JP2000505465A - アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト - Google Patents

アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アポトーシスを刺激するための、およびアポトーシスにより実質的に軽減、停止または予防される病理的症状を処置するための医薬製剤を製造するためのＡＴ1レセプターアンタゴニストまたは製薬学的に使用できるその塩の使用およびまた対応する医薬製剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 アポトーシスの刺激のためのＡＴ1レセプターアンタゴニスト レニン−アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の酵素カスケードは生化学的事象を含み 、良く知られているように、治療、例えば、高血圧の治療の可能性を開くために 調節的介入を使用した種々の研究がある。 アンギオテンシノーゲンであるα２−マクログリコプロテインは、酵素レニン によりデカペプチドアンギオテンシンＩに開裂され、これはそれ自体、生理学的 に非常にわずかにのみ活性である。カスケードの次の段階で、二つの更なるアミ ノ酸が、主に内皮に結合している酵素アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)の作用 により開裂され、アンギオテンシンIIを形成する。後者は最も強力な天然血管収 縮剤の一つと見なされる。 アンギオテンシンIIの血管収縮作用は、平滑筋細胞へのその作用により、なら びにアドレナリン作動性ホルモンアドレナリンおよびノルアドレナリンの形成の 刺激により、およびノルアドレナリンの形成による交感神経の活性化の増強によ りもたらされる。加えて、アンギオテンシンIIは電解質平衡に影響し、例えば、 腎臓において抗ナトリウム排泄亢進作用および抗利尿作用を発生させ、従って、 一方で下垂体からのペプチドバソプレッシンの、他方で副腎(adrenal glomerulo sa)からのアルドステロンの放出を促進する。これらの作用全てが血圧調節に重 要な役割を担う。 アンギオテンシンIIは標的細胞の特異的レセプターと相互作用する。レセプタ ーサブタイプの同定の達成は成功しており、例えば、ＡＴ1レセプターおよびＡ Ｔ2レセプターと名付けられている。近年、ＡＴ1レセプターに結合する物質の同 定に相当な努力がなされ、この性質の活性物質は、しばしばアンギオテンシンII アンタゴニストと名付けられている。ＡＴ1レセプターの阻害の結果、これらの アンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として、または欝血性心臓疾患の処置に 用いることができる。 アンギオテンシンIIアンタゴニストは、ＡＴ1レセプターサブタイプに結合す る活性化合物を意味すると理解される。このカテゴリーは異なる結合特性を有す る化合物を含む。例えば、公開番号４４３９８３の欧州特許出願(ＥＰ４４３９ ８３)に記載の化合物、特に特許請求の範囲の物質を挙げることができ、この特 許請求の範囲の内容を、この公開公報を引用して本明細書に包含させる。 式 の(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル)−Ｎ−ペンタノイ ル−Ｎ−[２’(１Ｈ−テトラゾル−５−イル)ビフェニル−４−イルメチル]アミ ン[バルサルタン]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号２５３３１０の欧州特許出願(ＥＰ２５３３１０)に記載の化合 物、特に特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包 含させる。 以下の式 の化合物[ロサルタン]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号４０３１５９の欧州特許出願(ＥＰ４０３１５９)に記載の化合 物、特に特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包 含させる。 以下の式の化合物[エプロサルタン]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号ＷＯ９１／１４６７９のＰＣＴ特許出願に記載の化合物、特に 特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包含させる 。 以下の式 の化合物[イルベサルタン]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号４２０２３７の欧州特許出願(ＥＰ４２０２３７)に記載の化合 物、特に特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包 含させる。 以下の式の化合物[Ｅ−１４７７]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号５０２３１４の欧州特許出願(ＥＰ５０２３１４)に記載の化合 物、特に特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包 含させる。 