JP2000504317A

JP2000504317A - Foam suspension and its application to ultrasound contrast agents

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Publication number: JP2000504317A
Application number: JP9525697A
Authority: JP
Inventors: ベルグマン，マルティナ; ヘルドマン，ディーター; バイトシーズ，ヴェルナー; フリッツ，トーマス; サドマン，フィオレッタ
Original assignee: シェリングアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1996-01-18
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 2000-04-11
Also published as: WO1997026016A2; ZA97414B; WO1997026016A3; DE19602930A1; EP0874644A2; NO983332D0; CA2243174A1; NO983332L; AU1592597A

Abstract

(57)【要約】本発明は安定した気泡懸濁体を作製するための低分子物質からなる多孔性マトリックスと当該マトリックスの超音波造影剤への応用、並びに当該マトリックス及び当該造影剤の製造方法に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to a porous matrix made of a low-molecular substance for producing a stable foam suspension, an application of the matrix to an ultrasonic contrast agent, and a method for producing the matrix and the contrast agent.

Description

【発明の詳細な説明】気泡懸濁物と超音波造影剤への応用本発明は請求項に記載の観点である安定した気泡懸濁体を作成するための多孔質マトリックス、その超音波造影剤への応用と当該マトリックスと造影剤の製造方法に関する。超音波診断はレントゲンや放射性診断法の様なイオン線を負荷することなく、核磁気共鳴画像診断法に比べてコスト的に見合った形で生理学的および病理生理学的な状態を診断できる可能性がある。超音波は組織のもつ音響特性によって反射あるいは吸収される。画像を得るために、組織や体液の持つ異なる音響特性が利用される。体の組織あるいは液体と気泡の間には大きな密度差があることから、微小な気泡の形にした気体は超音波用造影剤として特に好適である。この様な理由から、超音波造影剤を気泡及び／または気体を含有する物質という形で研究し開発した。最も簡単な超音波造影剤は水性懸濁液を強く振ったり、超音波処理したり、２本のシリンジをつないで水性懸濁液を交互にポンピングすることで得ることができる。得られた気泡は界面活性剤及び／または粘調度の高い物質の様な適当な添加物を加えることで安定させることができる。この種の造影剤としては、例えば欧州特許第００７７７５２号記載のものがある。問題は気泡の数とその大きさが、攪拌方法、攪拌期間、および攪拌強度に大きく異存していることである。このことが再現性ある製造を難しくし、また大き過ぎることによる塞栓の危険を調整できなくしている。同様のタイプの造影剤としては国際特許出願公開第９３／０５８１９号記載のものがあるが、この造影剤では空気や窒素、二酸化炭素や希ガス気体といった大気由来の気体の代わりに特定のＱ−ファクターを持つ気体を使って気泡懸濁物を製造することが推奨されている。この場合、生理学的溶媒中には僅かにしか溶解しないことを特徴とするハロゲン化炭水化物が一般には用いられる。特に過フッ化化合物は交換気体として好適である。しかし、この場合にも−前記同様に−気泡懸濁物を２本のシリンジ間でポンピングしながら第三の経路で懸濁溶媒に導くため、出来上がった造影剤は不均一であり、また気泡の大きさの分布も再現性に乏しい。従って、大きな気泡による塞栓のリスクが高くなる。気泡懸濁物を使用直前に溶媒を振動させて製造する方法以外に、固形の担体を用いて処方し、希釈液に再懸濁して気泡をその中から放出させることもできる。この方法を実施する方法に微粒子懸濁液がある。この種の固形担体としては、境界面活性型固形物を少なくとも１種類、欧州特許第０３６５４６７号に公開されている様な非境界面活性型固形物を少なくとも１種類含む混合物から成る微粒子が利用できる。非境界面活性型固形物としては、欧州特許第０３６５４６７号に記載された物質以外にも、レントゲン造影剤として利用されている物質を（国際特許出願公開第９３／００９３０号と国際特許出願公開第９２／２１３８２号）、最終段階でレントゲン用造影剤を官能基を利用して架橋剤と相互に結合させる様にしても利用できる。前記微粒子懸濁物は超音波造影剤であり、これを利用して血管系にコントラスト効果を導入することができる。しかし、コントラストの強度と長さは改善が望まれる。微粒子超音波造影剤のその他の例は国際特許出願公開第９５／２１６３１号に開示されている。この場合には水溶性壁形成体を有機溶媒（トルオール）に溶解し、ついで水溶性の界面活性剤に乳化して凍結乾燥させる。これを再懸濁して生体内で超音波コントラストを示す微粒子懸濁物を得る。この種の微粒子製超音波造影剤用のフッ化物についても報告されている。欧州特許第０５５４２１３号には、空気の変わりにＳＦ₆ を含むガラクトースを基本とする微粒子も開示されている。この造影剤のコントラスト延長作用は一般には弱い。国際特許出願公開第９５／３３９９４号はフッ化物を含む微粒子を開示している。気泡の大きさの分布を標準化し、気泡の数を多くすることで超音波造影剤として利用する上で必要な用量を少なくすることができる。国際特許出願公開第９５／０３８３５号では特定の気体混合物を含む粒子を基本とした超音波造影剤が請求している。気体混合物は少なくとも１種類のフッ素化された気体浸透作用を有する成分と、窒素や酸素そして／あるいは二酸化炭素の様な通常の気体を少なくとも１種類から成っている。粒子は蛋白質、デキストリン、デンプンおよびヒドロキシエチルデンプンの様なデンプン誘導体から形成される。既に記載した様に、気泡の安定化を得るには高分子量を有する前記物質（＞５００，０００ダルトン）が好適である。しかし、この種の物質は腎臓を通過できないので肝臓によって別のものに分解されなければならない。こうすることで体内分配が良くなる。前記のヒドロキシエチルデンプンは分解されるときに置換型のオリゴ糖に開裂され、このオリゴ糖は原則的には腎臓で濾過されて排泄される。考え得る問題点として、網状内皮細胞系の細胞内にヒドロキシデンプンが蓄積することが論じられている。この場合、エチルエーテル化合物はそれ以上酵素分解されない。現時点ではヒドロキシグルコースの代謝と排泄ならびに想定できる薬物作用については不明である［Ｋｅｒｃｈ，Ｉ．；Ｗｉｎｄ，Ｓ．（１９９５）Ｋｒａｎｋｅｎｈａｕｓｐｈａｒｍｚｉｅ１６（２）、６２−６３］。さらに、高分子物質は溶解度が低いため、造影剤を再懸濁した場合に、粒子比を調整しないまま投与する危険がある。そのために患者に塞栓を誘導する危険がある。フッ化気体と空気を含む粒子は国際特許出願公開第９５／１６４６７号にも請求されており、この場合にはフッ化成分の比率は４１％までと制限されている。国際特許出願公開第９４／０９８２９号はリポソーム含有超音波造影剤を記載している。気泡安定化界面活性剤としてリン脂質を利用しているが、しかし水に難溶性の界面活性剤でも良い。この種のリポソームシステムの作成は一般に凍結乾燥可能な溶媒、例えば３級−ブタノールあるいはＣ₂ Ｃｌ₄ Ｆ₂ を凍結乾燥して作成する。この種の造影剤の作成に有機溶媒を利用する場合には、溶媒を回収するたのに大きな努力が必要であり、レントゲン造影剤として利用する場合には出来上がった産物を注意深く精製する必要がある。溶媒としてハロゲン化炭水化物、特にＣ₂ Ｃｌ₄ Ｆ₂ の様なフッ化塩化炭水化物（ＦＣＫＷ）を用いる場合には、さらにオゾン破壊の可能性があることから別の観点からの評価も必要となる。本発明の課題は、以下の現技術の欠点を克服した超音波造影剤の製造に利用できる化合物を提供することである。・現在の医薬品としてならびに薬物動態上の問題を解消し、・容易かつ有機溶媒を利用することなく製造でき、・再現性良く気泡の大きさと数を調整でき、・高い造影性能に適した溶解した形状を持ち、・造影効果が長続きし、・高い気泡安定性を示し、それによって・腎臓で濾過でき、素早く排泄できるものである。これらの課題を本発明により克服した。特に、超音波診断のための診断薬の製造には、低分子の基本体、界面活性剤、および気体を含む多孔性の固形の水溶性マトリックスから成り、当該気体はマトリックスの多孔内部に封じられている調剤が好適である。従来技術の微粒子造影剤と異なり、本発明の造影剤は粒子を含まない、多孔性の固形構造体から作成され、以下多孔性マトリックスと称する。基本的な構造上の違いを図１と図２に表した。図１は従来技術（欧州特許第０３６５４６７号）による微粒子造影剤の電子顕微鏡像例を示しており、図２は実施例１９により作成された本発明の造影剤を等倍で示している（図中の１ｃｍが実際には１．１μｍ）。マトリックスの溶解すると、気泡が放出される孔を明確に知ることができる。孔の大きさと数は高い再現性を持っている。この場合、気泡の大きさは実際に孔の大きさによって限定される。またマトリックスから放出される気泡の数はマトリックスの透過性にも依存する。上記パラメータ（気泡の大きさと数）は様々な製造パラメータによって容易に調整でき、また造影剤の有効性に大きく影響する。また、気泡の形成は使用前に溶媒を振とうして作るのではないので、気泡は一定の形で放出される。放出された気泡は界面活性剤、場合によってはマトリックスの一部として存在する界面活性剤の働きにより安定化する利点がある。これによって本発明の造影剤では一般に安定した気泡懸濁物を利用できる。得られる気泡の再現性が良好であるため、気泡の大きさによる肺塞栓のリスクも小さくできる。さらに、マトリックス成分に低分子量で溶解性に優れた物質を用いることで、不溶性の粒子状の調合成分を利用したときに伴うリスクを低下する。本発明の多孔性マトリックスは、一般に分子量が＜１５０００である水溶性の基本体と、マトリックスに対する比率で０．０１から１０％（ｍ／ｍ）の素早くかつ良く水に溶ける水溶性界面活性剤から成る。基本化合物は必ずしも有機溶媒に溶解するものでなくてもよいことから、好適な基本体の対象範囲が広くなる。基本体としては：アミノ酸、ポリアミノ酸、ペプチド、蛋白質、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖ならびに多糖、ならびにその誘導体、合成糖と糖誘導体であり、例えばＬ− グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ− フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−セリン、Ｌ− スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノース、ソルボース、ショ糖、乳糖、マルトース、トレハロース、ゲンチオビオース、ラクツロース、ツラノース、マルトトリオース、メリビオース、メレチトース（Ｍｅｌｉｚｉｔｏｓｅ）、マルトテトラオース、マルトペンタオース、スタキオース、アラビノース、キシロース、リボース、ズルシトール、キシリトール、マンニト−ル、リビトール、イノシトール、ソルビトール、α、β、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとその他の誘導体、ならびにデキストラン８、デキストリンの様な分子量が＜１５，０００ダルトン以上の重合糖もしくはフィコールの様な合成糖重合体である。基本体としてはさらにレントゲン造影剤や核磁気共鳴画像用造影剤も好適である。例えばイオプロミド、イオトロラン、イオパミドール、イオヘキソール、ならびにＧｄ−ＤＴＰＡ（ガドペンテット酸）、Ｇｄ− ＤＴＰＡ−ジメグルミン塩（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ）、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ（ガドキセット酸、２ナトリウム塩）やガドブトロールがある。本発明によれば、分子量が＜１５，０００ダルトンの腎臓からの濾過が阻害されない物質（ＳｉｌｂｅｒｎａｇｌＳ．，ＤｅｓｐｏｐｏｕｌｏｓＡ．，ＴａｓｃｈｅｎａｔｌａｓｄｅｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ，Ｓ．１３２）であって、少なくとも２糖単位からなる糖が好適であり、特にレントゲン造影剤、ならびに核磁気共鳴画像用造影剤が好適であう。分子量＜１５，０００ダルトンの物質を用いることは、この種の物質は腎臓から確実に排泄されることから、通常の技術におる造影剤に比べて明らかに優れている。造影剤成分ならびにその代謝物が長い間体内に留まることによって体に負担がかかることを防ぐことができる。また一般的には分子量が小さいほど水溶性が増すので、不溶性の処方成分を用いた時のリスクを軽減することができる。界面活性剤としては、水溶性の非イオン性界面活性剤であり、過フッ化炭水化物を含み／もしくは分子量が＜１５，０００のものが好適である。例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセリンポリオキシエチレン脂肪酸エステル、一部水素化することができかつそのエトキシ化された混合物であることが望ましいエトキシ化モノ−、ジ−、トリグリセリド、エトキシ化リジンウソール、エトキシ化フェノール、ポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン過フッ化脂肪酸エステル、ポリオキエチレンソルビタン過フッ化脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール過フッ化脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン過フッ化脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン過フッ化脂肪酸アルコールエーテル、ポリグリセロール過フッ化脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−重合体及び／またはゾニール（Ｚｏｎｙｌｅ、登録商標）の様なフルオロアルキルポリ（エチレンオキシド）アルコール、サッカライド脂肪酸エーテル、エトキシ化サッカライド脂肪酸エステル、エトキシ化サッカライド脂肪酸エーテル、脂肪酸エタノールアミド、及び／またはエトキシ化脂肪酸エタノールアミドである。表面活性剤としてはリン脂質、特に水素化されたホスファチピルコリンが好適である。気体としては超音波診断薬にすでに使用されているもの、例えば窒素、酸素、ＣＯ₂ あるいは空気が利用でき、特にフッ素化した気体も利用できる。驚くべきことに、既存既述による粒子製剤で利用されている様に、既に”典型的”な気体を利用した時に、生体内での造影作用が強くまた長くなることが観察されていた。フッ素化気体を利用する場合には、従来技術による製剤に必要とされた様な混合した状態で利用する必要はない。本発明によれば室温ならびに通常圧では次の物質が好適である：テトラフルオロアレン、ヘキサフルオロ−ｌ，３−ブタジエン、デカフルオロブタン、過フッ化−１−ブテン、過フッ化−２−ブテン、過フッ化−２−ブチン、オクタフルオロシクロブタン、過フッ化シクロブタン、過フッ化シクロペンタン、過フッ化ジメチルアミン、ヘキサフルオロエタン、テトラフルオロエチレン、ペンタフルオロチオ（トリフルオロ）メタン、テトラフルオロメタン、過フッ化プロパンならびに過フッ化プロピレンである。上記の中で、過フルオロ化物質が特に好適である。本発明の他の観点は発明によるマトリックスの製造方法に関する。本発明のマトリックスは無菌条件下にまず基本体水溶液を調整し、さらに特定の比率で気泡 −安定化のための界面活性剤を加えるという簡単な作業から製造できる。分割もしくは一つにまとめた溶液をまず滅菌した後に、すぐに凍結する。凍結物を溶液性の凝集状態を経ないで直接気体が生成される状態に移行させて水を除く。適当な条件で水の状態図を得ることができる（図３参照）。所望の気体が吹き込まれた多孔性マトリックスが残る。完全にガス交換するためには（例えばマトリックスの孔のなかに含まれる残存空気あるいは水蒸気を取り除く）、引き続いて平衡圧での減圧排気を繰り返すことが推奨される。可能な限り純粋な気相を得るために、平衡圧に達する直前には真空度は＜０．１ｍバールでなければならない。所望の気相下に、後にキットの直接の一部として使用できる密閉された容器内で製造することが好ましい。本発明の製造方法は、有機溶媒の利用を避けることができるという優れた利点がある。また、難溶解性もしくは溶解に時間のかかる、あるいは水にただ分散するだけの物質を扱うときに求められる様な、面倒な技術を利用しなくて済む。従って、現行の標準的なレントゲン造影剤成分は本発明の製剤には役立たない。このことはエコロジー的な観点からも、また製品の安全性の観点からも極めて大きな利点である。多くの有機溶媒について、最少量もしくは最低濃度においても発癌性あるいは突然変異性が疑われている。本発明のマトリックスに水性溶媒を加えることで、簡単に所望の、粒子を含まない超音波造影剤を製造できる。水性溶媒は医師自身で使用直前に加えることができる。水性溶媒には、医薬品に通常使用されている補助剤、例えば等浸透圧性および粘度増加のための添加物を加えることができる。液体を加えられたマトリックスを強く振る必要はない。こうして作られた造影剤は、血液と等張もしくは血液とほぼ等張であるという特徴を有している。この造影剤は再懸濁した直後に注射することができる。当該造影剤の濃度は懸濁液１ミリリットル当たり１０から６００ｍｇであり、好ましくは５０から４００ｍｇである。本造影剤は体重ｋｇあたり０．０１から０．２０ｍｌの用量で使用される。本発明の造影剤はあらゆる超音波の画像形成モード、例えばＭ−、Ｂ−、ドップラーモードでの応用に好適であり、さらに非線形効果でのモード、例えばハーモニック−、およびハーモニックパワーモードでも同様に使用でき、高い再現性を得ることができる。マトリックスより発生する気泡の数は、現行の造影剤より遥かに多いため、従って当該造影剤は顕著に改良された造影効果を有しており、特に検査のための時窓期間が大きく延長できる（生体内実験４１−５２を参照）。以下実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。実施例１２０ｇのデキストラン（ＭＧ：〜１２００ｇ／ｍｏｌ）に、０．２ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と８０ｇの水を加える。これを完全に溶解させるまで攪拌する。溶解液５ｇを別容器に取り、液体窒素で凍結する。液体の凝固状態を経ないで固形状態から直接ガス形成状態に移行できる条件下に水を取り去った後、デカフルオロブタンを用いて気体交換を行う。１０ｍｌの水に再懸濁したマトリックス材料１グラム当たりに０．５６− ７．４６μｍの範囲の気体を１２．３×１０⁹ 気泡発生させて多孔性マトリックスを作成する。気泡の数と大きさはＭｅｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のレーザー回折計、タイプマスターシリーズ１０００を用いて測定した。実施例２１０ｇのデキストラン（ＭＧ：〜１２００ｇ／ｍｏｌ）に０．１ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と９０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。１０ｍｌの水に再懸濁すると、物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が３．７×１０⁹ 発生する。実施例３２０ｇのデキストラン（ＭＧ：〜８０００ｇ／ｍｏｌ）に０．２ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と８０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。１０ｍｌの水に再懸濁すると、物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が１０．５×１０⁹ が発生する。実施例４３０ｇのラフィノース（ＭＧ：５９４ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。１０ｍｌの水に再懸濁した後に、２６２ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて浸透圧をほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡１４．６×１０⁹ 発生する。実施例５２０ｇのトレハロース（ＭＧ：３４２ｇ／ｍｏｌ）に０．２ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と８０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。１０ｍｌの水に再懸濁した後に、２７２ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて浸透圧をほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が９．４×１０⁹ 発生する。実施例６２０ｇのマルトース（ＭＧ：３４２ｇ／ｍｏｌ）に０．２gのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と８０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。１０ｍｌの水に再懸濁した後に、２８１ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて浸透圧をほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が８．２×１０⁹ 発生する。実施例７４０ｇのマルトオリゴ糖（ＭＧ：〜６８４ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。１０ｍｌの水に再懸濁した後に、３１４ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて浸透圧をほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が３０．０×１０⁹ 発生する。実施例８２０ｇのマルトオリゴ糖（ＭＧ：〜６８４ｇ／ｍｏｌ）に０．２ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と８０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。溶液を１０ｇ取り別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。