JP2000351765A - かゆみ症治療用の新規４−アリールピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】動物及びヒトにおけるかゆみ性皮膚病（アレル
ギー性皮膚炎及びアトピーを含む）治療用の新規４−ア
リールピペリジン誘導体を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： で表される化合物［例えば、（±）−３−（１−へキシ
ル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニ
ル）フェニル ジメチルカルバメート］。及びこれを含
む製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、動物及びヒトにお
けるかゆみ性皮膚病（アレルギー性皮膚炎及びアトピー
を含む）の治療において有用な、新規の４−フェニルピ
ペリジンに関する。また、本発明は、前記化合物の製造
方法、及び前記化合物の製造に用いる中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】かゆみ
（ｉｔｃｈｉｎｇ）又はかゆみ症（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）
は、ヒト及び動物の両者にかなりの苦痛を引き起こすこ
とがある一般的な皮膚病学的症状である。かゆみ症は、
過敏症性の反応、例えば、昆虫刺傷（例えば、ノミ刺
傷）又は環境アレルゲン（例えば、ハウスダスト、ダ
ニ、又は花粉）に対する反応；あるいは細菌性及び真菌
性の皮膚感染又は外部寄生生物感染によって普通に発生
することのある炎症性皮膚疾患にしばしば関連する。か
ゆみ症の従来の治療としては、コルチコステロイド及び
抗ヒスタミン剤を挙げることができるが、そのいずれも
望ましくない副作用を有している。別の治療としては、
食事により補われる必須脂肪酸の使用を挙げることがで
きるが、これらは作用が遅く、またアレルギー性皮膚炎
に対して限定された効果しかない。種々の軟化剤、例え
ば、軟質ロウ、グリセリン、及びラノリンも使用するこ
とができるが、限定された効果しかなく、有効な治療に
は継続が必要である。

【０００３】ある種の１，３，４−トリ置換４−アリー
ル−ピペリジン誘導体が、ＧＢ−Ａ−１５２５５８４
に、鎮痛特性も示す有効な麻酔薬アンタゴニストとして
開示されている。また、これらの化合物は、μ又はκレ
セプターに関係する種々の障害（例えば、食事障害、ア
ヘン剤過剰投与、うつ病、喫煙、アルコール中毒、性機
能障害、ショック、発作、脊髄損傷、及び頭部外傷）の
治療に有効性のある、μ又はκレセプターにおけるアゴ
ニストの作用を遮断するオピオイドアンタゴニストとし
て、ＥＰ−Ｂ−０２８７３３９に記載されており；体重
減少のための食欲抑制剤としての有効性も示唆されてい
る。更に、関連する１−Ｎ−置換−４−アリールピペリ
ジンが、ＥＰ−Ａ−０５０６４６８及びＥＰ−Ａ−０５
０６４７８に開示されている。末梢的に媒介される望ま
しくないアヘン剤作用の予防、及び突発性便秘及び過敏
性腸症候群の症状の緩和における有効性が示唆されてい
る。本発明により、強力で有効な抗かゆみ症剤であるか
及び／又はそのプロドラッグである、新規な４−フェニ
ルピペリジンを提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、式
（Ｉ）：

【化７】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子又
はＣ_1-4アルキル基であり；Ｒ³は、アリール基〔場合に
より、ＯＨ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ
₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコ
キシ基、Ｃ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、
Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合
によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
る）、及び−Ｎ（Ｒ^4a）（Ｒ^4b）基からなる群から選択
した置換基１個以上で置換されていることがある〕、Ｃ
_1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基、又はＣ_3-10アル
キニル基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル
基、及びアルキニル基は、場合により、ＯＲ^4c基、Ｓ
（Ｏ）_nＲ^4d基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキ
シカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_2-6アルカノ
イルオキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_4-9シクロア
ルカノイル基、Ｎ（Ｒ^5a）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶基、Ｈｅｔ¹、
アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダ
マンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ
基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ
₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5
アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキ
シ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲ
ン原子１個以上で置換されていることがある）から選択
した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又
は−Ｗ−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基から選択した置換
基１個以上で置換されているか及び／又は前記置換基１
個以上を末端基として含有しており；ｎは、０、１、又
は２であり；Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）基、又はＳ（Ｏ）
_p基であり；Ａ¹は、単結合又はＣ_1-10アルキレン基であ
るが；但し、Ｗ及びＡ¹が両方とも単結合である場合に
は、前記−Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基は、不飽和炭素原子に
直接結合しないものとし；ｐは、０、１、又は２であ
り；Ｒ^4a〜Ｒ^4dは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ
_1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基、Ｃ_3-10アルキニ
ル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-4アルキルフェニル
基、アリール基〔前記Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケ
ニル基、Ｃ_3-10アルキニル基、Ｃ_3-8シクロアルキル
基、Ｃ_1-4アルキルフェニル基、及びアリール基は、場
合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキ
ル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基
（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ
_1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以
上で置換されていることがある）から選択した置換基１
個以上で置換されていることがある〕、又はＨｅｔ²で
あるが；但し、ｎが１又は２である場合には、Ｒ^4dは、
水素原子以外の基であるものとし；Ｒ^5a〜Ｒ^5cは、それ
ぞれ独立して、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-10ア
ルケニル基、Ｃ_3-10アルキニル基、Ｃ_3-8シクロアルキ
ル基、Ｃ_1-4アルキルフェニル基、アリール基〔前記Ｃ
_1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基、Ｃ_3-10アルキニ
ル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-4アルキルフェニル
基、及びアリール基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ
基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、
ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、
及びＣ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ
_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合に
よりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
る）から選択した置換基１個以上で置換されていること
がある〕、又はＨｅｔ³であるか、あるいは、Ｒ^5bとＲ
^5cとは、一緒になって非分枝状のＣ_2-6アルキレン基を
意味し、前記アルキレン基は、場合により酸素原子、イ
オウ原子、及び／又はＮ（Ｒ⁷）基が介在していること
があり、そして場合によりＣ_1-4アルキル基１個以上で
置換されていることがあり；Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-4アルキルフェニル基、又
はアリール基であり、前記の４種類の基は、場合によ
り、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、ＯＨ基、ニ
トロ基、アミノ基、又はハロゲン原子から選択した置換
基１個以上で置換されていることがあり；Ｒ⁷は、水素
原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ａ²
−（Ｃ_3-8シクロアルキル）基、又はＡ²−アリール基で
あり；Ａ²は、Ｃ_1-6アルキレン基であり；Ｈｅｔ¹、Ｈ
ｅｔ²、及びＨｅｔ³は、それぞれ独立して、３〜８員の
複素環式環基であり、前記複素環式環基は、酸素原子、
イオウ原子、及び／又は窒素原子から選択したヘテロ原
子１個以上を含有し、前記複素環式環基は、場合により
ベンゼン環に縮合していることがあり、そして前記複素
環式環基は、複素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分
中が、場合により、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ
基、ハロゲン原子、ＣＮ基、アリール基、Ｃ_1-4アルキ
ル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基
（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ
_1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以
上で置換されていることがある）から選択した置換基１
個以上で置換されていることがあり；Ｙは、−Ｃ（＝
Ｅ）ＮＲ⁸Ｒ⁹基、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
^10a基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^10b）Ｎ（Ｇ）Ｇ^a基、Ｒ¹¹、
ＣＨ（Ｒ^12b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12a基、ＣＨ（Ｒ^12b）ＯＣ
Ｏ₂Ｒ^12a基、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^13a）＝Ｃ（Ｒ^13b）ＮＨ₂
基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^13a）ＣＨ（ＮＨ₂）（Ｒ^13b）
基、又はＰＯ（ＯＲ¹⁴）₂基であり；Ｅは、酸素原子又
はイオウ原子であり；Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立し
て、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基
〔前記Ｃ_1-10アルキル基及びＣ_3-10アルケニル基は、場
合により、アリール基又はＣ_4-7シクロアルキル基（前
記アリール基及びＣ_4-7シクロアルキル基は、場合によ
り、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ
基、Ｃ_1-4ハロアルキル基、又はＣ_1-4ハロアルコキシ基
から選択した置換基１個以上で置換されていることがあ
る）１個以上で置換されていることがある〕、アリール
基、Ｃ_4-7シクロアルキル基〔場合により、ハロゲン原
子、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ _1-4アルコキシ基（前記Ｃ
_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合により、
ハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）か
ら選択した置換基１個以上で置換されていることがあ
る〕であるか、又はＲ⁸及びＲ⁹は、Ｒ⁸及びＲ⁹が結合し
ている窒素原子と一緒になってＨｅｔ⁴であり；Ｈｅｔ⁴
は、窒素原子１個以上を含み、そして場合により、酸素
原子及びイオウ原子から選択した追加のヘテロ原子１個
以上を含むことがある５〜８員の複素環式環基であり、
前記複素環式環基は、場合により、Ｃ_1-4アルキル基１
個以上で置換されていることがあり；Ｒ¹⁰は、水素原
子、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アルキ
ル基１個以上で置換されていることがある）、Ｃ_1-11ア
ルキル基〔アリール基（場合により、ＯＨ基、ハロゲン
原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ
基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）
基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4ハロ
アルキル基、及びＣ_1-4ハロアルコキシ基から選択した
置換基１個以上で置換されていることがある）又はＣ
_4-7シクロアルキル基（前記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、
場合により、Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されてい
ることがある）から選択した置換基１個以上で置換され
ている〕、又はアリール基〔場合により、ＯＨ基、ハロ
ゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオ
キシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）
（Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基
（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合
により、ハロゲン原子１個以上で置換されていることが
ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
とがある〕であり；Ｒ^10aは、Ｃ_4-7シクロアルキル基
（場合により、Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されて
いることがある）、Ｃ_1-11アルキル基〔場合により、ア
リール基（場合により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4
アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｎ
（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ
_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4ハロアルキ
ル基、及びＣ_1-4ハロアルコキシ基から選択した置換基
１個以上で置換されていることがある）、又はＣ_4-7シ
クロアルキル基（前記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、場合
により、Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されているこ
とがある）から選択した置換基１個以上で置換されてい
ることがある〕、アリール基〔場合により、ＯＨ基、ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイル
オキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）
（Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基
（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合
により、ハロゲン原子１個以上で置換されていることが
ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
とがある〕、又はＨｅｔ⁵であり；Ｒ^10bは、水素原子、
Ｃ_4-7シクロアルキル基、Ｃ_1-10アルキル基（場合によ
り、アリール基又はＣ_4-7シクロアルキル基から選択し
た置換基１個以上で置換されていることがある）、又は
アリール基であるか、あるいは、Ｒ^10b（場合により、
Ｇ^aと共に）は、天然に存在するアミノ酸置換基であ
り；Ｇ及びＧ^aは、それぞれ独立して、水素原子又はア
ミノ保護基であるか、あるいは、Ｇ^aは、Ｒ^10bと一緒に
なって、天然に存在するアミノ酸置換基であり；Ｒ
¹¹は、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アル
キル基１個以上で置換されていることがある）、アリー
ル基〔場合により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ _1-4アル
カノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）
（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキ
ル基、及びＣ_1-4アルコキシ基（前記Ｃ_1-4アルキル基及
びＣ_1-4アルコキシ基は、場合により、ハロゲン原子１
個以上で置換されていることがある）から選択した置換
基１個以上で置換されていることがある〕、Ｃ_6-10アル
キル基、又はＣ_3-10アルケニル基であり、前記アルキル
基又はアルケニル基は、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
₂基、Ｈｅｔ⁶、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、
Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されていることがあ
る）、アリール基、アリールオキシ基、又はアリール
（Ｃ_1-4）アルコキシ基〔前記アリール基、アリールオ
キシ基、及びアリール（Ｃ_1-4）アルコキシ基は、場合
により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル
基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）
基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキル基、
及びＣ_1-4アルコキシ基（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ
_1-4アルコキシ基は、場合により、ハロゲン原子１個以
上で置換されていることがある）から選択した置換基１
個以上で置換されていることがある〕から選択した置換
基１個以上で置換されていることがあるか、あるいは、
Ｒ¹¹は、置換基としてのＣ（Ｏ）ＮＨ₂基、Ｈｅｔ⁸、Ｃ
_4-7シクロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アルキル基１
個以上で置換されていることがある）、アリール基、ア
リールオキシ基、又はアリール（Ｃ _1-4）アルコキシ基
〔前記アリール基、アリールオキシ基、及びアリール
（Ｃ_1-4）アルコキシ基は、場合により、ＯＨ基、ハロ
ゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオ
キシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）
（Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基
（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_{1 -4}アルコキシ基は、場合
により、ハロゲン原子１個以上で置換されていることが
ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
とがある〕から選択した置換基１個以上で置換されてい
るＣ_1-5アルキル基又はＨｅｔ⁷であり；Ｈｅｔ⁵〜Ｈｅ
ｔ⁸は、それぞれ独立して、４〜６員の複素環式環基で
あり、前記複素環式環基は、酸素原子、イオウ原子、及
び／又は窒素原子から選択したヘテロ原子１個以上を含
有し、前記複素環式環基は、場合によりベンゼン環に縮
合していることがあり、そして前記複素環式環基は、複
素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分中が、場合によ
り、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
子、ＣＮ基、アリール基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アル
コキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、及びＣ_1-5アルカノ
イル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ
_3-6シクロアルキル基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場
合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることが
ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
とがあり；Ｒ^12a及びＲ^12bは、それぞれ独立して、水素
原子、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アル
キル基１個以上で置換されていることがある）、Ｃ_1-10
アルキル基〔場合により、アリール基又はＣ_4-7シクロ
アルキル基（前記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、場合によ
り、Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されていることが
ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
とがある〕、又はアリール基〔場合により、ＯＨ基、ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイル
オキシ基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基
（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合
により、ハロゲン原子１個以上で置換されていることが
ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
とがある〕であり；Ｒ^13a及びＲ^13bは、それぞれ独立し
て、水素原子、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、
Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されていることがあ
る）、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基〔前記ア
ルキル基及びアルケニル基は、アリール基又はＣ_4-7シ
クロアルキル基（前記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、場合
により、Ｃ _1-4アルキル基１個以上で置換されているこ
とがある）から選択した置換基１個以上で置換されてい
ることがある〕、又はアリール基〔場合により、ＯＨ
基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカ
ノイルオキシ基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキ
シ基（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、
場合により、ハロゲン原子１個以上で置換されているこ
とがある）から選択した置換基１個以上で置換されてい
ることがある〕であり；Ｒ¹⁴は、水素原子、Ｃ_4-7シク
ロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アルキル基１個以上
で置換されていることがある）、Ｃ_1-10アルキル基〔場
合により、アリール基又はＣ_4-7シクロアルキル基（前
記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、場合により、Ｃ _1-4アルキ
ル基１個以上で置換されていることがある）から選択し
た置換基１個以上で置換されていることがある〕、又は
アリール基〔場合により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ
_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｃ
_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基（前記Ｃ_1-4ア
ルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合により、ハロ
ゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選
択した置換基１個以上で置換されていることがある〕で
ある］で表される化合物、又は薬剤学的に若しくは獣医
学的に許容することのできるその誘導体に関する。以
下、これらの化合物を、まとめて、「本発明の化合物」
と称する。

【０００５】本明細書で使用する定義において、アルキ
ル基、アルキレン基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アル
ケニル基、アルキニル基、並びにアルキルフェニル基及
びアリールアルコキシ基のアルキル部分は、炭素原子数
が十分である場合には、直鎖状又は分枝鎖状であること
ができ、及び／又は場合により、酸素原子及び／又はイ
オウ原子１個以上が介在していることもできる。用語
「ハロ」又は「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を挙げることがで
きる。用語「アリール基」としては、場合により置換さ
れていることのあるフェニル基、ナフチル基などを挙げ
ることができ、そして「アリールオキシ基」としては、
場合により置換されていることのあるフェノキシ基及び
ナフチルオキシ基などを挙げることができる。特に記載
しない限り、アリール基及びアリールオキシ基は、場合
によりＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ
Ｎ基、ＣＨ₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、
Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、及
びＣ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4
アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、及びＣ
_1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以
上で置換されていることがある）から選択した置換基１
個以上（例えば、１〜３個）で置換されていることがあ
る。