以下の式 の化合物[テルミサルタン]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号４５９１３６の欧州特許出願(ＥＰ４５９１３６)に記載の化合 物、特に特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包 含させる。 以下の式の化合物[カンデサルタン]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号５０４８８８の欧州特許出願(ＥＰ５０４８８８)に記載の化合 物、特に特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包 含させる。 以下の式 の化合物[ＳＣ−５２４５８]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号５１４１９８の欧州特許出願(ＥＰ５１４１９８)に記載の化合 物、特に特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包 含させる。 以下の式の化合物[サプリサルタン]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号４７５２０６の欧州特許出願(ＥＰ４７５２０６)に記載の化合 物、特に特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包 含させる。 以下の式 の化合物および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 更に、公開番号ＷＯ９３／２０８１６のＰＣＴ特許出願に記載の化合物、特に 特許請求の範囲に記載の物質を、この公開公報を引用して本明細書に包含させる 。 以下の式の化合物[ＺＤ−８７３１]および製薬学的に利用可能なその塩が好ましい。 例えば、少なくとも一つの塩基性中心を有するＡＴ1レセプターアンタゴニス トは、酸付加塩を形成できる。これらは、例えば、鉱物酸、例えば硫酸、リン酸 、ヒドロハライド酸のような強無機酸を使用して、非置換または、例えばハロゲ ンにより置換されているＣ1−Ｃ4アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、飽和また は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ マル酸、フタル酸またはテレフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコル ビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、アミノ酸、例 えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、または安息香酸のような強有機酸を使 用して、もしくは非置換または例えばハロゲンにより置換されているＣ1−Ｃ4ア ルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはｐ −トルエンスルホン酸を使用して形成される。適当な塩基を有する塩の例は、ア ルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネ シウム塩のような金属塩、もしくはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、 ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルカリアミン、例えばエチル−、 tert−ブチル、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−ま たはジメチルプロピル−アミン、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ヒドロキシ 低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミンのよう なアンモニアまたは有機アミンとの塩である。更に、対応する内部塩が形成でき る。 驚くべきことに、ＡＴ1レセプターアンタゴニストがアポトーシスの進行を刺 激することが本発明により判明した。 アポトーシスは、形態発生、ホルモン性および免疫学的応答の処理ならびに肥 大および萎縮の恒常性平衡において重要な役割を担う。例えば、アポトーシスは 卵巣濾胞状閉鎖症に関与する生理学的機構である。結果として、アポトーシスは 多細胞臓器における基本的生理学的恒常性過程であり、組織の形成、成形および 維持に重要な役割を担う。例えば、傷害を受け、前癌性および癌性の細胞をこの 過程で除去する。アポトーシスは活性な遺伝的転写および翻訳を必要とし、相応 じて遺伝的または発生的制御に付される。この過程において、種々の形態学的段 階を通過し、これらの段階が一般に機能的特徴付けの確立の基本として使用でき る。例えば、アポトーシスはシグナルにより誘導され、隣接細胞の分離が起こり 、細胞質が収縮する。次いでクロマチンの縮合が起こり、続いて膜結合アポトー シス体への分画が起こる。