JP2000309535A - 心不全治療剤 - Google Patents
心不全治療剤Info
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- JP2000309535A JP2000309535A JP11372050A JP37205099A JP2000309535A JP 2000309535 A JP2000309535 A JP 2000309535A JP 11372050 A JP11372050 A JP 11372050A JP 37205099 A JP37205099 A JP 37205099A JP 2000309535 A JP2000309535 A JP 2000309535A
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- heart failure
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 心不全治療剤の提供。
【解決手段】 （±）−２−メトキシエチル ３−フェ
ニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボキシレート（シルニジピン）はｍ
ＢＰ、ＨＲ及び血中のＮＥを低下するため、心不全殊に
慢性心不全の治療に用いることができる。また、シルニ
ジピンは心不全患者に投与すると、ＬＶＥＦ、ＦＳ及び
ＬＶＤｄの測定結果から心臓のポンプ機能を改善するこ
とが確認された。
ニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボキシレート（シルニジピン）はｍ
ＢＰ、ＨＲ及び血中のＮＥを低下するため、心不全殊に
慢性心不全の治療に用いることができる。また、シルニ
ジピンは心不全患者に投与すると、ＬＶＥＦ、ＦＳ及び
ＬＶＤｄの測定結果から心臓のポンプ機能を改善するこ
とが確認された。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、構造式
【化２】 で表される（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル
−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボキシレート（以下、シルニジピンとい
う）を有効成分として含有する心不全治療剤に関する。
−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボキシレート（以下、シルニジピンとい
う）を有効成分として含有する心不全治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】心不全とは、心臓のポンプ機能が総合的
に低下する疾患である。従来、心不全の治療には心臓の
筋肉の働きを高める薬剤としてジキタリス薬、カテコラ
ミン類等の強心薬が用いられていた。強心薬は、短期的
には自覚症状の改善を示すものの、長期的に投与すると
心筋への副作用が生ずることが報告されている。そこ
で、長期間投与を必要とする心不全患者、殊に慢性心不
全患者には、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、利尿剤、カルシ
ウム拮抗剤（以下Ｃａ拮抗剤という）等を投与して、循
環動態を改善し心臓への負担軽減によって心不全を治療
しようとする試みが広く行われるようになった（今日の
治療薬（１９９７年版）４２７〜４３６頁，南江堂）。
に低下する疾患である。従来、心不全の治療には心臓の
筋肉の働きを高める薬剤としてジキタリス薬、カテコラ
ミン類等の強心薬が用いられていた。強心薬は、短期的
には自覚症状の改善を示すものの、長期的に投与すると
心筋への副作用が生ずることが報告されている。そこ
で、長期間投与を必要とする心不全患者、殊に慢性心不
全患者には、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、利尿剤、カルシ
ウム拮抗剤（以下Ｃａ拮抗剤という）等を投与して、循
環動態を改善し心臓への負担軽減によって心不全を治療
しようとする試みが広く行われるようになった（今日の
治療薬（１９９７年版）４２７〜４３６頁，南江堂）。
【０００３】一方、心不全患者では心臓のポンプ機能の
低下に伴い、心臓運動機能や心機能を向上させようとす
る生体防御機構の働きによって、血中ノルエピネフィリ
ン（ＮＥ）が亢進していることが知られている。この血
中ＮＥの上昇は、心筋障害を引き起こす原因となるた
め、ＮＥの放出を制御して心機能を改善しようとする試
みがなされている。Ｃａ拮抗剤の「アムロジピン」は、
持続的な血圧降下作用による循環動態の改善作用とＮ型
Ｃａチャンネル拮抗作用によるＮＥの放出抑制作用とを