１０ｍｌの水に再懸濁した後に、３１０ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて浸透圧をほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が１９．１× １０⁹ 発生する。実施例９３０ｇのメレチトース（ＭＧ：５２２ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。１０ｍｌの水に再懸濁した後に、３１５ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて浸透圧をほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が４．３ ×１０⁹ 発生する。実施例１０３０ｇのメリビオース（ＭＧ：３６０ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を４ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。８ｍｌの水に再懸濁した後に、３０６ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて浸透圧をほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が４．３×１０⁹ 発生する。実施例１１３０ｇのマルトトリオース（ＭＧ：５０４ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を３ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９６ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて浸透圧を等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が３．６×１０⁹ 発生する。実施例１２３０ｇのＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ（ＭＧ：７２６ｇ／ｍｏｌ）（ガドキセティク酸、２ナトリウム）に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を３ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。１０ｍｌの水に再懸濁した後に、３４４ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２４．６×１０⁹ 発生する。実施例１３３０ｇのガドブトロール（ＭＧ：６０５ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を３ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。５ｍｌの水に再懸濁した後に、２６９ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質ｌグラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２０．１×１０⁹ 発生する。実施例１４３０ｇのガドペンテット酸（ＭＧ：５４８ｇ／ｍｏｌ)に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を３ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。７ｍｌの水に再懸濁した後に、２８２ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２９．１×１０⁹ 発生する。実施例１５３０ｇのイオパミドール（ＭＧ：７７７ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を４ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。５ｍｌの水に再懸濁した後に、２６８ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６ μｍの範囲の気泡が２６．３×１０⁹ 発生する。実施例１６１５ｇのイオパミドール（ＭＧ：７７７ｇ／ｍｏｌ）に０．１５ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と８５ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を８ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。５ｍｌの水に再懸濁した後に、３４３ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が１６．９×１０⁹ 発生する。実施例１７３０ｇのイオヘキソール（ＭＧ：８２１ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。５ｍｌの水に再懸濁した後に、２６４ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２４．４×１０⁹ 発生する。実施例１８２０ｇのイオトロラン（ＭＧ：１６２６ｇ／ｍｏｌ）に０．２ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と８０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を１０ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。３ｍｌの水に再懸濁した後に、２５６ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が１０．３×１０⁹ 発生する。実施例１９４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２８９ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２２．４×１０⁹ 発生する。実施例２０２０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．２ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と８０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を１０ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９１ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２１．９×１０⁹ 発生する。実施例２１２３ｇのＭａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）（ＭＧ：９３８ｇ／ｍｏｌ）に０．２３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と７７ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を３ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。５ｍｌの水に再懸濁した後に、３４２ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が６．１６×１０⁹ 発生する。実施例２２４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＴｒｉｔｏｎ（登録商標）−Ｘ−１００（ＭＧ：〜８７４ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９０ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が９．５６×１０⁹ 発生する。実施例２３４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＭＧ：７１８ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２８９ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が１６．５５×１０⁹ 発生する。実施例２４４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（登録商標）ＲＨ４０（ＭＧ：〜２７００ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９１ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が１１．０５×１０⁹ 発生する。実施例２５４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＲｅｗｏｄｅｒｍ（登録商標）Ｌｉ４８−５０（ＭＧ：〜３８００ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２８８ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２４．０５×１０⁹ 発生する。実施例２６４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（ＭＧ：〜１０００ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２８９ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が１３．４６×１０⁹ 発生する。実施例２７４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８（ＭＧ：〜８６００ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９０ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が１７．６８×１０⁹ 発生する。実施例２８４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＳｐａｎ（登録商標）８５（ＭＧ：１０２８ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９１ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２０．４５×１０⁹ 発生する。実施例２９３０ｇのイオヘキソール（ＭＧ：８２１ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）−ＦＳＮ（ＭＧ：〜９５０ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。５ｍｌの水に再懸濁した後に、２６９ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２３．８１× １０⁹ 発生する。実施例３０３０ｇのガドブトロール（ＭＧ：６０５ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（ＭＧ：〜１０００ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を３ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。水を完全に除くと多孔性マトリックスが残る。５ｍｌの水に再懸濁した後に、２７１ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が６．６４×１０⁹ 発生する。実施例３１４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）−ＦＳＯ−１００（ＭＧ：〜７２５ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。続いて乾燥した後、ヘキサフルオロエタンでガス交換する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２８９ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が４．０７×１０⁹ 発生する。実施例３２４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＴｒｉｔｏｎ（登録商標）−Ｘ−１００（ＭＧ：８７４ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。その後乾燥てからヘキサフルオロエタンでガス交換する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９０ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が３．０１×１０⁹ 発生する。実施例３３４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＭＧ：７１８ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。続いて乾燥した後、ヘキサフルオロエタンでガス交換する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２８９ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が４．２７×１０⁹ 発生する。実施例３４４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ＭＧ：〜２７００ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。続いて乾燥した後、ヘキサフルオロエタンでガス交換する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９１ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が１．７６×１０⁹ 発生する。実施例３５４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＲｅｗｏｄｅｒｍ（登録商標）Ｌｉ４８−５０（ＭＧ：〜３８００ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。それから乾燥し、ヘキサフルオロエタンでガス交換する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２８８ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が９．５８×１０⁹ 発生する。実施例３６４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（ＭＧ：〜１０００ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。乾燥後、ヘキサフルオロエタンでガス交換する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２８９ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２．５２×１０⁹ 発生する。実施例３７４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８（ＭＧ：〜８６００ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。乾燥後、ヘキサフルオロエタンでガス交換する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９０ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が４．３２ ×１０⁹ 発生する。実施例３８４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのＳｐａｎ（登録商標）８５（ＭＧ：１０２８ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。乾燥後、ヘキサフルオロエタンでガス交換する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、２９１ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が６．６５×１０⁹ 発生する。実施例３９３０ｇのイオヘキソール（ＭＧ：８２１ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＺｏｎｙｌ（登録商標）−ＦＳＮ（ＭＧ：〜９５０ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。乾燥後、ヘキサフルオロエタンでガス交換を行う。５ｍｌの水に再懸濁した後に、２６９ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が８．２５×１０⁹ 発生する。実施例４０３０ｇのガドブトロール（ＭＧ：６０５ｇ／ｍｏｌ）に０．３ｇのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（ＭＧ：〜１０００ｇ／ｍｏｌ）と７０ｇの水を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この溶液を３ｇ取って別容器に移し、液体窒素で凍結する。それから実施例１に従い作業を行う、乾燥後、へキサフルオロエタンでガス交換を行う。５ｍｌの水に再懸濁した後に、２７１ｍｏｓｍｏｌの浸透圧調整剤を用いてほぼ等張に調整する。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの範囲の気泡が２．１１×１０⁹ 発生する。実施例４１実施例２２作成の本発明の造影剤の生体への応用。ビーグル犬［雌、体重１１．２ｋｇ（ＫＧＷによる）］を麻酔し（およそ２／３窒素と、およそ１／３Ｎ₂ Ｏ１．５−２％エンフルランの吸引麻酔剤、自然呼吸による吸引）、心臓の超音波検査の準備をした。試験は超音波システムマークＨＰ（７７０２０Ｅ型、５ＭＨｚトランスダクター）を用いＢ−モードで実施した。実験動物に試験物質を静脈注射（実施例２２の本発明の造影剤）した。対照物質として国際特許出願公開第９５／２２９９４号に類似の造影剤（実施例１２）を使用した。使用した用量は本発明の造影剤ならびに対照物質ともに０．１ｍｇ／ｋｇＫＧＷである。結果は図４に強度の経時変化として表した。本発明の造影剤では、平坦（ゆっくりと低下）な線は−以下図５〜８共に同様に見られる−が認められた。このことから、本発明の造影剤は従来技術による造影剤に比べ、静脈注射後長時間造影効果を維持していることが分かる。この造影特性によって、医師は長時間の検査が可能になる（検査窓）。さらに追加の注射による患者の負担を少なくすることができ、コスト／利便性が向上する。実施例４２実施例２７により作成された本発明造影剤の生体内への応用。実施例４１記載の方法と同様にして実施した。試験物質は実施例２７）に記載した製剤を使用し、対照物質には国際特許出願公開第９５／２２９９４号（実施例１２）の造影剤を使用した。対照物と試験物質の用量は同一でそれぞれ０．１ｍｇ／ｋｇＫＧＷである。強度−時間経過を図５に示した。実施例４３実施例２８により作成された本発明造影剤の生体内への応用。実施例４１記載の方法と同様にして、実験動物に１１．９ｋｇＫＧＷの用量で投与し実施した。試験物質は実施例２８に記載した製剤を使用し、対照物質には欧州特許第０３６５４６７号（実施例１）の造影剤を使用した。実施例２８の本発明の造影剤は０．０５ｍｌ／ｋｇの用量で、対照物質は０．２ｍｌ／ｋｇの用量で用いた。試験結果は図６に強度−時間経過の形で表した。いずれの場合でも、本発明の造影剤では使用量が少ないにもかかわらず強いコントラストが長い間維持されていた。実施例４４実施例２９により作成された本発明造影剤の生体内への応用。実施例４３記載の方法と同様にして作業した。試験物質は実施例２９に記載した製剤を使用し、対照物質には欧州特許第０３６５４６７号（実施例１）の造影剤を使用した。本発明の造影剤は０．０５ｍｌ／ｋｇＫＧＷの用量で、対照物質は０．２ｍｌ／ｋｇＫＧＷの用量で用いた。試験の結果は強度−時間経過の形で図７に表した。実施例４５実施例１９により作成された本発明造影剤の生体内への応用。ビーグル犬（雌、９．７ｋｇＫＧＷ）を麻酔し、その後は実施例４１記載の方法と同様にして作業した。試験物質としては実施例１９に記載した製剤を使用し、対照物質には国際特許出願公開第９５／２２９９４号（実施例１２）の造影剤を使用した。対照物質と試験物資つの用量は０．１ｍｌ／ｋｇＫＧＷである。強度−時間経過を図８に示した。実施例４６実施例５により作成された本発明造影剤の生体内への応用：実施例４５記載の方法と同様にして作業した。試験物質としては実施例５に記載した製剤を使用し、対照物質としては国際特許出願公開第９５／２２９９４号（実施例１２）の造影剤を使用した。対照物質と試験物質の用量は同一で０．１ｍｌ／ｋｇＫＧＷである。試験の結果は図９に示した。図はイヌの心臓である。それぞれ以下を示す：（ａ）造影前（ｂ）対照物質の最大造影（ｃ）試験物質の最大造影（ｄ）最大造影１分後の造影（対照物質）（ｅ）最大造影１分後の造影（試験物質）図より明らかな如く、本発明の造影剤は特に長期間の検査でも有効であった。実施例４７実施例１１により作成された本発明造影剤の生体内への応用：実施例４１記載の方法と同様にして作業した。試験物質としては実施例１１に記載した製剤を使用し、対照物質としては国際特許出願公開第９５／２２９９４号（実施例１２）の造影剤を使用した。対照物質と試験物質の用量は同一で０．１ｍｌ／ｋｇＫＧＷである。試験結果は図１０に示す。（ａ）から（ｅ）までの意味図９に同じである。実施例４８実施例３１，３５，３９で作成した本発明の造影剤の生体への応用。ビーグル犬（雌、９．６ｋｇＫＧＷ）を麻酔し（およそ２／３窒素と、およそ１／３Ｎ₂ Ｏ、１．５−２％エンフランからなる吸引麻酔剤を自然呼吸で吸引させた）、心臓の超音波検査の準備をした。検査は超音波システムマークＨＰ（７７０２０Ｅ型、５ＭＨｚトランスダクター）を用いＢ−モードで実施した。実験動物に実施例３１，３５，３９により製造した試験物質もしくは国際特許出願公開第９５／１１９９４号（実施例１２）に類似の従来技術による造影剤注射液を対照物質として静脈注射した。使用した用量は本発明の造影剤ならびに対照物質ともに０．１ｍｇ／ｋｇＫＧＷである。結果は強度値の形で表１に示した。本発明の造影剤は、静脈注射で投与した場合でも、対照物質に比べて明らかに強い造影レベルを示することが分かる。実施例４９実施例４，８，９で作成した本発明の造影剤の生体への応用。ビーグル犬（雌、９．７ｋｇＫＧＷ）を麻酔し（およそ２／３窒素と、およそ１／３Ｎ₂ Ｏ、１．５−２％エンフランからなる吸引麻酔剤、自然吸引）、心臓の超音波検査の準備をした。