【０００６】Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³、Ｈｅｔ⁴、Ｈ
ｅｔ⁵、Ｈｅｔ⁶、Ｈｅｔ⁷、及びＨｅｔ⁸が意味する複素
環式環基は、完全飽和、部分不飽和、及び／又は完全に
若しくは部分的に芳香族（性質において）であることが
できる。意図する特定の環基としては、Ｈｅｔ¹に関し
て、ジオキサン、ジオキソオラン、モルホリン、ピペリ
ジン、ペルヒドロアゼピン、ピラゾール、ピリジン、ト
リアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン、ピロール、ピロリジン、又はテトラゾールを挙げる
ことができ；Ｈｅｔ²に関して、テトラヒドロピランを
挙げることができる。疑いを避けるために説明すると、
Ｈｅｔ基〔すなわち、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³、Ｈ
ｅｔ⁴、Ｈｅｔ⁵、Ｈｅｔ⁶、Ｈｅｔ⁷、及びＨｅｔ⁸〕
が、少なくとも一部分が飽和している場合は、置換可能
な位置として、そのＨｅｔ基が分子の残りの部分と結合
している原子（例えば、炭素原子）が含まれる。また、
Ｈｅｔ基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分と結
合することもできる。

【０００７】式（Ｉ）で表される化合物中のピペリジン
部分は、窒素酸化型であることができる。式（Ｉ）で表
される化合物中の置換基（例えばアルキル基）に介在す
ることのできるイオウ原子は、酸化型（例えば、スルホ
キシド又はスルホン）であることができる。また、全て
のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³、Ｈｅｔ⁴、Ｈｅｔ⁵、Ｈ
ｅｔ⁶、Ｈｅｔ⁷、及びＨｅｔ⁸基は、窒素酸化型又はイ
オウ酸化型であることができる。

【０００８】当業者であれば、本明細書における用語
「アミノ保護基」には、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ」，第２版，ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ＆ＰＧＭ Ｗｕｔ
ｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９
１）（特に、第２１８〜２２２頁）に記載の基が含まれ
ることが分かるであろう（詳細については、前記参考文
献を参照されたい）。

【０００９】また、アミノ保護基の具体例としては、カ
ルバメート基〔例えば、メチル基、シクロプロピルメチ
ル基、１−メチル−１−シクロプロピルメチル基、ジイ
ソプロピルメチル基、９−フルオレニルメチル基、９−
（２−スルホ）フルオレニルメチル基、２−フランイル
メチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ハロ
エチル基、２−トリメチルシリルエチル基、２−メチル
チオエチル基、２−メチルスルホニルエチル基、２（ｐ
−トルエンスルホニル）エチル基、２−ホスホニオエチ
ル基、１，１−ジメチルプロピニル基、１，１−ジメチ
ル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル
基、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）プロピル基、１−メチル−１−（１−アダマンチ
ル）エチル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１
−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル
基、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル
基、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エ
チル基、１，１−ジメチル−２−ハロエチル基、１，１
−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル基、１，１
−ジメチル−２−シアノエチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基、ｔ−アミル基、シクロブチル基、１−メチル
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル
基、１−メチル−シクロへキシル基、１−アダマンチル
基、イソボルニル基、ビニル基、アリル基、シンナミル
基、フェニル基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニ
ル基、ｍ−ニトロフェニル基、Ｓ−フェニル基、８−キ
ノリニル基、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル基、４−
（１，４−ジメチルピペリジニル）基、４，５−ジフェ
ニル−３−オキサゾリン−２−オン基、ベンジル基、
２，４，６−トリメチルベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、３，５−ジメトキシベンジル基、ｐ−デシルオ
キシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロベ
ンジル基、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル
基、ｐ−ブロモベンジル基、クロロベンジル基、２，４
−ジクロロ−ベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、ｏ−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドベンジル）ベンジル
基、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル基、ｐ−
（ジヒドロキシボリル）ベンジル基、ｐ−（フェニルア
ゾ）−ベンジル基、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルア
ゾ）ベンジル基、５−ベンゾイソオキサゾリル−メチル
基、９−アントリルメチル基、ジフェニルメチル基、フ
ェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル基、ジ（２−ピリ
ジル）メチル基、１−メチル−１−（４−ピリジル）エ
チル基、イソニコチニル基、又はＳ−ベンジル基のカル
バメート基〕、アミド基〔例えば、Ｎ−ホルミル基、Ｎ
−アセチル基、Ｎ−クロロ−アセチル基、Ｎ−ジクロロ
アセチル基、Ｎ−トリクロロアセチル基、Ｎ−トリフル
オロアセチル基、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル基、
Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル基、Ｎ−アセトアセ
チル基、Ｎ−アセチル−ピリジニウム基、Ｎ−３−フェ
ニルプロピオニル基、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニル基、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）
プロピオニル基、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフ
ェノキシ）プロピオニル基、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ
−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル基、Ｎ−４−
クロロブチリル基、Ｎ−イソブチリル基、Ｎ−ｏ−ニト
ロシンナモイル基、Ｎ−ピコリノイル基、Ｎ−（Ｎ’−
アセチルメチオニル）基、Ｎ−（Ｎ’−ベンゾイルフェ
ニルアラニル）基、Ｎ−ベンゾイル基、Ｎ−ｐ−フェニ
ルベンゾイル基、Ｎ−ｐ−メトキシベンゾイル基、Ｎ−
ｏ−ニトロベンゾイル基、又はＮ−ｏ−（ベンゾイルオ
キシメチル）ベンゾイル基のアミド基〕、アルキル基
（例えば、Ｎ−アリル基、Ｎ−フェナシル基、Ｎ−３−
アセトキシプロピル基、Ｎ−（４−ニトロ−１−シクロ
へキシル−２−オキソ−ピロリン−３−イル）基、Ｎ−
メトキシメチル基、Ｎ−クロロ−エトキシメチル基、Ｎ
−ベンジルオキシメチル基、Ｎ−ピバロイルオキシメチ
ル基、Ｎ−２−テトラヒドロ−ピラニル基、Ｎ−２，４
−ジニトロフェニル基、Ｎ−ベンジル基、Ｎ−３，４−
ジメトキシベンジル基、Ｎ−ｏ−ニトロベンジル基、Ｎ
−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、Ｎ−トリフェ
ニルメチル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニ
ルメチル基、Ｎ−ジフェニル−４−ピリジルメチル基、
Ｎ−２−ピコリル・Ｎ’−オキシド基、又はＮ−ジベン
ゾスベリル基）、ホスフィニル基及びホスホリル基〔例
えば、Ｎ−ジフェニルホスフィニル基、Ｎ−ジメチルチ
オホスフィニル基、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル
基、Ｎ−ジエチルホスホリル基、Ｎ−ジベンジルホスホ
リル基、又はＮ−フェニルホスホリル基〕、スルフェニ
ル基〔例えば、Ｎ−ベンゼンスルフェニル基、Ｎ−ｏ−
ニトロベンゼンスルフェニル基、Ｎ−２，４−ジニトロ
ベンゼンスルフェニル基、Ｎ−ペンタクロロ−ベンゼン
スルフェニル基、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼ
ンスルフェニル基、又はＮ−トリフェニル−メチルスル
フェニル基〕、スルホニル基〔例えば、Ｎ−ベンゼンス
ルホニル基、Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基、
Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、Ｎ
−トルエンスルホニル基、Ｎ−ベンジルスルホニル基、
Ｎ−ｐ−メチルベンジルスルホニル基、Ｎ−トリフルオ
ロメチルスルホニル基、又はＮ−フェナシルスルホニル
基〕、又はＮ−トリメチルシリル基を挙げることができ
る。

【００１０】本明細書における用語「天然に存在するア
ミノ酸」には、アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、
トリプトファン、チロシン、ヒスチジン、セリン、トレ
オニン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アル
ギニン、及びプロリンが含まれる。用語「薬剤学的に若
しくは獣医学的に許容することのできるその誘導体」と
しては、無毒の塩を挙げることができる。塩としては、
酸付加塩〔例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
ヨウ化水素酸、スルファミン酸、有機スルホン酸、クエ
ン酸、カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸など）、マ
レイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、桂皮酸、アス
コルビン酸、及び関連する酸によって形成される塩〕；
塩基付加塩；塩基によって形成される塩（例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩、及びＣ_1-4アルキルアンモニウ
ム塩）を挙げることができる。

【００１１】また、本発明の化合物は、（例えば、ピペ
リジン部分において）４級アンモニウム塩であることが
できる。この塩は、種々のアルキル化剤（例えば、ハロ
ゲン化アルキル、又は硫酸若しくは芳香族スルホン酸の
エステル）との反応によって形成することができる。本
発明の化合物は、互変異性を示すことがある。式（Ｉ）
で表される化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範
囲内に含まれる。

【００１２】本発明の化合物は、不整中心１個以上を含
有し、従って、それらはエナンチオマー及びジアステレ
オマーとして存在することができる。ジアステレオ異性
体は、常法（例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィ
ー）によって分離することができる。種々の立体異性体
も、前記化合物のラセミ体又は別の混合物を、常法（例
えば、分別結晶化又はＨＰＬＣ）を用いて分離すること
によって、単離することができる。ラセミ化又はエピ化
が起こらない条件下で、光学的に活性な適当な出発材料
を反応させることによって、所望の光学異性体を調製す
ることができる。あるいは、適当なキラル支持剤を用い
て前記ラセミ化合物をＨＰＬＣすることによるか、又
は、適当であれば、前記ラセミ化合物と光学的に活性な
酸又は塩基とを反応させることによって形成されるジア
ステレオ異性体塩を分別結晶化することによって、所望
の光学異性体を調製することができる。本発明は、分離
した個々の異性体を使用すること、及び異性体混合物を
使用することの両方とも含む。また、式（Ｉ）で表され
る化合物の生物学的研究に有用な放射標識誘導体も、本
発明の範囲に含まれる。

【００１３】本発明の別の観点によると、本発明は、前
記と同じ意味の式（Ｉ）で表される化合物であるが、但
し、ＯＹ基が、ピペリジン基に関してメタ位で結合し、
ＹがＲ¹¹基であり、Ｒ¹¹が２−（２−メチル）プロピオ
ンアミド基であり、そしてピペリジン環が窒素酸化型以
外の形態である場合に、Ｒ³が、場合により置換されて
いることのあるアリール基；場合により置換されている
ことのあるＣ_3-10アルケニル基又はＣ_3-10アルキニル基
（前記の２種類の基は、いずれも、酸素原子及び／又は
イオウ原子１個以上が介在している）；Ｃ_2-10アルキル
基（酸素原子２個以上及び／又はイオウ原子１個以上が
介在している）；Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル
基、又はＣ_3-10アルキニル基（前記の基は、いずれも、
場合により、酸素原子及び／又はイオウ原子１個以上が
介在していることがあり、そして前記の基は、Ｓ（Ｏ）
_nＲ^4d基、Ｎ（Ｒ^5a）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶基、Ｈｅｔ¹〔ニトロ
基、アミノ基、及びＣ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-5ア
ルカノイル基は、場合により、ハロゲン原子１個以上で
置換されていることがある）から選択した置換基１個以
上で置換されている〕、アリール基（ニトロ基、アミノ
基、及びＣ_1-5ハロアルカノイル基から選択した置換基
１個以上で置換されている）、又はアダマンチル基（前
記アダマンチル基は、前記の関連する置換基１個以上で
置換されている）で置換されていることがあるか、及び
／又は前記置換基１個以上を末端基として含有してい
る；ＯＲ^4c基〔ここで、Ｒ^4cは、Ｃ_7-10アルキル基、Ｃ
_3-10アルケニル基、Ｃ_3-10アルキニル基、又はＨｅｔ²
（前記Ｃ_7-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基、Ｃ_{3-1 0}
アルキニル基、及びＨｅｔ²は、いずれも、場合により
前記の関連する置換基１個以上で置換されていることが
ある）であるか、あるいは、Ｒ^4cは、Ｃ_1-10アルキル
基、Ｃ_1-4アルキルフェニル基、Ｃ_3-8シクロアルキル
基、又はアリール基（前記Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-4ア
ルキルフェニル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、及びアリ
ール基は、いずれも、前記の関連する置換基１個以上で
置換されている）である〕；又は−Ｗ−Ａ¹−Ｎ
（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基〔ここで、Ｒ^5b及び／又はＲ^5cは、
それぞれ独立して、Ｃ_1-4アルキルフェニル基（前記Ｃ
_1-4アルキルフェニル基は、場合により前記の関連する
置換基１個以上で置換されていることがある）、Ｃ_1-10
アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基、Ｃ_3-10アルキニル
基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（前記Ｃ_1-10アルキル基、
Ｃ_3-10アルケニル基、Ｃ_3-10アルキニル基、及びＣ_3-8
シクロアルキル基は、いずれも、前記の関連する置換基
１個以上で置換されている）、又はアリール基（ニトロ
基、アミノ基、及びＣ_1-5ハロアルカノイル基から選択
した置換基１個以上で置換されている）〕である、式
（Ｉ）で表される化合物を提供する。これらの化合物
も、「本発明の化合物」と称する。

【００１４】好ましい本発明の化合物としては：ＯＹ基
が、ピペリジン基に関してメタ位で前記ベンゼン環に結
合し；Ｒ¹が、Ｃ_1-2アルキル基であり；Ｒ²が、水素原
子又はＣ_1-2アルキル基であり；Ｒ³が、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_3-6アルケニル基、又はＣ_3-6アルキニル基であ
り、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、又はアル
キニル基が、場合により、ＯＲ^4c基、ＣＮ基、ハロゲン
原子、Ｈｅｔ¹、又はアリール基（前記アリール基は、
場合により、ＯＨ基、Ｃ_1-2アルキル基、Ｃ_1-2アルコキ
シ基、又はハロゲン原子から選択した置換基１個以上で
置換されていることがある）から選択した置換基１個以
上で置換されていることがあるか、及び／又は前記置換
基１個以上を末端基として含有しており；Ｒ^4cが、水素
原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_4-6シクロアルキル基、アリ
ール基、又はＨｅｔ²であり；Ｈｅｔ¹及びＨｅｔ²が、
それぞれ独立して、５〜７員の複素環式環基であり、前
記複素環式環基は、酸素原子、イオウ原子、及び／又は
窒素原子から選択したヘテロ原子１個以上を含有し、そ
して前記複素環式環基は、場合により、Ｃ_1-2アルキル
基（前記アルキル基は、場合により、ハロゲン原子１個
以上で置換されていることがある）１個以上で置換され
ていることがあり；Ｙが、Ｃ（＝Ｅ）ＮＲ⁸Ｒ⁹基、Ｃ
（Ｏ）Ｒ¹⁰基、又はＲ¹¹であり；Ｒ⁸及びＲ⁹が、それぞ
れ独立して、水素原子又はＣ_1-4アルキル基であり；Ｒ
¹⁰が、Ｃ_1-6アルキル基（フェニル基１個以上で置換さ
れている）又はアリール基〔場合により、ＯＨ基、ハロ
ゲン原子、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ基、ＮＨ₂基、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ₂基、及びＣ_1-3アルキル基（前記Ｃ_1-3アル
キル基は、場合により、ハロゲン原子１個以上で置換さ
れていることがある）から選択した置換基１個以上で置
換されていることがある〕であり；Ｒ¹¹が、Ｃ_1-5アル
キル基（Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂基、Ｈｅｔ⁸、アリール基、及び
アリールオキシ基から選択した置換基１個以上で置換さ
れている）、Ｃ_6-10アルキル基、又はＣ_3-10アルケニル
基であり、前記Ｃ_6-10アルキル基及びＣ_3-10アルケニル
基が、場合により、Ｈｅｔ⁶及びアリール基から選択し
た置換基１個以上で置換されていることがあり；Ｈｅｔ
⁶及びＨｅｔ⁸が、それぞれ独立して、５〜６員の複素環
式環基であり、前記複素環式環基が、酸素原子、イオウ
原子、及び／又は窒素原子から選択したヘテロ原子１個
以上を含有し、前記複素環式環基が、場合により、ベン
ゼン環に縮合されていることがあり、そして前記複素環
式環基が、複素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分中
が、場合により、ＯＨ基、＝Ｏ基、及びＣ_1-4アルキル
基から選択した置換基１個以上で置換されていることが
あり；そしてＨｅｔ⁶及びＨｅｔ⁸が、イオウ酸化型であ
る化合物を挙げることができる。