有することが知られ、心不全の治療に用いられている
（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；１２１，１１３６
〜１１４０（１９９７））。
低下に伴い、心臓運動機能や心機能を向上させようとす
る生体防御機構の働きによって、血中ノルエピネフィリ
ン（ＮＥ）が亢進していることが知られている。この血
中ＮＥの上昇は、心筋障害を引き起こす原因となるた
め、ＮＥの放出を制御して心機能を改善しようとする試
みがなされている。Ｃａ拮抗剤の「アムロジピン」は、
持続的な血圧降下作用による循環動態の改善作用とＮ型
Ｃａチャンネル拮抗作用によるＮＥの放出抑制作用とを
有することが知られ、心不全の治療に用いられている
（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；１２１，１１３６
〜１１４０（１９９７））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、アムロ
ジピンは、循環動態の改善効果を示す用量ではＮＥ放出
抑制作用が弱いため、心不全の治療には更にＮＥ低下作
用の強い薬剤が求められていた。
ジピンは、循環動態の改善効果を示す用量ではＮＥ放出
抑制作用が弱いため、心不全の治療には更にＮＥ低下作
用の強い薬剤が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究を
行った結果、本発明のシルニジピンを心不全患者に投与
すると血中のＮＥが低下し、更に心臓のポンプ機能の改
善作用を示すため、心不全の治療に用いられることを見
出し本発明を完成した。
行った結果、本発明のシルニジピンを心不全患者に投与
すると血中のＮＥが低下し、更に心臓のポンプ機能の改
善作用を示すため、心不全の治療に用いられることを見
出し本発明を完成した。
【０００６】本発明のシルニジピンは、Ｎ型Ｃａチャン
ネル拮抗作用を有し、投与によって不全患者で亢進して
いる血中のＮＥを優位に低下する。このＮＥの低下作用
は、ＮＥ亢進による心筋障害を抑制し、心不全、殊に慢
性心不全の治療に有用である。
ネル拮抗作用を有し、投与によって不全患者で亢進して
いる血中のＮＥを優位に低下する。このＮＥの低下作用
は、ＮＥ亢進による心筋障害を抑制し、心不全、殊に慢
性心不全の治療に有用である。
【０００７】
０ 本発明で用いるシルニジピンは、前記構造式（±）−２
−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペ
ニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ートであり、例えば特公平３−１４３０７号に記載の方
法により製造することができる。このシルニジピンはラ
セミ体であり光学異性体が存在し、そのいずれの光学活
性体を用いることもできる。この光学活性体は、例えば
特公平６−４３３９７号に記載の方法により製造するこ
とができる。
０ 本発明で用いるシルニジピンは、前記構造式（±）−２
−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペ
ニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ートであり、例えば特公平３−１４３０７号に記載の方
法により製造することができる。このシルニジピンはラ
セミ体であり光学異性体が存在し、そのいずれの光学活
性体を用いることもできる。この光学活性体は、例えば
特公平６−４３３９７号に記載の方法により製造するこ
とができる。
【０００８】本発明のシルニジピンの投与量は、１日当
たり有効成分１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは３〜５０
ｍｇの用量の範囲で１回又は数回の分けて投与すること
ができる。その投与量は、患者の体重、症状及び当業者
が認める他の因子によって変化させることができる。
たり有効成分１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは３〜５０
ｍｇの用量の範囲で１回又は数回の分けて投与すること
ができる。その投与量は、患者の体重、症状及び当業者
が認める他の因子によって変化させることができる。
【０００９】本発明のシルニジピンの投与形態は任意で
あるが、有効成分に加えて、医薬上許容し得るベヒク
ル、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、
香味剤等と共に一般的に認められた製薬実施に要求され
る単位用量で形態で混和することができる。これらの組
成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適
当な用量が得られるように適宜決められる。