検査は超音波システムマークＨＰ（７７０２０Ｅ型、５ＭＨｚトランスダクター）を用いＢ−モードで実施した。実験動物に実施例４，８，９により作成した試験物質もしくは国際特許出願公開第９５／２２９９４号（実施例１２）に類似の方法で作成された従来技術による造影剤注射液を対照物質として静脈注射した。使用した用量は本発明の造影剤ならびに対照物質ともに０．１ｍｇ／ｋｇＫＧＷである。結果は表２に強度−時間曲線の積算値（密度単位×秒）の形で示した。本発明の造影剤は静脈注射で投与した場合でも、高い積算値を示すことが分かる。実施例５０実施例８と１９で作成した本発明の造影剤の生体への応用。ビーグル犬（雄、１５．５ｋｇＫＧＷ）を麻酔し（２３％窒素と、１−３％エンフランからなる吸引麻酔剤、残りは窒素：自然吸引）、大腿動脈からスペクトラルドップラー信号を取るように準備をした。検査は超音波システムＡＴＬＵＭ−９にＬ１０−５型トランスダクタ−を装着したもので実施した。実験動物に実施例８あるいは１９により作成した試験物質、もしくは国際特許出願公開第９５／２２９９４号（実施例１２）の方法で作成し造影剤注射液を対照物質として静脈注射した。注射用量は０．１ｍｇ／ｋｇＫＧＷである。スペクトラルドップラー信号を強度を利用して評価し、時間に対して表示した。強度−時間−曲線下面積（積算値）を表３に示した。実施例５１ビーグル犬（雌、９．７ｋｇＫＧＷ）を麻酔し（およそ２／３０₂ ：およそ１／３Ｎ₂ Ｏ；１．５−３％エンフランからなる吸引麻酔剤；自然吸人）、腎臓の灌流試験の準備をする。試験は超音波システムマークＨＰ（Ｓｏｎｏｓ１０００型、５ＭＨｚ）を用いカラードップラーモードで実施した。実験動物は固定され、実施例２２の造影剤を静脈注射（０．１ｍｇ／ｋｇＫＷＧ）された。投与後、腎臓の灌流画像を投薬まえのものと比較すると、明らかに改善されていた。実施例５２ビーグル犬（雌、９．７ｋｇＫＧＷ）を麻酔し（およそ２／３０₂ ：およそ１／３Ｎ₂ Ｏ；１．５−３％エンフランからなる吸引麻酔剤；自然吸入）、腹部大動脈の超音波検査の準備をした。試験は超音波システムマークＡＴＬタイプＵＭ９に超音波発信装置Ｃ１０−５を装着しハーモニックＢモードで実施した。実験動物は固定され、実施例８の造影剤を静脈注射（用量０．１ｍｇ／ｋｇＫＷＧ）された。投与終了直後、血管腔のエコーが顕著になった。注射前は血管腔は増強されていなかった。実施例５３４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇのエトキシ化脂肪酸モノエタノールアミド（ＡｍｉｎｏｌＮ（登録商標）、ＭＧ：４８０ｇ／ｍｏｌ）と６０ｇの水を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が２０．３４×１０⁹ 発生する。実施例５４０．６７ｇのパルミチン酸−ステアリン酸ショ糖７を１００ｇの水に加え、超音波にて加温する。これを冷却して、僅かに濁った安定した液を得る。このオパール色の液６０ｇに４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）を加える。さらに実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が６２．０１×１０⁹ 発生する。実施例５５４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に６０ｇのパルミチン酸− ステアリン酸ショ糖１５−液（ｗ＝０．６７％）を加える。ついで実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が３８．９７ ×１０⁹ 発生する。実施例５６０．６７ｇのパルミチン酸−ステアリン酸ショ糖７を１００ｇの水に加え、超音波にて加温する。これを冷却して、僅かに濁った安定した液を得る。このオパール色の液６０ｇに４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）を加える。さらに実施例１記載の作業を行う。過フッ化エタンでガス交換を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が２．８２×１０⁹ 発生する。実施例５７０．６７ｇのパルミチン酸−ステアリン酸ショ糖７を１００ｇの水に加え、超音波にて加温する。これを冷却して、僅かに濁った安定した液を得る。このオパール色の液６０ｇに４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）を加える。完全に溶解するまで攪拌する。この液全体をデカフロロブタン液内に浸して凍結する。固体から気体発生状態に直接移行する条件下で水を除いた後に、産物１ｇをとってデカフルオロブタンを用いてガス交換する。３ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が３４．０７×１０⁹ 発生する。実施例５８０．４ｇの水素化したホスファチジルコリン（ＰｒｏＬｉｐｏＨ、登録商標）を６０ｇの水に加え、ついで０．４ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）を加える。さらに実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が２７．９７×１０⁹ 発生する。実施例５９０．４ｇの水素化した油を含まないダイズレシチン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ１００Ｈ、登録商標）を６０ｇの水に加え、ついで０．４ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）を加える。さらに実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６ −７．４６μ ｍの造影分解能の気泡が５２．９７×１０⁹ 発生する。実施例６０１．５ｇのパルミチン酸−ステアリン酸ショ糖７を１００ｇの水に加え、超音波にて加温する。これを冷却して、僅かに濁った安定した液を得る。このオパール色の液７０ｇに３０ｇのマルトオリゴ糖（ＭＧ：６８４ｇ／ｍｏｌ）と０．１ｇＰＶＡ（ＭＧ：１００００ｇ／ｍｏｌ）を加える。得られた液４ｇを別容器に取る。続いて実施例１に従い作業する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が９．３７×１０⁹ 発生する。実施例６１０．６ｇの水素化したホスファチジルコリン（ＰｒｏＬｉｐｏＨ、登録商標）を７０ｇの水に加え、ついで３０ｇのマルトオリゴ糖（ＭＧ：６８４ｇ／ｍｏｌ）を加える。この液を４ｇとって別容器に移す。実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が２１．０８×１０⁹ 発生する。実施例６２４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に０．０４ｇのモノラウリン酸ポリオキエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ２１、登録商標）と６０ｇの水を加える。これを完全に溶解するまで攪拌する。得られた液から５ｇを取って、別容器に移し、液体プロパン内に漬けて凍結する。個体からガス形成状態に直接移行する条件下において水を取り除いてから、凝集塊を溶かし、デカフルオロブタンでガス交換する。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が３．７７×１０⁹ 発生する。実施例６３０．６７ｇのパルミチン酸−ステアリン酸ショ糖７を１００ｇの水に加え、超音波にて加温する。これを冷却して、僅かに濁った安定した液を得る。このオパール色の液６０ｇに４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）を加える。得られた液から５ｇを取って、別容器に移し、液体ブタン内に漬けて凍結する。個体からガス形成状態に直接移行する条件下に於いて水を取り除いてから、凝集塊を溶かし、デカフルオロブタンでガス交換する。さらに実施例１記載の作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６−７．４６μｍの造影分解能の気泡が３４．１６×１０⁹ 発生する。実施例６４４０ｇのイオプロミド（ＭＧ：７９１ｇ／ｍｏｌ）に水を加え、完全に溶解する。０．４ｇの水素化したホスファチジルコリン（ＰｒｏＬｉｐｏＨ、登録商標）を３級ブタノールで完全に溶解する。上記の液を一つにまとめてから、水を加えて総重量１００ｇとする。その後実施例１に従い作業を行う。６ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。物質１グラム当たり０．５６ −７．４６μｍの造影分解能の気泡が１５．９５×１０⁹ 発生する。実施例６５２０ｇのスタキオース（ＭＧ：７３９ｇ／ｍｏｌ）に０．４ｇの水素化したホスファチジルコリン（ＰｒｏＬｉｐｏＨ、登録商標）と８０ｇの水を加える。この液から２．５ｇを取り出し別容器に移す。その後実施例１に従い作業を行う。２．５ｍｌの水に再懸濁した後に、浸透圧調整剤を用いて等張にする。実施例６６ビーグル犬（雌、１１．８ｋｇ体重）を麻酔し（２３％窒素と、１−３％エンフランからなる吸引麻酔剤、残りは窒素：自然吸引）、大腿動脈からスペクトラルドップラー信号を取るように準備をした。検査は超音波システムＡＴＬＵＭ −９にＬ１０−５型トランスダクタ−を装着したもので実施した。実験動物を固定し、実施例５４により作成した灌流物質（０．０５ｍｌ／ｋｇ）、または欧州特許第０３６５４６７号（実施例１、０．２ｍｌ／ｋｇ）の方法で作成した造影剤注射液を対照物質として静脈注射した。図１１には両薬注射時の強度−時間−変化を示す。本発明の造影剤が明らかに強く長期間持続する造影効果を有していることが分かる。実施例６７ビーグル犬（雌、１１．９ｋｇ体重）を麻酔し（２３％窒素と、１−３％エンフランからなる吸引麻酔剤、残りは窒素：自然吸引）、大腿動脈からスペクトラルドップラー信号を取るように準備をした。検査は超音波システムＡＴＬＵＭ −９にＬ１０−５型トランスダクタ−を装着したもので実施した。実験動物を固定し、実施例５８により作成した灌流物質（０．０５ｍｌ／ｋｇ）、または欧州特許第０３６５４６７号（実施例１、０．２ｍｌ／ｋｇ）の方法で作成した造影剤注射液を対照物質として静脈注射した。図１２には両薬注射時の強度−時間−変化を示す。本発明の造影剤が明らかに強く長期間持続する造影効果を有していることが分かる。実施例６８ビーグル犬（雌、１２．１ｋｇ体重）を麻酔し（２３％窒素と、１−３％エンフランからなる吸引麻酔剤、残りは窒素：自然吸引）、大腿動脈からスペクトラルドップラー信号を取るように準備をした。検査は超音波システムＡＴＬＵＭ −９にＬ１０−５型トランスダクタ−を装着したもので実施した。実験動物を固定し、実施例５９により作成した灌流物質（０．０５ｍｌ／ｋｇ）、または欧州特許第０３６５４６７号（実施例１、０．２ｍｌ／ｋｇ）の方法で作成した造影剤注射液を対照物質として静脈注射した。強度−時間曲線下の面積は対照の２５２．２％であった。実施例６９ビーグル犬（雌、１２．１ｋｇ体重）を麻酔し（２３％窒素と、１−３％エンフランからなる吸引麻酔剤、残りは窒素：自然吸引）、大腿動脈からスペクトラルドップラー信号を取るように準備をした。検査は超音波システムＡＴＬＵＭ −９にＬ１０−５型トランスダクタ−を装着したもので実施した。実験動物を固定し、実施例６４により作成した灌流物質（０．０５ｍｌ／ｋｇ）、または欧州特許第０３６５４６７号（実施例１、０．２ｍｌ／ｋｇ）の方法で作成した造影剤注射液を対照物質として静脈注射した。強度−時間曲線下の面積は対照の２２３．８％であった。実施例７０ビーグル犬（雄、１７．１ｋｇ体重）を麻酔し（２３％窒素と、１−３％エンフランからなる吸引麻酔剤、残りは窒素：自然吸引）、大腿動脈からスペクトラルドップラー信号を取るように準備をした。検査は超音波システムＡＴＬＵＭ −９にＬ１０−５型トランスダクタ−を装着したもので実施した。実験動物を固定し、実施例６５により作成した灌流物質（０．０５ｍｌ／ｋｇ）、または欧州特許第０３６５４６７号（実施例１、０．２ｍｌ／ｋｇ）の方法で作成した造影剤注射液を対照物質として静脈注射した。強度−時間曲線下の面積は対照の１８１．０％であった。Detailed Description of the Invention Foam Suspension and Application to Ultrasound Contrast Agent The present invention relates to a porous matrix for producing a stable foam suspension, which is an aspect of the present invention, and its ultrasonic contrast agent To a matrix and a method for producing the matrix and the contrast agent. Ultrasound diagnostics have the potential to diagnose physiological and pathophysiological conditions more cost-effectively than nuclear magnetic resonance imaging without loading ion beams like radiography and radiological diagnostics is there. Ultrasound is reflected or absorbed by the acoustic properties of the tissue. Different acoustic properties of tissues and body fluids are used to obtain images. Due to the large density difference between the body tissue or liquid and the air bubbles, gas in the form of micro air bubbles is particularly suitable as an ultrasound contrast agent. For these reasons, ultrasonic contrast agents have been studied and developed in the form of air and / or gas containing substances. The simplest ultrasound contrast agents can be obtained by shaking the aqueous suspension, sonicating, or alternately pumping the aqueous suspension by connecting two syringes. The resulting gas bubbles can be stabilized by adding suitable additives such as surfactants and / or highly viscous substances. Examples of this type of contrast agent include those described in European Patent No. 077752. The problem is that the number and size of the bubbles greatly differ in the stirring method, the stirring period, and the stirring intensity. This makes reproducible manufacturing difficult and the risk of emboli due to being too large cannot be adjusted. A similar type of contrast agent is described in International Patent Application Publication No. WO 93/05819. In this contrast agent, a specific Q-type is used instead of air-derived gas such as air, nitrogen, carbon dioxide, and a rare gas gas. It is recommended to produce a gaseous suspension using a gas with a factor. In this case, halogenated carbohydrates, which are only slightly soluble in physiological solvents, are generally used. Particularly, a perfluorinated compound is suitable as an exchange gas. However, in this case too-as in the above-the resulting contrast agent is non-uniform, because the bubble suspension is directed to the suspension solvent in a third path while being pumped between the two syringes, and the bubble The size distribution is also poorly reproducible. Therefore, the risk of emboli due to large bubbles increases. In addition to the method of producing the foam suspension by shaking the solvent immediately before use, the foam suspension can be formulated using a solid carrier and resuspended in a diluent to release bubbles from the suspension. One way to carry out this method is a particulate suspension. As such a solid carrier, fine particles comprising a mixture containing at least one kind of boundary-active type solid and at least one kind of non-boundary-type active solid as disclosed in EP 0 365 467 are used. Available. As non-boundary active solids, in addition to the substances described in EP 0 365 467, substances used as radiographic contrast agents (International Patent Application Publication No. 93/00930 and International Patent Application Publication No. 92/21382), and it is also possible to use a contrast agent for radiography that is mutually bonded to a crosslinking agent using a functional group in the final stage. The microparticle suspension is an ultrasound contrast agent, which can be used to introduce a contrast effect into the vascular system. However, the intensity and length of the contrast are desired to be improved. Other examples of particulate ultrasound contrast agents are disclosed in WO 95/21631. In this case, the water-soluble wall forming body is dissolved in an organic solvent (toluol), then emulsified in a water-soluble surfactant and freeze-dried. This is resuspended to obtain a fine particle suspension showing ultrasonic contrast in a living body. It has also been reported that this kind of fluoride for a fine particle ultrasonic contrast agent is used. EP 0 554 213 states that SF instead of air ₆ Also disclosed are galactose-based microparticles containing Generally, the contrast extending effect of this contrast agent is weak. WO 95/33994 discloses microparticles containing fluoride. By normalizing the size distribution of bubbles and increasing the number of bubbles, the dose required for use as an ultrasonic contrast agent can be reduced. WO 95/03835 claims an ultrasound contrast agent based on particles containing a specific gas mixture. The gas mixture consists of at least one fluorinated gas permeable component and at least one common gas such as nitrogen, oxygen and / or carbon dioxide. The particles are formed from proteins, dextrins, starches and starch derivatives such as