【００１５】より好ましい本発明の化合物としては：Ｒ
¹が、メチル基であり；Ｒ²が、水素原子又はメチル基で
あり；Ｒ³が、場合により、ＯＲ^4c基又はＨｅｔ¹から選
択した置換基１個以上で置換されていることのある直鎖
状飽和Ｃ_1-6アルキル基であり；Ｒ^4cが、Ｃ_1-6アルキル
基又はＣ_4-6シクロアルキル基であり；Ｈｅｔ¹が、５〜
６員の飽和複素環式環基であり、前記複素環式環基は、
酸素原子、イオウ原子、又は窒素原子から選択したヘテ
ロ原子１個を含有し；Ｒ⁸及びＲ⁹が、それぞれ独立し
て、水素原子又はＣ_1-3アルキル基であり；Ｒ¹⁰が、Ｃ
_1-4アルキル基（フェニル基１個以上で置換されてい
る）又はフェニル基（場合により、ＯＨ基、Ｃ_1-2アル
カノイルオキシ基、ＮＨ₂基、及びＣ_1-2アルキル基から
選択した置換基１個以上で置換されていることがある）
であり；Ｒ¹¹が、直鎖状又は分枝状のＣ_1-4アルキル基
（Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂基、フェニル基、及びＨｅｔ⁸から選択
した置換基１個以上で置換されている）、Ｃ_6-8アルキ
ル基、又はＣ_3-5アルケニル基であり；そしてＨｅｔ
⁸が、５員の複素環式環基（前記複素環式環基は、酸素
原子、イオウ原子、及び／又は窒素原子から選択したヘ
テロ原子１個以上を含有し、前記複素環式環基は、ベン
ゼン環に縮合されており、そして前記複素環式環基は、
複素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分中が、場合に
より、＝Ｏ基及びＣ_1-4アルキル基から選択した置換基
１個以上で置換されていることがある）である、化合物
を挙げることができる。

【００１６】特に好ましい本発明の化合物としては：Ｒ
¹及びＲ²が、相互にトランス配置のメチル基である化合
物を挙げることができる。本発明の好ましい化合物に
は、後出の実施例に記載の化合物が含まれる。

【００１７】また、本発明の別の観点によると、本発明
は、前記の規定にかかわらず、以下の式（Ｉ）で表され
る化合物を提供する：（±）−３−（１−へキシル−ｔ
ｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェ
ニル ジメチル−カルバメート；（±）−３−（１−へ
キシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジ
ニル）フェニル メチルカルバメート；（±）−３−
（１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−
ピペリジニル）フェニル ジエチルカルバメート；
（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジ
メチル−４−ピペリジニル）フェニル ピバレート；
（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジ
メチル−４−ピペリジニル）フェニル ２−（アセチル
オキシ）−ベンゾエート；（±）−３−（１−へキシル
−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）
フェニル サリチレート；２−｛［（±）−３−（１−
へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル）−フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２−ベン
ゾイソチアゾール−１，１，３（２Ｈ）−トリオン；
（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジ
メチル−４−ピペリジニル）フェニル ２−メチル−ベ
ンゾエート；（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎｓ
−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル ２
−アミノベンゾエート；（±）−３−（１−へキシル−
ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フ
ェニル ２，６−ジメチル−ベンゾエート；（±）−３
−（１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４
−ピペリジニル）フェニル ２，２−ジフェニル−プロ
ピオネート；（±）−２−｛３−［１−（３−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルプロピル）−ｔｒａｎｓ
−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］フェノキシ｝
メチル−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，
１，３（２Ｈ）−トリオン；（±）−３−［１−（３−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルプロピル）−ｔ
ｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］フェ
ニル ２−（アセチルオキシ）ベンゾエート；（±）−
２−［（３−｛１−［２−（シクロへキシルオキシ）エ
チル］−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジ
ニル｝−フェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２−ベンゾ
イソチアゾール−１，１，３（２Ｈ）−トリオン；
（±）−３−｛１−［２−（シクロへキシルオキシ）エ
チル］−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジ
ニル｝−フェニル ２−（アセチルオキシ）ベンゾエー
ト；（±）−４−（３−（１−カルバモイル−１−メチ
ルエトキシ）フェニル）−Ｎ−へキシル−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチルピペリジン；（±）−４−［３−（ア
リルオキシ）フェニル］−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチルピペリジン；（±）−Ｏ−［３−（１
−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペ
リジニル）フェニル］ジエチル−カアルバモチオエー
ト；又は（±）−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−
ジメチル−４−［３−（へキシルオキシ）フェニル］ピ
ペリジン。これらの化合物も、「本発明の化合物」と称
する。

【００１８】本発明の別の観点によると、以下に説明す
る本発明の化合物の製造方法が提供されている。以下の
方法は、本発明の化合物を得るのに用いることのできる
一般的合成手順を示すものである。

【００１９】（１）Ｒ³が、場合により、Ｃ_3-8シクロア
ルキル基、Ｈｅｔ¹、アリール基、アダマンチル基〔前
記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ
基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ
₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコ
キシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル
基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、
場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていること
がある）から選択した置換基１個以上で置換されている
ことがある〕で置換されていることがあるＣ₁アルキル
基であるか、又はＲ³が、Ｃ_2-10アルキル基、Ｃ_3-10ア
ルケニル基、又はＣ_3-10アルキニル基（前記Ｃ_2-10アル
キル基、Ｃ_3-10アルケニル基、及びＣ_3-10アルキニル基
は、いずれも、場合により、前記でＲ³に関して定義し
た関連する置換基１個以上で置換されていることがあ
る）であり、前記アルキル基、アルケニル基、又はアル
キニル基が、ＣＨ₂基を介してピペリジン窒素原子に結
合しており、そしてＨｅｔ¹が、前記と同じ意味である
式（Ｉ）で表される化合物は、式（II）：

【化８】 ［式中、Ｒ³¹は、水素原子、Ｃ_3-8シクロアルキル基、
Ｈｅｔ¹、アリール基、アダマンチル基〔前記アリール
基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ
基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、
ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、
及びＣ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ
_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合に
よりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
る）から選択した置換基１個以上で置換されていること
がある〕、Ｃ_1-9アルキル基、Ｃ_2-9アルケニル基、又は
Ｃ_2-9アルキニル基であり、前記アルキル基、アルケニ
ル基、又はアルキニル基は、場合により、ＯＲ^4c基、Ｓ
（Ｏ）_nＲ^4d基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキ
シカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_2-6アルカノ
イルオキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_4-9シクロア
ルカノイル基、Ｎ（Ｒ^5a）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶基、Ｈｅｔ¹、
アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダ
マンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ
基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ
₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5
アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキ
シ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲ
ン原子１個以上で置換されていることがある）から選択
した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又
は−Ｗ−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基から選択した置換
基１個以上で置換されていることがあるか、及び／又は
前記置換基１個以上を末端基として含有しており、そし
てＲ¹、Ｒ²、Ｒ^4c、Ｒ^4d、Ｒ ^5a〜Ｒ^5c、Ｒ⁶、Ｈｅｔ¹、
ｎ、Ｙ、Ｗ、及びＡ¹は、前記と同じ意味である］で表
される相当する化合物を、適当な還元剤（例えば、水素
化リチウムアルミニウム又はボラン誘導体）を用いて、
例えば前記の通りに、還元することによって調製するこ
とができる。

【００２０】式（II）で表される化合物は、式（II
I）：

【化９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＹは、前記と同じ意味である）
で表される相当する化合物と、式（IV）： Ｒ³¹ＣＯ₂Ｈ IV （式中、Ｒ³¹は、前記と同じ意味である）で表される化
合物若しくはその適当な（例えば、カルボン酸）誘導体
（例えば、酸のハロゲン化物又は無水物）とを、当業者
に公知の結合条件を用いて反応させることによって調製
することができる。式（III）で表される化合物は、式
（Ｉ）で表される化合物の製造を記載した本明細書に開
示されている別の方法と同様の方法によって、適当な前
駆体から調製することができる。

【００２１】（２）式（Ｉ）で表される化合物は、相当
する前記の式（III）で表される相当する化合物と、式
（Ｖ）： Ｒ³−Ｌ¹ Ｖ ［式中、Ｌ¹は、離脱基（例えば、ハロゲン原子、アル
カンスルホネート基、過フッ化アルカンスルホネート
基、又はアレーンスルホネート基）であり、そしてＲ³
は、前記と同じ意味である］で表される化合物とを、当
業者に公知の条件下で反応させること［これは、例え
ば、室温〜還流温度で、反応不活性有機溶媒（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及び適当な塩基（例え
ば、ＮａＨＣＯ ₃）の存在下でアルキル化すること；及
び室温〜還流温度で、適当な触媒系〔例えば、トリ−ｏ
−トリルホスフィンと組み合わせたトリス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウム（０）〕、適当な強塩基（例
えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、及び反応不
活性溶媒（例えば、トルエン）の存在下でアリール化す
ることを含む］によって調製することができる。

【００２２】（３）Ｒ³がＣ₁アルキル基であり、前記Ｃ
₁アルキル基が、前記の置換基で場合により置換されて
いることがある代わりに、Ｒ³¹で場合により置換されて
いることがあり、そしてＲ³¹が前記の意味と同じ意味で
ある式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（III）で
表される相当する化合物と、式（VI）： Ｒ³¹ＣＨＯ VI （式中、Ｒ³¹は、前記の意味と同じ意味である）で表さ
れる化合物とを、例えば、適当な還元剤（例えば、水素
化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド、又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）
及び適当な溶媒（例えば、メタノール）の存在下で反応
させることによって調製することができる。

【００２３】（４）Ｒ³がＣ_1-10アルキル基、Ｃ_4-10ア
ルケニル基、又はＣ_4-10アルキニル基〔これは、（ピペ
リジンの窒素原子に関する）１−Ｃ〜３−Ｃが完全飽和
である〕であり、そして前記Ｒ³基は、（ピペリジンの
窒素原子に関する）２−Ｃにおいて、Ｓ（Ｏ）Ｒ^4d基、
Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^4d基、アルカノイル基、シクロアルカノイ
ル基、アルコキシ基、カルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ
（Ｏ）−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基、−Ｓ（Ｏ）−Ａ¹
−Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基、又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ａ¹−Ｎ
（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基で置換されており、そしてＲ^4d、Ｒ
^5b、Ｒ^5c及びＡ¹は、前記と同じ意味である式（Ｉ）で
表される化合物は、前記の式（III）で表される相当す
る化合物と、式（VII）： Ｒ^3a−Ｚ VII （式中、Ｒ^3aは、アリール基以外の基であること、及び
Ｒ^3a鎖がＺ−置換基に対してα、βの更なる炭素−炭素
二重結合を含んでいること以外は前記のＲ³の意味と同
じ意味であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）Ｒ^4d基、Ｓ（Ｏ）
₂Ｒ^4d基、アルカノイル基、シクロアルカノイル基、ア
ルコキシカルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−Ａ¹−Ｎ
（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基、−Ｓ（Ｏ）−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）
（Ｒ^5c）基、又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）
（Ｒ^5c）基であり、そしてＲ^4d、Ｒ^5b、Ｒ^5c、及びＡ¹
は、前記と同じ意味である）で表される化合物とを、例
えば、室温〜還流温度で、反応不活性溶媒（例えば、Ｔ
ＨＦ）の存在下で反応させることによって調製すること
ができる。

【００２４】（５）Ｙが−Ｃ（＝Ｅ）ＮＲ⁸Ｒ⁹基であ
り、そしてＥ、Ｒ⁸、及びＲ⁹が前記と同じ意味である式
（Ｉ）で表される化合物は、式（VIII）：

【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同じ意味である）
で表される相当する化合物と、式（IX）： ＨＯ−Ｃ（＝Ｅ）ＮＲ⁸Ｒ⁹ IX （式中、Ｅ、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、前記と同じ意味である）
で表される化合物若しくはその適当な誘導体、又は式
（Ｘ）： Ｅ＝Ｃ＝ＮＲ⁸Ｒ⁹ Ｘ （式中、Ｅ、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、前記と同じ意味である）
で表される化合物とを、例えば（どちらの場合でも）、
室温〜還流温度で、適当な塩基（例えば、ＫＯＨ、トリ
エチルアミン、及び／又はピリジン）の存在下で、及び
場合により適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、水、又はそれ
らの適当な混合物）の存在下で、反応させることによっ
て調製することができる。

【００２５】（６）ＹがＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰基又はＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ^10a基であり、そしてＲ¹⁰及びＲ^10aが前記と同じ意味
である式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（VIII）
で表される相当する化合物と、式（XI）： ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ XI （式中、Ｒ¹⁰は、前記と同じ意味である）で表される化
合物若しくはその適当な（例えば、カルボン酸）誘導体
（例えば、酸のハロゲン化物又は無水物）又は式（XI
I）： ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10a XII （式中、Ｒ^10aは、前記と同じ意味である）で表される
化合物若しくはその適当な（例えば、カルボン酸）誘導
体（例えば、酸のハロゲン化物又は無水物）とを、当業
者に公知の結合条件下で反応させることによって調製す
ることができる。

【００２６】（７）ＹがＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^10b）Ｎ
（Ｇ）（Ｇ^a）基であり、そしてＲ^10b、Ｇ、Ｇ^aが前記
と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、前記の
式（VIII）で表される相当する化合物と、式（XIII）： ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^10b）Ｎ（Ｇ）（Ｇ^a） XIII （式中、Ｒ^10b、Ｇ、及びＧ^aは、前記と同じ意味であ
る）で表される化合物又はその適当な（例えば、カルボ
ン酸）誘導体とを、当業者に公知の反応条件下で反応さ
せることによって調製することができる。

【００２７】（８）ＹがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^13a）＝Ｃ（Ｒ
^13b）ＮＨ₂基又はＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^13a）ＣＨ（ＮＨ₂）
（Ｒ^13b）基であり、そしてＲ^13a及びＲ^13bが前記と同
じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式
（VIII）で表される相当する化合物と、式（XIV）：

【化１１】 （式中、破線は、場合により存在することのある二重結
合であり、そしてＲ^13a及びＲ^13bは、前記と同じ意味で
ある）で表される化合物とを、例えば、室温〜還流温度
で、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）及び適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−
アミノピリジン）の存在下で反応させることによって調
製することができる。

【００２８】(９）ＹがＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰基であり、Ｒ
¹⁰が、オルト位でアミノ基で置換されていて、そして場
合により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル
基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）
基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ_{1- 4}アルキル基、
及びＣ_1-4アルコキシ基（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ
_1-4アルコキシ基は、場合により、ハロゲン原子１個以
上で置換されていることがある）から選択した更なる置
換基１個以上で置換されていることがあるフェニル基で
あり、そしてＲ⁸及びＲ⁹が、前記と同じ意味である式
（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（VIII）で表され
る相当する化合物と、式（XV）：

【化１２】 ［式中、Ｄは、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノ
イル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）
（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキ
ル基、及びＣ_1-4アルコキシ基（前記Ｃ_1-4アルキル基及
びＣ_1-4アルコキシ基は、場合により、ハロゲン原子１
個以上で置換されていることがある）から選択した、場
合により存在することのある置換基１〜４個であり、そ
してＲ⁸及びＲ⁹は、前記と同じ意味である］で表される
化合物とを、例えば、室温〜還流温度で、適当な溶媒
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及び適当な
塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジ
ン）の存在下で反応させることによって調製することが
できる。

【００２９】（１０）ＹがＲ¹¹であり、そしてＲ¹¹が前
記と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、前記
の式（VIII）で表される相当する化合物と、式（XV
I）： Ｒ¹¹−Ｌ² XVI 〔式中、Ｌ²は、離脱基（例えば、ハロゲン原子、アレ
ーンスルホネート基、アルカンスルホネート基、過フッ
化アルカンスルホネート基、又はジアゾ基）であり、そ
してＲ¹¹は、前記と同じ意味である）で表される化合物
とを、当業者に公知の結合条件下（例えば、前記工程２
に関して記載した条件）で反応させることによって調製
することができる。