後者は近接細胞により貪食され、リソゾームを使用し て訪問細胞により破壊される。先述のように、この一連の事象は、光顕微鏡また は電子顕微鏡の追跡の手段、およびまたＤＮＡラダリングのような分子技術によ り形態学的に追跡できる。 専門家の文献において、“プログラム細胞死”なる用語をアポトーシスと同意 語的にまた使用している。しかしながら、本発明に関して、活性物質により引き 起こされるアポトーシスをまた厳密に言って遺伝的制御であるアポトーシスに加 えて含む。 ＡＴ1レセプターアンタゴニストによるアポトーシスの刺激は、例えば、下記 により実験的に確立される： ８週齢自然発症高血圧ラット(ＳＨＲ)を、８週間ＡＴ1レセプターアンタゴニ スト、例えばバルサルタンを１kg当り１０mg毎日投与して処置する。固定のため に、解剖して出した大腿部動脈を１０分、５ml／分の流速で濯ぐ。ｐＨ７．４の ０.１モルリン酸緩衝液中の２.５％グルタールアルデヒド溶液を固定剤として使 用する。濯ぎ液温度は２５℃である。固定に続いて、それぞれ約２−４cmの長さ の動脈サンプルを回収する。これらのサンプルをＯｓＯ4(１％；１時間)に後固 定し、アルコールで脱水し、エポン／アラルダイトに乗せる。血管の半薄部分を 横断面で切断し、メチレンブルー／アズールIIで対比のために染色し、光顕微鏡 下で調べる。対応する方法を非高血圧ラット(ＷＫＹ)および高血圧コントロール 動物(自然発症高血圧ラット−ＳＨＲ)を使用して行う。各群の４匹の内３匹にお いて、大腿部動脈の３つの異なる領域の切片を光顕微鏡および／または電子顕微 鏡のために調製する。これらの切片をまた、光顕微鏡での対比のためにメチレン ブルー／アズールIIで染色するか、またはそれらを酢酸ウラニル／クエン酸鉛で 処置して電子顕微鏡のために染色する。これらのサンプルをネガティブコントロ ール実験で試験する。 各対応するコントロール群と比較したバルサルタンの投与に続く実験での評価 は、以下の結果となる： 実験 動物 阻害切片 ＬＭ ＥＭ (ｉ)ＷＫＹコントロール ３ ９ １５ ４６ (ii)ＳＨＲコントロール ４ ９ ９ ６０ (iii)ＳＨＲ＋バルサルタン ４ ９ １６ ５８ [ＬＭ＝光顕微鏡；ＥＭ＝電子顕微鏡] 評価の結果を以下に示す： コントロール組織(ＷＫＹ)： 組織の内皮細胞の見かけは、弾性層(ＥＬ)に強く結合している細胞の場合に予 期されるものである。ＥＬは数個のギャップを有する平らな見かけである。ほと んどの場合、平滑筋細胞(ＳＭＣ)は不規則な状態であり、細胞それ自体が相対的 に滑らかな周縁を有する。それらはウィスターラットの場合と同じ調節組織を有 しておらず、従ってＷＹＫラットは異なる生体構造と見なされる。 ギャップジャンクションが互いに密接に見られ、不規則変化は見られない。 ＳＨＲラット： 血管壁は一般に厚く、内皮細胞はもはや細胞の一つの単一層ではないが、代わ りに細胞の混合およびコラーゲンに置き換わっており、これは内皮およびＥＬの 間に存在する。多くの裂け目または薄い領域が層に見られる。 内皮のギャップジャンクションは非常な陥入および長い舌状形を層側に示す。 バルサルタン： バルサルタンでの処置はコントロールと比較して異なる見かけをもたらす。あ る程度、内皮層、コラーゲン含有ゾーン、静止が明白なＳＭＣの延長した管およ びたまに見られる著しい稠密細胞の空腔形成の観察が可能である。大きな空管を 有し、血管壁の全体に不規則な分散で分散しているこれらの稠密ＳＭＣ細胞を光 顕微鏡で観察できた。これらの細胞の核は正常細胞のもの、稠密ＳＭＣ細胞のも のと比較して異なる見かけであり、萎縮し、クロマチン含量が非常に増加してい る。多くの細胞が無定形タンパク質状物質で満たされた小胞を有する。この現象 はアポトーシスまたはプログラム細胞死で起こるものに対応する。正常に見える 領域の細胞壁の厚さが正常細胞のものと対応するが、稠密細胞が肥大の制御がま だ完全でないことを示唆する。ある領域において、組織構造は非常に異常である ことが判明し、一つの細胞から、他の細胞内へ細胞質を経由して移って進行する 。 内皮ギャップジャンクションが見かけが変わっていないが、下の層からの内皮 細胞の分離のわずかな増加を観察することが可能である。 ＡＴ1レセプターアンタゴニストでの処理に続く細胞壁の厚さの変化は非常に 有利であり、活性化合物のＡＴ1レセプターアンタゴニストクラスの一般的特性 であると想定されないければならない。 細胞タイプまたは細胞構造の頻度（％）： ＷＫＹ ＳＨＲ ＳＨＲ＋バルサルタン 非常に規則的な細胞配置 ９５％ ７５％ ２５％ 壊死／低酸素 − ７％ ５％ 空胞細胞 − − １０％ アポトーシス細胞 − − ４５％ これらの実験の結果は、高血圧動物をＡＴ1レセプターアンタゴニストバルサ ルタンで処理した時のアポトーシス細胞の驚くほど明白な出現を証明する。従っ て、これから、ＡＴ1レセプターアンタゴニストはアポトーシスを刺激すること が導き出される。 従って、ＡＴ1レセプターアンタゴニストはアポトーシスを刺激するために治 療的に有効に使用でき、結果としてアポトーシスにより実質的に軽減、停止また は予防される病理的症状の処置に適している。 ＡＴ1レセプターアンタゴニストおよび製薬学的に使用できるその塩は、従っ 細動脈硬化症に続く血管細胞壁肥大を含む血管増殖障害の処置のために治療的に 有効な量で使用できる。 