hydroxyethyl starch. As already mentioned, the substances having a high molecular weight (> 500,000 daltons) are suitable for obtaining bubble stabilization. However, this type of material cannot pass through the kidney and must be broken down by the liver into another. This improves the distribution in the body. The hydroxyethyl starch is cleaved when broken down into substituted oligosaccharides, which are in principle filtered off and excreted by the kidneys. As a possible problem, the accumulation of hydroxystarch in cells of the reticuloendothelial cell line is discussed. In this case, the ethyl ether compound is not further degraded enzymatically. At this time, the metabolism and excretion of hydroxyglucose and possible drug effects are unknown [Kerch, I. et al. Wind, S .; (1995) Krakenh Auspharmzie 16 (2), 62-63]. Furthermore, since the polymer substance has low solubility, when the contrast medium is resuspended, there is a risk of administering the particles without adjusting the particle ratio. There is a risk of inducing emboli in the patient. Particles containing fluorinated gas and air are also claimed in WO 95/16467, where the proportion of fluorinated components is limited to 41%. WO 94/09829 describes liposome-containing ultrasound contrast agents. Phospholipids are used as foam stabilizing surfactants, but surfactants that are poorly soluble in water may be used. The preparation of this type of liposome system is generally performed by using a lyophilizable solvent such as tertiary-butanol or _Two Cl _Four F _Two Is made by freeze-drying. The use of organic solvents to make this type of contrast agent requires a great deal of effort to recover the solvent, and the use of X-ray contrast agents requires careful purification of the resulting product. . Halogenated carbohydrates as solvents, especially C _Two Cl _Four F _Two When fluorinated carbohydrates (FCKW) such as those described above are used, there is a possibility of further destruction of ozone, so that an evaluation from another viewpoint is required. An object of the present invention is to provide a compound which can be used for producing an ultrasonic contrast agent which overcomes the following disadvantages of the present technology.・ Eliminates pharmacokinetic problems as a current drug ・ Can be manufactured easily and without using organic solvents ・ The size and number of bubbles can be adjusted with good reproducibility ・ Dissolved suitable for high contrast performance It has a shape, lasts for a long time, and has a high bubble stability, so that it can be filtered by the kidney and excreted quickly. These problems have been overcome by the present invention. In particular, the manufacture of diagnostics for ultrasound diagnostics consists of a porous solid, water-soluble matrix containing a low-molecular entity, a surfactant, and a gas, which is enclosed within the matrix porosity. Preferred formulations are preferred. Unlike prior art particulate contrast agents, the contrast agents of the present invention are made from particle-free, porous solid structures and are referred to below as porous matrices. The basic structural differences are shown in FIGS. FIG. 1 shows an example of an electron microscope image of a fine particle contrast agent according to the prior art (European Patent No. 0 365 467), and FIG. 2 shows the contrast agent of the present invention prepared in Example 19 at the same magnification. (1 cm in the figure is actually 1.1 μm). Upon dissolution of the matrix, the pores from which air bubbles are released can be clearly seen. The size and number of holes have high reproducibility. In this case, the size of the bubbles is actually limited by the size of the holes. The number of air bubbles released from the matrix also depends on the permeability of the matrix. The above parameters (bubble size and number) can be easily adjusted by various manufacturing parameters and greatly affect the effectiveness of the contrast agent. Also, since the formation of bubbles is not made by shaking the solvent prior to use, the bubbles are released in a consistent manner. The released bubbles have the advantage of being stabilized by the action of a surfactant, possibly a surfactant present as part of the matrix. This allows the contrast agent of the present invention to utilize a generally stable foam suspension. Since the reproducibility of the obtained bubbles is good, the risk of pulmonary embolism due to the size of the bubbles can be reduced. Furthermore, by using a substance having a low molecular weight and excellent solubility for the matrix component, the risk associated with using insoluble particulate preparations is reduced. The porous matrix of the present invention comprises a water-soluble base, generally having a molecular weight of <15,000, and a quick and well water-soluble water-soluble surfactant of 0.01 to 10% (m / m) relative to the matrix. Become. Since the basic compound does not necessarily need to be dissolved in an organic solvent, the scope of a suitable basic body is widened. The basic forms are: amino acids, polyamino acids, peptides, proteins, monosaccharides, disaccharides, trisaccharides, tetrasaccharides, oligosaccharides and polysaccharides, and their derivatives, synthetic sugars and sugar derivatives, such as L-glycine, L- Alanine, L-valine, L-leucine, L-isoleucine, L-phenylalanine, L-proline, L-hydroxyproline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-asparagine, L-glutamine, L-arginine , L-histidine, glycyl-glycine, glycyl-glycyl-glycine, glucose, galactose, fructose, mannose, sorbose, sucrose, lactose, maltose, trehalose, gentiobiose, lactulose, turanose, maltotriose, melibiose, melititolose (Melizitos). ), Maltotetraose, maltopentaose, stachyose, arabinose, xylose, ribose, dulcitol, xylitol, mannitol, ribitol, inositol, sorbitol, α, β, γ-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin and others As well as dextran 8, dextrin, and other high molecular weight saccharides having a molecular weight of <15,000 daltons or more or synthetic saccharide polymers such as ficoll. X-ray contrast agents and contrast agents for nuclear magnetic resonance imaging are also suitable as the basic body. For example, Iopromide, Iotrolan, Iopamidol, Iohexol, Gd-DTPA (Gadopentetate), Gd-DTPA-Dimeglumine salt (Magnevist), Gd-EOB-DTPA (Gadoxetic acid, disodium salt) and gadobutolol. According to the invention, a substance whose molecular weight is <15,000 daltons, which does not inhibit the filtration from the kidney (Silvernagl S., Despopoulos A., Taschenatlas der Physiology, S.132), consisting of at least two sugar units. Sugars are preferred, especially radiographic contrast agents, and contrast agents for nuclear magnetic resonance imaging. The use of substances with a molecular weight of <15,000 daltons is clearly superior to contrast agents in the state of the art, since such substances are reliably excreted from the kidneys. It is possible to prevent a burden on the body due to the contrast agent component and its metabolite remaining in the body for a long time. In general, the smaller the molecular weight, the higher the water solubility, so that the risk of using an insoluble prescription component can be reduced. The surfactant is preferably a water-soluble nonionic surfactant containing perfluorocarbon and / or having a molecular weight of <15,000. For example, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, glycerin polyoxyethylene fatty acid ester, which can be partially hydrogenated and an ethoxylated mixture thereof Ethoxylated mono-, di-, triglycerides, ethoxylated lysine ursole, ethoxylated phenol, polyoxyethylene fatty acid alcohol ether, polyglycerol fatty acid ester, sorbitan perfluoro fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan perfluoro fatty acid ester, poly Oxyethylene sorbitol perfluoro fatty acid ester, polyoxyethylene perfluoro fatty acid ester, polyoxyethylene perfluoro fatty acid alcoholate Fluoroglycol poly (ethylene oxide) alcohols such as polyglycerol perfluorinated fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene-polymer and / or Zonyl®, saccharide fatty acid ethers, ethoxylated saccharide fatty acid esters, Ethoxylated saccharide fatty acid ethers, fatty acid ethanolamides, and / or ethoxylated fatty acid ethanolamides. Suitable surfactants are phospholipids, in particular hydrogenated phosphatipyrcholine. Gases already used in ultrasound diagnostics, such as nitrogen, oxygen, CO _Two Alternatively, air can be used, and especially fluorinated gas can be used. Surprisingly, it has been observed that the contrast effect in vivo is strong and prolonged when already "typical" gases are used, as is used in the particle preparations already described. When fluorinated gases are used, they need not be used in a mixed state as required in prior art formulations. According to the invention, at room temperature and normal pressure, the following substances are preferred: tetrafluoroallene, hexafluoro-1,3-butadiene, decafluorobutane, perfluorinated-1-butene, perfluorinated-2-butene , Perfluoro-2-butyne, octafluorocyclobutane, perfluorocyclobutane, perfluorocyclopentane, perfluorodimethylamine, hexafluoroethane, tetrafluoroethylene, pentafluorothio (trifluoro) methane, tetrafluoromethane , Perfluoropropane and perfluoropropylene. Of the above, perfluorinated substances are particularly preferred. Another aspect of the invention relates to a method for producing a matrix according to the invention. The matrix of the present invention can be prepared by a simple operation of first preparing an aqueous base solution under aseptic conditions and then adding a surfactant for foam-stabilization at a specific ratio. The divided or combined solutions are first sterilized and then immediately frozen. The frozen matter is transferred to a state in which a gas is directly generated without passing through a solution aggregation state to remove water. A water phase diagram can be obtained under appropriate conditions (see FIG. 3). The porous matrix blown with the desired gas remains. For complete gas exchange (e.g., to remove residual air or water vapor contained in the pores of the matrix), it is recommended that the vacuum be exhausted at a subsequent equilibrium pressure. In order to obtain the purest possible gas phase, the vacuum must be <0.1 mbar