【００３０】（１１）ＹがＣＨ（Ｒ^12b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ
^12a基又はＣＨ（Ｒ^12b）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^12a基であり、
そしてＲ^12a及びＲ^12bが前記と同じ意味である式（Ｉ）
で表される化合物は、前記の式（VIII）で表される相当
する化合物と、式（XVII）： Ｌ²−ＣＨ（Ｒ^12b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12a XVII （式中、Ｒ^12a、Ｒ^12b、及びＬ²は、前記の意味と同じ
意味である）で表される化合物、又は式（XVIII）： Ｌ²−ＣＨ（Ｒ^12b）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^12a XVIII （式中、Ｒ^12a、Ｒ^12b、及びＬ²は、前記の意味と同じ
意味である）で表される化合物とを、例えば、当業者に
公知の結合条件下（例えば、前記工程２に関して記載し
た条件）で反応させることによって調製することができ
る。

【００３１】（１２）ＹがＰＯ（ＯＲ¹⁴）₂基であり、
そしてＲ¹⁴が前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される
化合物は、前記の式（VIII）で表される化合物と、式
（XIX）： Ｈ−ＰＯ（ＯＲ¹⁴）₂ XIX （式中、Ｒ¹⁴は、前記と同じ意味である）で表される化
合物若しくはその適当な（例えば、リン酸）誘導体（例
えば、ピロホスフェート、シアノホスフェート、又はク
ロロホスフェート）、又は式（ＸＸ）： ＨＯ−ＰＯ（ＯＲ¹⁴）₂ ＸＸ （式中、Ｒ¹⁴は、前記と同じ意味である）で表される化
合物若しくはその適当な（例えば、リン酸）誘導体（例
えば、ピロホスフェート、シアノホスフェート、又はク
ロロホスフェート）とを、例えば、−１０℃〜還流温度
で、適当な塩基（例えば、ＮａＨ、トリエチルアミン）
及び適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタ
ン、又は四塩化炭素）の存在下で、反応させることによ
って調製することができる。

【００３２】式（IV）で表される化合物〜式（XX）で表
される化合物及びそれらの誘導体が、市販されていない
かあるいは以下に記載されていない場合には、それら
は、標準的技術に従って、本明細書に記載の手順と同様
の手順によるか又は通常の合成手順によって、容易に入
手することのできる出発材料から、適当な試薬及び反応
条件を用いて得ることができる〔例えば、“Ｃｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒ
ｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｒｏｃｋ，ＶＣＨ（１９８９）又は“Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ
Ｓｔｒｕｃｒｕｒｅ”，第４版，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｗｉ
ｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）を参照
されたい〕。例えば、式（VIII）で表される化合物は、
４−アリールピペリジン系化合物に関する前記文献に記
載の方法によるか、又はその方法と類似の方法によって
調製することができる。

【００３３】また、当業者に周知の技術を用いて、前記
化合物のアルキル基、複素環式環基、及びアリール基に
置換基を、導入し、除去し、そして相互変換することが
できる。例えば、ニトロ基をアミノ基に還元することが
でき、ＯＨ基をアルキル化してアルコキシ基にすること
ができ、アルコキシ基及びアルカノイルオキシ基をＯＨ
基に加水分解することができ、アルケンを水素化してア
ルカンにすることができ、ハロゲン原子を水素化して水
素原子にすることなどができる。

【００３４】また、当業者であれば、式（Ｉ）で表され
る或る化合物の中に、他の種々の標準的な置換基又は官
能基を相互変換又は転位することによって、他の式
（Ｉ）で表される化合物が得られることが分かるであろ
う。本発明の化合物は、常法を用いて、反応混合物から
単離することができる。当業者であれば、前記方法を実
施する間、中間化合物の官能基を保護基で保護する必要
があることが分かるであろう。

【００３５】保護することが望ましい官能基としては、
オキソ基、ＯＨ基、アミノ基、及びカルボン酸基を挙げ
ることができる。オキソ基に対する適当な保護基として
は、アセタール、ケタール（例えば、エチレンケター
ル）、及びジチアンを挙げることができる。ＯＨ基に対
する適当な保護基としては、トリアルキルシリル基及び
ジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ル基、又はトリメチルシリル基）、及びテトラヒドロピ
ラニル基を挙げることができる。アミノ基に対する適当
な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
基、９-フルオレニルメトキシカルボニル基、又はベン
ジルオキシカルボニル基を挙げることができる。カルボ
ン酸基に対する適当な保護基としては、Ｃ_1-6アルキル
基又はベンジルエステル基を挙げることができる。末端
のアルキンに対する適当な保護基としては、トリアルキ
ルシリル基及びジアリールアルキルシリル基（例えば、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル基、又はトリメチルシリル基）を挙げ
ることができる。

【００３６】官能基の保護及び脱保護は、任意の前記反
応工程の前又は後に実施することができる。保護基は、
当業者に周知の技術に従って除去することができる。保
護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ＪＷＦ
ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７
３）及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版，ＴＷ
Ｇｒｅｅｎｅ＆ＰＧＭ Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されて
いる。

【００３７】また、当業者であれば、式（Ｉ）で表され
る化合物を別の方法で、及び、ある場合には更に便利な
方法で得るために、前記の個々のプロセス工程を別の順
序で実施することができ、及び／又は個々の反応を全経
路中の別の段階で実施することができる（すなわち、特
定の反応に関連して記載した前記中間体と異なる中間体
に、置換基を付加及び／又は化学的転位することができ
る）ということも分かるであろう。このことは、とりわ
け、要因、例えば個々の基質中に存在する他の官能基の
性質、キーとなる中間体の利用しやすさ、及び採用され
る保護基の方針（もし、あれば）に依存している。明ら
かに、関与する化学のタイプは、前記の合成工程に用い
られる試薬の選択、用いられる保護基の必要性及びタイ
プ、及び合成を達成するための順序に影響を与えるであ
ろう。これらの方法は、標準的な教科書及び後記する実
施例を参照することによって、当業者に明白であるよう
な仕方で、反応体、試薬及び他の反応パラメーターに対
して適切であるように適用することができる。

【００３８】塩基性中心を含有する式（Ｉ）で表される
化合物の薬剤学的に許容することができる酸付加塩は、
常法により調製することができる。例えば、遊離塩基の
溶液を、適切な酸によって、純粋に又は適当な溶媒中で
処理し、次いで得られた塩をろ過又は反応溶媒の真空下
蒸発により単離することができる。薬剤学的に許容する
ことができる塩基付加塩は、同様な方法で、式（Ｉ）で
表される化合物の溶液を適切な塩基によって処理するこ
とにより得ることができる。両方のタイプの塩は、イオ
ン交換樹脂法を用いて形成し又は相互変換することがで
きる。

【００３９】前記の手順は、関与する特定の反応体及び
基に対して適切に適用することができ、他の変形は、標
準的な教科書及び式（Ｉ）で表される化合物のすべてを
製造することができるように設けた後出の実施例を参考
にして、熟練の化学者には明白となろう。

【００４０】本発明の化合物は、それだけで、薬理学的
活性を有することがある。別の式（Ｉ）で表される化合
物は、それ自体活性を持つことがないが、非経口的又は
経口的に投与され、その後、体内で薬理学的活性を有す
る化合物の形態に代謝されることができる。これには、
Ｙ基の代わりに水素原子が存在する化合物が含まれる。
従って、前記化合物（薬理学的活性を多少有することが
できる化合物であって、その活性が、それらが代謝され
て生成される活性化合物における活性よりもかなり低い
化合物も含む）は、「プロドラッグ」と言うことができ
る。

【００４１】当業者であれば、最終の脱保護段階の前に
製造されていることができる式（Ｉ）で表される化合物
の或る保護された誘導体が、それ自体では薬理学的活性
を有していないかもしれないが、ある場合には、経口的
又は非経口的に投与されてその後体内で代謝され薬理学
的に活性な本発明の化合物を形成するかもしれないとい
うことが分かるであろう。従って、前記誘導体も、「プ
ロドラッグ」と言うことができる。更に、或る式（Ｉ）
で表される化合物は、他の式（Ｉ）で表される化合物の
プロドラッグとして働くことができる。

【００４２】更に、適切な官能基が式（Ｉ）で表される
化合物内に存在する場合に、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｇａａｒｄ，Ｅｌ
ｓｅｖｉｅｒ，１９８５（参考までに本明細書に記載す
る）に記載されている「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔ
ｉｅｓ）」として当業者に公知の或る部分が前記官能基
上に配置されていることができるということが、当業者
であれば分かるであろう。式（Ｉ）で表される化合物の
すべての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明
の範囲に含まれる。

【００４３】本発明の化合物は、薬理学的活性を有する
か及び／又は経口的に又は非経口的に投与されてから体
内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成する
ので有用である。従って、本発明の化合物は、医薬とし
て表示され、とりわけ、動物薬剤としての用途に対して
表示される。本発明の別の観点によると、薬剤、例え
ば、医薬及び動物薬剤としての用途に対して、本発明の
化合物を提供する。用語「治療」には、治療上の（治癒
的な）治療又は予防的治療の両方が含まれるものとす
る。

【００４４】特に、本発明の化合物は、かゆみ症及び症
状としてのかゆみ症により特徴付けられる状態の治療に
有効であることが見いだされた。従って、本発明の別の
観点によれば、かゆみ症又は症状としてのかゆみ症によ
り特徴付けられる医学的状態治療用の薬剤の製造におけ
る本発明の化合物の用途を提供する。従って、本発明の
化合物は、動物及びヒトにおけるかゆみ性皮膚病（アレ
ルギー性皮膚炎及びアトピーを含む）の治癒的又は予防
的な治療に有用であると期待される。他の病気及び状態
としては、接触皮膚炎、乾癬、湿疹、及び昆虫刺傷を挙
げることができる。

【００４５】従って、本発明は、かゆみ症又は症状とし
てのかゆみ症により特徴付けられる医学的状態の治療が
必要な動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与する
ことを含む、前記動物（例えば、哺乳動物）における、
かゆみ症又は症状としてのかゆみ症により特徴付けられ
る医学的状態の治療方法に用いることがでる。また、本
発明は、治療有効量の前記化合物を含む、かゆみ症の治
療又は予防用の医薬組成物にも関する。

【００４６】本発明の化合物は、通常、経口的に又は任
意の非経口的経路によって、活性成分を含む医薬製剤の
形で、場合により無毒な有機又は無機の酸付加塩又は塩
基付加塩の形で、薬剤学的に許容することができる投与
型で投与されるであろう。治療されるべき障害及び患
者、並びに投与経路に応じて、本発明の組成物を種々の
投与量（下記参照）で投与することができる。本発明の
化合物は、何らかの製剤化をせずに直接投与することが
可能であるが、本発明の化合物は、好ましくは、薬剤学
的に又は獣医学的に許容することができる担体、希釈
剤、又は賦形剤と本発明の化合物とを含む、薬剤学的又
は獣医学的製剤の形で用いる。担体、希釈剤、又は賦形
剤は、意図される投与経路、及び標準的な薬剤学的及び
／又は獣医学的慣行に照らして選択することができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、活性成分を０．１
重量％から９０．０重量％含んでいることができる。

【００４７】獣医学的用途に本発明の化合物を投与する
ことができる方法としては、カプセル剤、ボーラス、錠
剤又は飲薬による経口投与、軟膏、ポアーオン（ｐｏｕ
ｒ−ｏｎ）、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、浸液、
スプレー、ムース、シャンプー、カラー（ｃｏｌｌａ
ｒ）、又はパウダー製剤としての局所的投与を挙げるこ
とができ、あるいは、これに代えて、本発明の化合物を
注射（例えば、皮下、筋肉内、又は静脈内注射）によっ
て、又はインプラントとして投与することができる。前
記製剤は、常法により標準的な獣医学的慣行に従って調
製することができる。

【００４８】前記製剤は、治療されるべき動物の種、感
染の重篤度及びタイプ、並びに動物の体重に応じて、製
剤中に含まれる活性化合物の重量に関して変化する。非
経口的、局所的、及び経口的投与に対する前記活性成分
の典型的な投与量の範囲は、動物の体重１Ｋｇ当たり
０．０１〜１００ｍｇである。好ましくは、その範囲は
１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇである。本発明の組成物
は、好ましくは、各投与量が活性成分を約１〜約５００
ｍｇ、より通常的には約５〜約３００ｍｇ含んでいる単
位投与量形態で製剤化される。用語「単位投与量形態」
とは、ヒト及び他の哺乳動物に対する単一の投与量とし
て適当である身体的に控え目な単位を意味し、各単位
は、適当な薬剤学的担体に関連して所望の治療効果を生
じるように計算された予め決定された量の活性物質を含
んでいる。

【００４９】いかなる場合でも、獣医又は当業者は、特
定の患者の種、齢、体重及び反応により変化することが
あって、個々の患者に最も適するであろう実際的な投与
量を決めることが可能であろう。前記投与量は、平均的
ケースの典型例であり、当然のことながら、個々の場合
には、より多い又はより少ない投与量の範囲が相応とな
る場合があり、これらも本発明の範囲に含まれる。獣医
学的用途に対して、本発明の化合物は、家庭向きの動物
（例えば、猫及び犬）及び馬におけるかゆみ症の治療
に、特に有用である。

【００５０】動物を治療するための別法として、本発明
の化合物を動物の飼料と共に投与することができ、そし
てこの目的のために、濃縮された飼料添加剤又はプレミ
ックスを、通常の動物飼料と混合するために調製するこ
とができる。ヒトに用いるために、本発明の化合物は、
活性成分を薬剤学的に許容することができる希釈剤又は
担体と共に含む医薬組成物として投与する。前記組成物
としては、標準的な薬剤学的実際に従って製剤化される
常用の錠剤、カプセル剤及び軟膏剤製剤を挙げることが
できる。

【００５１】本発明の化合物は、単独で、あるいは、疾
患の治療若しくは予防において又は症状の軽減若しくは
抑制において用いられる薬剤１種以上と組み合わせて使
用することができる。前記薬剤の例（説明として記載す
るものであり、限定として解釈されるべきでない）とし
ては、抗寄生生物剤、例えばフィプロニル（ｆｉｐｒｏ
ｎｉｌ）、ルフェヌロン（ｌｕｆｅｎｕｒｏｎ）、イミ
ダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、アベルメ
クチン〔例えば、アバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉ
ｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ドラ
メクチン（ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ）〕、ミルベマイシン
（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）、有機リン酸、ピレトリン類
似化合物；抗ヒスタミン剤、例えば、クロルフェニラミ
ン、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、ジ
フェンヒドラミン、ドキシラミン；抗真菌剤、例えばフ
ルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾ
ール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎｏｚｏｌ
ｅ）、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ；抗細菌
剤、例えばエンロフラクサシン（ｅｎｒｏｆｌａｘａｃ
ｉｎ）、マルボフロクサシン（ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃ
ｉｎ）、アンピシリン、アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃ
ｉｌｌｉｎ）；抗炎症剤、例えばプレドニゾロン、ベタ
メタゾン、デキサメタゾン、カルプロフェン（ｃａｒｐ
ｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン；食事補足物、例えばγ
−リノール酸；及び緩和剤を挙げることができる。従っ
て、本発明は、かゆみ症の治療において同時に、別々
に、又は連続して用いるための組み合わせられた調製物
として、本発明の化合物と前記一覧からの化合物とを含
む生産物を更に提供する。

【００５２】また、当業者であれば、本発明の化合物
を、「必要に応じる」という基準に応じて（すなわち、
必要により又は所望により）一回量として摂取すること
ができるということが分かるであろう。従って、本発明
の別の観点によれば、本発明の化合物を、薬剤学的に又
は獣医学的に許容することができる補助剤、希釈剤、又
は担体と混合して含有する、薬剤学的又は獣医学的製剤
を提供する。

【００５３】また、本発明の化合物は、ヒト及び／又は
動物の患者の治療において、それらが又は代謝されて形
成される化合物が、当業者に公知の化合物より、有効で
あり、毒性が少なく、活性範囲が広く、力価があり、生
じる副作用が少なく、容易に吸収され、又は別の有用な
薬理学的特性を有することができる、という利点を有し
ていることができる。本発明の化合物の生物学的活性
を、下記の試験方法によって決定した。