あるが、有効成分に加えて、医薬上許容し得るベヒク
ル、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、
香味剤等と共に一般的に認められた製薬実施に要求され
る単位用量で形態で混和することができる。これらの組
成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適
当な用量が得られるように適宜決められる。
【００１０】本発明のシルニジピンの投与経路は、特に
限定されないが、好ましくは経口投与又は吸入投与され
る。また、皮下、筋肉、又は静脈内投与することも可能
である。また、シルニジピンは心不全の治療に悪影響を
与えない他の薬剤と併用して投与することもできる。
限定されないが、好ましくは経口投与又は吸入投与され
る。また、皮下、筋肉、又は静脈内投与することも可能
である。また、シルニジピンは心不全の治療に悪影響を
与えない他の薬剤と併用して投与することもできる。
【００１１】本発明のシルニジピンの治療剤の形態とし
ては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、吸入液、注射液
等が挙げられる。
ては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、吸入液、注射液
等が挙げられる。
【００１２】
【実施例】以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。
する。
【００１３】実施例１ 心不全の病態は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分
類により重症度が分類されている。その分類は、無症候
性（ＮＹＨＡクラス１）、軽症心不全（ＮＹＨＡクラス
２）、中等症心不全（ＮＹＨＡクラス３）、重症心不全
（ＮＹＨＡクラス４）である。本発明では、ＮＹＨＡク
ラス１から２の慢性心不全患者１６症例を対象にした。
慢性心不全患者１６症例内訳は、突発性拡張型心筋症６
症例、陳旧性心筋梗塞６症例及び慢性心筋炎４症例（平
均年齢６７±８歳）である。
類により重症度が分類されている。その分類は、無症候
性（ＮＹＨＡクラス１）、軽症心不全（ＮＹＨＡクラス
２）、中等症心不全（ＮＹＨＡクラス３）、重症心不全
（ＮＹＨＡクラス４）である。本発明では、ＮＹＨＡク
ラス１から２の慢性心不全患者１６症例を対象にした。
慢性心不全患者１６症例内訳は、突発性拡張型心筋症６
症例、陳旧性心筋梗塞６症例及び慢性心筋炎４症例（平
均年齢６７±８歳）である。
【００１４】アムロジピンを２．５〜５ｍｇ／日投与し
ていた前記患者にアムロジピンに代えてシルニジピン５
〜１０ｍｇ／日を変更投与し、８週後の平均血圧（ｍＢ
Ｐ）及び平均心拍数（ＨＲ）を測定した。また、同時に
患者血中のＮＥ、心房性Ｎａ利尿ペプチド（ＡＮＰ）及
び脳性Ｎａ利尿ペプチド（ＢＮＰ）を測定した。シルニ
ジピンの投与前と投与開始８週後の測定結果を表１に示
す。
ていた前記患者にアムロジピンに代えてシルニジピン５
〜１０ｍｇ／日を変更投与し、８週後の平均血圧（ｍＢ
Ｐ）及び平均心拍数（ＨＲ）を測定した。また、同時に
患者血中のＮＥ、心房性Ｎａ利尿ペプチド（ＡＮＰ）及
び脳性Ｎａ利尿ペプチド（ＢＮＰ）を測定した。シルニ
ジピンの投与前と投与開始８週後の測定結果を表１に示
す。
【００１５】
【表１】
【００１６】慢性心不全患者にシルニジピンを投与する
と、投与８週後には血中のＮＥが低下し、更にＡＮＰ及
びＢＮＰも低下する傾向を示した。
と、投与８週後には血中のＮＥが低下し、更にＡＮＰ及
びＢＮＰも低下する傾向を示した。
【００１７】実施例２ 慢性心不全患者に対し、ジルチアゼム（９０ｍｇ又は２
００ｍｇ／１日）、ニフェジピン（２０又は４０ｍｇ／
１日）又はアムロジピン（２．５又は５ｍｇ／１日）の
Ｃａ拮抗剤投与からシルニジピン（１０又は２０ｍｇ／
１日）に変更投与し、４週間継続投与後にｍＢＰ、Ｈ
Ｒ、血中ＮＥ、ＡＮＰ、ＢＮＰ、左心室駆出率（ＬＶＥ
Ｆ）、左心室内径短縮率（ＦＳ）及び左心室拡張末期径
（ＬＶＤｄ）を測定した。慢性心不全患者９症例内訳
は、拡張型心筋症６症例及び陳旧性心筋梗塞３症例（平
均年齢６５．１±１１歳）である。シルニジピンの投与
前と投与開始４週後の測定結果を表２に示す。
００ｍｇ／１日）、ニフェジピン（２０又は４０ｍｇ／
１日）又はアムロジピン（２．５又は５ｍｇ／１日）の
Ｃａ拮抗剤投与からシルニジピン（１０又は２０ｍｇ／
１日）に変更投与し、４週間継続投与後にｍＢＰ、Ｈ
Ｒ、血中ＮＥ、ＡＮＰ、ＢＮＰ、左心室駆出率（ＬＶＥ
Ｆ）、左心室内径短縮率（ＦＳ）及び左心室拡張末期径
（ＬＶＤｄ）を測定した。慢性心不全患者９症例内訳
は、拡張型心筋症６症例及び陳旧性心筋梗塞３症例（平
均年齢６５．１±１１歳）である。シルニジピンの投与