just before the equilibrium pressure is reached. It is preferably manufactured in a closed container that can be used later as a direct part of the kit under the desired gas phase. The production method of the present invention has an excellent advantage that the use of an organic solvent can be avoided. Also, the use of cumbersome techniques, such as those required when dealing with poorly soluble or time-consuming materials or those that only disperse in water, is eliminated. Thus, the current standard radiographic components are useless in the formulations of the present invention. This is a huge advantage both from an ecological point of view and from a product safety point of view. Many organic solvents are suspected of being carcinogenic or mutagenic even at the lowest or lowest concentrations. By adding an aqueous solvent to the matrix of the present invention, a desired particle-free ultrasonic contrast agent can be easily produced. The aqueous solvent can be added by the physician himself shortly before use. Aqueous solvents can contain adjuvants commonly used in pharmaceuticals, for example additives for isotonicity and viscosity increase. It is not necessary to shake the matrix to which the liquid has been added. The contrast agent thus produced is characterized in that it is isotonic with blood or almost isotonic with blood. The contrast agent can be injected immediately after resuspension. The concentration of the contrast agent is between 10 and 600 mg per milliliter of suspension, preferably between 50 and 400 mg. This contrast agent is used in an amount of 0. Used in doses from 01 to 0.20 ml. The contrast agent of the present invention is suitable for application in any ultrasound imaging mode, for example, M-, B-, Doppler mode, and is also used in modes with non-linear effects, such as harmonic-, and harmonic power modes. And high reproducibility can be obtained. The number of air bubbles generated by the matrix is much higher than current contrast agents, so that the contrast agent has a significantly improved contrast effect, and in particular the time window for examination can be greatly extended ( See in vivo experiments 41-52). Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 To 20 g of dextran (MG: １1200 g / mol) is added 0.2 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 80 g of water. Stir until it is completely dissolved. Take 5 g of the lysate in a separate container and freeze with liquid nitrogen. After water is removed under conditions that allow a direct transition from the solid state to the gas-forming state without going through the solidification state of the liquid, gas exchange is performed using decafluorobutane. 12.3 x 10 gases ranging from 0.56 to 7.46 μm per gram of matrix material resuspended in 10 ml of water. ⁹ Generate a porous matrix by generating air bubbles. The number and size of the bubbles were measured using a laser diffractometer, Type Master Series 1000, manufactured by Melvern Instruments. Example 2 To 10 g of dextran (MG: １1200 g / mol) is added 0.1 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 90 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. When resuspended in 10 ml of water, 3.7 x 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 µm per gram of material were obtained. ⁹ appear. Example 3 To 20 g of dextran (MG: ８8000 g / mol) is added 0.2 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 80 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. When resuspended in 10 ml of water, bubbles in the range 0.56-7. ⁹ Occurs. Example 4 To 30 g of raffinose (MG: 594 g / mol) is added 0.3 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 70 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 10 ml of water, the osmotic pressure is adjusted to approximately isotonic with 262 osmol of osmotic agent. 14.6 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 5 To 20 g of trehalose (MG: 342 g / mol) are added 0.2 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 80 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 10 ml of water, the osmotic pressure is adjusted to approximately isotonic with 272 mosmol osmotic agent. 9.4 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 6 To 20 g of maltose (MG: 342 g / mol) are added 0.2 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 80 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 10 ml of water, the osmotic pressure is adjusted to approximately isotonic with 281 mosmol osmotic agent. 8.2 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 7 To 40 g of maltooligosaccharides (MG: ６８684 g / mol) are added 0.4 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 10 ml of water, the osmotic pressure is adjusted to approximately isotonic with 314 mosmol of osmotic agent. 30.0 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 8 To 20 g of maltooligosaccharides (MG: ６８684 g / mol) are added 0.2 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 80 g of water. Stir until completely dissolved. Transfer 10 g of the solution to a separate container and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 10 ml of water, the osmotic pressure is adjusted to approximately isotonic with 310 mosmol osmotic agent. 19.1 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 9 To 30 g of meletitose (MG: 522 g / mol) are added 0.4 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 70 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 10 ml of water, the osmotic pressure is adjusted to approximately isotonic with 315 mosmol osmotic agent. 4.3 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 10 To 30 g of melibiose (MG: 360 g / mol) are added 0.3 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 70 g of water. Stir until completely dissolved. Take 4 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 8 ml of water, the osmotic pressure is adjusted to approximately isotonic with 306 mosmol osmotic agent. 4.3 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 11 To 30 g of maltotriose (MG: 504 g / mol) are added 0.3 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 70 g of water. Stir until completely dissolved. Take 3 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 6 ml of water, the osmotic pressure is adjusted to isotonic with 296 mosmol osmotic agent. 3.6 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 12 0.3 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 30 g of water in 30 g of Gd-EOB-DTPA (MG: 726 g / mol) (gadoxetetic acid, disodium) Add. Stir until completely dissolved. Take 3 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 10 ml of water, it is adjusted to approximately isotonic with 344 mosmol of osmotic agent. 24.6 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 13 To 30 g of gadobutolol (MG: 605 g / mol) are added 0.3 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ｇ725 g / mol) and 70 g of water. Stir until completely dissolved. Take 3 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 5 ml of water, it is adjusted to approximately isotonic with 269 mosmol osmotic agent. 20.1 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 14 To 30 g of gadopentetic acid (MG: 548 g / mol) are added 0.3 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 70 g of water. Stir until completely dissolved. Take 3 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 7 ml of water, it is adjusted to approximately isotonic with 282 mosmol osmotic agent. 29.1 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 15 To 30 g of Iopamidol (MG: 777 g / mol) is added 0.3 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 70 g of water. Stir until completely dissolved. Take 4 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 5 ml of water, it is adjusted to approximately isotonic with 268 mosmol osmotic agent. 26.3 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 16 To 15 g of Iopamidol (MG: 777 g / mol) is added 0.15 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 85 g of water. Stir until completely dissolved. Take 8 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 5 ml of water, it is adjusted to approximately isotonic with 343 mosmol osmotic agent. 16.9 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 17 To 30 g of iohexol (MG: 821 g / mol) is added 0.3 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 70 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 5 ml of water, it is adjusted to approximately isotonicity with 264 mosmol of osmotic agent. 0 .0 per gram of substance. 24.4 × 10 bubbles in the range of 56-7.46 μm ⁹ appear. Example 18 To 20 g of Iotrolan (MG: 1626 g / mol) is added 0.2 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 80 g of water. Stir until completely dissolved. Take 10 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 3 ml of water, it is adjusted to approximately isotonic with 256 osmol osmotic agent. 10.3 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 19 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 289 mosmol of osmotic agent. 0.56-7 per gram of substance. 22.4 × 10 bubbles in the range of 46 μm ⁹ appear. Example 20 To 20 g of iopromide (MG: 791 g / mol) is added 0.2 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 80 g of water. Stir until completely dissolved. Take 10 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 6 ml of water, it is adjusted to approximately isotonicity with 291 mosmol osmotic agent. 21.9 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 21 0.2 g of 23 g of Magnevist (registered trademark) (MG: 938 g / mol). 23 g of Zonyl® FSO-100 (MG: ７725 g / mol) and 77 g of water are added. Stir until completely dissolved. Take 3 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 5 ml of water, it is adjusted to approximately isotonicity with 342 mosmol of osmotic agent. 6.16 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 22 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) is added 0.4 g of Triton®-X-100 (MG: ８874 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 290 mosmol of osmotic agent. 0.56-7 per gram of substance. 9.56 × 10 bubbles in the range of 46 μm ⁹ appear. Example 23 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Tween® 20 (MG: 718 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 289 mosmol of osmotic agent. 