【００５４】

【生物学的試験】公知のプルリトゲン剤（ｐｒｕｒｉｔ
ｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）を投与することによってラ
ットにおいて誘発される後ろ足引っ掻き行為を阻害する
本発明の化合物の能力を測定することによって、抗かゆ
み症剤としての本発明の化合物の活性について評価し
た。これらの実験は、Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ及びＢｒｏｅ
ｋｋａｍｐによって「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９１，１９
４，２０１」に記載された手順に基づく。この試験は、
以下のとおりに実施する。

【００５５】雄性ウイスターラット（体重約１５０ｇ）
に、生理食塩水中に溶解した５−メトキシトリプタミン
ヒドロクロライド（４ｍｇ／３ｍＬ／ｋｇ）を首のうな
じ部分に皮下注射することによって、プルリトゲン（ｐ
ｒｕｒｉｔｏｇｅｎ）を接種（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）し
た。この投与量で、９０分間に亘り、一定の及び数量化
可能な後ろ足引っ掻き応答を得る。試験化合物は、水性
ミセル製剤での皮下注射によって試験動物に投与する。
前記試験化合物は、以下の方法で調製した。化合物をベ
ヒクル〔組成（ｖ／ｖ％）：グリセロールホルマール
（２４）；ｔｗｅｅｎ８０（１７）；ベンジルアルコー
ル（１．５）；及び精製水（１００にする量）〕中に溶
解し、次に精製水７部を前記ベヒクル３部に加えて、前
記水性ミセル製剤を得る。前記化合物は、接種前、接種
後、又はプルリトゲン接種と同時に投与することができ
る。プルリトゲン接種物を投与した後に、各動物に関し
て、３０秒毎の間隔における引っ掻く行為の有無を、そ
れぞれ１又は０として得点をつけることによって、後ろ
足引っ掻き行為を得点付けした。２５分後に、各動物に
対する得点を合計する（最大点数＝５０）。化合物の有
効度は、処置群における得点を、対照群と比較して有意
に減少させるそれらの能力によって評価した。

【００５６】以下、調製例及び実施例によって本発明を
説明するが、その中で以下の省略記号を使用することが
ある： ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化 ｂｒ（ＮＭＲに関して）＝幅広（ｂｒｏａｄ） ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｄ（時間に関して）＝日 ｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線 ｄｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線の二重線 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時間（ｈｏｕｒ） ｍ（ＮＭＲに関して）＝多重線 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｑ（ＮＭＲに関して）＝四重線 ｓ（ＮＭＲに関して）＝一重線 ｔ（ＮＭＲに関して）＝三重線 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＳＩ＝サーモスプレーイオン化。

【００５７】カラムクロマトグラフィーは、通常、シリ
カゲル（４０〜６３μｍ）を充填したガラスカラムを意
味する。約１６５ｋＰａの圧力を一般的に使用し、そし
て「粗生成物：精製に必要なシリカゲル」の割合は、典
型的には「５０：１」である。あるいは、イソルテ（Ｉ
ｓｏｌｕｔｅ）（商標）ＳＰＥ（固相抽出）カラム又は
ウォーターズＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）カートリッジのシ
リカゲルを充填したものを、大気圧で使用することがで
きる。粗生成物と精製に必要なシリカゲルとの割合は、
典型的には１００：１である。

【００５８】前記塩酸塩は、合成化学業者に周知の方法
によって生成することができる。典型的には、ジエチル
エーテル中の生成物の溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、
エーテル状塩酸（１Ｍ溶液，１当量）を加えて沈殿物を
得て、これをろ過により収集し、そして真空条件下で乾
燥した。同様の方法によって、酢酸塩を調製することが
でき；典型例は、以下の通りである。メタノール中の生
成物の溶液（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、酢酸（１ｍｏｌ当
量）を加え、その後、反応混合物を真空条件下で濃縮し
て生成物を得た。

【００５９】核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータ
は、バリアン・ユニティー（Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔ
ｙ）３００又は４００スペクトルメーターを用いて得
て、観察された化学シフト（δ）は、提案された構造と
一致した。マススペクトル（ＭＳ）データは、フィジョ
ンズ・インスツルメンツ・トリオ（Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏ）１０００、フィジョン
ズ・インスツルメンツ・トリオ１０００ ＡＰＣＩ、フ
ィニガン・ナビゲーター（Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉ
ｇａｔｏｒ）ＭＳ、又はマイクロマス・プラットフォー
ム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣスペ
クトルメーター上で得た。記載されている計算されたイ
オン及び観察されたイオンは、最低質量の同位体組成を
意味する。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを
意味する。室温は、２０℃〜２５℃を意味する。

【００６０】

【実施例】

【実施例１】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎ
ｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
ジメチルカルバメート》テトラヒドロフラン（２ｍＬ）
及びピリジン（２ｍＬ）中の（±）−１−へキシル−ｔ
ｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−
フェニル）ピペリジン（調製例１；０．２８９ｇ，１．
００ｍｍｏｌ）及びジメチル−カルバミルクロライド
（０．１０１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液
に、トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ，２ｍｍｏｌ）
を加えた。２４時間後に、反応混合物反応混合物を水
（２０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×２
０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（３
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、そ
して真空条件下で濃縮して粗生成物を得て、これを、メ
タノール：ジクロロメタン：０．８８０アンモニア（１
０：９８９：１〜３０：９６７：３）の勾配で溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色
油状体として標記化合物（０．３２９ｇ，９１％）を得
た。 ＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆，遊離塩基からの選択データ）：０．８
５（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），１．１７
（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．
３３−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），
２．０５−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３
Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），
６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２
Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３６１．３；Ｃ₂₂
Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈは、３６１．３を要求

【００６１】

【実施例２】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎ
ｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
メチルカルバメート》（±）−１−へキシル−ｔｒａｎ
ｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）ピペリジン（調製例１；０．０２９ｇ，０．１０ｍ
ｍｏｌ）及びイソシアン酸メチル（７μＬ，０．１１ｍ
ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（２８μ
Ｌ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を還流
下で攪拌しながら放置した。５時間後に、更なるイソシ
アン酸メチル（７μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（２８μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を導入し、そ
して還流下で１４時間攪拌を続けた。冷却した上で、そ
の反応混合物を真空条件下で濃縮して粗生成物を得て、
これを、メタノール：ジクロロメタン：０．８８０アン
モニア（１０：９８９：１〜３０：９６７：３）の勾配
で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して、淡黄色油状体として標記化合物（０．０１９ｇ，
５５％）を得た。 ＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆，遊離塩基からの選択データ）：０．８
６（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），１．１８
（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．
７８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．４２（ｍ，９Ｈ），
２．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．
９４（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），
７．２６（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３４７．２；Ｃ₂₁
Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈは、３４７．３を要求

【００６２】

【実施例３】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎ
ｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
ジエチルカルバメート》 ピリジン（２ｍＬ）中の（±）−１−へキシル−ｔｒａ
ｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−フェ
ニル）ピペリジン（調製例１；０．１４５ｇ，０．５０
ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ジエチルカルバミルクロ
ライド（７６μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時
間後に、その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そ
してジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒
にした抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮し
て粗生成物を得て、これを、メタノール：ジクロロメタ
ン：０．８８０アンモニア（１０：９８８：２〜２０：
９７８：２）の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、黄色油状体として標記化合物
（０．１１０ｇ，５７％）を得た。 ＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆，遊離塩基からの選択データ）：０．７
８−０．９２（ｍ，１２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），
１．２０−１．４１（ｍ，９Ｈ），１．７７（ｍ，１
Ｈ），２．０３−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．６３
（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，４Ｈ），６．
９４（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），
７．２４（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３８９．３；Ｃ₂₄
Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈは、３８９．３を要求

【００６３】

【実施例４】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎ
ｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
ピバレート》トリエチルアミン（１．２ｍＬ）及びジク
ロロメタン（１．８ｍＬ）中の（±）−１−へキシル−
ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ
−フェニル）ピペリジン（調製例１；０．０８１ｇ，
０．３０ｍｍｏｌ）の窒素下で０℃で攪拌した溶液に、
塩化ピバロイル（４１μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を滴下
した。その反応混合物を室温で一晩攪拌してから、飽和
水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配
した。水性層を、ジクロロメタンで更に抽出した。一緒
にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し、そ
して酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア溶液
（３０：７０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによってシリカゲル上で精製して標記化合
物（０．１０ｇ，８９％）を得て、続いて、これを塩酸
塩に変換した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：０．
９（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），６．９−７．
４（ｍ，４Ｈ），１１．５５（ｂｒ，０．５Ｈ），１
２．３（ｂｒ，０．５Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３７４．５；Ｃ₂₄Ｈ
₃₉ＮＯ₂＋Ｈは、３７４．３を要求

【００６４】

【実施例５】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎ
ｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
２−（アセチルオキシ）ベンゾエート》トリエチルアミ
ン（２．８ｍＬ）及びジクロロメタン（４．２ｍＬ）中
の（±）−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチ
ル−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）ピペリジン（調
製例１；０．２１１ｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）の窒素下
で０℃で攪拌した溶液に、２−（クロロカルボニル）フ
ェニル アセテート（０．１５９ｇ，０．８０ｍｍｏ
ｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を一晩の放置し
て室温に暖めてから、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジ
クロロメタンとの間で分配した。次に、水性層をジクロ
ロメタンで更に抽出した。一緒にした有機抽出物を、乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し、そして酢酸エチル：ヘキ
サン：０．８８０アンモニア溶液（１５：８５：１）で
溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
シリカゲル上で精製した。透明油状体として標記化合物
（０．２１７ｇ，６６％）を得て、続いて、これを塩酸
塩に変換した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：０．
８５（ｍ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．
３（ｓ，３Ｈ），７．０−７．４（ｍ，６Ｈ），７．７
（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ，
０．４Ｈ），１２．２５（ｂｒ，０．６Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４５２．３；Ｃ₂₈Ｈ
₃₇ＮＯ₄＋Ｈは、４５２．３を要求

【００６５】

【実施例６】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎ
ｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
サリチレート》濃塩酸（０．５ｍＬ）及びメタノール
（９．５ｍＬ）中の３−（１−へキシル−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル ２−
（アセチルオキシ）ベンゾエート（実施例５；０．１４
６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌し
た。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍ
Ｌ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、そして得られた
水性層を０．８８０アンモニア溶液でｐＨ８に調整し
た。相を分離し、そして水性層をジクロロメタン（２×
１５ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機抽出物を水
（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして
濃縮して粗製な油状体を得た。前記の粗製な油状体を、
酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア溶液（２
５：７５：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製して油状体を得て、これを、その
塩酸塩（１１０ｍｇ，８２％）に変換した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：０．
９（ｍ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．２
（ｍ，１Ｈ），６．９−７．６（ｍ，７Ｈ），８．０５
（ｄ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒ，０．８Ｈ），１２．
３（ｂｒ，０．２Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４１０．７；Ｃ₂₆Ｈ
₃₅ＮＯ₃＋Ｈは、４１０．３を要求

【００６６】

【実施例７】《２−｛［（±）−３−（１−へキシル−
ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチア
ゾール−１，１，３（２Ｈ）−トリオン》アセトン（４
ｍＬ）中の（±）−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４
−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジ
ン（調製例１；０．１２２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ヨ
ウ化ナトリウム（０．０６３ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（０．０６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、及び
Ｎ−（クロロメチル）サッカリン（参考文献１；９８ｍ
ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で室温で一
晩攪拌した。その反応混合物を脱脂綿の栓（ｐｌｕｇ）
を通してろ過し、濃縮し、そして酢酸エチル：ヘキサ
ン：０．８８０アンモニア溶液（３０：７０：１）で溶
離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで直接処理して、透明油状体として標記化合物を得
て、続いて、これを塩酸塩（１２５ｍｇ，５７％）に変
換した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：０．
８（ｍ，６Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．２
（ｍ，１Ｈ），５．８（ｂｒ，２Ｈ），７．０−７．４
（ｍ，４Ｈ），７．８−８．２（ｍ，４Ｈ），１１．４
５（ｂｒ，０．３３Ｈ），１２．１（ｂｒ，０．６７
Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４８５．３；Ｃ₂₇Ｈ
₃₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ＋Ｈは、４８５．２を要求

【００６７】

【実施例８】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎ
ｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
２−メチルベンゾエート》ジクロロメタン（１．８ｍ
Ｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ）中の（±）−
１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−
（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（調製例１；
０．０８９ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）の０℃で窒素下で
攪拌した溶液に、ｏ−トルオイルクロライド（４５μ
Ｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物
を、室温で２日半攪拌した。その反応混合物を水（２５
ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ，次
いで２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして酢酸エ
チル：ヘキサン：０．８８０アンモニア溶液（３０：７
０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー処理して、油状体として標記化合物（０．０９５ｇ，
７６％）を得て、続いて、これを塩酸塩に変換した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：０．
８５（ｍ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．
２（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），７．０−７．６
（ｍ，７Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１１．６５（ｂ
ｒ，０．４Ｈ），１２．４（ｂｒ，０．６Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４０８．６；Ｃ₂₇Ｈ
₃₇ＮＯ₂＋Ｈは、４０８．３を要求

【００６８】

【実施例９】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａｎ
ｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
２−アミノベンゾエート》Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２ｍＬ）中の（±）−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン（調製例１；０．０６９ｇ，０．２３８ｍｍｏ
ｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３２
ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、及び無水イサト酸（０．０
４３ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を、窒素
下で、８０℃で１２時間加熱した。その反応混合物を水
（２５ｍＬ）で希釈し、そしてその生成物を、ジクロロ
メタン（５０ｍＬ，次いで２×２５ｍＬ）で抽出した。
一緒にした有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃縮した。得ら
れた粗製な残さを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０
アンモニア溶液（２５：７５：１）で溶離するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー処理して、油状体として標
記化合物（７７ｍｇ，７９％）を得て、続いて、これを
塩酸塩に変換した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：０．
８（ｍ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．２
５（ｍ，１Ｈ），５．６−５．８（ｍ，２Ｈ），６．６
５−６．７（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，３
Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１
Ｈ），１１．６（ｂｒ，０．３５Ｈ），１２．３（ｂ
ｒ，０．６５Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４０８．７；Ｃ₂₆Ｈ
₃₆Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈは、４０９．３を要求

【００６９】

【実施例１０】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａ
ｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
２，６−ジメチルベンゾエート》ジクロロメタン
（３．６ｍＬ）中の２，６−ジメチル安息香酸（０．０
９２ｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）の窒素下で０℃で攪拌し
た溶液に、塩化オキサリル（５４μＬ，０．６１２ｍｍ
ｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド触
媒量（１滴）を加えた。この反応混合物を１時間半攪拌
してから、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の（±）−
１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−
（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（調製例１；
０．１６１ｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。
一緒にした反応混合物を、窒素下で室温で一晩攪拌し
た。その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そして
ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にし
た有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空条件
下で濃縮した。その粗製な残さを、酢酸エチル：ヘキサ
ン：０．８８０アンモニア溶液（３０：７０：１）で溶
離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、透明油状体として標記化合物
（０．１５７ｇ，６８％）を得て、続いて、これを塩酸
塩に変換した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：０．
７５−０．９（ｍ，６Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２
Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，６Ｈ），７．
０−７．４（ｍ，７Ｈ），１１．６（ｂｒ，０．４５
Ｈ），１２．３（ｂｒ，０．５５Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４２２．０；Ｃ₂₈Ｈ
₃₉ＮＯ₂＋Ｈは、４２２．３を要求

【００７０】

【実施例１１】《（±）−３−（１−へキシル−ｔｒａ
ｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェニル
２，２−ジフェニルプロピオネート》ジクロロメタン
（４．２ｍＬ）中の２，２−ジフェニルプロピオン酸
（０．１６１ｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）の窒素下で０℃
で攪拌した混合物に、塩化オキサリル（６２μＬ，０．
７１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒的なＮ，Ｎ−ジメ
チル−ホルムアミド（１滴）を加えた。１時間後に、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、そして
前記酸の溶解性を向上させるために、反応混合物を１０
℃に暖めた。この反応混合物を、トリエチルアミン
（２．８ｍＬ）及びジクロロメタン（１．７５ｍＬ）中
の（±）−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチ
ル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（調製
例１；０．１８７ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）の０℃の
溶液に加え、そして窒素下で一晩攪拌した。その反応混
合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン
（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃縮した。
その粗製な残さを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０
アンモニア溶液（２５：７５：１）で溶離するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精
製して、透明油状体として標記化合物（１２１ｍｇ，３
８％）を得て、続いて、これを塩酸塩に変換した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：０．
８５（ｍ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．
０（ｓ，３Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．
０５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，
８Ｈ），１１．６５（ｂｒ，０．３３Ｈ），１２．３５
（ｂｒ，０．６７Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４９８．４；Ｃ₃₄Ｈ
₄₃ＮＯ₂＋Ｈは、４９８．３を要求