前と投与開始４週後の測定結果を表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】Ｃａ拮抗剤を投与中の慢性心不全患者にお
いて、前記のＣａ拮抗剤（ジルチアゼム、ニフェジピン
又はアムロジピン）からシルニジピンに変更投与する
と、投与４週後には血中のＮＥが低下し、更にＡＮＰ及
びＢＮＰも優位に低下した。また、心臓のポンプ機能改
善の指標となるＬＶＥＦは増加し、心室の拡張不全の指
標となるＬＶＤｄも改善することが確認された。
いて、前記のＣａ拮抗剤（ジルチアゼム、ニフェジピン
又はアムロジピン）からシルニジピンに変更投与する
と、投与４週後には血中のＮＥが低下し、更にＡＮＰ及
びＢＮＰも優位に低下した。また、心臓のポンプ機能改
善の指標となるＬＶＥＦは増加し、心室の拡張不全の指
標となるＬＶＤｄも改善することが確認された。
【００２０】
【発明の効果】シルニジピンは心不全の患者におけるｍ
ＢＰ、ＨＲ及びＮＥを低下させ、殊にＮＥはｐ＝０．０
０３と優位に低下させた。シルニジピンは心不全患者に
おけるＮＥの低下作用を有し、ＬＶＥＦ、ＦＳ及びＬＶ
Ｄｄの測定結果から心臓のポンプ機能改善作用を有する
ため、心不全、殊にＮＹＨＡクラス１〜２の慢性心不全
患者の治療に有用である。
ＢＰ、ＨＲ及びＮＥを低下させ、殊にＮＥはｐ＝０．０
０３と優位に低下させた。シルニジピンは心不全患者に
おけるＮＥの低下作用を有し、ＬＶＥＦ、ＦＳ及びＬＶ
Ｄｄの測定結果から心臓のポンプ機能改善作用を有する
ため、心不全、殊にＮＹＨＡクラス１〜２の慢性心不全
患者の治療に有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】 構造式 【化１】 で表される（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル
−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボキシレートを有効成分として含有する心
不全治療剤。 - 【請求項２】 心不全が慢性心不全である請求項１記載
の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11372050A JP2000309535A (ja) | 1999-02-25 | 1999-12-28 | 心不全治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4795899 | 1999-02-25 | ||
| JP11-47958 | 1999-02-25 | ||
| JP11372050A JP2000309535A (ja) | 1999-02-25 | 1999-12-28 | 心不全治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000309535A true JP2000309535A (ja) | 2000-11-07 |
Family
ID=26388164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11372050A Pending JP2000309535A (ja) | 1999-02-25 | 1999-12-28 | 心不全治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000309535A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2016080516A1 (ja) * | 2014-11-21 | 2017-08-31 | Ｅａファーマ株式会社 | Ｄｒｐ１重合阻害剤 |
-
1999
- 1999-12-28 JP JP11372050A patent/JP2000309535A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6010027387, Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ, 1998, Ｖｏｌ．２５, Ｐ．５４１−５４７ * |
| JPN6010027388, 週刊日本医事新報, 1998, ３８６６巻, Ｐ．６８（６）−６８（８） * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2016080516A1 (ja) * | 2014-11-21 | 2017-08-31 | Ｅａファーマ株式会社 | Ｄｒｐ１重合阻害剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100525 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100928 |