16.55 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 24 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Cremop hole® RH40 (MG: ２2700 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 291 mosmol of osmotic agent. 11.05 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 25 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Reward rm® Li48-50 (MG: 〜3800 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 288 mosmol of osmotic agent. 24.05 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 26 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Solutol® HS15 (MG: ~ 1000 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 289 mosmol of osmotic agent. 0.56-7 per gram of substance. 13.46 × 10 bubbles in the range of 46 μm ⁹ appear. Example 27 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Lutrol® F68 (MG: 〜8600 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 290 mosmol of osmotic agent. 17.68 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 28 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Span® 85 (MG: 1028 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 291 mosmol of osmotic agent. 20.45 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 29 To 30 g of iohexol (MG: 821 g / mol) is added 0.3 g of Zonyl®-FSN (MG: ９950 g / mol) and 70 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 5 ml of water, it is made almost isotonic with 269 mosmol of osmotic agent. 23.81 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 30 To 30 g of gadobutolol (MG: 605 g / mol) are added 0.3 g of Solutol® HS15 (MG: １０００1000 g / mol) and 70 g of water. Stir until completely dissolved. Take 3 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Complete removal of water leaves a porous matrix. After resuspension in 5 ml of water, it is adjusted to approximately isotonic with 271 mosmol osmotic agent. 6.64 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 31 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) is added 0.4 g of Zonyl®-FSO-100 (MG: 〜725 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. Subsequently, after drying, gas exchange is performed with hexafluoroethane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 289 mosmol of osmotic agent. 4.07 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 32 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Triton®-X-100 (MG: 874 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After drying, gas exchange is performed with hexafluoroethane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 290 mosmol of osmotic agent. 3.01 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 33 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Tween® 20 (MG: 718 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. Subsequently, after drying, gas exchange is performed with hexafluoroethane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 289 mosmol of osmotic agent. 4.27 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 34 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Cremop hor® RH40 (MG: 〜2700 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. Subsequently, after drying, gas exchange is performed with hexafluoroethane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 291 mosmol of osmotic agent. 1.76 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 35 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Reoderm® Li48-50 (MG: 〜3800 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. It is then dried and gas exchanged with hexafluoroethane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 288 mosmol of osmotic agent. 9.58 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 36 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Solutol® HS15 (MG: ~ 1000 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After drying, gas exchange is performed with hexafluoroethane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 289 mosmol of osmotic agent. 2.52 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 37 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Lutrol® F68 (MG: 〜8600 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After drying, gas exchange is performed with hexafluoroethane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 290 mosmol of osmotic agent. 4.32 x 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 m per gram of material ⁹ appear. Example 38 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of Span® 85 (MG: 1028 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After drying, gas exchange is performed with hexafluoroethane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with 291 mosmol of osmotic agent. 6.65 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 39 To 30 g of iohexol (MG: 821 g / mol) is added 0.3 g of Zonyl®-FSN (MG: ９950 g / mol) and 70 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After drying, gas exchange is performed with hexafluoroethane. After resuspension in 5 ml of water, it is made almost isotonic with 269 mosmol of osmotic agent. 8.25 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 40 To 30 g of gadobutolol (MG: 605 g / mol) are added 0.3 g of Solutol® HS15 (MG: ~ 1000 g / mol) and 70 g of water. Stir until completely dissolved. Take 3 g of this solution, transfer to another container, and freeze with liquid nitrogen. Then work according to Example 1, after drying, gas exchange with hexafluoroethane. After resuspension in 5 ml of water, it is adjusted to approximately isotonic with 271 mosmol osmotic agent. 2.11 × 10 bubbles in the range of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 41 Application of the contrast agent of the present invention prepared in Example 22 to a living body. Beagle dog [female, weight 11.2 kg (according to KGW)] is anesthetized (approximately 2/3 nitrogen and approximately 1 / 3N). _Two O1.5-2% enflurane inhalation anesthesia, aspiration by spontaneous breathing), and the heart was prepared for ultrasound examination. The test was performed in B-mode using an ultrasonic system mark HP (77020E type, 5 MHz transconductor). Experimental animals were injected intravenously with the test substance (the contrast agent of the present invention of Example 22). A contrast agent similar to WO 95/22994 (Example 12) was used as a control. The dose used was 0.1 mg / kg KGW for both the contrast agent of the present invention and the control substance. The results are shown in FIG. In the contrast agent of the present invention, a flat (slowly decreasing) line was observed in each of FIGS. This indicates that the contrast agent of the present invention maintains the contrast effect for a long time after intravenous injection as compared with the contrast agent according to the related art. This contrast characteristic allows a doctor to perform a long-term examination (examination window). Further, the burden on the patient due to the additional injection can be reduced, and the cost / convenience is improved. Example 42 Application of the contrast agent of the present invention prepared in Example 27 to a living body. It carried out similarly to the method of Example 41. As the test substance, the preparation described in Example 27) was used, and as the control substance, the contrast agent of International Patent Application Publication No. 95/22994 (Example 12) was used. The doses of the control and the test substance are identical and are each 0.1 mg / kg KGW. FIG. 5 shows the intensity versus time. Example 43 In vivo application of the contrast agent of the present invention prepared in Example 28. In a manner similar to that described in Example 41, experimental animals were administered at a dose of 11.9 kg KGW. As the test substance, the preparation described in Example 28 was used, and as the control substance, the contrast medium of EP 0365467 (Example 1) was used. The contrast agent of the present invention of Example 28 was used at a dose of 0.05 ml / kg, and the control substance was used at a dose of 0.2 ml / kg. The test results are shown in FIG. 6 in the form of strength versus time. In each case, the contrast agent of the present invention maintained strong contrast for a long time despite its small amount. Example 44 In vivo application of the contrast agent of the present invention prepared in Example 29. The operation was carried out in the same manner as described in Example 43. As the test substance, the preparation described in Example 29 was used, and as the control substance, the contrast medium of EP 0365467 (Example 1) was used. The contrast agent of the present invention was used at a dose of 0.05 ml / kg KGW, and the control substance was used at a dose of 0.2 ml / kg KGW. The results of the test are shown in FIG. 7 in the form of strength versus time. Example 45 In vivo application of the contrast agent of the present invention prepared in Example 19. A beagle dog (female, 9.7 kg KGW) was anesthetized, and thereafter, the operation was performed in the same manner as described in Example 41. As the test substance, the preparation described in Example 19 was used, and as the control substance, the contrast medium of International Patent Application Publication No. 95/22994 (Example 12) was used. The dose of control substance and test article is 0.1 ml / kg KGW. The intensity-time course is shown in FIG. Example 46 Application of the contrast agent of the present invention prepared in Example 5 to a living body: Work was performed in the same manner as in the method described in Example 45. As the test substance, the preparation described in Example 5 was used, and as the control substance, the contrast medium of International Patent Application Publication No. 95/22994 (Example 12) was used. The doses of the control substance and the test substance are identical and are 0.1 ml / kg KGW. The test results are shown in FIG. The figure is a dog heart. The following are respectively shown: (a) Before imaging (b) Maximum contrast of the control substance (c) Maximum contrast of the test substance (d) Imaging one minute after the maximum contrast (control substance) (e) Imaging one minute after the maximum contrast (Test substance) As is clear from the figure, the contrast agent of the present invention was effective especially in a long-term test. Example 47 Application of the contrast agent of the present invention prepared in Example 11 to a living body In the same manner as in Example 41, the operation was