【００７１】

【実施例１２】《（±）−２−｛３−［１−（３−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルプロピル）−ｔｒａ
ｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］フェノキ
シ｝メチル−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾール−
１，１，３（２Ｈ）−トリオン》無水アセトン（１００
ｍＬ）中の３−［１−（３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチ
ル−４−ピペリジニル］フェノール（調製例２；７．５
８９ｇ，２２．８６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム
（０．４１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）の窒素下で攪拌した
溶液に、炭酸カリウム（３．７９ｇ，２７．４３ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いてＮ−（クロロメチル）サッカリン
（参考文献１；６．４１ｇ，２７．４３ｍｍｏｌ）を加
えた。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応
混合物をセライト（商標）を通してろ過し、そしてろ液
を真空条件下で濃縮した。得られた粗製な残さを、ジク
ロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア溶液
（２００：８：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して油状体と
して標記化合物を得て、これを、減圧下で乾固して、標
記化合物（５．５１ｇ，４６％）を得た。続いて、白色
固体としてその塩酸塩（５．６２ｇ，４４％）を調製し
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：１．
０（ｍ，３Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），３．９
５（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．８５（ｂｒ，２Ｈ），
６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），
７．８−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），
１１．４（ｂｒ，０．７Ｈ），１２．１（ｂｒ，０．３
Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］５２７．７；Ｃ₂₉Ｈ
₃₈Ｎ₂Ｏ₅Ｓ＋Ｈは、５２７．３を要求

【００７２】

【実施例１３】《（±）−３−［１−（３−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イルプロピル）−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］フェニル ２−
（アセチルオキシ）ベンゾエート》トリエチルアミン
（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）中の３−
［１−（３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルプ
ロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリ
ジニル］フェノール（調製例２；８．２２ｇ，２４．７
５ｍｍｏｌ）の０℃で窒素下で攪拌した溶液に、２−
（クロロカルボニル）フェニル アセテート（５．９０
ｇ，２９．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３時間後
に、その反応混合物を氷（１００ｇ）で急冷し、そして
更に１時間後に、有機相と水性相とを分離した。水性層
を、ジクロロメタンで再び抽出し、そして一緒にした有
機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、粗製な
油状体を得た。次に、ジクロロメタン：エタノール：
０．８８０アンモニア溶液（９７：３：１）で溶離する
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製することによって標記化合物を得た。続い
て、白色固体として、その塩酸塩（８．７２ｇ，６６
％；融点：７９−８０℃）を調製した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，塩酸塩からの選択データ）：１．
１（ｍ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），２．０−２．１
（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１
Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，６
Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），１
１．５（ｂｒ，０．８Ｈ），１２．２（ｂｒ，０．２
Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４９４．７；Ｃ₃₀Ｈ
₃₉ＮＯ₅＋Ｈは、４９４．３を要求

【００７３】

【実施例１４】《（±）−２−［（３−｛１−［２−
（シクロへキシルオキシ）エチル］−ｔｒａｎｓ−３，
４−ジメチル−４−ピペリジニル｝フェノキシ）メチ
ル］−１Ｈ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１，
３（２Ｈ）−トリオン》無水アセトン（２５ｍＬ）中の
３−｛１−［２−（シクロへキシルオキシ）エチル］−
ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル｝フ
ェノール（調製例６；０．８０ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）
及びヨウ化ナトリウム（０．４３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）
の溶液を、窒素下で攪拌した。炭酸カリウム（１．６６
ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−（クロロメ
チル）サッカリン（参考文献１；０．６７ｇ，２．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を攪拌下で室温
で一晩放置した。その反応混合物を、セライト（商標）
の栓を通してろ過し、そして真空条件下で濃縮した。粗
製な残さを、ジクロロメタン：０．８８０アンモニア
（９９：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、標記化合物（０．３
ｇ，２４％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基からの選択データ）：
０．７５（ｄ，３Ｈ），１．１５−２．３５（ｍ，９
Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．
５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２
Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），
７．８−８．０（ｍ，３Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］５２７．２；Ｃ₂₉Ｈ
₃₈Ｎ₂Ｏ₅Ｓ＋Ｈは、５２７．３を要求

【００７４】

【実施例１５】《（±）−３−｛１−［２−（シクロへ
キシルオキシ）エチル］−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチ
ル−４−ピペリジニル｝フェニル ２−（アセチルオキ
シ）ベンゾエート》無水アセトン（２５ｍＬ）中の３−
｛１−［２−（シクロへキシルオキシ）エチル］−ｔｒ
ａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル｝フェノ
ール（調製例６；０．８０ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）及び
ヨウ化ナトリウム（０．４３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶
液を、窒素下で攪拌した。炭酸カリウム（１．６６ｇ，
１３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（クロロカルボ
ニル）フェニル アセテート（０．６７ｇ，２．９ｍｍ
ｏｌ）及びピリジン（９ｍＬ）を加え、そしてその反応
混合物を、攪拌下で室温で５時間放置した。その反応混
合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、そして水
（３０ｍＬ）で洗浄し、そして有機抽出物をブライン
（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして
真空条件下で濃縮して、黄色泡状体を得た。この粗製な
残さを、ＣＨ₂Ｃｌ₂：０．８８０アンモニア（９９：
１）、及び次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：エタノール：０．８８０
アンモニア（７５：２５：１）で溶離するシリカゲル上
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。その生成物を、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０
アンモニア（１０：９０：１〜３０：７０：１）の勾配
で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって更に精製して、標記化合物（０．０９
ｇ，８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基からの選択データ）：
０．８（ｄ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），２．３
（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，
１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），７．０
（ｄ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２
５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．６
（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４９４．３；Ｃ₃₀Ｈ
₃₉ＮＯ₅＋Ｈは、４９４．３を要求

【００７５】

【実施例１６】《（±）−４−（３−（１−カルバモイ
ル−１−メチルエトキシ）フェニル）−Ｎ−へキシル−
ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチルピペリジン》１，４−ジ
オキサン（２５０ｍＬ）中の（±）−１−へキシル−ｔ
ｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン（調製例１；２０ｇ，６９．２ｍｍ
ｏｌ）の窒素雰囲気下の溶液に、炭酸セシウム（３２．
５ｇ，１００ｍｍｏｌ）を慎重に加え、続いて水素化ナ
トリウム（鉱油中に６０％分散，４ｇ，１００ｍｍｏ
ｌ）を、３０分間かけて４回で加えた。得られた混合物
を３０分間攪拌してから、２−ブロモ−２−メチル−プ
ロピオンアミド（参考文献２；１６．６ｇ，１００ｍｍ
ｏｌ）を加え、そしてその混合物を還流下で一晩加熱し
た。その反応混合物を冷却し、ろ過し、そして真空条件
下で濃縮して粗生成物を得て、これを、酢酸エチル：ヘ
キサン：０．８８０アンモニア（３０：７０：１〜５
０：５０：１）の勾配で溶離するシリカゲル（６００
ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製して、出発フェノール（５．９ｇ，３０％）を回収
し、続いて白色固体として標記化合物（１４．３ｇ，５
５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基からの選択データ）：
０．７５（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ），２．０
（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，２
Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７５−７．２
（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３７５．４；Ｃ₂₃Ｈ
₃₈Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈは、３７５．３を要求

【００７６】

【実施例１７】《（±）−４−［３−（アリルオキシ）
フェニル］−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメ
チル−ピペリジン》アセトニトリル（３ｍＬ）中の
（±）−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル
−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）ピペリジン（調製
例１；０．０４３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び臭化アリ
ル（１５μＬ，０．０１７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液
に、炭酸セシウム（０．０９８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を
加え、そしてその反応混合物を還流下で６時間加熱し
た。冷却した上で、その反応混合物を、飽和水性炭酸水
素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメ
タン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出
物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して粗生成
物を得て、これを、メタノール：ＣＨ₂Ｃｌ₂：０．８８
０アンモニア（１０：９８９：１〜３０：９６７：３）
の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製して、黄色油状体として標記化合物（０．０３１
ｇ，６３％）を得た。 ＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆，遊離塩基からの選択データ）：０．８
６（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），１．２３
（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．
３９−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），
２．１０−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｍ，１
Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，２Ｈ），５．０１
（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．
８７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，
１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３３０．２；Ｃ₂₂
Ｈ₃₅ＮＯ＋Ｈは、３３０．３を要求

【００７７】

【実施例１８】《（±）−Ｏ−［３−（１−へキシル−
ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）−
フェニル］ジエチルカルバモチオエート》水（５ｍＬ）
及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（±）−１−へ
キシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒ
ドロキシ−フェニル）ピペリジン（調製例１；０．７１
０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．１
３７ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ジエチ
ルチオカルバミルクロライド（０．４８５ｇ，３．２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。２４時間後に、更なる水酸化カリウ
ム（０．１３７ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）及びジエチルチ
オカルバミルクロライド（０．４８５ｇ，３．２ｍｍｏ
ｌ）を導入した。更に２４時間後に、その反応混合物を
水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５
ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（３０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、そし
て真空条件下で濃縮して粗生成物を得て、これを、メタ
ノール：ジクロロメタン：０．８８０アンモニア（１
０：９８９：１〜３０：９６７：３）の勾配で溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色
油状体として標記化合物（０．６２７ｇ，６３％）を得
た。 ＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆，遊離塩基からの選択データ）：０．８
３−０．８８（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．０１（ｍ，
６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．４２
（ｍ，９Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．
４２（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．１０
（ｑ，２Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），６．９１（ｍ，
１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３
（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］４０５．３；Ｃ₂₄
Ｈ₄₀Ｎ₂ＯＳ＋Ｈは、４０５．３を要求

【００７８】

【実施例１９】《（±）−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチル−４−［３−（へキシルオキシ）フェ
ニル］ピペリジン》Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
５０ｍＬ）及びブロモヘキサン（７１．６ｍＬ，５１０
ｍｍｏｌ）中の（±）−３−（ｔｒａｎｓ−３，４−ジ
メチルピペリジニル）−フェノールの酢酸塩（参考文献
３；４５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム
（７０．５ｇ，５１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混
合物を５０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を水（５
００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２００ｍ
Ｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を水（１００ｍＬ）で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空条件下で濃
縮した。その粗製な残さは、２種類の生成物を含有して
おり、これを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８アンモ
ニア溶液（１０：９０：１〜４０：６０：１）で溶離す
るシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
で分離した。最初に、標記化合物（１．２ｇ，２％）を
得て、次いで（±）−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−３，
４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジン（１３．６ｇ，２８％）を得た。 ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３７４．４；Ｃ₂₅Ｈ
₄₃ＮＯ＋Ｈは、３７４．３を要求

【００７９】

【実施例２０】本発明による化合物（例えば、実施例２
に記載の化合物）を、前記の手順に従って試験したとこ
ろ、抗かゆみ症活性を示すことが分かった。

【００８０】

【出発材料の調製】

【調製例１】《（±）−１−へキシル−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
ピペリジン》Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍ
Ｌ）中の（±）−３−（ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル
ピペリジニル）フェノール（参考文献３；２．０ｇ，
９．８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、炭酸水素ナトリウ
ム（１．７６ｇ，２０．９５ｍｍｏｌ）及びブロモヘキ
サン（１．６４ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反
応混合物を還流下で３時間加熱し、そして室温に冷却し
た。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そし
てジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒に
した抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮し
て、粗生成物を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン：
０．８８０アンモニア（３０：７０：１）で溶離するシ
リカ（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製
して、明褐色油状体として標記化合物（２．６８ｇ，９
１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基からの選択データ）：
０．７５（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ），１．１
５−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ），２．
０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．６（ｍ，
２Ｈ），６．５５−７．２（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］２９０．２；Ｃ₁₉Ｈ
₃₁ＮＯ＋Ｈは、２９０．３を要求

【００８１】

【調製例２】《（±）−３−［１−（３−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イルプロピル）−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチル−４−ピペリジニル］フェノール》ジ
エチルエーテル（６．６ｍＬ）中の（±）−１−［ｔｒ
ａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−１−ピペリジニル］−３−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル−１−プロパノン（調製例３；０．
４７０ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の室温で攪拌した溶液
に、水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中
１．０Ｍ，２．７２ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え
た。２時間後に、その反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（０．２μＬ）及び水（０．３μＬ）で急冷
し、そしてジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈した。
次に、セライト（商標）を通すろ過によって固形物を除
去し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、そして真空条件下で濃
縮して、淡黄色油状体として標記化合物（３９６ｍｇ，
８８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基からのデータ）：０．７
８（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．８０
（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．
７０（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，１Ｈ），
３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．９
８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７５
（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，
１Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３３２．１；Ｃ₂₁Ｈ
₃₃ＮＯ₂＋Ｈは、３３２．３を要求

【００８２】

【調製例３】《（±）−１−［ｔｒａｎｓ−３，４−ジ
メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリ
ジニル］−３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
−１−プロパノン》Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
５ｍＬ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）プロピオン酸（調製例４；０．２４３ｇ，１．５
４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４２ｇ，２．１
９ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．２２３ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、
（±）−３−（ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（参考文献３；０．３３８ｇ，１．６
５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４８時間攪
拌し、そして水（５０ｍＬ）を加えた。水性層をジエチ
ルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒に
した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、
透明な残さを得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン（６
６：４４〜７５：２５）の勾配で溶離するシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油
状体として標記化合物（０．４７３ｇ，９０％）を得
た。 ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃，遊離塩基からの選択データ（異性
体のおおよそ１：１混合物）〕：０．５９−０．６８
（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．４１（ｍ，３Ｈ），２．
８７（ｍ，０．５Ｈ），３．１５（ｍ，０．５Ｈ），
３．５０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０２
（ｍ，１．５Ｈ），４．３５（ｍ，０．５Ｈ），４．７
０（ｍ，０．５Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７２
−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３４６．３；Ｃ₂₁Ｈ
₃₁ＮＯ₃＋Ｈは、３４６．２を要求

【００８３】

【調製例４】《３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）プロピオン酸》テトラヒドロフラン（１６ｍ
Ｌ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）プロピオン酸メチル（調製例５；０．４６ｇ，２．
６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２
Ｍ，４ｍＬ）を加え、そしてその反応混合物を還流下で
１０時間加熱した。冷却した反応混合物を、水性２Ｎ塩
酸によってｐＨ１に酸化し、そして酢酸エチル（３×５
０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（３
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空
条件下で濃縮して、無色油状体として標記化合物（４６
０ｍｇ，６７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１０−１．２０（ｍ，１
Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０−
１．９０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄｔ，２Ｈ），３．
２５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），
及び３．９５（ｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］１５９．２；Ｃ₈Ｈ
₁₄Ｏ₃＋Ｈは、１５９．１を要求

【００８４】

【調製例５】《３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）プロピオン酸メチル》（Ｅ）−３−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−プロピオン酸メ
チルと（Ｚ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）−２−プロピオン酸メチルとの混合物（参考文
献４；０．５３７ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を、木炭上１
０％パラジウム（０．０５０ｇ）を含有するメタノール
（１０ｍＬ）中に溶解し、４１５ｋＰａで、室温で一晩
水素化した。その反応混合物をセライト（商標）を通し
てろ過し、残さをメタノールで洗浄し、そして一緒にし
たろ液を真空条件下で濃縮した。粗生成物を、ジエチル
エーテル：ヘキサン（１：４）で溶離するシリカゲル
（３０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、無色油状体として標記化合物（４７０ｍｇ，８７
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２１（ｑ，１Ｈ），１．５
０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，
３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２５
（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｓ，
３Ｈ），及び３．９０（ｄ，１Ｈ）