アポトーシスは、例えば、転移癌で起こり、これらの癌の生育が頻繁に阻止さ れる。特に、アポトーシス作用は放射線、細胞毒性化学療法およびホルモン除去 に反応する癌に多くの量で見られる。 一般に、アポトーシスを刺激する物質は異常細胞生育のある場合に用いること ができ、例えば、子宮および前立腺の増殖制御(子宮内膜症、前立腺肥大)および 脂肪貯蔵細胞のサイズの減少(肥満)を開始する。 このような投与の領域は、癌処置(例えば、妨害細胞増殖を抑制するために)、 免疫抑制的疾患の処置および化学療法または放射線療法の耐性の達成の分野に属 する。血管はまた、アポトーシスの刺激により、例えば、再狭窄後の制御、回復 がなされ得る。 本発明は、アポトーシスを刺激するための、およびアポトーシスにより実質的 に軽減、停止または予防される病理的症状を処置するためのＡＴ1レセプターア ンタゴニストまたは製薬学的に使用できるその塩を含む医薬製剤を提供する。 本発明はまた、アポトーシスを刺激するための、およびアポトーシスにより実 質的に軽減、停止または予防される病理的症状を処置するための医薬製剤を製造 するためのＡＴ1レセプターアンタゴニストまたは製薬学的に使用できるその塩 の使用も提供する。 本発明は更に、治療的に有効な量のＡＴ1レセプターアンタゴニストまたは製 薬学的に使用できるその塩を投与することを含む、アポトーシスを刺激するため の、およびアポトーシスにより実質的に軽減、停止または予防される病理的症状 を処置するための方法を提供する。 本発明はまたアポトーシスを刺激するための、およびアポトーシスにより実質 的に軽減、停止または予防される病理的症状を処置するためのＡＴ1レセプター アンタゴニストのまたは製剤学的に使用できるその塩の使用も提供する。 これらの製剤は、経口およびまた経直腸のような経腸または非経口投与、同種 移植片への投与用であり、製剤は薬理学的活性化合物を単独または慣用的製薬学 的補助物質と共に含む。例えば、製剤は約０.１％から１００％、好ましくは約 １％から約８０％の活性物質を含む。経腸または非経腸およびまた眼内投与のた めの製剤は、例えば、被覆錠剤、錠剤、カプセルまたは座薬、およびまたアンプ ルのような単位投与量形である。これらは、例えば、慣用の混合、顆粒化、コー ティング、溶解または凍結乾燥法を使用して、それ自体既知の方法で製造する。 従って、経口用製剤は活性成分と固体賦形剤の混合により得ることができ、所望 により得られた混合物を顆粒化し、要求があるまたは必要な場合、適当な補助物 質の添加後、混合物または顆粒を錠剤に、または被覆錠剤コアに処理する。 適当な賦形剤は、特に、糖、例えばラクトース、シュークロース、マンニトー ルまたはソルビトールのような充填剤、セルロース製剤および／またはリン酸カ ルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムおよびまた、 例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉またはジャガイモ澱粉を使用した澱 粉ペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロースおよび／またはポ リビニルピロリドンのような結合剤、および所望により上記の澱粉およびまたカ ルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸また はアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤である。アジュバントは 第一にそして主要には流動調節剤および滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン 酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなその 塩および／またはポリエチレングリコールである。被覆錠剤コアは胃液に耐え得 るまたは耐え得ない適当なコーティングが施され、とりわけ、適当な有機溶媒ま たは溶媒混合物中の、所望により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリド ン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液を含む 濃縮糖溶液の使用により形成され、または胃液に耐性のコーティングを製造する ために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ ースフタレートのような適当なセルロース調整物の溶液から形成される。色素ま たは着色料を錠剤または被覆錠剤コーティングに、例えば、異なる活性化合物の 量を同定または標識する目的で添加できる。 経口で使用できる更なる医薬製剤は、ゼラチンから成る硬カプセルおよびまた はゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような軟化剤からなる軟、 密封カプセルである。硬カプセルは、例えば、ラクトースのような充填剤、澱粉 のような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような 滑剤および所望により安定化剤と混合された活性成分を顆粒の形で含む。軟カプ セルにおいて、活性化合物は好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエ チレングリコールのような適当な液体中に溶解または懸濁されており、その上、 安定化剤を添加することも可能である。 経直腸的に使用できる適当な医薬製剤の例は活性成分と座薬基剤の組み合わせ から成る座薬である。適当な座薬基剤の例は、天然または合成トリグリセリド、 パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールおよび高級アルカノールである。 加えて、ゼラチン経直腸カプセルも使用でき、これは活性化合物と基剤物質の組 み合わせから成る。適当な基剤物質の例は、液体トリグリセリド、ポリエチレン グリコールおよびパラフィン炭化水素である。例えば、水溶性塩のような水溶性 形の活性成分の水溶液およびまた、使用する脂肪油、例えばごま油または合成脂 肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような適当な親 水性溶媒または媒体での適当な油状注射用懸濁液のような活性化合物の懸濁液、 または粘性増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビト ールおよび／またはデキストランおよびまた更に安定化剤と組み合わせた水性注 射用懸濁液が非経腸投与に最も適している。 活性成分の投与量は、投与経路、定温動物種、年齢および／または個々の状態 のような種々の因子に依存し得る。通常、経口投与の場合、約１０mgから約２５ ０mg、例えばバルサルタンの場合、約４０mg、８０mgまたは１６０mgの１日量が 約７５kgの患者で推計される。 以下の実施例は上記本発明を説明する；しかしながら、いかなる方法でも本発 明の範囲を限定するものではない。製剤実施例１： 例えば、活性化合物として(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチルプロプー １−イル)−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−[２'(１Ｈ−テトラゾル−５−イル)ビフェ ニル−４−イルメチル]アミンを含む硬ゼラチンカプセルは、例えば、以下の組 成であり得る： 組成： (１)活性化合物 ８０.９mg (２)微小結晶性セルロース １１０.０mg (３)ポリビドンＫ３０ ４５.２mg (４)ラウリル硫酸ナトリウム １.２mg (５)クロスポビドン ２６.０mg (６)ステアリン酸マグネシウム ２.６mg 成分(１)および(２)を成分(３)および(４)の水溶液と共に顆粒化する。成分( ５)および(６)を乾燥顆粒に添加し、全部をサイズ１硬ゼラチンカプセルの充填 に使用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ｃ 43/00 ６４３Ｂ Ａ６１Ｋ 31/41 31/41 31/4196 ６０２ 31/4155 31/415 ６０３ 31/416 ６０４ 31/4439 31/44 ６１３ 31/4709 31/47 ６０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．アポトーシスを刺激するための、およびアポトーシスにより実質的に軽減 、停止または予防される病理的症状を処置するための医薬製剤を製造するための ＡＴ1レセプターアンタゴニストまたは製薬学的に使用できるその塩の使用。 ２．アボトーシスを刺激するための、およびアポトーシスにより実質的に軽減 、停止または予防される病理的症状を処置するためのＡＴ1レセプターアンタゴ ニストまたは製薬学的に使用できるその塩を含む医薬製剤。 ３．治療的に有効な量のＡＴ1レセプターアンタゴニストまたは製薬学的に使 用できるその塩を投与することを含む、アポトーシスを刺激するための、および アポトーシスにより実質的に軽減、停止または予防される病理的症状を処置する ための方法。 ４．アポトーシスを刺激するための、およびアポトーシスにより実質的に軽減 、停止または予防される病理的症状を処置するためのＡＴ1レセプターアンタゴ ニストまたは製薬学的に使用できるその塩の使用。 ５． またはそれぞれの製薬学的に利用できるそれらの塩からなる群から選択される化 合物がＡＴ1レセプターアンタゴニストとしての使用に適しているものである、 請求項１または４に記載の使用。 ６． またはそれぞれの製薬学的に利用できるそれらの塩からなる群から選択されるＡ Ｔ1レセプターアンタゴニストの治療的有効量を使用する、アポトーシスにより 実質的に軽減、停止または予防される病理的症状を処置するための請求項３記載 の方法。 ７．妨害を受けない細胞増殖の抑制、子宮内膜症、前立腺肥大、肥満、免疫抑 制疾患および再狭窄の処置、ならびに化学療法または放射線療法の耐性の達成の ための医薬製剤を製造するための、請求項１または５に記載のＡＴ1レセプター アンタゴニストの使用。 ８．妨害を受けない細胞増殖の抑制、子宮内膜症、前立腺肥大、肥満、免疫抑 制疾患および再狭窄の処置、ならびに化学療法または放射線療法の耐性の達成の ための医薬製剤を製造するための、医薬製剤を製造するための、請求項２に記載 の医薬製剤。
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