス段階を繰返す。 ７．酸化防止剤溶液（リンス緩衝液と同容量）を加え、混合し、デカンテーショ ンにより、それを分離する。 ８．ＴＧＦ−β₁被覆ＴＣＰにゼラチン緩衝液を加える(１．２５ｍＬ緩衝液／ｇ −ＴＣＰ)。 ９．粘稠ＰＬＧＣポリマーにＴＣＰ／緩衝液混合物を加え、混合する(０．７９ ６ｇ（４４％）のポリマー／１ｇ（５６％）のＴＣＰ)。 １０．マトリックスを液体窒素で急速に凍結させる。 １１．マトリックスを凍結乾燥する。 マトリックスを−７０℃で乾燥保存するのが望ましい。これは、雰囲気から容 易に水を吸収する。マトリックスは、密封フォイルパック中でＮ₂雰囲気におい てガンマ線照射（２．５Ｍｒａｄ）により滅菌することができる。 例８：ポリエステル配合物の溶解と放出 この例は、ポリエステルアイオノマーを用いて、必要な時間枠内で生物学的物 質の分解とデリバリーをどのように調節できるかを実証する。 （ａ）溶解速度 方法：ＴＣＰ（５０ｍｇ）をすべて結合させるのに十分なポリマーと混合した 。この混合物を真空乾燥機中で完全に乾燥した。乾燥混合物を秤量し、燐酸緩衝 食塩水（５ｍＬ）に入れた。相互に結合したマトリックスの重量を毎日測定した 。この過程中の培養は室温であった。完全溶解を相互に結合しているマトリック ス物質が全くない点と定義した。 表IIでは、様々な末端基を有する４０％Ｌ−４０％Ｇ−２０％Ｃの比率のいろ いろなＰＬＧＣターポリマーで行った試験の結果を要約した。各ターポリマーの 分子量は２０００であった。ＰＬＧＣをカルボキシ化し、その後カルボキシ化物 質をＮａＯＨで中和することによりアイオノマーサンプルを調製した(例３参照) 。 表II：ＰＬＧＣターポリマーの溶解試験^* ポリマーの末端基 完全溶解までの日数 ＯＨ ５０⁺ ＣＯＯ^- ５０％ Ｎａ⁺ ３０ ＣＯＯ^-１００％ Ｎａ⁺ ４ ^*ＰＬＧＣの比率；４０：４０：２０ （ｂ）放出速度 例７に記載した通り調製したＰＬＧＣ／ＴＣＰ／ＴＧＦ−β₁マトリックスか らのＴＧＦ−β₁の放出を測定した。ＴＧＦ−β₁を抽出し、エライサ（ＥＬＩＳ Ａ）により以下の通り検査した。 未希釈ウマ血清（シグマＣａｔ＃Ｈ−１２７０）および０．０２重量％のアジ 化ナトリウムをサンプルに加えた。使用する血清の量は、ＴＧＦ−β₁濃度に応 じて決めた。約０．４から約１μｇのＴＧＦ−β₁最終濃度を狙いとした。血清 およびＴＣＰは、混合しながら室温で最小限１２時間（一晩）培養した。ＴＣＰ 微粒を除くため、５００ｇで一分間ミクロフュージにかけた。 その後、サンプルをエライサ検査法により検査し、生物学的活性を測定した。 ＴＧＦ−β₁捕捉エライサのプロトコールは以下の通りであった。物質 １．固形サポート：ダイナテック イムロン II(Dynatech Immulon II)、カタ ログNo.011-010-3450 ２．コーティング緩衝液：０．０５Ｍ炭酸緩衝液、ｐＨ９．５、Ｎａ₂ＣＯ₂（５ ．３ｇ／Ｌ） ３．捕捉Ｍａｂ：Ｍａｂ＜ＴＧＦ−β₁＞１２Ｈ５、ジェネンティック、ロット ＃８２６８−６１ ４．洗浄緩衝液：ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０ ５．検出Ｍａｂ：Ｍａｂ＜ＴＧＦ−β₁＞４Ａ１１−ＨＲＰ、ジェネンティック 、ロット１６９０４−３０ ６．標準：ＴＧＦ−β₁、ジェネンティック、未知サンプルと同ロットを使用。 ７．基質：３，３'，５，５'−テトラメチルベンジジン(ＴＭＢ)、Ｋｉｒｋｅｇ ａａｒｄ ＆ Ｐｅｒｒｙカタログ＃５０−７６−１００ ８．末端液：１Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄ 手順 ９６個のウエルを有する微量定量プレートをコーティング緩衝液中において０ ．５μｇ／ｍＬのＭａｂ１２Ｈ５で被覆し、１００μＬ／ウエルで４℃の温度に おいて一晩保持した。