【００８５】

【調製例６】《（±）−３−｛１−［２−（シクロへキ
シルオキシ）エチル］−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル
−４−ピペリジニル｝フェノール》１，２−ジメトキシ
エタン（１００ｍＬ）中の（±）−３−（ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチルピペリジニル）フェノール（参考文献
３；２．４３ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で攪
拌した。炭酸水素ナトリウム（１．４１ｇ，１６．７ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いて２−（シクロへキシルオキシ）
エチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（調製例７；
４．３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合
物を８５℃で２４時間加熱した。その反応混合物を室温
に冷却し、そして攪拌しながら更に０℃で１５分間冷却
した。固形物をろ去し、そしてろ液を真空条件下で濃縮
した。粗製な残さを、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）
で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、標記化合物（２．５ｇ，６４％）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，遊離塩基に対する選択データ）：
０．８（ｄ，３Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ），２．８−
２．９（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），
３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），
６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１
５（ｔ，１Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ⁺］３３２．２；Ｃ₂₁Ｈ
₃₃ＮＯ₂＋Ｈは、３３２．３を要求

【００８６】

【調製例７】《２−（シクロへキシルオキシ）エチル
４−ブロモベンゼンスルホネート》ジクロロメタン（２
２５ｍＬ）中の２−シクロへキシルオキシエタノール
（４．５６ｇ，３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で攪拌
した。ジクロロメタン中の４−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロライド（９．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）の飽和溶液を
０℃で滴下し、そしてその反応混合物を窒素下で一晩攪
拌した。次に、その反応混合物を１Ｎ水性塩酸（２×２
００ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を分離した。前記有
機層を、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）
の順で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空条件
下で濃縮して、白色固体を得た。その粗製な固体をジク
ロロメタン最小量に溶解し、そしてシリカの栓を通過さ
せる〔酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）、酢酸エチ
ル（１００％）、そして最後にメタノール：酢酸エチル
（１０：９０）で溶離〕ことによって精製した。黄色油
状体として標記化合物（４．３ｇ，４１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，選択データ）：３．１−３．３５
（ｍ，２Ｈ），４．１−４．３（ｔ，２Ｈ），７．７
（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ） ＭＳ（ＴＳＩ⁺）：Ｍ／Ｚ［ＭＮＨ₄ ⁺］３７９．９；Ｃ
₁₄Ｈ₁₉ＢｒＯ₄Ｓ＋ＮＨ₄は、３８０．１を要求

【００８７】

【参考文献】１．Ｊ．Ｕ．Ｐａｔｅｌ，Ｒ．Ｊ．Ｐｒａ
ｎｋｅｒｄ ａｎｄ Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ，Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９
４，８３，１０，１４７７ ２．Ｉ．Ｇ．Ｃ．Ｃｏｕｌｔｓ，Ｎ．Ｒ．Ｓｏｕｔｈｃ
ｏｔｔ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ １，
１９９０，７６７ ３．ａ）Ｊ Ａ Ｗｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，５８７；ｂ）Ｃ．
Ｈ．Ｍｉｔｃｈ，Ｄ．Ｍ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｊ．
Ｄ．Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｋ．Ｒｅｅｌ，ａｎｄ Ｂ．
Ｅ．Ｃａｎｔｒｅｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
９１，５６，１６６０ ４．

【外１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 417/04 417/04 (72)発明者 デビッド モリス ゲーシン イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし）） ファイザー・セントラル・リ サーチ内 (72)発明者 ステファン ポール ギブソン イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし）） ファイザー・セントラル・リ サーチ内 (72)発明者 イヴァン トマシーニ イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし）） ファイザー・セントラル・リ サーチ内