carried out. As the test substance, the preparation described in Example 11 was used, and as the control substance, the contrast agent of International Patent Application Publication No. 95/22994 (Example 12) was used. The doses of the control substance and the test substance are identical and 0.1 ml / kg KGW. The test results are shown in FIG. (A) to (e) Meaning Same as FIG. 9. Example 48 Application of the contrast agent of the present invention prepared in Examples 31, 35, and 39 to a living body. A beagle dog (female, 9.6 kg KGW) was anesthetized (approximately 2/3 nitrogen and approximately 1 / 3N). _Two O, an inhalation anesthetic consisting of 1.5-2% enfuran was aspirated by spontaneous respiration), and the heart was prepared for ultrasonography. The inspection was performed in the B-mode using an ultrasonic system mark HP (model 77020E, 5 MHz transconductor). Experimental animals were injected intravenously with a test substance prepared according to Examples 31, 35, 39 or a conventional contrast medium injection similar to WO 95/11994 (Example 12) as a control substance. The dose used was 0.1 mg / kg KGW for both the contrast agent of the present invention and the control substance. The results are shown in Table 1 in the form of strength values. It can be seen that the contrast agent of the present invention shows a clearly stronger contrast level even when administered by intravenous injection as compared to the control substance. Example 49 Application of the contrast agent of the present invention prepared in Examples 4, 8, and 9 to a living body. Beagle dogs (female, 9.7 kg KGW) were anesthetized (approximately 2/3 nitrogen and approximately 1 / 3N). _Two O, aspiration anesthetic consisting of 1.5-2% enfuran, spontaneous aspiration), and prepared for ultrasonography of the heart. The inspection was performed in the B-mode using an ultrasonic system mark HP (77020E type, 5 MHz transconductor). A test substance prepared according to Examples 4, 8, and 9 or a conventional contrast medium injection prepared according to a method similar to International Patent Application Publication No. 95/22994 (Example 12) was used as a control in experimental animals. It was injected intravenously. The dose used was 0.1 mg / kg KGW for both the contrast agent of the present invention and the control substance. The results are shown in Table 2 in the form of an integrated value of the intensity-time curve (unit of density × second). It can be seen that the contrast agent of the present invention shows a high integrated value even when administered by intravenous injection. Example 50 Application of the contrast agent of the present invention prepared in Examples 8 and 19 to a living body. Beagle dogs (male, 15.5 kg KGW) were anesthetized (aspiration anesthetic consisting of 23% nitrogen and 1-3% enfuran, the rest nitrogen: spontaneous aspiration) and prepared to take spectral Doppler signals from the femoral artery. . The inspection was performed using an ultrasonic system ATL UM-9 equipped with an L10-5 type transconductor. Experimental animals were injected intravenously with a test substance prepared according to Example 8 or 19, or a contrast medium injection as a control substance prepared according to the method of International Patent Application Publication No. 95/22994 (Example 12). The injection dose is 0.1 mg / kg KGW. Spectral Doppler signals were evaluated using intensity and displayed over time. Table 3 shows the intensity-time-area under the curve (integrated value). Example 51 Beagle dog (female, 9.7 kg KGW) was anesthetized (approximately 2/30 _Two : About 1 / 3N _Two O; aspiration anesthetic consisting of 1.5-3% enfuran; spontaneous sucker), prepare for renal perfusion test. The test was performed in a color Doppler mode using an ultrasonic system mark HP (Sonos1000 type, 5 MHz). Experimental animals were fixed and injected intravenously (0.1 mg / kg KWG) with the contrast agent of Example 22. After administration, the perfusion images of the kidney were clearly improved when compared to those before administration. Example 52 Beagle dog (female, 9.7 kg KGW) was anesthetized (approximately 2/30 _Two : About 1 / 3N _Two O; aspiration anesthetic consisting of 1.5-3% enfuran; spontaneous inhalation), preparing for ultrasound of the abdominal aorta. The test was performed in the harmonic B mode with the ultrasonic transmission device C10-5 attached to the ultrasonic system mark ATL type UM9. Experimental animals were fixed and injected intravenously (dose 0.1 mg / kg KWG) with the contrast agent of Example 8. Immediately after the end of the administration, echo in the vascular cavity became remarkable. Prior to injection, the vessel lumen was not enhanced. Example 53 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.4 g of ethoxylated fatty acid monoethanolamide (AminolN®, MG: 480 g / mol) and 60 g of water. Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 20.34 × 10 bubbles with an imaging resolution of 0.5 6-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 54 0.67 g of sucrose palmitate-stearate 7 is added to 100 g of water, and heated by ultrasound. Upon cooling, a slightly turbid stable liquid is obtained. 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) is added to 60 g of this opal liquid. Further, the operation described in Example 1 is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 62.01 × 10 bubbles with a contrast resolution of 0.56-7.46 μm per gram of substance ⁹ appear. Example 55 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) is added 60 g of palmitic acid-stearose stearate 15-solution (w = 0.67%). Next, the operation described in the first embodiment is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 38.97 × 10 bubbles with a contrast resolution of 0.56-7.46 μm per gram of substance ⁹ appear. Example 56 0.67 g of sucrose palmitate-stearate 7 is added to 100 g of water, and heated by ultrasound. Upon cooling, a slightly turbid stable liquid is obtained. 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) is added to 60 g of this opal liquid. Further, the operation described in Example 1 is performed. Perform gas exchange with perfluorinated ethane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 0.56-7 per gram of substance. 2.82 × 10 bubbles with 46 μm contrast resolution ⁹ appear. Example 57 0.67 g of sucrose palmitate-stearate 7 is added to 100 g of water, and heated by ultrasound. Upon cooling, a slightly turbid stable liquid is obtained. 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) is added to 60 g of this opal liquid. Stir until completely dissolved. The whole liquid is immersed in decafluorobutane liquid and frozen. After removing the water under the conditions that directly go from the solid to the gas-evolving state, 1 g of the product is gas-exchanged with decafluorobutane. After resuspension in 3 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 34.07 × 10 bubbles with an imaging resolution of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 58 0.4 g of hydrogenated phosphatidylcholine (ProLipoH®) is added to 60 g of water, followed by 0.4 g of iopromide (MG: 791 g / mol). Further, the operation described in Example 1 is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 27.97 × 10 bubbles with an imaging resolution of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 59 0.4 g of hydrogenated oil-free soy lecithin (Epikuron 100 H®) is added to 60 g of water, followed by 0.4 g of iopromide (MG: 1991 g / mol). Further, the operation described in Example 1 is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 52.97 × 10 bubbles with a contrast resolution of 0.56-7.46 μm per gram of material ⁹ appear. Example 60 1.5 g of sucrose palmitate-stearate 7 is added to 100 g of water and heated by ultrasonic waves. Upon cooling, a slightly turbid stable liquid is obtained. 30 g of maltooligosaccharide (MG: 684 g / mol) and 0.1 g of PVA (MG: 10000 g / mol) are added to 70 g of this opal liquid. 4 g of the obtained liquid is placed in another container. Subsequently, the operation is performed according to the first embodiment. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 9.37 × 10 bubbles with a contrast resolution of 0.56-7.46 μm per gram of substance ⁹ appear. Example 61 0.6 g of hydrogenated phosphatidylcholine (ProLipoH®) is added to 70 g of water, followed by 30 g of maltooligosaccharide (MG: 684 g / mol). Transfer 4 g of this solution to another container. The operation described in Example 1 is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 21.08 × 10 bubbles with a contrast resolution of 0.56-7.46 μm per gram of substance ⁹ appear. Example 62 To 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) are added 0.04 g of polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 21, registered trademark) and 60 g of water. This is stirred until completely dissolved. 5 g is taken from the obtained liquid, transferred to another container, immersed in liquid propane and frozen. Water is removed under conditions that directly transition from a solid to a gas-forming state, and then the aggregates are dissolved and gas exchanged with decafluorobutane. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 3.77 × 10 bubbles with a contrast resolution of 0.56-7.46 μm per gram of substance ⁹ appear. Example 63 0.67 g of sucrose palmitate-stearate 7 is added to 100 g of water and heated by ultrasonic waves. Upon cooling, a slightly turbid stable liquid is obtained. 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) is added to 60 g of this opal liquid. 5 g is taken from the obtained liquid, transferred to another container, immersed in liquid butane and frozen. Water is removed under conditions that directly transition from the solid to the gas-forming state, and then the aggregates are dissolved and gas exchanged with decafluorobutane. Further, the operation described in Example 1 is performed. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 34.16 × 10 bubbles with a contrast resolution of 0.56-7.46 μm per gram of substance ⁹ appear. Example 64 Water is added to 40 g of iopromide (MG: 791 g / mol) and completely dissolved. Dissolve 0.4 g of hydrogenated phosphatidylcholine (ProLipoH®) completely with tertiary butanol. After combining the above liquids, water is added to make a total weight of 100 g. Thereafter, the operation is performed according to the first embodiment. After resuspension in 6 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. 