このプレートをＴｉｔｅｒｔｅｃ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ウオシャー１２０において６サイクル、洗浄緩衝液で洗浄し、洗浄緩衝液の最後 の容量をウエルに残した。９６個のウエルを有するプレートを洗浄緩衝液で１０ 分間培養し、その後洗浄緩衝液を抜取った。ＴＧＦ−β₁サンプルを洗浄された プレートに添加し、ＰＢＳ中において１００μＬ／ウエルに逐次希釈した。その 後、ＴＧＦ−β₁サンプルを室温で一時間培養した。プレートを洗浄緩衝液で６ サイクル、再び洗浄した。次に、４Ａ１１−ＨＲＰ共役物をプレートに添加し、 洗浄緩衝液中で約１：２０００、すなわち、１００μＬ／ウエルに希釈した。そ の後、プレートを室温で一時間培養した。プレートを洗浄緩衝液で６サイクル洗 浄した。次に、１００μＬ／ウエルの基質をプレートに添加した。色は５分間発 現した。その後、５０μＬ／ウエルの停止液を添加した。波長をＭｏｌｅｃｕｌ ａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖｍａｘで４５０ｎｍにおいて読取った。 Ｏ．Ｄ．値を対数線形回帰を用いて曲線に当てはめた。希釈ＴＧＦ−β₁の標 準を用いて検量線を作成した。線形領域においてＯ．Ｄ．値で回帰曲線を検量線 に重ねるのに必要な倍数を用いて未知の濃度を計算した。 ＰＬＧＣ／ＴＣＰ／ＴＧＦ−β₁マトリックスからのＴＧＦ−β₁の放出に関す る試験結果を表IIIに要約した。 表III：ポリマーマトリックスからのＴＧＦ−β₁の回収^a 日 ＴＧＦ−β1の％回収 １ ４２％ ２ ５．８％ ３ １％ ４ ＜１％ ５ ＜１％ ６ ＜１％^a ＰＬＧＣ(２：２：１)、Ｎａアイオノマー、ＭＷ ２０００−４４％；ＴＣＰ− ５６％；２ｍＬ ＴＧＦ−β₁／ｇ−ＴＣＰ この例において試験したＰＬＧＣ／ＴＣＰ／ＴＧＦ−β₁マトリックスは、溶 解速度（パート(ａ)、表II、ＰＬＧＣ ＣＯＯ^-Ｎａ⁺１００％において示した通 り）が速く、ＴＧＦ−β₁放出速度も速かった。すなわち、％回収は急激に低下 し、マトリックスは少量のＴＧＦ−β₁を徐々に放出し続けた。 例９：アイオノマー／粘膜下組織マトリクスの配合物 試薬： ＴＧＦ−β₁： ジェネンティック、０．７３ｍｇ／ｍＬ ＰＬＧＣポリマー： ポリ（ラクチド：グリコリド：ε−カプロラクトン） ＝（４０：４０：２０）Ｎａアイオノマー；ＭＷ ２０００ コーティング緩衝液：２０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．０(シグマ)；コーテ ィング中において１％ゼラチン最終濃度（１００Ｂｌｏｏ ｍ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｆｏｏｄｓ） 酸化防止剤： ０．２％Ｎ−プロピル没食子酸塩（水中） 小腸粘膜下組織(ＳＩＳ)：(前記の米国特許第４，９０２，５０８号および ４，９５６，１７８号により調製、粉砕および凍結乾燥) 手順 １．必要量のＴＧＦ−β₁をコーティング緩衝液およびＳＩＳ（１ｍＬ緩衝液／ １００ｍｇＳＩＳ）と混合して、パテを形成する。 ２．混合物を室温で１時間培養する。 ３．酸化防止剤溶液をポリマーに加え、粘稠溶液が生じるまで室温で一時的にか き混ぜる(４ｍＬの０．０２重量％酸化防止剤／ｇ−ポリマー)。 ４．ＳＩＳ／ＴＧＦ−β₁混合物を粘稠ポリマー溶液と混合する。 ５．(ａ)液体窒素で凍結できると共に、(ｂ)材料をポリマーで均一に被覆できる ように形成される容器、すなわち、ガラス製ペトリ皿にマトリックスを入れる。 ６．マトリックスを液体窒素で急冷する。 ７．マトリックスを凍結乾燥する。 ８．例７に記載した通りポリマー／マトリックス配合物を滅菌する。 この手順により調製したポリエステルアイオノマー・マトリックスの最終組成は 、６７％ポリエステルアイオノマー、３３％ＳＩＳであり、５μｇ／ｍＬのＴＧ Ｆ−β₁を含有していた。 例１０：ポリエステルの溶解度 室温で超純水にポリエステルを溶解することにより様々なポリエステルの溶解 度を測定した。これらの試験の結果を表IVに要約した。 表IV：ポリエステルの溶解度 ポリマー 比 率 （ＭＷ） 溶解度（ｇ／Ｌ） ＰＬ − ２００ ０．０１ ＰＬＧ １：１ １０００ １．４ ＰＬＧＣ−ＯＨ ２：２：１ ２０００ ０．２ ＰＬＧＣ−ＣＯＯＨ ２：２：１ ２０００ ０．３ ＰＬＧＣ−ＣＯＯＮａ ２：２：１ ２０００ ２５０ 一部の研究者は、ポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）インプラントを用いた動 物において無菌性壊死、炎症または洞管を報告してきた。これらの有害作用は、 ポリマーの分解からの局所酸性症により起こったと一般には考えられている。多 量の酸性分解生成物が生成する前に、ポリマーは溶解し、希釈または消失される ゆえに、ポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）ポリマーのこれらの新しくて溶解性 が高められたアイオノマー形態を利用すると、インプラント部位における局所酸 性症発症の危険を回避する。 例１１：ポリマーマトリックス・インプラントを用いたウサギの橈骨の修復 生物学的活性成分（ＴＧＦ−β₁）(例７参照)を含んだパテ様デリバリーマト リックスをウサギの橈骨モデルにおいて生体内で評価した。実験計画 投与経路 試験物質または自原性の対照物質を中央橈骨幹欠損に移植する。 概要 右橈骨の１．５ｃｍセグメントを除去し、片側性欠損を生じさせる。群割付け により、橈骨欠損部に試験物質または対照物質を移植する、もしくはインプラン トを行わない。次に切開部を閉じ、ウサギを８週間飼育する。８週間で両方の橈 骨を回収する。 実験手順 キシラジン／ケタミンのカクテルを麻酔剤として用いる。このカクテルはケタ ミン（１０ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ）にキシラジン（１．４２ｍＬ；１００ｍｇ ／ｍＬ）を混合することにより作成する。ウサギに当初約０．６５ｍＬ／ｋｇＩ ．Ｍ．(最大でウサギ一匹あたり３ｍＬ)を投与する。耳静脈にカテーテルを入れ 、このカテーテルを介して麻酔剤を当初の投与量の約０．１２５倍まで必要に応 じ追加する。右橈骨は、体毛を完全に刈り、剃毛もしくは脱毛し、手術のために 無菌にして準備する。 手術 右前腕前内側面の上方に沿って中央骨幹を切開する。軟組織を折り曲げて、橈 骨を出す。橈骨と尺骨との骨間靭帯を分離し、中央骨幹に沿って約１．７ｃｍに おいて橈骨から骨膜を摘出する。無菌のスパチュラを橈骨と尺骨との間に置き、 矢状鋸に付属した鋸刃を用いて１．５ｃｍセグメントの橈骨を切除する。骨切除 中に生理食塩水で十分に部位を洗浄して、骨縁の過熱を防止する。 実験手順 各橈骨欠損を試験材料の１つでつめるか、自家移植でつめるか、または何もし ない。材料を所定の位置に入れ込んだ後、軟組織を吸収性縫合糸で綴じ、皮膚を 非吸収性縫合糸で綴じる。 移植前に、(無菌箔秤量ボートまたは類似の器具を用いて)調製済みである配合 物と、移植後、移植されなかった材料を各々秤量することにより、実際に移植さ れた材料の量を決定する。 手術部位をＸ線撮影して、材料の解剖学的配置を文書に記録し、ウサギをケー ジに戻す。鎮痛措置として、塩酸ブプレノルフィン（０．１５ｍｇＳＱ）を最初 の３日間、毎日投与する。 ウサギを術後８週間飼育した後、Ｂｅｕｔｈａｎａｓｉａ−Ｄ（商標）Ｓｐｅ ｃｉａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを静脈内に投与して殺す。左右の橈骨を摘出し、こ れらの骨より軟組織を切開する。その様に処置した橈骨を（癒合を示す）欠損部 位内の骨の有無について組織学的に検査する。また、（不安定な癒合または非癒 合の可能性を示す）欠損部位内の軟骨、軟組織または亀裂の有無について検査す る。結果を次の尺度により組織学的に得点で表す。０＝不可、１＝不良、２＝中 程度、３＝良、４＝優 この手順を用いて行った試験の結果を表Ｖに要約した。 表Ｖ：ＰＬＧＣアイオノマー／ＴＧＦ−β₁マトリックスを用いた ウサギの橈骨試験 処 置 平均得点 標準偏差 ｎ^b 自家移植（＋対照） ３．４ ０．５ ２０ なし（−対照） ０．８ １．４ ２０ ポリマー^a／ＴＣＰ ０ ０ １０ ポリマー^a／ＴＣＰ／ ＴＧＦ−β₁（γ−滅菌） ３．８ ０．３ １０ 尚、^a ＰＬＣＧ ＣＯＯＮａ（２：２：１、ＭＷ ２０００）^b ｎ＝動物数 この試験により、本発明のポリエステルアイオノマーから形成された構造物を 用いて、骨髄を含有し、血液供給が多く、且つ機械的負荷をうける橈骨の様な長 骨を修復できることが証明された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デング，ゼット．，デヴィッド アメリカ合衆国・インディアナ州 46032・カーメル・ゴールドフィンチ ド ライブ 13722 (72)発明者 グランシー，トッド，ピー. アメリカ合衆国・インディアナ州 46928・フェアマウント・イースト 1050 サウス 4240 (72)発明者 ピーターソン，デイル，アール. アメリカ合衆国・インディアナ州 46032・カーメル・リーズ サークル 488

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式中、Ｒは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であると共に、〜ＰＥ〜は生体 適合性のヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーもしくは 生体適合性の二価アルコールと生体適合性のジカルボン酸とのコポリマーを含む ポリエステルの二価の残基である一般式ＲＯ〜ＰＥ〜ＣＯＯＨまたはＨＯＯＣ〜 ＰＥ〜ＣＯＯＨの生分解性カルボキシル基末端ポリエステルの非毒性塩。 ２． ポリエステルの分子量が約４００から約１０，０００の範囲であることを 特徴とする請求項１に記載の塩。 ３． カルボキシル基末端ポリエステルの水溶解度が約０．０１から約５００ｍ ｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項１に記載の塩。 ４． カルボキシル基末端ポリエステルが化学式ＲＯ〜ＰＥ〜ＣＯＯＨのもので あることを特徴とする請求項１に記載の塩。 ５． カルボキシル基末端ポリエステルが化学式ＨＯＯＣ〜ＰＥ〜ＣＯＯＨのも のであることを特徴とする請求項１に記載の塩。 ６． ポリエステルが生体適合性のヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマーま たはターポリマーを含むことを特徴とする請求項４または５に記載の塩。 ７． ポリエステルが生体適合性の二価アルコールと生体適合性のジカルボン酸 とのコポリマーを含むことを特徴とする請求項４または５に記載の塩。 ８． ポリエステルの分子量が約１０００から約５０００の範囲であることを特 徴とする請求項４または５に記載の塩。 ９． 式中、Ｒは水素またはＣ₁−Ｃ₄のアルキル基であると共に、〜ＰＥ〜は生 体適合性のヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーもしく は生体適合性の二価アルコールと生体適合性のジカルボン酸とのコポリマーを含 むポリエステルの二価の残基である一般式ＲＯ〜ＰＥ〜ＣＯＯＨの生分解性カル ボキシル基末端ポリエステルおよびその非毒性塩を含む物質の組成物。 １０． 式中、〜ＰＥ〜は生体適合性のヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマ ーまたはターポリマーもしくは生体適合性の二価アルコールと生体適合性のジカ ルボン酸とのコポリマーを含むポリエステルの二価の残基である一般式ＨＯＯＣ 〜ＰＥ〜ＣＯＯＨの生分解性カルボキシル基末端ポリエステルおよびその非毒性 塩を含む物質の組成物。 １１． 組織修復用の改善されたマトリックス組成物であって、式中、Ｒは水素 またはＣ₁−Ｃ₄のアルキル基であると共に、〜ＰＥ〜は生体適合性のヒドロキシ 酸のホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーもしくは生体適合性の二価ま たは三価のアルコールと生体適合性のジカルボン酸とのコポリマーを含むポリエ ステルの二価の残基である一般式ＲＯ〜ＰＥ〜ＣＯＯＨまたはＨＯＯＣ〜ＰＥ〜 ＣＯＯＨの生分解性カルボキシル基末端ポリエステルの非毒性ポリエステル塩を 含む生分解性合成ポリマーおよび任意の充填剤および／または生物学的活性化合 物を配合した改善されたマトリックス組成物。 １２． ポリエステルの分子量が約４００から約１０，０００の範囲であること を特徴とする請求項１１に記載の改善されたインプラントマトリックス組成物。 １３． ポリエステルの水溶解度が約０．０１から約４００ｍｇ／ｍＬであるこ とを特徴とする請求項１１に記載の改善されたインプラントマトリックス組成物 。 １４． ポリエステルが化学式ＲＯ〜ＰＥ〜ＣＯＯＨのものであることを特徴と する請求項１１に記載の改善されたインプラントマトリックス組成物。 １５． ポリエステルが化学式ＨＯＯＣ〜ＰＥ〜ＣＯＯＨのものであることを特 徴とする請求項１１に記載の改善されたインプラントマトリックス組成物。 １６． ポリエステルが生体適合性のヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマー またはターポリマーを含むことを特徴とする請求項１１に記載の改善されたイン プラントマトリックス組成物。 １７． ポリエステルが生体適合性の二価アルコールと生体適合性のジカルボン 酸とのコポリマーを含むことを特徴とする請求項１１に記載の改善されたインプ ラントマトリックス組成物。 １８． ポリエステルの分子量が約１０００から約５０００の範囲であることを 特徴とする請求項１１に記載の改善されたインプラントマトリックス組成物。 １９． 式中、Ｒは水素またはＣ₁−Ｃ₄のアルキル基であると共に、〜ＰＥ〜は 生体適合性のヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーもし くは生体適合性の二価アルコールと生体適合性のジカルボン酸とのコポリマー を含むポリエステルの二価の残基である一般式ＲＯ〜ＰＥ〜ＣＯＯＨの生分解性 カルボキシル基末端ポリエステルおよびその非毒性塩を合成ポリマーが含むこと を特徴とする請求項１１に記載の改善されたインプラントマトリックス組成物。 ２０． 式中、〜ＰＥ〜は生体適合性のヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマ ーまたはターポリマーもしくは生体適合性の二価アルコールと生体適合性のジカ ルボン酸とのコポリマーを含むポリエステルの二価の残基である一般式ＨＯＯＣ 〜ＰＥ〜ＣＯＯＨの生分解性カルボキシル基末端ポリエステルおよびその非毒性 塩を合成ポリマーが含むことを特徴とする請求項１１に記載の改善されたインプ ラントマトリックス組成物。