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子又
   はＣ_1-4アルキル基であり；Ｒ³は、アリール基〔場合に
   より、ＯＨ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ
   ₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコ
   キシ基、Ｃ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、
   Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合
   によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
   る）、及び−Ｎ（Ｒ^4a）（Ｒ^4b）基からなる群から選択
   した置換基１個以上で置換されていることがある〕、Ｃ
   _1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基、又はＣ_3-10アル
   キニル基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル
   基、及びアルキニル基は、場合により、ＯＲ^4c基、Ｓ
   （Ｏ）_nＲ^4d基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキ
   シカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_2-6アルカノ
   イルオキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_4-9シクロア
   ルカノイル基、Ｎ（Ｒ^5a）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶基、Ｈｅｔ¹、
   アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダ
   マンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ
   基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ
   ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5
   アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキ
   シ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲ
   ン原子１個以上で置換されていることがある）から選択
   した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又
   は−Ｗ−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基から選択した置換
   基１個以上で置換されているか及び／又は前記置換基１
   個以上を末端基として含有しており；ｎは、０、１、又
   は２であり；Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）基、又はＳ（Ｏ）
   _p基であり；Ａ¹は、単結合又はＣ_1-10アルキレン基であ
   るが；但し、Ｗ及びＡ¹が両方とも単結合である場合に
   は、前記−Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基は、不飽和炭素原子に
   直接結合しないものとし；ｐは、０、１、又は２であ
   り；Ｒ^4a〜Ｒ^4dは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ
   _1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基、Ｃ_3-10アルキニ
   ル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-4アルキルフェニル
   基、アリール基〔前記Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケ
   ニル基、Ｃ_3-10アルキニル基、Ｃ_3-8シクロアルキル
   基、Ｃ_1-4アルキルフェニル基、及びアリール基は、場
   合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
   子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキ
   ル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基
   （前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ
   _1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以
   上で置換されていることがある）から選択した置換基１
   個以上で置換されていることがある〕、又はＨｅｔ²で
   あるが；但し、ｎが１又は２である場合には、Ｒ^4dは、
   水素原子以外の基であるものとし；Ｒ^5a〜Ｒ^5cは、それ
   ぞれ独立して、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-10ア
   ルケニル基、Ｃ_3-10アルキニル基、Ｃ_3-8シクロアルキ
   ル基、Ｃ_1-4アルキルフェニル基、アリール基〔前記Ｃ
   _1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基、Ｃ_3-10アルキニ
   ル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-4アルキルフェニル
   基、及びアリール基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ
   基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、
   ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、
   及びＣ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ
   _1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合に
   よりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
   る）から選択した置換基１個以上で置換されていること
   がある〕、又はＨｅｔ³であるか、あるいは、Ｒ^5bとＲ
   ^5cとは、一緒になって非分枝状のＣ_2-6アルキレン基を
   意味し、前記アルキレン基は、場合により酸素原子、イ
   オウ原子、及び／又はＮ（Ｒ⁷）基が介在していること
   があり、そして場合によりＣ_1-4アルキル基１個以上で
   置換されていることがあり；Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル基、
   Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_1-4アルキルフェニル基、又
   はアリール基であり、前記の４種類の基は、場合によ
   り、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、ＯＨ基、ニ
   トロ基、アミノ基、又はハロゲン原子から選択した置換
   基１個以上で置換されていることがあり；Ｒ⁷は、水素
   原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ａ²
   −（Ｃ_3-8シクロアルキル）基、又はＡ²−アリール基で
   あり；Ａ²は、Ｃ_1-6アルキレン基であり；Ｈｅｔ¹、Ｈ
   ｅｔ²、及びＨｅｔ³は、それぞれ独立して、３〜８員の
   複素環式環基であり、前記複素環式環基は、酸素原子、
   イオウ原子、及び／又は窒素原子から選択したヘテロ原
   子１個以上を含有し、前記複素環式環基は、場合により
   ベンゼン環に縮合していることがあり、そして前記複素
   環式環基は、複素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分
   中が、場合により、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ
   基、ハロゲン原子、ＣＮ基、アリール基、Ｃ_1-4アルキ
   ル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基
   （前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ
   _1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以
   上で置換されていることがある）から選択した置換基１
   個以上で置換されていることがあり；Ｙは、−Ｃ（＝
   Ｅ）ＮＲ⁸Ｒ⁹基、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
   ^10a基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^10b）Ｎ（Ｇ）Ｇ^a基、Ｒ¹¹、
   ＣＨ（Ｒ^12b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12a基、ＣＨ（Ｒ^12b）ＯＣ
   Ｏ₂Ｒ^12a基、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^13a）＝Ｃ（Ｒ^13b）ＮＨ₂
   基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^13a）ＣＨ（ＮＨ₂）（Ｒ^13b）
   基、又はＰＯ（ＯＲ¹⁴）₂基であり；Ｅは、酸素原子又
   はイオウ原子であり；Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立し
   て、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケニル基
   〔前記Ｃ_1-10アルキル基及びＣ_3-10アルケニル基は、場
   合により、アリール基又はＣ_4-7シクロアルキル基（前
   記アリール基及びＣ_4-7シクロアルキル基は、場合によ
   り、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ
   基、Ｃ_1-4ハロアルキル基、又はＣ_1-4ハロアルコキシ基
   から選択した置換基１個以上で置換されていることがあ
   る）１個以上で置換されていることがある〕、アリール
   基、Ｃ_4-7シクロアルキル基〔場合により、ハロゲン原
   子、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ _1-4アルコキシ基（前記Ｃ
   _1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合により、
   ハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）か
   ら選択した置換基１個以上で置換されていることがあ
   る〕であるか、又はＲ⁸及びＲ⁹は、Ｒ⁸及びＲ⁹が結合し
   ている窒素原子と一緒になってＨｅｔ⁴であり；Ｈｅｔ⁴
   は、窒素原子１個以上を含み、そして場合により、酸素
   原子及びイオウ原子から選択した追加のヘテロ原子１個
   以上を含むことがある５〜８員の複素環式環基であり、
   前記複素環式環基は、場合により、Ｃ_1-4アルキル基１
   個以上で置換されていることがあり；Ｒ¹⁰は、水素原
   子、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アルキ
   ル基１個以上で置換されていることがある）、Ｃ_1-11ア
   ルキル基〔アリール基（場合により、ＯＨ基、ハロゲン
   原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ
   基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）
   基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4ハロ
   アルキル基、及びＣ_1-4ハロアルコキシ基から選択した
   置換基１個以上で置換されていることがある）又はＣ
   _4-7シクロアルキル基（前記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、
   場合により、Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されてい
   ることがある）から選択した置換基１個以上で置換され
   ている〕、又はアリール基〔場合により、ＯＨ基、ハロ
   ゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオ
   キシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）
   （Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基
   （前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合
   により、ハロゲン原子１個以上で置換されていることが
   ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
   とがある〕であり；Ｒ^10aは、Ｃ_4-7シクロアルキル基
   （場合により、Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されて
   いることがある）、Ｃ_1-11アルキル基〔場合により、ア
   リール基（場合により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4
   アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｎ
   （Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ
   _1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4ハロアルキ
   ル基、及びＣ_1-4ハロアルコキシ基から選択した置換基
   １個以上で置換されていることがある）、又はＣ_4-7シ
   クロアルキル基（前記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、場合
   により、Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されているこ
   とがある）から選択した置換基１個以上で置換されてい
   ることがある〕、アリール基〔場合により、ＯＨ基、ハ
   ロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイル
   オキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）
   （Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基
   （前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合
   により、ハロゲン原子１個以上で置換されていることが
   ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
   とがある〕、又はＨｅｔ⁵であり；Ｒ^10bは、水素原子、
   Ｃ_4-7シクロアルキル基、Ｃ_1-10アルキル基（場合によ
   り、アリール基又はＣ_4-7シクロアルキル基から選択し
   た置換基１個以上で置換されていることがある）、又は
   アリール基であるか、あるいは、Ｒ^10b（場合により、
   Ｇ^aと共に）は、天然に存在するアミノ酸置換基であ
   り；Ｇ及びＧ^aは、それぞれ独立して、水素原子又はア
   ミノ保護基であるか、あるいは、Ｇ^aは、Ｒ^10bと一緒に
   なって、天然に存在するアミノ酸置換基であり；Ｒ
   ¹¹は、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アル
   キル基１個以上で置換されていることがある）、アリー
   ル基〔場合により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ _1-4アル
   カノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）
   （Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキ
   ル基、及びＣ_1-4アルコキシ基（前記Ｃ_1-4アルキル基及
   びＣ_1-4アルコキシ基は、場合により、ハロゲン原子１
   個以上で置換されていることがある）から選択した置換
   基１個以上で置換されていることがある〕、Ｃ_6-10アル
   キル基、又はＣ_3-10アルケニル基であり、前記アルキル
   基又はアルケニル基は、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
   ₂基、Ｈｅｔ⁶、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、
   Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されていることがあ
   る）、アリール基、アリールオキシ基、又はアリール
   （Ｃ_1-4）アルコキシ基〔前記アリール基、アリールオ
   キシ基、及びアリール（Ｃ_1-4）アルコキシ基は、場合
   により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル
   基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）
   基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキル基、
   及びＣ_1-4アルコキシ基（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ
   _1-4アルコキシ基は、場合により、ハロゲン原子１個以
   上で置換されていることがある）から選択した置換基１
   個以上で置換されていることがある〕から選択した置換
   基１個以上で置換されていることがあるか、あるいは、
   Ｒ¹¹は、置換基としてのＣ（Ｏ）ＮＨ₂基、Ｈｅｔ⁸、Ｃ
   _4-7シクロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アルキル基１
   個以上で置換されていることがある）、アリール基、ア
   リールオキシ基、又はアリール（Ｃ _1-4）アルコキシ基
   〔前記アリール基、アリールオキシ基、及びアリール
   （Ｃ_1-4）アルコキシ基は、場合により、ＯＨ基、ハロ
   ゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオ
   キシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）
   （Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基
   （前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_{1 -4}アルコキシ基は、場合
   により、ハロゲン原子１個以上で置換されていることが
   ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
   とがある〕から選択した置換基１個以上で置換されてい
   るＣ_1-5アルキル基又はＨｅｔ⁷であり；Ｈｅｔ⁵〜Ｈｅ
   ｔ⁸は、それぞれ独立して、４〜６員の複素環式環基で
   あり、前記複素環式環基は、酸素原子、イオウ原子、及
   び／又は窒素原子から選択したヘテロ原子１個以上を含
   有し、前記複素環式環基は、場合によりベンゼン環に縮
   合していることがあり、そして前記複素環式環基は、複
   素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分中が、場合によ
   り、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原
   子、ＣＮ基、アリール基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アル
   コキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、及びＣ_1-5アルカノ
   イル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ
   _3-6シクロアルキル基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場
   合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることが
   ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
   とがあり；Ｒ^12a及びＲ^12bは、それぞれ独立して、水素
   原子、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アル
   キル基１個以上で置換されていることがある）、Ｃ_1-10
   アルキル基〔場合により、アリール基又はＣ_4-7シクロ
   アルキル基（前記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、場合によ
   り、Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されていることが
   ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
   とがある〕、又はアリール基〔場合により、ＯＨ基、ハ
   ロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイル
   オキシ基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基
   （前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合
   により、ハロゲン原子１個以上で置換されていることが
   ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
   とがある〕であり；Ｒ^13a及びＲ^13bは、それぞれ独立し
   て、水素原子、Ｃ_4-7シクロアルキル基（場合により、
   Ｃ_1-4アルキル基１個以上で置換されていることがあ
   る）、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基〔前記ア
   ルキル基及びアルケニル基は、アリール基又はＣ_4-7シ
   クロアルキル基（前記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、場合
   により、Ｃ _1-4アルキル基１個以上で置換されているこ
   とがある）から選択した置換基１個以上で置換されてい
   ることがある〕、又はアリール基〔場合により、ＯＨ
   基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカ
   ノイルオキシ基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキ
   シ基（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、
   場合により、ハロゲン原子１個以上で置換されているこ
   とがある）から選択した置換基１個以上で置換されてい
   ることがある〕であり；Ｒ¹⁴は、水素原子、Ｃ_4-7シク
   ロアルキル基（場合により、Ｃ_1-4アルキル基１個以上
   で置換されていることがある）、Ｃ_1-10アルキル基〔場
   合により、アリール基又はＣ_4-7シクロアルキル基（前
   記Ｃ_4-7シクロアルキル基は、場合により、Ｃ _1-4アルキ
   ル基１個以上で置換されていることがある）から選択し
   た置換基１個以上で置換されていることがある〕、又は
   アリール基〔場合により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ
   _1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｃ
   _1-4アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ基（前記Ｃ_1-4ア
   ルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場合により、ハロ
   ゲン原子１個以上で置換されていることがある）から選
   択した置換基１個以上で置換されていることがある〕で
   ある］で表される化合物、又は薬剤学的に若しくは獣医
   学的に許容することのできるその誘導体。
2. 【請求項２】 ＯＹ基が、ピペリジン基に関してメタ位
   で前記ベンゼン環に結合する、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が、Ｃ_1-2アルキル基である、請求項
   １又は２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ²が、水素原子又はＣ_1-2アルキル基で
   ある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ³が、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6アルケ
   ニル基、又はＣ_3-6アルキニル基であり、ここで、前記
   アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が、場合
   により、ＯＲ^4c基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｈｅｔ¹、
   又はアリール基（前記アリール基は、場合により、ＯＨ
   基、Ｃ_1-2アルキル基、Ｃ_1-2アルコキシ基、又はハロゲ
   ン原子から選択した置換基１個以上で置換されているこ
   とがある）から選択した置換基１個以上で置換されてい
   ることがあるか、及び／又は前記置換基１個以上を末端
   基として含有している、請求項１〜４のいずれか一項に
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^4cが、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、
   Ｃ_4-6シクロアルキル基、アリール基、又はＨｅｔ²であ
   る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｈｅｔ¹及びＨｅｔ²が、それぞれ独立し
   て、５〜７員の複素環式環基であり、前記複素環式環基
   は、酸素原子、イオウ原子、及び／又は窒素原子から選
   択したヘテロ原子１個以上を含有し、そして前記複素環
   式環基は、場合により、Ｃ_1-2アルキル基（前記アルキ
   ル基は、場合により、ハロゲン原子１個以上で置換され
   ていることがある）１個以上で置換されていることがあ
   る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｙが、Ｃ（＝Ｅ）ＮＲ⁸Ｒ⁹基、Ｃ（Ｏ）
   Ｒ¹⁰基、又はＲ¹¹である、請求項１〜７のいずれか一項
   に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ⁸及びＲ⁹が、それぞれ独立して、水素
   原子又はＣ_1-4アルキル基であり；Ｒ¹⁰が、Ｃ_1-6アルキ
   ル基（フェニル基１個以上で置換されている）又はアリ
   ール基〔場合により、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-3ア
   ルカノイルオキシ基、ＮＨ₂基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂基、及び
   Ｃ_1-3アルキル基（前記Ｃ_1-3アルキル基は、場合によ
   り、ハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
   る）から選択した置換基１個以上で置換されていること
   がある〕であり；及び／又はＲ¹¹が、Ｃ_1-5アルキル基
   （Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂基、Ｈｅｔ⁸、アリール基、及びアリー
   ルオキシ基から選択した置換基１個以上で置換されてい
   る）、Ｃ_6-10アルキル基、又はＣ_3-10アルケニル基であ
   り、前記Ｃ_6-10アルキル基及びＣ_3-10アルケニル基が、
   場合により、Ｈｅｔ⁶及びアリール基から選択した置換
   基１個以上で置換されていることがある、請求項１〜８
   のいずれか一項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｈｅｔ⁶及びＨｅｔ⁸が、それぞれ独立
    して、５〜６員の複素環式環基であり、前記複素環式環
    基が、酸素原子、イオウ原子、及び／又は窒素原子から
    選択したヘテロ原子１個以上を含有し、前記複素環式環
    基が、場合により、ベンゼン環に縮合されていることが
    あり、そして前記複素環式環基が、複素環部分及び／又
    は縮合ベンゼン環部分中が、場合により、ＯＨ基、＝Ｏ
    基、及びＣ_1-4アルキル基から選択した置換基１個以上
    で置換されていることがある、請求項１〜９のいずれか
    一項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｈｅｔ⁶及びＨｅｔ⁸が、イオウ酸化型
    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 医薬品として使用するための、請求項
    １〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 動物用医薬品として使用するための、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１１のいずれか一項に記載
    の化合物、及び薬剤学的に又は獣医学的に許容すること
    のできる補助剤、希釈剤、又は担体を含む、製剤。
15. 【請求項１５】 獣医学的製剤である、請求項１４に記
    載の製剤。
16. 【請求項１６】 かゆみ症の治癒的又は予防的治療用の
    薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に
    記載の化合物の使用。
17. 【請求項１７】 治療有効量の請求項１〜１１のいずれ
    か一項に記載の化合物を含む、かゆみ症の治療又は予防
    用の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物の製造方法で
    あって、 （ａ）Ｒ³が、場合により、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｈ
    ｅｔ¹、アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基
    及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、
    ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、
    及びＣ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ
    _1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合に
    よりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
    る）から選択した置換基１個以上で置換されていること
    がある〕で置換されていることがあるＣ₁アルキル基で
    あるか、又はＲ³が、Ｃ_2-10アルキル基、Ｃ_3-10アルケ
    ニル基、又はＣ_3-10アルキニル基（前記Ｃ_2-10アルキル
    基、Ｃ_3-10アルケニル基、及びＣ_3-10アルキニル基は、
    いずれも、場合により、請求項１においてＲ³に関して
    定義した関連する置換基１個以上で置換されていること
    がある）であり、前記アルキル基、アルケニル基、又は
    アルキニル基が、ＣＨ₂基を介してピペリジン窒素原子
    に結合しており、そしてＨｅｔ¹が、請求項１に記載の
    意味と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物に関し
    ては、式（II）： 【化２】 ［式中、Ｒ³¹は、水素原子、Ｃ_3-8シクロアルキル基、
    Ｈｅｔ¹、アリール基、アダマンチル基〔前記アリール
    基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ
    基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、
    ＣＯＮＨ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、
    及びＣ_1-5アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ
    _1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合に
    よりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
    る）から選択した置換基１個以上で置換されていること
    がある〕、Ｃ_1-9アルキル基、Ｃ_2-9アルケニル基、又は
    Ｃ_2-9アルキニル基であり、前記アルキル基、アルケニ
    ル基、又はアルキニル基は、場合により、ＯＲ^4c基、Ｓ
    （Ｏ）_nＲ^4d基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキ
    シカルボニル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、Ｃ_2-6アルカノ
    イルオキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_4-9シクロア
    ルカノイル基、Ｎ（Ｒ^5a）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶基、Ｈｅｔ¹、
    アリール基、アダマンチル基〔前記アリール基及びアダ
    マンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ
    基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ₂ＣＮ基、ＣＯＮＨ
    ₂基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、及びＣ_1-5
    アルカノイル基（前記Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキ
    シ基、及びＣ_1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲ
    ン原子１個以上で置換されていることがある）から選択
    した置換基１個以上で置換されていることがある〕、又
    は−Ｗ−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基から選択した置換
    基１個以上で置換されていることがあるか、及び／又は
    前記置換基１個以上を末端基として含有しており、そし
    てＲ¹、Ｒ²、Ｒ^4c、Ｒ^4d、Ｒ ^5a〜Ｒ^5c、Ｒ⁶、Ｈｅｔ¹、
    ｎ、Ｙ、Ｗ、及びＡ¹は、請求項１に記載の意味と同じ
    意味である］で表される相当する化合物を還元するこ
    と； （ｂ）式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＹは、請求項１に記載の意味と同
    じ意味である）で表される相当する化合物と、式
    （Ｖ）： Ｒ³−Ｌ¹ Ｖ （式中、Ｌ¹は、離脱基であり、そしてＲ³は、請求項１
    に記載の意味と同じ意味である）で表される化合物とを
    反応させること； （ｃ）Ｒ³がＣ₁アルキル基であり、前記Ｃ₁アルキル基
    が、請求項１に記載の置換基で場合により置換されてい
    ることがある代わりに、Ｒ³¹で場合により置換されてい
    ることがあり、そしてＲ³¹が前記の意味と同じ意味であ
    る式（Ｉ）で表される化合物に関しては、前記の式（II
    I）で表される相当する化合物と、式（VI）： Ｒ³¹ＣＨＯ VI （式中、Ｒ³¹は、前記の意味と同じ意味である）で表さ
    れる化合物とを、還元剤の存在下で反応させること； （ｄ）Ｒ³がＣ_1-10アルキル基、Ｃ_4-10アルケニル基、
    又はＣ_4-10アルキニル基〔これは、（ピペリジンの窒素
    原子に関する）１−Ｃ〜３−Ｃが完全飽和である〕であ
    り、そして前記Ｒ³基は、（ピペリジンの窒素原子に関
    する）２−Ｃにおいて、Ｓ（Ｏ）Ｒ^4d基、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ
    ^4d基、アルカノイル基、シクロアルカノイル基、アルコ
    キシ基、カルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−Ａ¹−Ｎ
    （Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基、−Ｓ（Ｏ）−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）
    （Ｒ^5c）基、又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）
    （Ｒ^5c）基で置換されており、そしてＲ^4d、Ｒ^5b、Ｒ^5c
    及びＡ¹は、請求項１に記載の意味と同じ意味である式
    （Ｉ）で表される化合物に関しては、前記の式（III）
    で表される相当する化合物と、式（VII）： Ｒ^3a−Ｚ VII （式中、Ｒ^3aは、アリール基以外の基であること、及び
    Ｒ^3a鎖がＺ−置換基に対してα、βの更なる炭素−炭素
    二重結合を含んでいること以外は請求項１に記載Ｒ³の
    意味と同じ意味であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）Ｒ^4d基、
    Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^4d基、アルカノイル基、シクロアルカノイ
    ル基、アルコキシ基、カルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ
    （Ｏ）−Ａ¹−Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基、−Ｓ（Ｏ）−Ａ¹
    −Ｎ（Ｒ^5b）（Ｒ ^5c）基、又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ａ¹−Ｎ
    （Ｒ^5b）（Ｒ^5c）基であり、そしてＲ^4d、Ｒ ^5b、Ｒ^5c、
    及びＡ¹は、請求項１に記載の意味と同じ意味である）
    で表される化合物とを反応させること； （ｅ）Ｙが−Ｃ（＝Ｅ）ＮＲ⁸Ｒ⁹基であり、そしてＥ、
    Ｒ⁸、及びＲ⁹が請求項１に記載の意味と同じ意味である
    式（Ｉ）で表される化合物に関しては、式（VIII）： 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に記載の意味と
    同じ意味である）で表される相当する化合物と、式（I
    X）： ＨＯ−Ｃ（＝Ｅ）ＮＲ⁸Ｒ⁹ IX （式中、Ｅ、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、請求項１に記載の意味と
    同じ意味である）で表される化合物若しくはその適当な
    誘導体、又は式（Ｘ）： Ｅ＝Ｃ＝ＮＲ⁸Ｒ⁹ Ｘ （式中、Ｅ、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、請求項１に記載の意味と
    同じ意味である）で表される化合物とを反応させるこ
    と； （ｆ）ＹがＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰基又はＣ（Ｏ）ＯＲ^10a基であ
    り、そしてＲ¹⁰及びＲ^10aが請求項１に記載の意味と同
    じ意味である式（Ｉ）で表される化合物に関しては、前
    記の式（VIII）で表される相当する化合物と、式（X
    I）： ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ XI （式中、Ｒ¹⁰は、請求項１に記載の意味と同じ意味であ
    る）で表される化合物若しくはその適当な誘導体又は式
    （XII）： ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10a XII （式中、Ｒ^10aは、請求項１に記載の意味と同じ意味で
    ある）で表される化合物若しくはその適当な誘導体とを
    反応させること； （ｇ）ＹがＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^10b）Ｎ（Ｇ）（Ｇ^a）基で
    あり、そしてＲ^10b、Ｇ、Ｇ^aが請求項１に記載の意味と
    同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物に関しては、
    前記の式（VIII）で表される相当する化合物と、式（XI
    II）： ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^10b）Ｎ（Ｇ）（Ｇ^a） XIII （式中、Ｒ^10b、Ｇ、及びＧ^aは、請求項１に記載の意味
    と同じ意味である）で表される化合物又はその適当な
    （カルボン酸）誘導体とを反応させること； （ｈ）ＹがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^13a）＝Ｃ（Ｒ^13b）ＮＨ₂基
    又はＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^13a）ＣＨ（ＮＨ₂）（Ｒ^13b）基
    であり、そしてＲ^13a及びＲ^13bが請求項１に記載の意味
    と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物に関して
    は、前記の式（VIII）で表される相当する化合物と、式
    （XIV）： 【化５】 （式中、破線は、場合により存在することのある二重結
    合であり、そしてＲ^13a及びＲ^13bは、請求項１に記載の
    意味と同じ意味である）で表される化合物とを反応させ
    ること； (ｉ）ＹがＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰基であり、Ｒ¹⁰が、オルト位で
    アミノ基で置換されていて、そして場合により、ＯＨ
    基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルカ
    ノイルオキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
    ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ_{1- 4}アルキル基、及びＣ_1-4アルコキシ
    基（前記Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ基は、場
    合により、ハロゲン原子１個以上で置換されていること
    がある）から選択した更なる置換基１個以上で置換され
    ていることがあるフェニル基であり、そしてＲ⁸及びＲ⁹
    が、請求項１に記載の意味と同じ意味である式（Ｉ）で
    表される化合物に関しては、前記の式（VIII）で表され
    る相当する化合物と、式（XV）： 【化６】 ［式中、Ｄは、ＯＨ基、ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルカノ
    イル基、Ｃ_1-4アルカノイルオキシ基、Ｎ（Ｒ⁸）
    （Ｒ⁹）基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）基、Ｃ_1-4アルキ
    ル基、及びＣ_1-4アルコキシ基（前記Ｃ_1-4アルキル基及
    びＣ_1-4アルコキシ基は、場合により、ハロゲン原子１
    個以上で置換されていることがある）から選択した、場
    合により存在することのある置換基１〜４個であり、そ
    してＲ⁸及びＲ⁹は、請求項１に記載の意味と同じ意味で
    ある］で表される化合物とを反応させること； （ｊ）ＹがＲ¹¹であり、そしてＲ¹¹が請求項１に記載の
    意味と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物に関し
    ては、前記の式（VIII）で表される相当する化合物と、
    式（XVI）： Ｒ¹¹−Ｌ² XVI （式中、Ｌ²は、離脱基であり、そしてＲ¹¹は、請求項
    １に記載の意味と同じ意味である）で表される化合物と
    を反応させること； （ｋ）ＹがＣＨ（Ｒ^12b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12a基又はＣＨ
    （Ｒ^12b）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^{1 2a}基であり、そしてＲ^12a及
    びＲ^12bが請求項１に記載の意味と同じ意味である式
    （Ｉ）で表される化合物に関しては、前記の式（VIII）
    で表される相当する化合物と、式（XVII）： Ｌ²−ＣＨ（Ｒ^12b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12a XVII （式中、Ｒ^12a及びＲ^12bは、請求項１に記載の意味と同
    じ意味であり、そしてＬ ²は、前記の意味と同じ意味で
    ある）で表される化合物、又は式（XVIII）： Ｌ²−ＣＨ（Ｒ^12b）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^12a XVIII （式中、Ｒ^12a及びＲ^12bは、請求項１に記載の意味と同
    じ意味であり、そしてＬ ²は、前記の意味と同じ意味で
    ある）で表される化合物とを反応させること；（ｌ）Ｙ
    がＰＯ（ＯＲ¹⁴）₂基であり、そしてＲ¹⁴が請求項１に
    記載の意味と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物
    に関しては、前記の式（VIII）で表される化合物と、式
    （XIX）： Ｈ−ＰＯ（ＯＲ¹⁴）₂ XIX （式中、Ｒ¹⁴は、請求項１に記載の意味と同じ意味であ
    る）で表される化合物若しくはその適当な誘導体、又は
    式（ＸＸ）： ＨＯ−ＰＯ（ＯＲ¹⁴）₂ ＸＸ （式中、Ｒ¹⁴は、請求項１に記載の意味と同じ意味であ
    る）で表される化合物若しくはその適当な誘導体とを反
    応させること；又は （ｍ）式（Ｉ）で表される化合物中のアルキル基、複素
    環式環基、又はアリール基上の官能基１個を、別の官能
    基に変換することを含む、請求項１に記載の前記化合物
    の製造方法。
19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の式（II）で表され
    る化合物。
20. 【請求項２０】 請求項１８に記載の式（III）で表さ
    れる化合物。