15.95 × 10 bubbles with a contrast resolution of 0.56-7.46 μm per gram of substance ⁹ appear. Example 65 To 20 g of stachyose (MG: 739 g / mol) are added 0.4 g of hydrogenated phosphatidylcholine (ProLipoH®) and 80 g of water. 2.5 g is taken out of this liquid and transferred to another container. Thereafter, the operation is performed according to the first embodiment. After resuspension in 2.5 ml of water, it is made isotonic with an osmotic agent. Example 66 A Beagle dog (female, 11.8 kg body weight) was anesthetized (aspirated anesthetic consisting of 23% nitrogen and 1-3% enfuran, the rest nitrogen: spontaneous aspiration) and a spectral Doppler signal was taken from the femoral artery. I was ready. The inspection was performed using an ultrasonic system ATL UM-9 equipped with an L10-5 type transconductor. An experimental animal is fixed, and a perfusate (0.05 ml / kg) prepared according to Example 54 or a contrast medium injection prepared according to the method of EP 0 365 467 (Example 1, 0.2 ml / kg). Was injected intravenously as a control substance. FIG. 11 shows the intensity-time-change upon injection of both drugs. It can be seen that the contrast agent of the present invention has a clearly strong and long-lasting contrast effect. Example 67 Beagle dog (female, 11.9 kg body weight) is anesthetized (aspiration anesthetic consisting of 23% nitrogen and 1-3% enfuran, the rest nitrogen: spontaneous aspiration) and spectral Doppler signals are taken from the femoral artery I was ready. The inspection was performed using an ultrasonic system ATL UM-9 equipped with an L10-5 type transconductor. An experimental animal was fixed and a perfusion substance prepared according to Example 58 (0.05 ml / kg), or a contrast medium injection prepared according to the method of EP 0 365 467 (Example 1, 0.2 ml / kg). Was injected intravenously as a control substance. FIG. 12 shows the intensity-time-change upon injection of both drugs. It can be seen that the contrast agent of the present invention has a clearly strong and long-lasting contrast effect. Example 68 A Beagle dog (female, 12.1 kg body weight) is anesthetized (aspiration anesthetic consisting of 23% nitrogen and 1-3% enfuran, the rest is nitrogen: spontaneous aspiration) and a spectral Doppler signal is taken from the femoral artery I was ready. The inspection was performed using an ultrasonic system ATL UM-9 equipped with an L10-5 type transconductor. A test animal was fixed and a perfusion substance prepared according to Example 59 (0.05 ml / kg), or a contrast medium injection prepared according to the method of EP 0 365 467 (Example 1, 0.2 ml / kg). Was injected intravenously as a control substance. The area under the intensity-time curve was 252.2% of the control. Example 69 A Beagle dog (female, 12.1 kg body weight) is anesthetized (aspirated anesthetic consisting of 23% nitrogen and 1-3% enfuran, the rest nitrogen: spontaneous aspiration) and spectral Doppler signals are taken from the femoral artery I was ready. The inspection was performed using an ultrasonic system ATL UM-9 equipped with an L10-5 type transconductor. An experimental animal was fixed and a perfusion substance prepared according to Example 64 (0.05 ml / kg), or a contrast medium injection prepared according to the method of EP 0 365 467 (Example 1, 0.2 ml / kg). Was injected intravenously as a control substance. The area under the intensity-time curve was 223.8% of the control. Example 70 A Beagle dog (male, 17.1 kg body weight) is anesthetized (aspirated anesthetic consisting of 23% nitrogen and 1-3% enfuran, the rest nitrogen: spontaneous aspiration) and spectral Doppler signals are taken from the femoral artery I was ready. The inspection was performed using an ultrasonic system ATL UM-9 equipped with an L10-5 type transconductor. An experimental animal is fixed, and a perfusate (0.05 ml / kg) prepared according to Example 65, or a contrast medium injection prepared according to the method of EP 0 365 467 (Example 1, 0.2 ml / kg). Was injected intravenously as a control substance. The area under the intensity-time curve was 181.0% of the control.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フリッツ，トーマスドイツ連邦共和国，デー−12169 ベルリン，エリセンシュトラーセ２ (72)発明者サドマン，フィオレッタドイツ連邦共和国，デー−13357 ベルリン，バッドシュトラーセ 64────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), AL, AM, AU, A Z, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, EE , GE, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LV, MD, M G, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, RO , RU, SD, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventor Fritz, Thomas Federal Republic of Germany, Day-12169 Berlin N, Erichsenstrasse 2 (72) Inventors Sadman, Fioretta Federal Republic of Germany, Day-13357 Berlin , Badstrasse 64

Claims

[Claims] 1. A material for the production of an ultrasound diagnostic substance in a porous, solid, water-soluble matrix comprising a small molecule base, a surfactant, and a gas, wherein the gas is enclosed within the pores of the matrix. 2. Basically, amino acids, polyamino acids, peptides, proteins, monosaccharides, disaccharides, trisaccharides, tetrasaccharides, oligosaccharides, and polysaccharides, as well as their derivatives, synthetic sugars and their derivatives, are water-soluble with a molecular weight of less than 15,000 daltons. 2. The porous matrix of claim 1, wherein said matrix comprises a basic body. 3. As the basic body, L-glycine, L-alanine, L-valine, L-leucine, L-isoleucine, L-phenylalanine, L-proline, L-hydroxyproline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tryptophan -Asparagine, L-glutamine, L-arginine, L-histidine, glycyl-glycine, glycyl-glycyl-glycine, glucose, galactose, fructose, mannose, sorbose, saccharose, lactose, maltose, trehalose, gentiobiose, lactulose, turanose, malt Triose, melibiose, meletitose, maltotetraose, maltopentaose, stachyose, arabinose, xylose, ribose, dulcitol, xylitol, mannitol, ribitol, ino Tall, sorbitol, alpha, beta, .gamma.-cyclodextrin, hydroxypropyl -β- cyclodextrin, dextran 8, dextrin and / or claims 1 to 2 of the porous matrix comprises ficoll. 4. The porous matrix according to claim 1 or 2, wherein the porous matrix contains an X-ray contrast agent or a contrast agent for nuclear magnetic resonance imaging. 5. 5. The porous matrix according to claim 4, wherein the matrix comprises iopromide, iotrolan, iopamidol and / or iohexol as a basis. 6. The porous matrix according to claim 4, which comprises Gd-DTPA (gadopentenoic acid), Gd-DTPA-dimeglumine salt (Magnevist), Gd-EOB-DTPA (gadoxetate, disodium salt) and / or gadobutolol as a base body. 7. The surfactant according to any one of claims 1 to 6, wherein the surfactant comprises a water-soluble nonionic surfactant, and the ratio of the surfactant to the matrix is 0.01 to 10% (m / m). Porous matrix. 8. As a surfactant, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, glycerin polyoxyethylene fatty acid ester, ethoxylated mono- which can be partially hydrogenated as necessary, Di-, triglyceride or ethoxylated mixture thereof, ethoxylated linus oil, ethoxylated phenol, polyoxyethylene fatty acid alcohol ether, polyglycerol fatty acid ester, sorbitan perfluoro fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan perfluoro fatty acid ester, poly Oxyethylene-sorbitol perfluoro fatty acid ester, polyoxyethylene perfluoro fatty acid ester, ethoxylated lysinus oil, polyoxyethylene perfluorinated fat Fatty alcohol ether, polyglycerol perfluorinated fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene-polymer, fluoroalkyl poly (ethylene oxide) alcohol saccharide fatty acid ester, saccharide fatty acid ether, ethoxylated saccharide fatty acid ester, ethoxylated saccharide fatty acid ether, fatty acid ethanol The porous matrix according to any one of claims 1 to 7, comprising an amide and / or an ethoxylated fatty acid ethanolamide. 9. The porous matrix according to any one of claims 1 to 7, comprising a phospholipid as a surfactant. 10. 10. The porous matrix according to any one of claims 1 to 9, wherein the surfactant comprises a perfluorocarbohydrate base component and / or a surfactant having a molecular weight of <15,000 daltons. 11. Nitrogen as a gas, oxygen, CO _2, porous matrix of claim 10, including air and hydrofluoric Kaka gas forming compounds. 12. As a gas, tetrafluoroallene, hexafluoro-1,3-butadiene, decafluorobutane, perfluorinated-1-butene, perfluorinated-2-butene, perfluorinated-2-butyne, octafluorocyclobutane, perfluorinated Claims containing fluorinated cyclobutene, perfluorocyclopentane, perfluorodimethylamine, hexafluoroethane, tetrafluoroethylene, pentafluorothio (trifluoro) methane, tetrafluoromethane, perfluoropropane and / or perfluoropropylene Item 11. The porous matrix according to items 1 to 11. 13. 13. The porous matrix of claims 1 to 12, comprising a perfluorinated substance as a gas. 14． 14. Ultrasound imaging made from a porous matrix according to any one of claims 1 to 13, wherein the water-soluble excipient solvent comprises water, which in some cases may contain additives commonly used in pharmaceuticals. Agent. 15. 15. The ultrasonic contrast agent according to claim 14, which comprises a physiological electrolyte solution, a mono- or divalent alcohol, or an aqueous solution of a monosaccharide or a disaccharide as an excipient solvent. 16. A kit for producing a bubble-containing ultrasonic contrast agent comprising: a) a first container provided with a stopper capable of removing the contents under aseptic conditions and filled with a water-soluble suspension solvent; and b) aseptic conditions. A stopper to which a suspending solvent can be added, and the porous matrix and gas according to any one of claims 1 to 13 are filled, and the suspending solvent filled in the first container is completely filled. A second container having a volume to enter. 17． First, a desired basic body aqueous solution is prepared, a surfactant is optionally added thereto for gas stabilization, and then the prepared solution is freeze-dried. After sufficiently drying, the porous matrix is ventilated with a desired gas. The method for producing a porous matrix according to any one of claims 1 to 13, wherein: