JP2000169503A - シアル酸含有オリゴ糖の製造方法 - Google Patents
シアル酸含有オリゴ糖の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ミエロローリンの有機化学合成法及びミエロロ
ーリンの有機化学合成に有用な合成中間体を提供するこ
と。 【解決手段】下記（ａ）と（ｂ）とをグリコシド結合反
応に付して、（ａ）のＧａｌと（ｂ）の非還元末端のＧ
ｌｃＮＡｃをグリコシド結合させる工程を少なくとも含
む、保護基で保護されていてもよい下記式（Ｃ）で示さ
れるシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。（ａ）：（Ａ）
の、該反応に関与しない官能基が保護基で保護され、か
つＧａｌ中の該反応に関与するヒドロキシル基が脱離基
で置換された糖。（ｂ）：（Ｄ）の、１または２以上の
構成単糖の二級ヒドロキシル基にＲがグリコシド結合し
た（Ｂ）において、該反応に関与しない官能基が保護基
で保護された糖。（ＮｅｕＡｃはＮ−アセチルノイラミ
ン酸残基、Ｇａｌはガラクトース残基、ＧｌｃＮＡｃは
Ｎ−アセチルグルコサミン残基、Ｘは水素原子又はグル
コース残基、−はグリコシド結合、−Ｒは単糖残基Ｒが
１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル基にグリ
コシド結合。ｍは１〜６） 【化１】
ーリンの有機化学合成に有用な合成中間体を提供するこ
と。 【解決手段】下記（ａ）と（ｂ）とをグリコシド結合反
応に付して、（ａ）のＧａｌと（ｂ）の非還元末端のＧ
ｌｃＮＡｃをグリコシド結合させる工程を少なくとも含
む、保護基で保護されていてもよい下記式（Ｃ）で示さ
れるシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。（ａ）：（Ａ）
の、該反応に関与しない官能基が保護基で保護され、か
つＧａｌ中の該反応に関与するヒドロキシル基が脱離基
で置換された糖。（ｂ）：（Ｄ）の、１または２以上の
構成単糖の二級ヒドロキシル基にＲがグリコシド結合し
た（Ｂ）において、該反応に関与しない官能基が保護基
で保護された糖。（ＮｅｕＡｃはＮ−アセチルノイラミ
ン酸残基、Ｇａｌはガラクトース残基、ＧｌｃＮＡｃは
Ｎ−アセチルグルコサミン残基、Ｘは水素原子又はグル
コース残基、−はグリコシド結合、−Ｒは単糖残基Ｒが
１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル基にグリ
コシド結合。ｍは１〜６） 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症剤としての
利用が期待されている特定構造のシアル酸含有オリゴ糖
（以下、ミエロローリンともいう）の製造方法および、
当該物質の製造において有用な合成中間体に関する。
利用が期待されている特定構造のシアル酸含有オリゴ糖
（以下、ミエロローリンともいう）の製造方法および、
当該物質の製造において有用な合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】以下、本発明に最も近い従来技術につい
て説明する。特開平９−２１６９０２号公報には、種々
のタイプのミエロローリンが記載されており、式１で示
されるミエロローリンの記載もある。また、細胞を原料
としたミエロローリン製造方法の詳細な記載、酵素を用
いたミエロローリン製造方法のごく一般的な記載、及び
有機化学合成によるミエロローリン製造方法のごく一般
的な記載がある。
て説明する。特開平９−２１６９０２号公報には、種々
のタイプのミエロローリンが記載されており、式１で示
されるミエロローリンの記載もある。また、細胞を原料
としたミエロローリン製造方法の詳細な記載、酵素を用
いたミエロローリン製造方法のごく一般的な記載、及び
有機化学合成によるミエロローリン製造方法のごく一般
的な記載がある。
【０００３】しかしながら、ミエロローリンの有機化学
合成方法の詳細については、記載もないし示唆もない。
また従来、比較的長い糖鎖部分（１０糖以上）を有する
ガングリオシドの有機化学合成は困難であった。
合成方法の詳細については、記載もないし示唆もない。
また従来、比較的長い糖鎖部分（１０糖以上）を有する
ガングリオシドの有機化学合成は困難であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ミエロローリンの有機
化学合成が可能になれば、ミエロローリンの工業的規模
での製造が可能になる。また従来、生体材料（血球細
胞）を原料としていたため細胞の大量培養等が必要であ
ったが、そのような工程が不要となるため、ミエロロー
リンを安価に提供することができる。
化学合成が可能になれば、ミエロローリンの工業的規模
での製造が可能になる。また従来、生体材料（血球細
胞）を原料としていたため細胞の大量培養等が必要であ
ったが、そのような工程が不要となるため、ミエロロー
リンを安価に提供することができる。
【０００５】本発明は上記観点からなされたものであ
り、ミエロローリンの有機化学合成法を提供することを
課題とする。またミエロローリンの有機化学合成に有用
な合成中間体を提供することを課題とする。
り、ミエロローリンの有機化学合成法を提供することを
課題とする。またミエロローリンの有機化学合成に有用
な合成中間体を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題を解
決するために鋭意研究を行った結果、特定の原料を用
い、かつ特定の合成経路を採用することによって、ミエ
ロローリンの有機化学合成に成功し、また当該化学合成
に有用な合成中間体を取得することにも成功し、本発明
に至った。
決するために鋭意研究を行った結果、特定の原料を用
い、かつ特定の合成経路を採用することによって、ミエ
ロローリンの有機化学合成に成功し、また当該化学合成
に有用な合成中間体を取得することにも成功し、本発明
に至った。
【０００７】すなわち本発明は、新規な合成中間体（以
下、本発明中間体ともいう）及びミエロローリンの製造
方法（以下、本発明製造方法ともいう）を提供する。本
発明は、以下の通り構成される。 １）下記（ａ）と（ｂ）とをグリコシド結合反応に付し
て、（ａ）のガラクトース残基と（ｂ）の非還元末端の
Ｎ−アセチルグルコサミン残基をグリコシド結合させる
工程を少なくとも含む、保護基で保護されていてもよい
下記式（Ｃ）で示されるシアル酸含有オリゴ糖の製造方
法。 （ａ）：下記式（Ａ）で示される二糖Ａ中の、グリコシ
ド結合反応に関与しない官能基が保護基で保護され、か
つガラクトース残基中のグリコシド結合反応に関与する
ヒドロキシル基が脱離基で置換された活性化二糖ａ。 （ｂ）：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル基に単糖
残基Ｒがグリコシド結合した下記一般式（Ｂ）で示され
るオリゴ糖Ｂにおいて、グリコシド結合反応に関与しな
い官能基が保護基で保護された保護オリゴ糖ｂ。
下、本発明中間体ともいう）及びミエロローリンの製造
方法（以下、本発明製造方法ともいう）を提供する。本
発明は、以下の通り構成される。 １）下記（ａ）と（ｂ）とをグリコシド結合反応に付し
て、（ａ）のガラクトース残基と（ｂ）の非還元末端の
Ｎ−アセチルグルコサミン残基をグリコシド結合させる
工程を少なくとも含む、保護基で保護されていてもよい
下記式（Ｃ）で示されるシアル酸含有オリゴ糖の製造方
法。 （ａ）：下記式（Ａ）で示される二糖Ａ中の、グリコシ
ド結合反応に関与しない官能基が保護基で保護され、か
つガラクトース残基中のグリコシド結合反応に関与する
ヒドロキシル基が脱離基で置換された活性化二糖ａ。 （ｂ）：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル基に単糖
残基Ｒがグリコシド結合した下記一般式（Ｂ）で示され
るオリゴ糖Ｂにおいて、グリコシド結合反応に関与しな
い官能基が保護基で保護された保護オリゴ糖ｂ。
【０００８】
【化１２】
【０００９】（式中、ＮｅｕＡｃはＮ−アセチルノイラ
ミン酸残基を、Ｇａｌはガラクトース残基を、ＧｌｃＮ
ＡｃはＮ−アセチルグルコサミン残基を、Ｘは水素原子
又はグルコース残基を、−はグリコシド結合を、−Ｒは
単糖残基Ｒが１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキ
シル基にグリコシド結合していることをそれぞれ示す。
ｍは１〜６の整数を示す。） ２）前記保護オリゴ糖ｂの製造工程として下記工程を含
むことを特徴とする、上記１）に記載のシアル酸含有オ
リゴ糖の製造方法。 工程１：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二級ヒドロキシル基
以外の官能基が保護基で保護された化合物ｄを製造する
工程。 工程２：前記単糖残基Ｒ中の、化合物ｄにグリコシド結
合させるヒドロキシル基以外の官能基が保護基で保護さ
れ、かつ化合物ｄにグリコシド結合させるヒドロキシル
基が脱離基で置換された活性化単糖ｒを、化合物ｄにグ
リコシド結合させる工程を経て前記保護オリゴ糖ｂを製
造する工程。 （ＧｌｃＮＡｃ−Ｇａｌ）ｍ−Ｘ ・・・（Ｄ） （式中、各記号の意味は上記１）と同義である） ３）前記化合物ｄの非還元末端のＧｌｃＮＡｃが環状ア
セタール化されており、上記活性化単糖ｒを化合物ｄに
グリコシド結合させる工程の後に、該環状アセタールを
還元的に開裂する工程を含むことを特徴とする上記２）
に記載のシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。
ミン酸残基を、Ｇａｌはガラクトース残基を、ＧｌｃＮ
ＡｃはＮ−アセチルグルコサミン残基を、Ｘは水素原子
又はグルコース残基を、−はグリコシド結合を、−Ｒは
単糖残基Ｒが１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキ
シル基にグリコシド結合していることをそれぞれ示す。
ｍは１〜６の整数を示す。） ２）前記保護オリゴ糖ｂの製造工程として下記工程を含
むことを特徴とする、上記１）に記載のシアル酸含有オ
リゴ糖の製造方法。 工程１：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二級ヒドロキシル基
以外の官能基が保護基で保護された化合物ｄを製造する
工程。 工程２：前記単糖残基Ｒ中の、化合物ｄにグリコシド結
合させるヒドロキシル基以外の官能基が保護基で保護さ
れ、かつ化合物ｄにグリコシド結合させるヒドロキシル
基が脱離基で置換された活性化単糖ｒを、化合物ｄにグ
リコシド結合させる工程を経て前記保護オリゴ糖ｂを製
造する工程。 （ＧｌｃＮＡｃ−Ｇａｌ）ｍ−Ｘ ・・・（Ｄ） （式中、各記号の意味は上記１）と同義である） ３）前記化合物ｄの非還元末端のＧｌｃＮＡｃが環状ア
セタール化されており、上記活性化単糖ｒを化合物ｄに
グリコシド結合させる工程の後に、該環状アセタールを
還元的に開裂する工程を含むことを特徴とする上記２）
に記載のシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。
【００１０】４）前記活性化二糖ａのガラクトース残基
と前記保護オリゴ糖ｂの非還元末端のＮ−アセチルグル
コサミン残基をグリコシド結合させる工程の後に、以下
の工程を含むことを特徴とする上記１）〜３）のいずれ
か１つに記載のシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。 工程１：前記活性化二糖ａと前記保護オリゴ糖ｂがグリ
コシド結合した化合物において、当該化合物の還元末端
糖中のグリコシド結合反応に関与する基を脱離基で置換
する工程。 工程２：工程１で得られた化合物に、セラミドをグリコ
シド結合させる工程。
と前記保護オリゴ糖ｂの非還元末端のＮ−アセチルグル
コサミン残基をグリコシド結合させる工程の後に、以下
の工程を含むことを特徴とする上記１）〜３）のいずれ
か１つに記載のシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。 工程１：前記活性化二糖ａと前記保護オリゴ糖ｂがグリ
コシド結合した化合物において、当該化合物の還元末端
糖中のグリコシド結合反応に関与する基を脱離基で置換
する工程。 工程２：工程１で得られた化合物に、セラミドをグリコ
シド結合させる工程。
【００１１】５）上記１）記載のシアル酸含有オリゴ糖
が保護基で保護されている場合において、当該シアル酸
含有オリゴ糖中の保護基で保護された官能基を全て脱保
護することによって、保護基で保護されていないシアル
酸含有オリゴ糖を取得する工程をさらに含む、上記１）
〜４）のいずれか１つに記載のシアル酸含有オリゴ糖の
製造方法。
が保護基で保護されている場合において、当該シアル酸
含有オリゴ糖中の保護基で保護された官能基を全て脱保
護することによって、保護基で保護されていないシアル
酸含有オリゴ糖を取得する工程をさらに含む、上記１）
〜４）のいずれか１つに記載のシアル酸含有オリゴ糖の
製造方法。
【００１２】６）前記単糖残基Ｒがグリコシド結合して
いる構成単糖が、ＧｌｃＮＡｃであることを特徴とす
る、上記１）〜５）のいずれか１つに記載のシアル酸含
有オリゴ糖の製造方法。 ７）前記単糖残基Ｒが、フコース残基であることを特徴
とする上記１）〜６）のいずれか１つに記載のシアル酸
含有オリゴ糖の製造方法。
いる構成単糖が、ＧｌｃＮＡｃであることを特徴とす
る、上記１）〜５）のいずれか１つに記載のシアル酸含
有オリゴ糖の製造方法。 ７）前記単糖残基Ｒが、フコース残基であることを特徴
とする上記１）〜６）のいずれか１つに記載のシアル酸
含有オリゴ糖の製造方法。
【００１３】８）上記式（Ｂ）〜（Ｄ）で示される化合
物が、それぞれ下記式（Ｅ）〜（Ｇ）で示されることを
特徴とする、上記１）〜７）のいずれか１つに記載のシ
アル酸含有オリゴ糖の製造方法。
物が、それぞれ下記式（Ｅ）〜（Ｇ）で示されることを
特徴とする、上記１）〜７）のいずれか１つに記載のシ
アル酸含有オリゴ糖の製造方法。
【００１４】
【化１３】
【００１５】（式中、Ｆｕｃはフコース残基を示し、他
の各記号の意味は前記と同義である） ９）下記工程を含むことを特徴とする、上記８）に記載
のシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。 工程Ａ：式（ｇ１）で示される化合物中のヒドロキシル
基に、式ｒａで示される化合物をグリコシド結合させ、
式（ｅ）で示される化合物を得る工程。 工程Ｂ：式（ｅ）で示される化合物中のＮＲ5をアセチ
ルアミノに変換し、４位と５位が単一の保護基で同時に
保護された非還元末端のＧｌｃＮＡｃの当該保護基を還
元的に開裂して式（ｇ２）で示される化合物を得る工
程。 工程Ｃ：式（ｇ２）で示される化合物の非還元末端のＧ
ｌｃＮＡｃに、式（ａ１）で示される化合物をグリコシ
ド結合させ、式（ｆ１）で示される化合物を得る工程。 工程Ｄ：式（ｆ１）で示される化合物中の保護基Ｒ2を
保護基Ｒ1に置換し、還元末端のグルコース残基の１位
のＯＲ2 をフッ素原子に置換することにより、式（ｆ
２）で示される化合物を得る工程。 工程Ｅ：式（ｆ２）で示される化合物と式ｘで示される
化合物をグリコシド結合し、式（ｆ３）で示される化合
物を得る工程。 工程Ｆ：式（ｆ３）で示される化合物を脱保護すること
により、式１で示されるシアル酸含有オリゴ糖を得る工
程。
の各記号の意味は前記と同義である） ９）下記工程を含むことを特徴とする、上記８）に記載
のシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。 工程Ａ：式（ｇ１）で示される化合物中のヒドロキシル
基に、式ｒａで示される化合物をグリコシド結合させ、
式（ｅ）で示される化合物を得る工程。 工程Ｂ：式（ｅ）で示される化合物中のＮＲ5をアセチ
ルアミノに変換し、４位と５位が単一の保護基で同時に
保護された非還元末端のＧｌｃＮＡｃの当該保護基を還
元的に開裂して式（ｇ２）で示される化合物を得る工
程。 工程Ｃ：式（ｇ２）で示される化合物の非還元末端のＧ
ｌｃＮＡｃに、式（ａ１）で示される化合物をグリコシ
ド結合させ、式（ｆ１）で示される化合物を得る工程。 工程Ｄ：式（ｆ１）で示される化合物中の保護基Ｒ2を
保護基Ｒ1に置換し、還元末端のグルコース残基の１位
のＯＲ2 をフッ素原子に置換することにより、式（ｆ
２）で示される化合物を得る工程。 工程Ｅ：式（ｆ２）で示される化合物と式ｘで示される
化合物をグリコシド結合し、式（ｆ３）で示される化合
物を得る工程。 工程Ｆ：式（ｆ３）で示される化合物を脱保護すること
により、式１で示されるシアル酸含有オリゴ糖を得る工
程。
【００１６】
【化１４】
【００１７】
【化１５】
【００１８】
【化１６】
【００１９】
【化１７】
【００２０】（式中、Ｍｅはメチル基、Ａｃはアセチル
基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7
は互いに同一でも異なっていてもよい保護基を示す。） １０）前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7
が、それぞれアセチル基、ベンジル基、メチル基、フェ
ニル基、フタロイル基、ピバロイル基およびベンゾイル
基である、上記９）に記載のシアル酸含有オリゴ糖の製
造方法。
基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7
は互いに同一でも異なっていてもよい保護基を示す。） １０）前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7
が、それぞれアセチル基、ベンジル基、メチル基、フェ
ニル基、フタロイル基、ピバロイル基およびベンゾイル
基である、上記９）に記載のシアル酸含有オリゴ糖の製
造方法。
【００２１】１１）式（ｆ３）で示される化合物を脱保
護する工程からなる、式１で示されるシアル酸含有オリ
ゴ糖の製造方法。
護する工程からなる、式１で示されるシアル酸含有オリ
ゴ糖の製造方法。
【００２２】
【化１８】
【００２３】１２）式６で示される化合物
【００２４】
【化１９】
【００２５】（式中、Ｂｎはベンジル基、ＭＰはパラメ
トキシフェニル基、Ｐｈｔｈはフタロイル基、Ｌｅｖは
レブリノイル基を示す。） １３）式２４で示される化合物。
トキシフェニル基、Ｐｈｔｈはフタロイル基、Ｌｅｖは
レブリノイル基を示す。） １３）式２４で示される化合物。
【００２６】
【化２０】
【００２７】（式中、Ａｃはアセチル基を示し、他の記
号は前記と同義である。） １４）式２８で示される化合物。
号は前記と同義である。） １４）式２８で示される化合物。
【００２８】
【化２１】
【００２９】（式中、Ｐｈはフェニル基を示し、他の記
号は前記と同義である。） １５）式３１で示される化合物。
号は前記と同義である。） １５）式３１で示される化合物。
【００３０】
【化２２】
【００３１】（式中、記号は前記と同義である。） １６）上記９）に記載の式（ｇ１）で示される化合物。
（式中、記号は前記と同義である。） １７）式（ｇ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、Ｒ6 がピバ
ロイル基である、上記１６）に記載の化合物。
（式中、記号は前記と同義である。） １７）式（ｇ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、Ｒ6 がピバ
ロイル基である、上記１６）に記載の化合物。
【００３２】１８）上記９）に記載の式（ｅ）で示され
る化合物。（式中、記号は前記と同義である。） １９）式（ｅ）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、Ｒ6 がピバ
ロイル基である、上記１８）に記載の化合物。
る化合物。（式中、記号は前記と同義である。） １９）式（ｅ）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、Ｒ6 がピバ
ロイル基である、上記１８）に記載の化合物。
【００３３】２０）上記９）に記載の式（ｇ２）で示さ
れる化合物。（式中、記号は前記と同義である。） ２１）式（ｇ２）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ6 がピバロイル基である、上記２０）に記載の化
合物。 ２２）上記９）に記載の式（ｆ１）で示される化合物。
（式中、記号は前記と同義である。） ２３）式（ｆ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ3がメチル基、Ｒ6 がピバロイル基である、上記
２２）に記載の化合物。
れる化合物。（式中、記号は前記と同義である。） ２１）式（ｇ２）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ6 がピバロイル基である、上記２０）に記載の化
合物。 ２２）上記９）に記載の式（ｆ１）で示される化合物。
（式中、記号は前記と同義である。） ２３）式（ｆ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ3がメチル基、Ｒ6 がピバロイル基である、上記
２２）に記載の化合物。
【００３４】２４）上記９）に記載の式（ｆ２）で示さ
れる化合物。（式中、記号は前記と同義である。） ２５）式（ｆ２）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ3がメチル
基、Ｒ6 がピバロイル基である、上記２４）に記載の化
合物。 ２６）上記９）に記載の式（ｆ３）で示される化合物。
（式中、記号は前記と同義である。） ２７）式（ｆ３）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ3がメチル
基、Ｒ6 がピバロイル基、Ｒ7 がベンゾイル基である、
上記２６）に記載の化合物。
れる化合物。（式中、記号は前記と同義である。） ２５）式（ｆ２）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ3がメチル
基、Ｒ6 がピバロイル基である、上記２４）に記載の化
合物。 ２６）上記９）に記載の式（ｆ３）で示される化合物。
（式中、記号は前記と同義である。） ２７）式（ｆ３）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ3がメチル
基、Ｒ6 がピバロイル基、Ｒ7 がベンゾイル基である、
上記２６）に記載の化合物。
【００３５】
【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態につい
て説明する。まず、本明細書中で共通して用いた略号
を、その意味（カッコ内）と共に以下に示す。 ＮｅｕＡｃ（Ｎ−アセチルノイラミン酸残基） Ｇａｌ（ガラクトース残基） ＧｌｃＮＡｃ（Ｎ−アセチルグルコサミン残基） Ｆｕｃ（フコース残基） Ｍｅ（メチル基） Ａｃ（アセチル基） Ｂｎ（ベンジル基） ＭＰ（パラメトキシフェニル基） Ｐｈｔｈ（フタロイル基） Ｌｅｖ（レブリノイル基） Ｐｈ（フェニル基） Ａｌｌ（アリル基） ＳＥ（トリメチルシリルエチル基） Ｐｉｖ（ピバロイル基） Ｂｚ（ベンゾイル基） ＜１＞本発明製造方法 本願請求項１の発明は、下記（ａ）と（ｂ）とをグリコ
シド結合反応に付して、（ａ）のガラクトース残基と
（ｂ）の非還元末端のＮ−アセチルグルコサミン残基を
グリコシド結合させる工程を少なくとも含む、保護基で
保護されていてもよい下記式（Ｃ）で示されるシアル酸
含有オリゴ糖の製造方法である。 （ａ）：下記式（Ａ）で示される二糖Ａ中の、グリコシ
ド結合反応に関与しない官能基が保護基で保護され、か
つガラクトース残基中のグリコシド結合反応に関与する
ヒドロキシル基が脱離基で置換された活性化二糖ａ。 （ｂ）：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル基に単糖
残基Ｒがグリコシド結合した下記一般式（Ｂ）で示され
るオリゴ糖Ｂにおいて、グリコシド結合反応に関与しな
い官能基が保護基で保護された保護オリゴ糖ｂ。
て説明する。まず、本明細書中で共通して用いた略号
を、その意味（カッコ内）と共に以下に示す。 ＮｅｕＡｃ（Ｎ−アセチルノイラミン酸残基） Ｇａｌ（ガラクトース残基） ＧｌｃＮＡｃ（Ｎ−アセチルグルコサミン残基） Ｆｕｃ（フコース残基） Ｍｅ（メチル基） Ａｃ（アセチル基） Ｂｎ（ベンジル基） ＭＰ（パラメトキシフェニル基） Ｐｈｔｈ（フタロイル基） Ｌｅｖ（レブリノイル基） Ｐｈ（フェニル基） Ａｌｌ（アリル基） ＳＥ（トリメチルシリルエチル基） Ｐｉｖ（ピバロイル基） Ｂｚ（ベンゾイル基） ＜１＞本発明製造方法 本願請求項１の発明は、下記（ａ）と（ｂ）とをグリコ
シド結合反応に付して、（ａ）のガラクトース残基と
（ｂ）の非還元末端のＮ−アセチルグルコサミン残基を
グリコシド結合させる工程を少なくとも含む、保護基で
保護されていてもよい下記式（Ｃ）で示されるシアル酸
含有オリゴ糖の製造方法である。 （ａ）：下記式（Ａ）で示される二糖Ａ中の、グリコシ
ド結合反応に関与しない官能基が保護基で保護され、か
つガラクトース残基中のグリコシド結合反応に関与する
ヒドロキシル基が脱離基で置換された活性化二糖ａ。 （ｂ）：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル基に単糖
残基Ｒがグリコシド結合した下記一般式（Ｂ）で示され
るオリゴ糖Ｂにおいて、グリコシド結合反応に関与しな
い官能基が保護基で保護された保護オリゴ糖ｂ。
【００３６】
【化２３】
【００３７】（式中、ＮｅｕＡｃはＮ−アセチルノイラ
ミン酸残基を、Ｇａｌはガラクトース残基を、ＧｌｃＮ
ＡｃはＮ−アセチルグルコサミン残基を、Ｘは水素原子
又はグルコース残基を、−はグリコシド結合を、−Ｒは
単糖残基Ｒが１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキ
シル基にグリコシド結合していることをそれぞれ示す。
ｍは１〜６の整数を示す。） 活性化二糖ａ：上記式（Ａ）で示される二糖Ａにおい
て、グリコシド結合反応に関与しない官能基を保護する
保護基は、通常用いられるものであればよく特に限定さ
れない。本発明においては複数箇所のヒドロキシル基等
を保護する必要があるが、これらのヒドロキシル基等の
保護に用いられる保護基は、１種類であってもよく、ま
た２種類以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
ミン酸残基を、Ｇａｌはガラクトース残基を、ＧｌｃＮ
ＡｃはＮ−アセチルグルコサミン残基を、Ｘは水素原子
又はグルコース残基を、−はグリコシド結合を、−Ｒは
単糖残基Ｒが１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキ
シル基にグリコシド結合していることをそれぞれ示す。
ｍは１〜６の整数を示す。） 活性化二糖ａ：上記式（Ａ）で示される二糖Ａにおい
て、グリコシド結合反応に関与しない官能基を保護する
保護基は、通常用いられるものであればよく特に限定さ
れない。本発明においては複数箇所のヒドロキシル基等
を保護する必要があるが、これらのヒドロキシル基等の
保護に用いられる保護基は、１種類であってもよく、ま
た２種類以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【００３８】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
アシル基、アラルキル基、アルキル基、シリル基、アル
キルオキシメチル基、アセタール型もしくはケタール型
保護基等を例示することができる。アシル基としては、
例えばアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−２−メチルブテノイル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、ｏ−（ジブロ
モメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリ
メチルベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、
ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、α−ナ
フトイルなどを例示することができる。
アシル基、アラルキル基、アルキル基、シリル基、アル
キルオキシメチル基、アセタール型もしくはケタール型
保護基等を例示することができる。アシル基としては、
例えばアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−２−メチルブテノイル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、ｏ−（ジブロ
モメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリ
メチルベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、
ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、α−ナ
フトイルなどを例示することができる。
【００３９】アラルキル基としては、例えばベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、ｐ−メトキシベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
ハロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル（トリチル）、αもしくはβ−
ナフチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルなどを
例示することができる。
フェネチル、３−フェニルプロピル、ｐ−メトキシベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
ハロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル（トリチル）、αもしくはβ−
ナフチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルなどを
例示することができる。
【００４０】アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基などを例示することができる。シリル基として
は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイ
ソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、メチ
ルジ−ｔ−ブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、テトライソプロピルジシロキサニルなどを例示する
ことができる。
チル基などを例示することができる。シリル基として
は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイ
ソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、メチ
ルジ−ｔ−ブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、テトライソプロピルジシロキサニルなどを例示する
ことができる。
【００４１】アルキルオキシメチル基としては、メトキ
シメチル、エトキシメチルなどを例示することができ
る。アセタール型もしくはケタール型保護基としては、
例えばイソプロピリデン、エチリデン、プロピリデン、
ベンジリデン、メトキシメチリデンなどを例示すること
ができる。
シメチル、エトキシメチルなどを例示することができ
る。アセタール型もしくはケタール型保護基としては、
例えばイソプロピリデン、エチリデン、プロピリデン、
ベンジリデン、メトキシメチリデンなどを例示すること
ができる。
【００４２】これらの保護基の導入は、常法によって行
うことができる。例えばヒドロキシル基の保護は、導入
すべき保護基の反応性誘導体（アラルキル基、シリル基
の場合はそのハロゲン化物（臭化物、塩化物、ヨウ化
物）など、アシル基の場合は対応するカルボン酸の無水
物、活性化エステルもしくはハロゲン化物（臭化物、塩
化物、ヨウ化物）など）を、適当な反応溶媒（ピリジ
ン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、クロロホル
ム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水な
ど）中で反応させることによって行うことができる。
うことができる。例えばヒドロキシル基の保護は、導入
すべき保護基の反応性誘導体（アラルキル基、シリル基
の場合はそのハロゲン化物（臭化物、塩化物、ヨウ化
物）など、アシル基の場合は対応するカルボン酸の無水
物、活性化エステルもしくはハロゲン化物（臭化物、塩
化物、ヨウ化物）など）を、適当な反応溶媒（ピリジ
ン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、クロロホル
ム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水な
ど）中で反応させることによって行うことができる。
【００４３】なお、ハロゲン化アラルキルを用いてアラ
ルキル基を導入する場合は水素化ナトリウム（ナトリウ
ムヒドリド）などを、ハロゲン化シリルを用いてシリル
基を導入する場合はイミダゾールなどを、ハロゲン化ア
シル、カルボン酸の酸無水物を用いてアシル基を導入す
る場合はトリエチルアミンなどの三級アミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩などを
それぞれ反応系に存在させることによって、反応を促進
させることができる。
ルキル基を導入する場合は水素化ナトリウム（ナトリウ
ムヒドリド）などを、ハロゲン化シリルを用いてシリル
基を導入する場合はイミダゾールなどを、ハロゲン化ア
シル、カルボン酸の酸無水物を用いてアシル基を導入す
る場合はトリエチルアミンなどの三級アミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩などを
それぞれ反応系に存在させることによって、反応を促進
させることができる。
【００４４】ガラクトース残基中のグリコシド結合反応
に関与するヒドロキシル基を置換する脱離基としてはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲ
ン、メチルチオ、フェニルチオ、トリクロロアセトイミ
デート基等が例示されるが、フッ素原子であることが好
ましい。なお、ガラクトース残基中のグリコシド結合反
応に関与するヒドロキシル基の位置は特に限定されない
が、１位のヒドロキシル基であることが好ましい。
に関与するヒドロキシル基を置換する脱離基としてはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲ
ン、メチルチオ、フェニルチオ、トリクロロアセトイミ
デート基等が例示されるが、フッ素原子であることが好
ましい。なお、ガラクトース残基中のグリコシド結合反
応に関与するヒドロキシル基の位置は特に限定されない
が、１位のヒドロキシル基であることが好ましい。
【００４５】また、NeuAcとＧalとの間のグリコシド結
合（NeuAc-Ｇal）の様式も特に限定されないが、α２,
３結合（NeuAcα２→３Ｇal）であることが好ましい。
活性化二糖ａとして好ましいものは、前記９）の式（ａ
１）で示される化合物であり、その置換基は、Ｒ1、Ｒ2
及びＲ3が、それぞれアセチル基、ベンジル基及びメチ
ル基であることが好ましく、この化合物は後述の化合物
１３である。
合（NeuAc-Ｇal）の様式も特に限定されないが、α２,
３結合（NeuAcα２→３Ｇal）であることが好ましい。
活性化二糖ａとして好ましいものは、前記９）の式（ａ
１）で示される化合物であり、その置換基は、Ｒ1、Ｒ2
及びＲ3が、それぞれアセチル基、ベンジル基及びメチ
ル基であることが好ましく、この化合物は後述の化合物
１３である。
【００４６】このように、活性化二糖ａは、グリコシド
結合反応に関与するヒドロキシル基以外の官能基が保護
基により保護されており、かつガラクトース残基中のグ
リコシド結合反応に関与するヒドロキシル基は脱離基に
よって置換されているものである。 保護オリゴ糖ｂ：上記一般式（Ｄ）においてｍは１〜６
の整数であるものが好ましく、ｍが２〜５の整数である
ものがより好ましく、ｍが４の整数であるものが特に好
ましい。
結合反応に関与するヒドロキシル基以外の官能基が保護
基により保護されており、かつガラクトース残基中のグ
リコシド結合反応に関与するヒドロキシル基は脱離基に
よって置換されているものである。 保護オリゴ糖ｂ：上記一般式（Ｄ）においてｍは１〜６
の整数であるものが好ましく、ｍが２〜５の整数である
ものがより好ましく、ｍが４の整数であるものが特に好
ましい。
【００４７】また上記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖
Ｄ中の、１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル
基に単糖残基Ｒがグリコシド結合した前記一般式（Ｂ）
で示されるオリゴ糖Ｂにおいて、単糖残基Ｒは、単糖で
ある限りにおいて特に限定されない。従って、単糖残基
Ｒが複数の場合は、それらの構造は互いに同一でも異な
っていてもよい。また、単糖残基Ｒは、フコース残基で
あることが好ましい。
Ｄ中の、１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル
基に単糖残基Ｒがグリコシド結合した前記一般式（Ｂ）
で示されるオリゴ糖Ｂにおいて、単糖残基Ｒは、単糖で
ある限りにおいて特に限定されない。従って、単糖残基
Ｒが複数の場合は、それらの構造は互いに同一でも異な
っていてもよい。また、単糖残基Ｒは、フコース残基で
あることが好ましい。
【００４８】単糖残基Ｒがグリコシド結合する１または
２以上の構成単糖は、単糖残基Ｒがグリコシド結合可能
な二級ヒドロキシル基を有している構成単糖である限り
において特に限定されないが、GlcNAcであることが好ま
しい。また、単糖残基Ｒがグリコシド結合する構成単糖
の数は、特に限定されないが２程度が好ましい。
２以上の構成単糖は、単糖残基Ｒがグリコシド結合可能
な二級ヒドロキシル基を有している構成単糖である限り
において特に限定されないが、GlcNAcであることが好ま
しい。また、単糖残基Ｒがグリコシド結合する構成単糖
の数は、特に限定されないが２程度が好ましい。
【００４９】また、単糖残基Ｒがグリコシド結合する構
成単糖中の二級ヒドロキシル基の位置も特に限定されな
いが、３位の二級ヒドロキシル基であることが好まし
い。なお、上記活性化二糖ａとのグリコシド結合反応に
関与するヒドロキシル基の位置は非還元末端のGlcNAcに
存在している限りにおいて特に限定されないが、非還元
末端のGlcNAcの４位のヒドロキシル基であることが好ま
しい。
成単糖中の二級ヒドロキシル基の位置も特に限定されな
いが、３位の二級ヒドロキシル基であることが好まし
い。なお、上記活性化二糖ａとのグリコシド結合反応に
関与するヒドロキシル基の位置は非還元末端のGlcNAcに
存在している限りにおいて特に限定されないが、非還元
末端のGlcNAcの４位のヒドロキシル基であることが好ま
しい。
【００５０】また、保護オリゴ糖ｂにおいて、GlcNAcと
Ｇalとの間のグリコシド結合（GlcNAc-Ｇal）の様式も
特に限定されないが、β１,３結合（GlcNAcβ１→３Ｇa
l）であることが好ましい。また、活性化二糖ａのＧal
と保護オリゴ糖ｂのGlcNAcとの間のグリコシド結合（Ｇ
al-GlcNAc）の様式も特に限定されないが、β１,４結合
（Ｇalβ１→４GlcNAc）であることが好ましい。
Ｇalとの間のグリコシド結合（GlcNAc-Ｇal）の様式も
特に限定されないが、β１,３結合（GlcNAcβ１→３Ｇa
l）であることが好ましい。また、活性化二糖ａのＧal
と保護オリゴ糖ｂのGlcNAcとの間のグリコシド結合（Ｇ
al-GlcNAc）の様式も特に限定されないが、β１,４結合
（Ｇalβ１→４GlcNAc）であることが好ましい。
【００５１】また単糖残基Ｒと当該単糖残基が結合する
構成単糖との間のグリコシド結合の様式も特に限定され
ないが、α１,３結合であることが好ましい。例えば単
糖残基ＲがＦucであり、Ｆucが結合する構成単糖がGlcN
Acの場合には、Ｆuc−GlcNAcの結合様式はＦucα１→３
GlcNAcであることが好ましい。保護オリゴ糖ｂのＸは、
保護基又は保護基で修飾されたグルコース残基を示す
が、該グルコース残基は、他の任意の有機基等の置換基
で置換された誘導体であってもよい。ただし、該置換基
は本発明のシアル酸含有オリゴ糖を形成する化学反応の
障害とならないことが条件である。また、上記置換基を
導入する反応は、シアル酸含有オリゴ糖を形成する化学
反応の後に行うこともできる。
構成単糖との間のグリコシド結合の様式も特に限定され
ないが、α１,３結合であることが好ましい。例えば単
糖残基ＲがＦucであり、Ｆucが結合する構成単糖がGlcN
Acの場合には、Ｆuc−GlcNAcの結合様式はＦucα１→３
GlcNAcであることが好ましい。保護オリゴ糖ｂのＸは、
保護基又は保護基で修飾されたグルコース残基を示す
が、該グルコース残基は、他の任意の有機基等の置換基
で置換された誘導体であってもよい。ただし、該置換基
は本発明のシアル酸含有オリゴ糖を形成する化学反応の
障害とならないことが条件である。また、上記置換基を
導入する反応は、シアル酸含有オリゴ糖を形成する化学
反応の後に行うこともできる。
【００５２】保護オリゴ糖ｂとして好ましいものは、前
記９）の式（ｇ２）で示される化合物であり、その置換
基は、Ｒ1はアセチル基、Ｒ2はベンジル基及びＲ6 はピ
バロイル基であることが好ましく、この化合物は後述の
化合物３６である。上記活性化二糖ａと上記保護オリゴ
糖ｂとをグリコシド結合反応に付して、当該活性化二糖
ａのガラクトース残基と当該保護オリゴ糖ｂの非還元末
端のＮ−アセチルグルコサミン残基をグリコシド結合さ
せることによって、保護基で保護されていてもよい上記
式（Ｃ）で示されるシアル酸含有オリゴ糖が製造され
る。
記９）の式（ｇ２）で示される化合物であり、その置換
基は、Ｒ1はアセチル基、Ｒ2はベンジル基及びＲ6 はピ
バロイル基であることが好ましく、この化合物は後述の
化合物３６である。上記活性化二糖ａと上記保護オリゴ
糖ｂとをグリコシド結合反応に付して、当該活性化二糖
ａのガラクトース残基と当該保護オリゴ糖ｂの非還元末
端のＮ−アセチルグルコサミン残基をグリコシド結合さ
せることによって、保護基で保護されていてもよい上記
式（Ｃ）で示されるシアル酸含有オリゴ糖が製造され
る。
【００５３】なお上記活性化二糖ａのガラクトース残基
と上記保護オリゴ糖ｂの非還元末端のＮ−アセチルグル
コサミン残基をグリコシド結合させ、これを脱保護せず
にそのまま提供すると、保護基で保護された上記式
（Ｃ）で示されるシアル酸含有オリゴ糖が提供される。
従って、本発明において、前記一般式（Ｂ）の記号Ｘで
示される水素原子又はグルコース残基のヒドロキシル基
の水素原子も保護基で置換されている。またこのように
して得られる保護基で保護された上記式（Ｃ）で示され
るシアル酸含有オリゴ糖を、通常の方法で脱保護するこ
とによって、上記式（Ｃ）で示されるシアル酸含有オリ
ゴ糖（保護基で保護されていない）が提供される。この
場合、上記Ｘのグルコース残基の保護基も合わせて脱保
護することもできる。上記１）において「保護基で保護
されていてもよい」とは、これらの思想を包括的に表現
したものである。
と上記保護オリゴ糖ｂの非還元末端のＮ−アセチルグル
コサミン残基をグリコシド結合させ、これを脱保護せず
にそのまま提供すると、保護基で保護された上記式
（Ｃ）で示されるシアル酸含有オリゴ糖が提供される。
従って、本発明において、前記一般式（Ｂ）の記号Ｘで
示される水素原子又はグルコース残基のヒドロキシル基
の水素原子も保護基で置換されている。またこのように
して得られる保護基で保護された上記式（Ｃ）で示され
るシアル酸含有オリゴ糖を、通常の方法で脱保護するこ
とによって、上記式（Ｃ）で示されるシアル酸含有オリ
ゴ糖（保護基で保護されていない）が提供される。この
場合、上記Ｘのグルコース残基の保護基も合わせて脱保
護することもできる。上記１）において「保護基で保護
されていてもよい」とは、これらの思想を包括的に表現
したものである。
【００５４】なお、上記保護オリゴ糖ｂは、下記の製造
工程によって製造されたものが好ましく、また、本発明
製造方法１）においてさらに保護オリゴ糖ｂの製造工程
として下記工程を含むことが好ましい。これにより本願
請求項２の発明が提供される。 工程１：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二級ヒドロキシル基
以外の官能基が保護基で保護された化合物ｄを製造する
工程。
工程によって製造されたものが好ましく、また、本発明
製造方法１）においてさらに保護オリゴ糖ｂの製造工程
として下記工程を含むことが好ましい。これにより本願
請求項２の発明が提供される。 工程１：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二級ヒドロキシル基
以外の官能基が保護基で保護された化合物ｄを製造する
工程。
【００５５】工程２：前記単糖残基Ｒ中の、化合物ｄに
グリコシド結合させるヒドロキシル基以外の官能基が保
護基で保護され、かつ化合物ｄにグリコシド結合させる
ヒドロキシル基が脱離基で置換された活性化単糖ｒを、
化合物ｄにグリコシド結合させる工程を経て前記保護オ
リゴ糖ｂを製造する工程。 （ＧｌｃＮＡｃ−Ｇａｌ）ｍ−Ｘ ・・・（Ｄ） （式中、各記号の意味は上記１）と同義である） 化合物ｄ：化合物ｄは、上記一般式（Ｄ）で示されるオ
リゴ糖Ｄ中の、単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二級
ヒドロキシル基以外の官能基が保護基で保護された化合
物である。単糖残基Ｒについての説明については上記と
同様である。また単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二
級ヒドロキシル基以外の官能基を保護する保護基の説明
も上記と同様である。
グリコシド結合させるヒドロキシル基以外の官能基が保
護基で保護され、かつ化合物ｄにグリコシド結合させる
ヒドロキシル基が脱離基で置換された活性化単糖ｒを、
化合物ｄにグリコシド結合させる工程を経て前記保護オ
リゴ糖ｂを製造する工程。 （ＧｌｃＮＡｃ−Ｇａｌ）ｍ−Ｘ ・・・（Ｄ） （式中、各記号の意味は上記１）と同義である） 化合物ｄ：化合物ｄは、上記一般式（Ｄ）で示されるオ
リゴ糖Ｄ中の、単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二級
ヒドロキシル基以外の官能基が保護基で保護された化合
物である。単糖残基Ｒについての説明については上記と
同様である。また単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二
級ヒドロキシル基以外の官能基を保護する保護基の説明
も上記と同様である。
【００５６】単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二級ヒ
ドロキシル基は、オリゴ糖Ｄ中の１または２以上の構成
単糖中に含まれ、かつ単糖残基Ｒがグリコシド結合可能
である限りにおいて特に限定されないが、GlcNAcに存在
する二級ヒドロキシル基であることが好ましい。また、
単糖残基Ｒがグリコシド結合する二級ヒドロキシル基を
有する構成単糖の数は、特に限定されないが２程度が好
ましい。
ドロキシル基は、オリゴ糖Ｄ中の１または２以上の構成
単糖中に含まれ、かつ単糖残基Ｒがグリコシド結合可能
である限りにおいて特に限定されないが、GlcNAcに存在
する二級ヒドロキシル基であることが好ましい。また、
単糖残基Ｒがグリコシド結合する二級ヒドロキシル基を
有する構成単糖の数は、特に限定されないが２程度が好
ましい。
【００５７】単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二級ヒ
ドロキシル基の位置も特に限定されないが、３位の二級
ヒドロキシル基であることが好ましい。また化合物ｄの
非還元末端のGlcNAcは環状アセタール化、例えば、ベン
ジリデン化されていることが好ましい。また、GlcNAcの
Ｎ−アセチル基はＮ−フタロイル基に変換されているこ
とが好ましい。
ドロキシル基の位置も特に限定されないが、３位の二級
ヒドロキシル基であることが好ましい。また化合物ｄの
非還元末端のGlcNAcは環状アセタール化、例えば、ベン
ジリデン化されていることが好ましい。また、GlcNAcの
Ｎ−アセチル基はＮ−フタロイル基に変換されているこ
とが好ましい。
【００５８】この化合物ｄの具体的製法は、実施例で詳
述する。 活性化単糖ｒ：活性化単糖ｒは、前記単糖残基Ｒ中の、
化合物ｄにグリコシド結合させるヒドロキシル基以外の
官能基が保護基で保護され、かつ化合物ｄにグリコシド
結合させるヒドロキシル基が脱離基で置換された化合物
である。
述する。 活性化単糖ｒ：活性化単糖ｒは、前記単糖残基Ｒ中の、
化合物ｄにグリコシド結合させるヒドロキシル基以外の
官能基が保護基で保護され、かつ化合物ｄにグリコシド
結合させるヒドロキシル基が脱離基で置換された化合物
である。
【００５９】単糖残基Ｒについての説明については上記
と同様である。また化合物ｄにグリコシド結合させるヒ
ドロキシル基以外の官能基を保護する保護基の説明も上
記と同様である。また、化合物ｄにグリコシド結合させ
る、単糖残基Ｒのヒドロキシル基に導入する脱離基は特
に限定されないが、メチルチオ（SMe)、フェニルチオ、
トリクロロアセトイミデート基や、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン等が例示される
が、メチルチオ基であることが好ましい。
と同様である。また化合物ｄにグリコシド結合させるヒ
ドロキシル基以外の官能基を保護する保護基の説明も上
記と同様である。また、化合物ｄにグリコシド結合させ
る、単糖残基Ｒのヒドロキシル基に導入する脱離基は特
に限定されないが、メチルチオ（SMe)、フェニルチオ、
トリクロロアセトイミデート基や、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン等が例示される
が、メチルチオ基であることが好ましい。
【００６０】なお、活性化単糖ｒにおける脱離基の位置
は特に限定されないが、１位であることが好ましい。 活性化単糖ｒを化合物ｄにグリコシド結合させる工程:
前記活性化単糖ｒを、前記化合物ｄにグリコシド結合さ
せることにより、前記保護オリゴ糖ｂを製造することが
できる。
は特に限定されないが、１位であることが好ましい。 活性化単糖ｒを化合物ｄにグリコシド結合させる工程:
前記活性化単糖ｒを、前記化合物ｄにグリコシド結合さ
せることにより、前記保護オリゴ糖ｂを製造することが
できる。
【００６１】グリコシド結合の手法も特に限定されず、
通常の方法で行うことができる。なお、前記化合物ｄの
非還元末端のGlcNAcは環状アセタール化されていること
が好ましく、上記活性化単糖ｒを化合物ｄにグリコシド
結合させる工程の後に、該環状アセタールを還元的に開
裂する工程を含んでいることが好ましい。これにより請
求項３の発明が提供される。
通常の方法で行うことができる。なお、前記化合物ｄの
非還元末端のGlcNAcは環状アセタール化されていること
が好ましく、上記活性化単糖ｒを化合物ｄにグリコシド
結合させる工程の後に、該環状アセタールを還元的に開
裂する工程を含んでいることが好ましい。これにより請
求項３の発明が提供される。
【００６２】環状アセタールを還元的に開裂する方法も
特に限定されず、通常の方法で行うことができる。また
前記活性化二糖ａのガラクトース残基と前記保護オリゴ
糖ｂの非還元末端のＮ−アセチルグルコサミン残基をグ
リコシド結合させる工程の後に、以下の工程を含むこと
が好ましい。これにより請求項４の発明が提供される。
特に限定されず、通常の方法で行うことができる。また
前記活性化二糖ａのガラクトース残基と前記保護オリゴ
糖ｂの非還元末端のＮ−アセチルグルコサミン残基をグ
リコシド結合させる工程の後に、以下の工程を含むこと
が好ましい。これにより請求項４の発明が提供される。
【００６３】工程１：前記活性化二糖ａと前記保護オリ
ゴ糖ｂがグリコシド結合した化合物において、当該化合
物の還元末端糖中のグリコシド結合反応に関与する基を
脱離基で置換する工程。 工程２：工程１で得られた化合物に、セラミドをグリコ
シド結合させる工程。 工程１において、脱離基は特に限定されないが、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メチルチオ、フ
ェニルチオ、トリクロロアセトイミデート基等が例示さ
れるが、フッ素原子やトリクロロアセトイミデート基で
あることが好ましい。
ゴ糖ｂがグリコシド結合した化合物において、当該化合
物の還元末端糖中のグリコシド結合反応に関与する基を
脱離基で置換する工程。 工程２：工程１で得られた化合物に、セラミドをグリコ
シド結合させる工程。 工程１において、脱離基は特に限定されないが、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メチルチオ、フ
ェニルチオ、トリクロロアセトイミデート基等が例示さ
れるが、フッ素原子やトリクロロアセトイミデート基で
あることが好ましい。
【００６４】脱離基の置換方法も特に限定されず、通常
の方法で行うことができる。また工程２におけるセラミ
ドは、スフィンゴシンあるいはその類似塩基のＮ−アシ
ル誘導体である限りにおいて特に限定されないが、後述
の式ｘで示される化合物であることが好ましい。セラミ
ドをグリコシド結合させる方法は特に限定されず、通常
の方法で行うことができる。
の方法で行うことができる。また工程２におけるセラミ
ドは、スフィンゴシンあるいはその類似塩基のＮ−アシ
ル誘導体である限りにおいて特に限定されないが、後述
の式ｘで示される化合物であることが好ましい。セラミ
ドをグリコシド結合させる方法は特に限定されず、通常
の方法で行うことができる。
【００６５】なお、前記シアル酸含有オリゴ糖が保護基
で保護されている場合において、当該シアル酸含有オリ
ゴ糖中の保護基で保護された官能基を全て脱保護するこ
とによって、保護基で保護されていないシアル酸含有オ
リゴ糖を取得することができ、このような工程を含むこ
とが好ましい。これにより請求項５の発明が提供され
る。
で保護されている場合において、当該シアル酸含有オリ
ゴ糖中の保護基で保護された官能基を全て脱保護するこ
とによって、保護基で保護されていないシアル酸含有オ
リゴ糖を取得することができ、このような工程を含むこ
とが好ましい。これにより請求項５の発明が提供され
る。
【００６６】保護基で保護された前記シアル酸含有オリ
ゴ糖の脱保護の方法も特に限定されず、通常の方法で行
うことができる。また、前記単糖残基Ｒがグリコシド結
合している構成単糖は、GlcNAcであることが好ましい。
これにより請求項６の発明が提供される。また単糖残基
ＲはGlcNAc中の３位のヒドロキシル基にグリコシド結合
していることが好ましい。
ゴ糖の脱保護の方法も特に限定されず、通常の方法で行
うことができる。また、前記単糖残基Ｒがグリコシド結
合している構成単糖は、GlcNAcであることが好ましい。
これにより請求項６の発明が提供される。また単糖残基
ＲはGlcNAc中の３位のヒドロキシル基にグリコシド結合
していることが好ましい。
【００６７】また前記単糖残基Ｒはフコース残基である
ことが好ましい。これにより請求項７の発明が提供され
る。また、上記式（Ｂ）〜（Ｄ）で示される化合物が、
それぞれ下記式（Ｅ）〜（Ｇ）で示されるものであるこ
とが好ましい。これにより請求項８の発明が提供され
る。
ことが好ましい。これにより請求項７の発明が提供され
る。また、上記式（Ｂ）〜（Ｄ）で示される化合物が、
それぞれ下記式（Ｅ）〜（Ｇ）で示されるものであるこ
とが好ましい。これにより請求項８の発明が提供され
る。
【００６８】
【化２４】
【００６９】（式中、Ｆｕｃはフコース残基を示し、他
の各記号の意味は前記と同義である） また、下記工程を含むことがより好ましく、これにより
請求項９の発明が提供される。 工程Ａ：式（ｇ１）で示される化合物（以下、「化合物
（ｇ１）」と記す。他も同様である）中のヒドロキシル
基に、式ｒａで示される化合物をグリコシド結合させ、
式（ｅ）で示される化合物を得る工程。
の各記号の意味は前記と同義である） また、下記工程を含むことがより好ましく、これにより
請求項９の発明が提供される。 工程Ａ：式（ｇ１）で示される化合物（以下、「化合物
（ｇ１）」と記す。他も同様である）中のヒドロキシル
基に、式ｒａで示される化合物をグリコシド結合させ、
式（ｅ）で示される化合物を得る工程。
【００７０】工程Ｂ：式（ｅ）で示される化合物中のＮ
Ｒ5をアセチルアミノに変換し、４位と５位が単一の保
護基で同時に保護された非還元末端のＧｌｃＮＡｃの当
該保護基を還元的に開裂して式（ｇ２）で示される化合
物を得る工程。 工程Ｃ：式（ｇ２）で示される化合物の非還元末端のＧ
ｌｃＮＡｃに、式（ａ１）で示される化合物をグリコシ
ド結合させ、式（ｆ１）で示される化合物を得る工程。
Ｒ5をアセチルアミノに変換し、４位と５位が単一の保
護基で同時に保護された非還元末端のＧｌｃＮＡｃの当
該保護基を還元的に開裂して式（ｇ２）で示される化合
物を得る工程。 工程Ｃ：式（ｇ２）で示される化合物の非還元末端のＧ
ｌｃＮＡｃに、式（ａ１）で示される化合物をグリコシ
ド結合させ、式（ｆ１）で示される化合物を得る工程。
【００７１】工程Ｄ：式（ｆ１）で示される化合物中の
保護基Ｒ2を保護基Ｒ1に置換し、還元末端のグルコース
残基の１位のＯＲ2をフッ素原子に置換することによ
り、式（ｆ２）で示される化合物を得る工程。 工程Ｅ：式（ｆ２）で示される化合物と式ｘで示される
化合物をグリコシド結合し、式（ｆ３）で示される化合
物を得る工程。
保護基Ｒ2を保護基Ｒ1に置換し、還元末端のグルコース
残基の１位のＯＲ2をフッ素原子に置換することによ
り、式（ｆ２）で示される化合物を得る工程。 工程Ｅ：式（ｆ２）で示される化合物と式ｘで示される
化合物をグリコシド結合し、式（ｆ３）で示される化合
物を得る工程。
【００７２】工程Ｆ：式（ｆ３）で示される化合物を脱
保護することにより、式１で示されるシアル酸含有オリ
ゴ糖をを得る工程。
保護することにより、式１で示されるシアル酸含有オリ
ゴ糖をを得る工程。
【００７３】
【化２５】
【００７４】
【化２６】
【００７５】
【化２７】
【００７６】
【化２８】
【００７７】（式中、Ｍｅはメチル基、Ａｃはアセチル
基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7
は互いに同一でも異なっていてもよい保護基を示す。） 式（ｇ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ
4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、Ｒ6 がピバロイル
基であることが好ましく、この化合物は後述の化合物３
３である。
基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7
は互いに同一でも異なっていてもよい保護基を示す。） 式（ｇ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ
4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、Ｒ6 がピバロイル
基であることが好ましく、この化合物は後述の化合物３
３である。
【００７８】式ｒａ中、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がメチル
基であることが好ましく、この化合物は後述の化合物７
である。式（ｅ）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、Ｒ6 がピバ
ロイル基であることが好ましく、この化合物は後述の化
合物３４である。
基であることが好ましく、この化合物は後述の化合物７
である。式（ｅ）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、Ｒ6 がピバ
ロイル基であることが好ましく、この化合物は後述の化
合物３４である。
【００７９】式（ｇ２）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベ
ンジル基、Ｒ6 がピバロイル基であることが好ましく、
この化合物は後述の化合物３６である。式（ａ１）中、
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がメチル基で
あることが好ましく、この化合物は後述の化合物１３で
ある。式（ｆ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ3がメチル基、Ｒ6 がピバロイル基であることが
好ましく、この化合物は後述の化合物３７である。
ンジル基、Ｒ6 がピバロイル基であることが好ましく、
この化合物は後述の化合物３６である。式（ａ１）中、
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がメチル基で
あることが好ましく、この化合物は後述の化合物１３で
ある。式（ｆ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ3がメチル基、Ｒ6 がピバロイル基であることが
好ましく、この化合物は後述の化合物３７である。
【００８０】式（ｆ２）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ3がメ
チル基、Ｒ6 がピバロイル基であることが好ましく、こ
の化合物は後述の化合物４０である。式ｘ中の保護基Ｒ
7 はベンゾイル基が好ましく、この化合物は後述の化合
物４１である。式（ｆ３）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ3が
メチル基、Ｒ6 がピバロイル基、Ｒ7がベンゾイル基で
あることが好ましく、この化合物は後述の化合物４２で
あるなお、グリコシド結合させる方法、Ｒ5Ｎ−をアセ
チルアミノに変換する方法、４位と５位が単一の保護基
で同時に保護された非還元末端のＧｌｃＮＡｃの当該保
護基を還元的に開裂する方法、保護基の置換方法、脱保
護の方法は、いずれも特に限定されず、通常の方法で行
うことができる。
チル基、Ｒ6 がピバロイル基であることが好ましく、こ
の化合物は後述の化合物４０である。式ｘ中の保護基Ｒ
7 はベンゾイル基が好ましく、この化合物は後述の化合
物４１である。式（ｆ３）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ3が
メチル基、Ｒ6 がピバロイル基、Ｒ7がベンゾイル基で
あることが好ましく、この化合物は後述の化合物４２で
あるなお、グリコシド結合させる方法、Ｒ5Ｎ−をアセ
チルアミノに変換する方法、４位と５位が単一の保護基
で同時に保護された非還元末端のＧｌｃＮＡｃの当該保
護基を還元的に開裂する方法、保護基の置換方法、脱保
護の方法は、いずれも特に限定されず、通常の方法で行
うことができる。
【００８１】また本発明は、式（ｆ３）で示される化合
物を脱保護する工程からなる、式１で示されるシアル酸
含有オリゴ糖の製造方法を提供する。式１中、ＮｅｕＡ
ｃのカルボキシル基は、Ｎａ塩であるが、脱保護条件に
より、遊離乃至他の塩とすることができる。
物を脱保護する工程からなる、式１で示されるシアル酸
含有オリゴ糖の製造方法を提供する。式１中、ＮｅｕＡ
ｃのカルボキシル基は、Ｎａ塩であるが、脱保護条件に
より、遊離乃至他の塩とすることができる。
【００８２】
【化２９】
【００８３】これらの中で特に好ましい本発明製造方法
は、次に示す化合物１を合成する工程からなる製造方法
であり、後述の実施例と同じ合成スキームである。
は、次に示す化合物１を合成する工程からなる製造方法
であり、後述の実施例と同じ合成スキームである。
【００８４】
【化３０】
【００８５】即ち、請求項９の発明において、化合物
（ｇ１）と化合物（ｒａ）から化合物（ｅ）を合成し、
化合物（ｅ）の保護基を変換して化合物（ｇ２）とし、
この化合物（ｇ２）に化合物（ａ１）をグリコシド結合
させて化合物（ｆ１）を合成し、この化合物（ｆ１）の
保護基を変換して化合物（ｆ２）とし、化合物（ｆ２）
に化合物ｘをグリコシド結合させて化合物（ｆ３）を合
成し、この化合物（ｆ３）を脱保護して化合物１を得る
方法が好ましい。
（ｇ１）と化合物（ｒａ）から化合物（ｅ）を合成し、
化合物（ｅ）の保護基を変換して化合物（ｇ２）とし、
この化合物（ｇ２）に化合物（ａ１）をグリコシド結合
させて化合物（ｆ１）を合成し、この化合物（ｆ１）の
保護基を変換して化合物（ｆ２）とし、化合物（ｆ２）
に化合物ｘをグリコシド結合させて化合物（ｆ３）を合
成し、この化合物（ｆ３）を脱保護して化合物１を得る
方法が好ましい。
【００８６】上記化合物（ｇ１）又は化合物（ａ１）
は、いずれも無置換のＮｅｕＡｃ、ＧｌｃＮＡｃ、Ｇａ
ｌ及びラクトースから図示の各化合物８、３、６、２、
５及び９を合成し、これらを原料として合成される。こ
れらの各反応工程の詳細は、実施例で詳述されている。 ＜２＞本発明中間体 本発明中間体は、新規化合物であり、下記の化合物を含
む。
は、いずれも無置換のＮｅｕＡｃ、ＧｌｃＮＡｃ、Ｇａ
ｌ及びラクトースから図示の各化合物８、３、６、２、
５及び９を合成し、これらを原料として合成される。こ
れらの各反応工程の詳細は、実施例で詳述されている。 ＜２＞本発明中間体 本発明中間体は、新規化合物であり、下記の化合物を含
む。
【００８７】式６で示される化合物。
【００８８】
【化３１】
【００８９】（式中、Ｂｎはベンジル基、ＭＰはパラメ
トキシフェニル基、Ｐｈｔｈはフタロイル基、Ｌｅｖは
レブリノイル基を示す。） 式２４で示される化合物。
トキシフェニル基、Ｐｈｔｈはフタロイル基、Ｌｅｖは
レブリノイル基を示す。） 式２４で示される化合物。
【００９０】
【化３２】
【００９１】（式中、Ａｃはアセチル基を示し、他の記
号は前記と同義である。） 式２８で示される化合物。
号は前記と同義である。） 式２８で示される化合物。
【００９２】
【化３３】
【００９３】（式中、Ｐｈはフェニル基を示し、他の記
号は前記と同義である。） 式３１で示される化合物。
号は前記と同義である。） 式３１で示される化合物。
【００９４】
【化３４】
【００９５】（式中、記号は前記と同義である。） 更に、本発明は、上記式（ｇ１）、好ましくは式３３で
示される化合物、式（ｅ）、好ましくは式３４で示され
る化合物、式（ｇ２）、好ましくは式３６で示される化
合物、式（ｆ１）、好ましくは式３７で示される化合
物、式（ｆ２）、好ましくは式４０で示される化合物、
式（ｆ３）、好ましくは式４２で示される化合物（これ
らの式中、記号は前記と同義である）を提供する。
示される化合物、式（ｅ）、好ましくは式３４で示され
る化合物、式（ｇ２）、好ましくは式３６で示される化
合物、式（ｆ１）、好ましくは式３７で示される化合
物、式（ｆ２）、好ましくは式４０で示される化合物、
式（ｆ３）、好ましくは式４２で示される化合物（これ
らの式中、記号は前記と同義である）を提供する。
【００９６】上記本発明中間体は、公知の精製手段、例
えば、分配クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグ
ラフィー、薄層クロマトグラフィー、ゲル浸透クロマト
グラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、疎水性クロ
マトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー等の
各種クロマトグラフィーや再結晶等、あるいはこれらの
組合せ等の操作により精製することができる。
えば、分配クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグ
ラフィー、薄層クロマトグラフィー、ゲル浸透クロマト
グラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、疎水性クロ
マトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー等の
各種クロマトグラフィーや再結晶等、あるいはこれらの
組合せ等の操作により精製することができる。
【００９７】これら本発明中間体は、実施例において明
らかな通り、ミエロローリンの化学合成における合成中
間体として有用である。なおこれら本発明中間体の製造
方法は、後述の実施例で詳述した。
らかな通り、ミエロローリンの化学合成における合成中
間体として有用である。なおこれら本発明中間体の製造
方法は、後述の実施例で詳述した。
【００９８】
【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれに限定されるべきものではな
い。合成スキームの詳細は実施例の記載の最後に示し
た。また、このスキームの全体図は前記した通りであ
る。 基本化合物の合成（化合物２〜９の合成） 化合物２の合成 無置換Ｇａｌを出発物質として、メチル 2,4,6- トリ-O
- アセチル-3-O- アリル-1- チオ- β-D- ガラクトピラ
ノシド 2 （この化合物名後の数字「２」は、式２で表
される化合物であることを示す。以下、同様な表示であ
る）を常法により合成した。
説明するが、本発明はこれに限定されるべきものではな
い。合成スキームの詳細は実施例の記載の最後に示し
た。また、このスキームの全体図は前記した通りであ
る。 基本化合物の合成（化合物２〜９の合成） 化合物２の合成 無置換Ｇａｌを出発物質として、メチル 2,4,6- トリ-O
- アセチル-3-O- アリル-1- チオ- β-D- ガラクトピラ
ノシド 2 （この化合物名後の数字「２」は、式２で表
される化合物であることを示す。以下、同様な表示であ
る）を常法により合成した。
【００９９】化合物３の合成 無置換Ｇａｌを出発物質として、2-( トリメチルシリ
ル) エチル 6-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシド
3 を常法により合成した。ＳＥは、ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｓｉ
（ＣＨ3 ）3 を示す。 化合物４の合成 p-メトキシフェニル 4,6-O- ベンジリデン-3-O- レブリ
ノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピ
ラノシド 4 アルゴンガス雰囲気下、後記の反応により得られた化合
物Ｅ(4.5g,8.96mmol)、ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン）（触媒量）のピリジン溶液(20 ml)
に、室温下無水レブリン酸(3.8g 、17.9mmol) を加え室
温にて18時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去
し、残渣にトルエン、エタノールを加え減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル＝5:1 ）にて精製し、化合物4
(5.31g、98.5%)を得た。尚、スキーム中、ＭＰは、p-メ
トキシフェニルである。 Rf =0.27 ( ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1.5:1) C33H31N1O10 MW: 601.585 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.894(s, 3 H, OLev)2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-)
3.712(s, 3 H, OMe) 3.783-3.904(m,3 H , H-4,H-5,H-6)4.564(dd, 1H, J=8.
3,10.3Hz,H-2) 5.563(s, 1 H, Ph-CH) 5.933(d, 1 H, J=8.3 Hz,H-1)5.993(dd, 1H, J=8.8,10.
3Hz,H-3)6.600-8.000(m,13 H, aromatic)化合物５の合
成 化合物４の保護基ＬｅｖがＢｎに代替された化合物から
p-メトキシフェニル 3,6- ジ-O- ベンジル-2- デオキシ
-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシド5 を常法に
より合成した。
ル) エチル 6-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシド
3 を常法により合成した。ＳＥは、ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｓｉ
（ＣＨ3 ）3 を示す。 化合物４の合成 p-メトキシフェニル 4,6-O- ベンジリデン-3-O- レブリ
ノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピ
ラノシド 4 アルゴンガス雰囲気下、後記の反応により得られた化合
物Ｅ(4.5g,8.96mmol)、ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン）（触媒量）のピリジン溶液(20 ml)
に、室温下無水レブリン酸(3.8g 、17.9mmol) を加え室
温にて18時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去
し、残渣にトルエン、エタノールを加え減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル＝5:1 ）にて精製し、化合物4
(5.31g、98.5%)を得た。尚、スキーム中、ＭＰは、p-メ
トキシフェニルである。 Rf =0.27 ( ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1.5:1) C33H31N1O10 MW: 601.585 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.894(s, 3 H, OLev)2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-)
3.712(s, 3 H, OMe) 3.783-3.904(m,3 H , H-4,H-5,H-6)4.564(dd, 1H, J=8.
3,10.3Hz,H-2) 5.563(s, 1 H, Ph-CH) 5.933(d, 1 H, J=8.3 Hz,H-1)5.993(dd, 1H, J=8.8,10.
3Hz,H-3)6.600-8.000(m,13 H, aromatic)化合物５の合
成 化合物４の保護基ＬｅｖがＢｎに代替された化合物から
p-メトキシフェニル 3,6- ジ-O- ベンジル-2- デオキシ
-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシド5 を常法に
より合成した。
【０１００】化合物６（本発明中間体）の合成 p-メトキシフェニル 6-O- ベンジル-3-O- レブリノイル
-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシ
ド 6 化合物 4(5.3g,8.81 mmol)の１，２−ジクロロエタン溶
液(10 ml) に氷冷下でトリエチルシラン（7.15ml, 44.8
mmol) を加えた後に、トリフルオロ酢酸(7.15ml,44.8mm
ol)を1 時間でゆっくりと滴下した後に同温にて1.5 時
間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下
で飽和重曹水を加え中和した。更に酢酸エチルで希釈
し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( トルエ
ン：酢酸エチル＝2:1)にて精製を行い化合物 6(4.2g,79
%)を得た。 Rf =0.23 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C33H33N1O10 MW: 603.601 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.008(s, 3 H, OLev)2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-)
3.709(s, 3 H, OMe) 4.505(dd, 1H, J=8.3,10.3Hz,H-2) 5.764(dd, 1 H, J=
8.8,11.2 Hz,H-3) 5.852(d, 1H, J=8.3Hz,H-1)6.600-8.000(m, 13 H, arom
atic) 化合物７の合成（活性化単糖ｒの合成例） 無置換フコースからメチル 2,3,4- トリ-O- ベンジル-1
- チオ- β-L- フコピラノシド 7 を常法により合成し
た。 (Susumu Sato : Carbohydro. Res., 167, 197 (1987)) 化合物８の合成 無置換ＮｅｕＡｃからメチル (メチル 5- アセトアミド
-4,7,8,9- テトラ-O-アセチル-3,5- ジデオキシ-2- チ
オ-D- グリセロ- β-D- ガラクト-2- ノンウロピラノシ
ル) オネート 8 を常法により合成した。
-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシ
ド 6 化合物 4(5.3g,8.81 mmol)の１，２−ジクロロエタン溶
液(10 ml) に氷冷下でトリエチルシラン（7.15ml, 44.8
mmol) を加えた後に、トリフルオロ酢酸(7.15ml,44.8mm
ol)を1 時間でゆっくりと滴下した後に同温にて1.5 時
間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下
で飽和重曹水を加え中和した。更に酢酸エチルで希釈
し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( トルエ
ン：酢酸エチル＝2:1)にて精製を行い化合物 6(4.2g,79
%)を得た。 Rf =0.23 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C33H33N1O10 MW: 603.601 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.008(s, 3 H, OLev)2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-)
3.709(s, 3 H, OMe) 4.505(dd, 1H, J=8.3,10.3Hz,H-2) 5.764(dd, 1 H, J=
8.8,11.2 Hz,H-3) 5.852(d, 1H, J=8.3Hz,H-1)6.600-8.000(m, 13 H, arom
atic) 化合物７の合成（活性化単糖ｒの合成例） 無置換フコースからメチル 2,3,4- トリ-O- ベンジル-1
- チオ- β-L- フコピラノシド 7 を常法により合成し
た。 (Susumu Sato : Carbohydro. Res., 167, 197 (1987)) 化合物８の合成 無置換ＮｅｕＡｃからメチル (メチル 5- アセトアミド
-4,7,8,9- テトラ-O-アセチル-3,5- ジデオキシ-2- チ
オ-D- グリセロ- β-D- ガラクト-2- ノンウロピラノシ
ル) オネート 8 を常法により合成した。
【０１０１】化合物９の合成 無置換ラクトースからベンジル-O-(2,4,6-トリ-O- ベン
ジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O
- ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノシド
9 を常法により合成した(Susumu Sato : Tetrahedron
Lett., 29,4097 (1988)) 。
ジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O
- ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノシド
9 を常法により合成した(Susumu Sato : Tetrahedron
Lett., 29,4097 (1988)) 。
【０１０２】〔活性化二糖ａである化合物１３の合成〕 化合物１０の合成 2-( トリメチルシリル) エチル O-[( メチル 5- アセト
アミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセチル-3,5- ジデオキシ
-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2- ノンウロピラノシ
ル) オネート]-(2→3)-O-6-O- ベンジル- β-D- ガラク
トピラノシド 10アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥し
たモレキュラーシーブス5 Ａ(2.5 g) の入った反応容器
にN-ヨウドスクシンイミド (461 mg,2.049 mmol)を加え
た後、反応容器を-40 ℃に冷却し、化合物3 (534 mg,1.
024 mmol) と化合物8(316 mg,0.853mmol) のアセトニト
リル溶液(4 ml)を加え15分間撹拌した。同温にてトリフ
ルオロメタンスルホン酸(90.6μl 1.024 mmol) を加え5
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷
冷下で、飽和重曹水を加え30分間撹拌した。反応混合物
をセライト濾過した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、
飽和重曹水、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水にて
順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー( ジクロロメタン：メタノール＝9:1)にて精製
を行い化合物 10(319 mg,44%) を得た。Rf = 0.67
(ジクロロメタン：メタノール＝9:1) C38H57N1O18Si1 MW: 843.93 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 0.000(s, 9 H, CH3 x3)1.871(s, 3 H, NAc)2.018 x2,
2.087, 2.109(s x4, 3 Hx4, OAc) 2.708(dd, 1 H, J=4.9,13.2 Hz, H-3b eq)3.764(s, 3
H, COOCH3)4.275(dd, 1 H, J=2.9,12.2 Hz, H-9'b) 4.413(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1a)4.883-4.949(m, 1 H, H
-4b)5.313(dd, 1 H, J=2.0,8.9 Hz, H-7b) 7.100-7.400(m, 5 H, aromatic) 化合物１１の合成 2-( トリメチルシリル) エチル O-[( メチル 5- アセト
アミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセチル-3,5- ジデオキシ
-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2- ノンウロピラノシ
ル) オネート]-(2→3)-O-2,4- ジ-O- アセチル-6-O- ベ
ンジル- β-D- ガラクトピラノシド 11 アルゴンガス雰囲気下、化合物 10(61 mg,72.5μmol)，
ＤＭＡＰ（触媒量）のピリジン溶液(5 ml)に、室温下無
水酢酸(5 ml)を加え室温にて18時間撹拌した。反応混合
物の溶媒を減圧下留去し、残渣にトルエン、メタノール
を加え減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝80:
1）にて精製し、化合物11 (60.2 mg,90%)を得た。 Rf =0.34 ( クロロホルム：メタノール＝80:1) C42H61N1O20Si1 MW: 928.00 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 0.000(s, 9 H, CH3 x3)0.881-1.058(m, 2 H, O-CH2-)1.
715(t, 1 H, J=12.2 Hz,H-3b ax) 1.843,1.997,2.037 x2,2.070,2.151,2.200(s,3 H x7, N
Ac,OAc x6) 2.576(dd, 1 H, J=4.9,12.2 Hz, H-3b eq)3.455(dd, 1
H, J=6.3,9.8 Hz, H-6a) 3.534(dd, 1 H, J=6.3 Hz, H-6'a)3.637(dd, 1 H, J=2.
9,10.7 Hz, H-6b)3.829(bt, 1 H, H-5a) 3.841(s, 3 H, COOCH3)4.357(dd, 1 H, J=2.9,12.7 Hz,
H-9'b)4.507(dd, 1 H,J=3.4,10.3 Hz, H-3a) 4.580(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a)4.842-4.909(m, 1 H, H
-4b)5.000(bd, 1 H, H-4a) 5.150(dd, 1 H, H-2a)5.096(bd, 1 H, J=10.3 Hz, NH)
5.365(dd, 1 H, J=8.8 Hz, H-7b) 5.541-5.584(m, 1 H, H-8b)7.100-7.400(m, 5 H, aroma
tic) 化合物１２の合成 O-[ メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-2,4- ジ-O
- アセチル-6-O- ベンジル-D- ガラクトピラノース 12 化合物 11(542 mg,0.655 mmol)のジクロロメタン (5 m
l) 溶液に, トリフルオロ酢酸(10 ml) を加えアルゴン
ガス雰囲気下室温で2 時間撹拌した。反応混合物にトル
エン(5 ml)を加え減圧下溶媒留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム：
エタノール＝30:1) にて精製を行い化合物12(465 mg,96
%) を得た。 Rf =0.46,0.53 (クロロホルム：エタノール＝15:1) C37H49N1O20 MW: 827.77 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.754(t, 1 H, J=12.2 Hz, H-3b ax)2.595(dd, 1 H, J=
4.9,12.7 Hz, H-3b eq)7.200-7.400(m, 5 H, aromatic) 化合物１３の合成 O-[ メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-2,4- ジ-O
- アセチル-6-O- ベンジル-D- ガラクトピラノシル フ
ルオリド 13アルゴンガス雰囲気下、化合物 12(424 m
g,0.512 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液 (5 ml) に
氷冷下で、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(6
76μl,5.122 mmol) を加え1.5 時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水に
て順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー( トルエン：アセトン＝2:1)にて精製し、化合物 13
(400 mg,94 %) を得た。 Rf = 0.46 (トルエン：アセトン＝3:2) C37H48F1N1O19 MW: 829.76 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.719,1.725(t x2, 1 H, J=12.7 Hz, H-3b ax αβ)2.5
99(dd, 1 H, J=4.9,12.7Hz, H-3b eq αβ) 3.860,3.875(s x2 3 H, COOCH3 )5.624(d,J=2.9 Hz,H-1
aα)5.758(d,J=2.9 Hz,H-1aα) 7.200-7.400(m, 5 H, aromatic) 〔保護オリゴ糖ｂである化合物３６の合成〕 ａ．化合物２、５及び９から化合物２２の合成 化合物１４の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-3-O-
アリル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ
-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド-β-D- グ
ルコピラノシド 14 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(7.5 g) の入った反応容器に化合物2 (3.68
g,9.78 mmol)と化合物5(4.40 g,7.39mmol)の1,2 −ジク
ロロエタン溶液(30 ml) を加え20分間撹拌した。反応容
器を-23 ℃に冷却し、メチルトリフレート(4.4 ml,39.1
mmol)を加え10分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で、トリエチ
ルアミンを加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト
濾過した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝
3:1)にて精製を行い化合物 14(5.3 ｇ,78%) を得た。Rf
= 0.52 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C50H53N1O16 MW: 923.93 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.050, 2.059, 2.062(s x3, 3 H x3, OAc) 3.326(dd, 1
H, J=3.7,10.0 Hz, H-3b) 3.670(s, 3 H, OCH3)3.973(dd, 1 H, J=6.4,11.2 Hz)
4.008(dd, 1 H, J=6.8,11.2 Hz) 4.319(dd, 1 H, J=8.3,10.7 Hz, H-3a) 4.386(dd, 1 H,
J=7.8,10.6 Hz, H-2a) 4.575(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1b) 5.074(dd, 1 H, J=8.
3,10.3 Hz, H-2b) 5.319(d, 1 H, J=2.9 Hz, H-4b) 5.609(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1a) 5.783(m, 1 H, CH2CH=
CH2) 6.600-7.800(m, 18H, aromatic) 化合物１５の合成 p-メトキシフェニル O-(3-O-アリル- β-D- ガラクトピ
ラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2- デオキシ
-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシド15 化合物 14(5.17 g,5.59 mmol) のメタノール (80 ml)溶
液に, ナトリウムメトキシド(620 mg,11.47 mmol) を加
えアルゴンガス雰囲気下室温で6 時間撹拌した。反応混
合物をアンバーリスト15にて中和し濾過後、濾液を減圧
下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー( クロロホルム：メタノール＝3:1)にて
精製を行い化合物 15(4.06 g,91%) を得た。 Rf =0.63 ( クロロホルム：メタノール＝2:1) C44H47N1O13 MW: 797.82 400 MHz 1H-NMR (CDCl3+D2O) δ； 3.243(dd, 1 H, J=3.4,9.3 Hz, H-3b) 3.700(s, 3 H, O
CH3) 4.513(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1b) 5.632(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a) 5.929(m, 1 H, CH2CH=
CH2) 6.600-7.800(m, 18H, aromatic) 化合物１６の合成 p-メトキシフェニル O-(3-O-アリル-2,4,6- トリ-O- ベ
ンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ
-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド-β-D- グ
ルコピラノシド 16 アルゴンガス雰囲気下、事前に室温で2 時間乾燥した酸
化銀(21.2 g,94.5 mmol)とヨウ化カリウム(6.3 g,38.1
mmol) の入った反応容器に氷冷下で、化合物 15(4.06
g,5.08 mmol) のジメチルホルムアミド溶液 (70 ml)を
加え10分間撹拌した。同温にてベンジルブロミド(10.8
ml,91.5 mmol) を加え1 時間撹拌後、室温で4 時間撹拌
した。反応混合物をジエチルエーテルにて希釈し、セラ
イト濾過後濾液を更にジエチルエーテル希釈後、水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(n- ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)
にて精製を行い化合物 16(4.76g,88%)を得た。 Rf = 0.36 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1) C65H65N1O13 MW: 1068.18 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 3.343(dd, 1 H, J=2.9,9.8 Hz, H-3b) 3.690(s, 3 H, O
CH3) 4.446(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1b) 5.620(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a) 5.927(m, 1 H, CH2CH=
CH2) 6.600-7.900(m, 33H, aromatic) 化合物１７の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシ
ド 17 水素ガス雰囲気下、活性化されたイリジウムコンプレッ
クス[Ig(CoD)(PMePh2) 2PF6(0.27 mmol) のテトラヒドロ
フラン溶液(40 ml) に室温で化合物 16(4.73 g,4.43 mm
ol) のテトラヒドロフラン溶液(20 ml) を加え4 時間撹
拌した。次いで、水(20 ml) 、テトラヒドロフラン(20
ml) 、ヨウ素(2.24 g,17.72 mmol) を加え15時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、チオ硫酸ナト
リウム、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸
マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- ヘキ
サン：酢酸エチル＝3:1)にて精製を行い化合物 17(3.28
g,72%)を得た。 Rf = 0.30 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1) C62H61N1O13 MW: 1028.12 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 3.700(s, 3 H, OCH3) 5.625(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a)
6.600-7.900(m, 33 H, aromatic) 化合物１８の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル-3-O-
レブリノイル- β-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,
6- ジ-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-
D- グルコピラノシド 18 アルゴンガス雰囲気下、化合物 17(3.1 g,3.02 mmol)，
ＤＭＡＰ（触媒量）のピリジン溶液(50 ml) に、室温下
無水レブリン酸(1.3 g,6.03 mmol) を加え室温にて3 日
間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に
トルエン、メタノールを加え減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：
酢酸エチル＝4:1 ）にて精製し、化合物18 (3.35 g,99
%) を得た。 Rf =0.53 ( トルエン：酢酸エチル＝3:1) Rf =0.
57 (n- ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) C67H67N1O15 MW: 1126.21 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.129(s, 3 H, OLev) 2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-)
3.697(s, 3 H, OMe) 4.862(dd, 1 H, J=3.4,10.3 Hz, H-3b) 5.612(d, 1 H,
J=8.3 Hz, H-1a) 6.600-7.750(m, 33 H, aromatic) 化合物１９の合成 O-(2,4,6- トリ-O- ベンジル-3-O- レブリノイル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2- デオキシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノース
19 化合物 18(3.2 g,2.84 mmol)をトルエン：アセトニトリ
ル：水 (2:2:1;326 ml) に溶解し、硝酸第二セリウムア
ンモニウム(15.6 g,28.41 mmol) を加え室温下、75分間
激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、
水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチ
ル＝2:1)にて精製し、化合物19(2.49 g,86 %) を得た。 Rf = 0.37, 0.44 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C60H61N1O14 MW: 1020.10 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.134(s, 3 H, OLev) 2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-)
4.815(dd, 1 H, J=3.4,10.3 Hz, H-3b) 6.750-7.750(m, 29 H, aromatic) 化合物２０の合成 O-(2,4,6- トリ-O- ベンジル-3-O- レブリノイル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2- デオキシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノシル
フルオリド 20 アルゴンガス雰囲気下、化合物 19(2.46 g,2.41 mmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液 (40 ml)に氷冷下で、ジエ
チルアミノサルファートリフルオリド(2.55 ml,19.3 mm
ol) を加え1.5 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
にて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：
酢酸エチル＝4:1)にて精製し、化合物 20 (2.38 g,97
%)を得た。 Rf = 0.71 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C60H60F1N1O13 MW: 1022.09 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.134(s, 3 H, OLev) 2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-) 5.770(d, 0.5 H, J=7.3 Hz, H-1a β) 5.905(d, 0.5
H, J=7.8 Hz, H-1a β)6.750-7.750(m, 29 H, aromati
c) 化合物２１の合成 ベンジル-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル-3-O- レブリノイ
ル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O-
ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコ
ピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノシド 21 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(9.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(867 mg,3.38 mmol)とハフノセンジクロリド(640
mg, 1.69 mmol) を加えた後に、室温で 化合物9 (1.1
4 g,1.78 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液(15 ml) を
加え20分間撹拌した。反応容器を-23 ℃に冷却し、化合
物20 (1.33 g,1.30 mmol) の1,2 −ジクロロエタン溶液
(15 ml)を加え4 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加え希釈後、氷冷下で飽和重曹水を加え20分間撹拌し
た。反応混合物をセライト濾過した後に、濾液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n- ヘキサン：酢酸エチル＝4:1-2:1)にて精製を行い
化合物 21(2.1 ｇ,91 %)を得た。 Rf = 0.38 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝1.5:1) C119H125N1O25 MW: 1969.197 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.082(s, 9 H, OPiv) 2.131(s, 3 H, OLev) 2.350-2.75
0(m, 4 H, O-CH2CH2-) 5.013(dd, 1 H, J=8.1,9.8 Hz, H-2a) 5.369(d, 1 H, J
=8.3 Hz, H-1c) 6.700-7.800(m, 59 H, aromatic) 化合物２２の合成 ベンジル-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O- ベンジル-2- デオキ
シ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)
-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシ
ル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル-
β-D- グルコピラノシド 22 アルゴンガス雰囲気下、化合物21 (1.75 g,0.89 mmol)
のエタノール−トルエン(5:1,54 ml) 溶液に室温下、ヒ
ドラジン酢酸塩(408 mg,4.43 mmol)を加え室温にて70分
間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸
エチル＝1.5:1)にて精製し、化合物22(1.52 g,91 %) を
得た。 Rf = 0.44 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝1.5:1) C114H119N1O23 MW: 1871.10 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.082(s, 9 H, OPiv) 5.012(dd, 1 H, J=7.8,9.8 Hz, H
-2a) 5.383(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c) 6.700-7.800(m, 59 H, aromatic) ｂ．化合物２及び６から化合物３１の合成 化合物２３の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-3-O-
アリル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-6-O- ベ
ンジル-3-O- レブリノイル-2- デオキシ-2- フタルイミ
ド- β-D- グルコピラノシド 23 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(20.0 g)の入った反応容器に化合物2 (4.86
g,12.91 mmol) と化合物6(7.08 g,11.74mmol)の1,2 −
ジクロロエタン溶液(60 ml) を加え20分間撹拌した。反
応容器を-23 ℃に冷却し、メチルトリフレート(4.4 ml,
38.73 mmol) を加え10分間撹拌した後、0 ℃で12時間撹
拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で、
トリエチルアミン加え20分間撹拌した。反応混合物をセ
ライト濾過した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和
重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチ
ル＝2:1 、クロロホルム：エタノール＝45:1) にて精製
を行い化合物 23a(2.0ｇ,18.% β1 →3)化合物6(1.1 g)
および化合物23と化合物6 との混合物(6.40 g)を得た。 Rf = 0.24 (トルエン：酢酸エチル＝1.5:1) C48H53N1O18 MW: 931.91 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.944,2.014,2.087,2.104(s x4, 3 H x4, OAc x3,OLev)
2.350-2.650(m, 4 H, O-CH2CH2-) 3.324(dd, 1 H, J=3.4,9.8 Hz, H-3b) 3.719(s, 3 H, O
CH3) 4.476(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1b) 4.482(dd, 1 H, J=8.3,10.7 Hz, H-2a) 4.944(dd, 1 H,
J=8.3,10.3 Hz, H-2b) 4.386(d, 1 H, J=2.9 Hz, H-4b) 5.776(m, 1 H, CH2CH=
CH2) 5.812(dd, 1 H, J=8.3,10.7 Hz, H-3a) 5.818(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a) 6.600-8.000(m, 13 H,
aromatic) 化合物２４（本発明中間体）の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O-
レブリノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド-β-D- グ
ルコピラノシド 24 [Ir(COD)(PMePh2)2]PF6 (135 mg, 0.160 mmol)をテトラ
ヒドロフラン(100 ml)に懸濁し、水素雰囲気下、20分間
撹拌した。反応容器をアルゴンガスにて置換した後、化
合物23と化合物6 との混合物(6.40 g)のテトラヒドロフ
ラン溶液(100 ml)を加え室温で1 時間撹拌した。反応容
器を氷冷しヨウ素(3.5 g, 27.45 mmol) 、炭酸水素ナト
リウム(2.3 g, 27.46 mmol) の水ーテトラヒドロフラン
溶液(50 ml, 4:1)を加えて4 時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム：エタノー
ル＝30:1-25:1)にて精製を行い化合物24(4.48 g,90 %)
を得、化合物6(1.2 g)を回収した。 Rf = 0.53 (クロロホルム：エタノール＝20:1) C45H49N1O18 MW: 891.85 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.941,2.063,2.089,2.133(s x4, 3 H x4, OAc x3,OLev)
2.350-2.650(m, 4 H, O-CH2CH2-) 3.324(dd, 1 H, J=3.4,9.8 Hz, H-3b) 3.715(s, 3 H, O
CH3) 3.874(dd, 1 H, J=3.4,10.6 Hz) 4.025(dd, 1 H, J=6.8,11.2 Hz) 4.487(d, 1 H, J=7.8
Hz, H-1b) 4.495(dd, 1H, J=8.8,10.7 Hz, H-2a) 4.773(dd, 1 H, J=7.8,9.8 Hz, H-2b) 5.227(d, 1 H, J
=3.4 Hz, H-4b) 5.813(d, 1 H, J=8.8 Hz, H-1a) 5.814(dd, 1 H, J=9.3,10.7 Hz, H-3a) 6.600-8.000(m,
13 H, aromatic) 化合物２５の合成 4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フ
タルイミド- β-D- グルコピラノシル フルオリド 25 常法により化合物２５を合成した。
アミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセチル-3,5- ジデオキシ
-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2- ノンウロピラノシ
ル) オネート]-(2→3)-O-6-O- ベンジル- β-D- ガラク
トピラノシド 10アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥し
たモレキュラーシーブス5 Ａ(2.5 g) の入った反応容器
にN-ヨウドスクシンイミド (461 mg,2.049 mmol)を加え
た後、反応容器を-40 ℃に冷却し、化合物3 (534 mg,1.
024 mmol) と化合物8(316 mg,0.853mmol) のアセトニト
リル溶液(4 ml)を加え15分間撹拌した。同温にてトリフ
ルオロメタンスルホン酸(90.6μl 1.024 mmol) を加え5
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷
冷下で、飽和重曹水を加え30分間撹拌した。反応混合物
をセライト濾過した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、
飽和重曹水、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水にて
順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー( ジクロロメタン：メタノール＝9:1)にて精製
を行い化合物 10(319 mg,44%) を得た。Rf = 0.67
(ジクロロメタン：メタノール＝9:1) C38H57N1O18Si1 MW: 843.93 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 0.000(s, 9 H, CH3 x3)1.871(s, 3 H, NAc)2.018 x2,
2.087, 2.109(s x4, 3 Hx4, OAc) 2.708(dd, 1 H, J=4.9,13.2 Hz, H-3b eq)3.764(s, 3
H, COOCH3)4.275(dd, 1 H, J=2.9,12.2 Hz, H-9'b) 4.413(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1a)4.883-4.949(m, 1 H, H
-4b)5.313(dd, 1 H, J=2.0,8.9 Hz, H-7b) 7.100-7.400(m, 5 H, aromatic) 化合物１１の合成 2-( トリメチルシリル) エチル O-[( メチル 5- アセト
アミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセチル-3,5- ジデオキシ
-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2- ノンウロピラノシ
ル) オネート]-(2→3)-O-2,4- ジ-O- アセチル-6-O- ベ
ンジル- β-D- ガラクトピラノシド 11 アルゴンガス雰囲気下、化合物 10(61 mg,72.5μmol)，
ＤＭＡＰ（触媒量）のピリジン溶液(5 ml)に、室温下無
水酢酸(5 ml)を加え室温にて18時間撹拌した。反応混合
物の溶媒を減圧下留去し、残渣にトルエン、メタノール
を加え減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝80:
1）にて精製し、化合物11 (60.2 mg,90%)を得た。 Rf =0.34 ( クロロホルム：メタノール＝80:1) C42H61N1O20Si1 MW: 928.00 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 0.000(s, 9 H, CH3 x3)0.881-1.058(m, 2 H, O-CH2-)1.
715(t, 1 H, J=12.2 Hz,H-3b ax) 1.843,1.997,2.037 x2,2.070,2.151,2.200(s,3 H x7, N
Ac,OAc x6) 2.576(dd, 1 H, J=4.9,12.2 Hz, H-3b eq)3.455(dd, 1
H, J=6.3,9.8 Hz, H-6a) 3.534(dd, 1 H, J=6.3 Hz, H-6'a)3.637(dd, 1 H, J=2.
9,10.7 Hz, H-6b)3.829(bt, 1 H, H-5a) 3.841(s, 3 H, COOCH3)4.357(dd, 1 H, J=2.9,12.7 Hz,
H-9'b)4.507(dd, 1 H,J=3.4,10.3 Hz, H-3a) 4.580(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a)4.842-4.909(m, 1 H, H
-4b)5.000(bd, 1 H, H-4a) 5.150(dd, 1 H, H-2a)5.096(bd, 1 H, J=10.3 Hz, NH)
5.365(dd, 1 H, J=8.8 Hz, H-7b) 5.541-5.584(m, 1 H, H-8b)7.100-7.400(m, 5 H, aroma
tic) 化合物１２の合成 O-[ メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-2,4- ジ-O
- アセチル-6-O- ベンジル-D- ガラクトピラノース 12 化合物 11(542 mg,0.655 mmol)のジクロロメタン (5 m
l) 溶液に, トリフルオロ酢酸(10 ml) を加えアルゴン
ガス雰囲気下室温で2 時間撹拌した。反応混合物にトル
エン(5 ml)を加え減圧下溶媒留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム：
エタノール＝30:1) にて精製を行い化合物12(465 mg,96
%) を得た。 Rf =0.46,0.53 (クロロホルム：エタノール＝15:1) C37H49N1O20 MW: 827.77 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.754(t, 1 H, J=12.2 Hz, H-3b ax)2.595(dd, 1 H, J=
4.9,12.7 Hz, H-3b eq)7.200-7.400(m, 5 H, aromatic) 化合物１３の合成 O-[ メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-2,4- ジ-O
- アセチル-6-O- ベンジル-D- ガラクトピラノシル フ
ルオリド 13アルゴンガス雰囲気下、化合物 12(424 m
g,0.512 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液 (5 ml) に
氷冷下で、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(6
76μl,5.122 mmol) を加え1.5 時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水に
て順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー( トルエン：アセトン＝2:1)にて精製し、化合物 13
(400 mg,94 %) を得た。 Rf = 0.46 (トルエン：アセトン＝3:2) C37H48F1N1O19 MW: 829.76 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.719,1.725(t x2, 1 H, J=12.7 Hz, H-3b ax αβ)2.5
99(dd, 1 H, J=4.9,12.7Hz, H-3b eq αβ) 3.860,3.875(s x2 3 H, COOCH3 )5.624(d,J=2.9 Hz,H-1
aα)5.758(d,J=2.9 Hz,H-1aα) 7.200-7.400(m, 5 H, aromatic) 〔保護オリゴ糖ｂである化合物３６の合成〕 ａ．化合物２、５及び９から化合物２２の合成 化合物１４の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-3-O-
アリル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ
-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド-β-D- グ
ルコピラノシド 14 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(7.5 g) の入った反応容器に化合物2 (3.68
g,9.78 mmol)と化合物5(4.40 g,7.39mmol)の1,2 −ジク
ロロエタン溶液(30 ml) を加え20分間撹拌した。反応容
器を-23 ℃に冷却し、メチルトリフレート(4.4 ml,39.1
mmol)を加え10分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で、トリエチ
ルアミンを加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト
濾過した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝
3:1)にて精製を行い化合物 14(5.3 ｇ,78%) を得た。Rf
= 0.52 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C50H53N1O16 MW: 923.93 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.050, 2.059, 2.062(s x3, 3 H x3, OAc) 3.326(dd, 1
H, J=3.7,10.0 Hz, H-3b) 3.670(s, 3 H, OCH3)3.973(dd, 1 H, J=6.4,11.2 Hz)
4.008(dd, 1 H, J=6.8,11.2 Hz) 4.319(dd, 1 H, J=8.3,10.7 Hz, H-3a) 4.386(dd, 1 H,
J=7.8,10.6 Hz, H-2a) 4.575(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1b) 5.074(dd, 1 H, J=8.
3,10.3 Hz, H-2b) 5.319(d, 1 H, J=2.9 Hz, H-4b) 5.609(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1a) 5.783(m, 1 H, CH2CH=
CH2) 6.600-7.800(m, 18H, aromatic) 化合物１５の合成 p-メトキシフェニル O-(3-O-アリル- β-D- ガラクトピ
ラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2- デオキシ
-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシド15 化合物 14(5.17 g,5.59 mmol) のメタノール (80 ml)溶
液に, ナトリウムメトキシド(620 mg,11.47 mmol) を加
えアルゴンガス雰囲気下室温で6 時間撹拌した。反応混
合物をアンバーリスト15にて中和し濾過後、濾液を減圧
下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー( クロロホルム：メタノール＝3:1)にて
精製を行い化合物 15(4.06 g,91%) を得た。 Rf =0.63 ( クロロホルム：メタノール＝2:1) C44H47N1O13 MW: 797.82 400 MHz 1H-NMR (CDCl3+D2O) δ； 3.243(dd, 1 H, J=3.4,9.3 Hz, H-3b) 3.700(s, 3 H, O
CH3) 4.513(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1b) 5.632(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a) 5.929(m, 1 H, CH2CH=
CH2) 6.600-7.800(m, 18H, aromatic) 化合物１６の合成 p-メトキシフェニル O-(3-O-アリル-2,4,6- トリ-O- ベ
ンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ
-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド-β-D- グ
ルコピラノシド 16 アルゴンガス雰囲気下、事前に室温で2 時間乾燥した酸
化銀(21.2 g,94.5 mmol)とヨウ化カリウム(6.3 g,38.1
mmol) の入った反応容器に氷冷下で、化合物 15(4.06
g,5.08 mmol) のジメチルホルムアミド溶液 (70 ml)を
加え10分間撹拌した。同温にてベンジルブロミド(10.8
ml,91.5 mmol) を加え1 時間撹拌後、室温で4 時間撹拌
した。反応混合物をジエチルエーテルにて希釈し、セラ
イト濾過後濾液を更にジエチルエーテル希釈後、水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(n- ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)
にて精製を行い化合物 16(4.76g,88%)を得た。 Rf = 0.36 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1) C65H65N1O13 MW: 1068.18 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 3.343(dd, 1 H, J=2.9,9.8 Hz, H-3b) 3.690(s, 3 H, O
CH3) 4.446(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1b) 5.620(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a) 5.927(m, 1 H, CH2CH=
CH2) 6.600-7.900(m, 33H, aromatic) 化合物１７の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシ
ド 17 水素ガス雰囲気下、活性化されたイリジウムコンプレッ
クス[Ig(CoD)(PMePh2) 2PF6(0.27 mmol) のテトラヒドロ
フラン溶液(40 ml) に室温で化合物 16(4.73 g,4.43 mm
ol) のテトラヒドロフラン溶液(20 ml) を加え4 時間撹
拌した。次いで、水(20 ml) 、テトラヒドロフラン(20
ml) 、ヨウ素(2.24 g,17.72 mmol) を加え15時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、チオ硫酸ナト
リウム、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸
マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- ヘキ
サン：酢酸エチル＝3:1)にて精製を行い化合物 17(3.28
g,72%)を得た。 Rf = 0.30 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1) C62H61N1O13 MW: 1028.12 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 3.700(s, 3 H, OCH3) 5.625(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a)
6.600-7.900(m, 33 H, aromatic) 化合物１８の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル-3-O-
レブリノイル- β-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,
6- ジ-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-
D- グルコピラノシド 18 アルゴンガス雰囲気下、化合物 17(3.1 g,3.02 mmol)，
ＤＭＡＰ（触媒量）のピリジン溶液(50 ml) に、室温下
無水レブリン酸(1.3 g,6.03 mmol) を加え室温にて3 日
間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に
トルエン、メタノールを加え減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：
酢酸エチル＝4:1 ）にて精製し、化合物18 (3.35 g,99
%) を得た。 Rf =0.53 ( トルエン：酢酸エチル＝3:1) Rf =0.
57 (n- ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) C67H67N1O15 MW: 1126.21 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.129(s, 3 H, OLev) 2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-)
3.697(s, 3 H, OMe) 4.862(dd, 1 H, J=3.4,10.3 Hz, H-3b) 5.612(d, 1 H,
J=8.3 Hz, H-1a) 6.600-7.750(m, 33 H, aromatic) 化合物１９の合成 O-(2,4,6- トリ-O- ベンジル-3-O- レブリノイル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2- デオキシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノース
19 化合物 18(3.2 g,2.84 mmol)をトルエン：アセトニトリ
ル：水 (2:2:1;326 ml) に溶解し、硝酸第二セリウムア
ンモニウム(15.6 g,28.41 mmol) を加え室温下、75分間
激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、
水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチ
ル＝2:1)にて精製し、化合物19(2.49 g,86 %) を得た。 Rf = 0.37, 0.44 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C60H61N1O14 MW: 1020.10 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.134(s, 3 H, OLev) 2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-)
4.815(dd, 1 H, J=3.4,10.3 Hz, H-3b) 6.750-7.750(m, 29 H, aromatic) 化合物２０の合成 O-(2,4,6- トリ-O- ベンジル-3-O- レブリノイル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2- デオキシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノシル
フルオリド 20 アルゴンガス雰囲気下、化合物 19(2.46 g,2.41 mmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液 (40 ml)に氷冷下で、ジエ
チルアミノサルファートリフルオリド(2.55 ml,19.3 mm
ol) を加え1.5 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
にて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：
酢酸エチル＝4:1)にて精製し、化合物 20 (2.38 g,97
%)を得た。 Rf = 0.71 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C60H60F1N1O13 MW: 1022.09 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.134(s, 3 H, OLev) 2.350-2.750(m, 4 H, O-CH2CH2-) 5.770(d, 0.5 H, J=7.3 Hz, H-1a β) 5.905(d, 0.5
H, J=7.8 Hz, H-1a β)6.750-7.750(m, 29 H, aromati
c) 化合物２１の合成 ベンジル-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル-3-O- レブリノイ
ル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O-
ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコ
ピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノシド 21 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(9.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(867 mg,3.38 mmol)とハフノセンジクロリド(640
mg, 1.69 mmol) を加えた後に、室温で 化合物9 (1.1
4 g,1.78 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液(15 ml) を
加え20分間撹拌した。反応容器を-23 ℃に冷却し、化合
物20 (1.33 g,1.30 mmol) の1,2 −ジクロロエタン溶液
(15 ml)を加え4 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加え希釈後、氷冷下で飽和重曹水を加え20分間撹拌し
た。反応混合物をセライト濾過した後に、濾液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n- ヘキサン：酢酸エチル＝4:1-2:1)にて精製を行い
化合物 21(2.1 ｇ,91 %)を得た。 Rf = 0.38 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝1.5:1) C119H125N1O25 MW: 1969.197 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.082(s, 9 H, OPiv) 2.131(s, 3 H, OLev) 2.350-2.75
0(m, 4 H, O-CH2CH2-) 5.013(dd, 1 H, J=8.1,9.8 Hz, H-2a) 5.369(d, 1 H, J
=8.3 Hz, H-1c) 6.700-7.800(m, 59 H, aromatic) 化合物２２の合成 ベンジル-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O- ベンジル-2- デオキ
シ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)
-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシ
ル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル-
β-D- グルコピラノシド 22 アルゴンガス雰囲気下、化合物21 (1.75 g,0.89 mmol)
のエタノール−トルエン(5:1,54 ml) 溶液に室温下、ヒ
ドラジン酢酸塩(408 mg,4.43 mmol)を加え室温にて70分
間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸
エチル＝1.5:1)にて精製し、化合物22(1.52 g,91 %) を
得た。 Rf = 0.44 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝1.5:1) C114H119N1O23 MW: 1871.10 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.082(s, 9 H, OPiv) 5.012(dd, 1 H, J=7.8,9.8 Hz, H
-2a) 5.383(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c) 6.700-7.800(m, 59 H, aromatic) ｂ．化合物２及び６から化合物３１の合成 化合物２３の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-3-O-
アリル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-6-O- ベ
ンジル-3-O- レブリノイル-2- デオキシ-2- フタルイミ
ド- β-D- グルコピラノシド 23 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(20.0 g)の入った反応容器に化合物2 (4.86
g,12.91 mmol) と化合物6(7.08 g,11.74mmol)の1,2 −
ジクロロエタン溶液(60 ml) を加え20分間撹拌した。反
応容器を-23 ℃に冷却し、メチルトリフレート(4.4 ml,
38.73 mmol) を加え10分間撹拌した後、0 ℃で12時間撹
拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で、
トリエチルアミン加え20分間撹拌した。反応混合物をセ
ライト濾過した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和
重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチ
ル＝2:1 、クロロホルム：エタノール＝45:1) にて精製
を行い化合物 23a(2.0ｇ,18.% β1 →3)化合物6(1.1 g)
および化合物23と化合物6 との混合物(6.40 g)を得た。 Rf = 0.24 (トルエン：酢酸エチル＝1.5:1) C48H53N1O18 MW: 931.91 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.944,2.014,2.087,2.104(s x4, 3 H x4, OAc x3,OLev)
2.350-2.650(m, 4 H, O-CH2CH2-) 3.324(dd, 1 H, J=3.4,9.8 Hz, H-3b) 3.719(s, 3 H, O
CH3) 4.476(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1b) 4.482(dd, 1 H, J=8.3,10.7 Hz, H-2a) 4.944(dd, 1 H,
J=8.3,10.3 Hz, H-2b) 4.386(d, 1 H, J=2.9 Hz, H-4b) 5.776(m, 1 H, CH2CH=
CH2) 5.812(dd, 1 H, J=8.3,10.7 Hz, H-3a) 5.818(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a) 6.600-8.000(m, 13 H,
aromatic) 化合物２４（本発明中間体）の合成 p-メトキシフェニル O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O-
レブリノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド-β-D- グ
ルコピラノシド 24 [Ir(COD)(PMePh2)2]PF6 (135 mg, 0.160 mmol)をテトラ
ヒドロフラン(100 ml)に懸濁し、水素雰囲気下、20分間
撹拌した。反応容器をアルゴンガスにて置換した後、化
合物23と化合物6 との混合物(6.40 g)のテトラヒドロフ
ラン溶液(100 ml)を加え室温で1 時間撹拌した。反応容
器を氷冷しヨウ素(3.5 g, 27.45 mmol) 、炭酸水素ナト
リウム(2.3 g, 27.46 mmol) の水ーテトラヒドロフラン
溶液(50 ml, 4:1)を加えて4 時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム：エタノー
ル＝30:1-25:1)にて精製を行い化合物24(4.48 g,90 %)
を得、化合物6(1.2 g)を回収した。 Rf = 0.53 (クロロホルム：エタノール＝20:1) C45H49N1O18 MW: 891.85 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.941,2.063,2.089,2.133(s x4, 3 H x4, OAc x3,OLev)
2.350-2.650(m, 4 H, O-CH2CH2-) 3.324(dd, 1 H, J=3.4,9.8 Hz, H-3b) 3.715(s, 3 H, O
CH3) 3.874(dd, 1 H, J=3.4,10.6 Hz) 4.025(dd, 1 H, J=6.8,11.2 Hz) 4.487(d, 1 H, J=7.8
Hz, H-1b) 4.495(dd, 1H, J=8.8,10.7 Hz, H-2a) 4.773(dd, 1 H, J=7.8,9.8 Hz, H-2b) 5.227(d, 1 H, J
=3.4 Hz, H-4b) 5.813(d, 1 H, J=8.8 Hz, H-1a) 5.814(dd, 1 H, J=9.3,10.7 Hz, H-3a) 6.600-8.000(m,
13 H, aromatic) 化合物２５の合成 4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フ
タルイミド- β-D- グルコピラノシル フルオリド 25 常法により化合物２５を合成した。
【０１０３】化合物２６の合成 p-メトキシフェニル O-(4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベン
ジル-2- デオキシ-2-フタルイミド- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブ
リノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコ
ピラノシド 26 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(5.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(781 mg,3.04 mmol)とハフノセンジクロリド(781
mg, 1.52 mmol) を加えた後に、氷冷下で化合物24 (87
0 mg,0.976 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液(5 ml)を
加え25分間撹拌した。反応容器を-23 ℃に冷却し、化合
物25 (573 mg,1.171 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液
(5 ml)を20分間で加えた後、徐々に昇温して一晩撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で飽和重
曹水を加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過
した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽
和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝2:1)に
て精製を行い化合物26(847 mg,64 % ) を得た。 Rf = 0.21 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C73H72N2O24 MW: 1361.32 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.648,1.903,2.100,2.107(s x4, 3 H x4, OAc x3,OLev)
2.300-2.600(m, 4 H, O-CH2CH2-) 3.702(s, 3 H, OCH3) 4.258(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1b)
4.393(dd, 1 H,J=8.8,10.7 Hz, H-2a) 4.719(dd, 1 H, J=8.3,9.8 Hz, H-2b) 5.152(d, 1 H, J
=8.3 Hz, H-1c) 5.257(d, 1 H, J=3.9 Hz, H-4b) 5.623(s, 1 H, PhCH ) 5.645(dd, 1 H, J=9.3,11.2 Hz,
H-3a) 5.742(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a) 6.600-7.900(m, 27 H, aromatic) 化合物２７の合成 O-(4,6-O- ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブリノイル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノース 27 化合物 26(811 mg,0.596 mmol)をトルエン：アセトニト
リル：水 (2:2:1;60 ml)に溶解し、硝酸第二セリウムア
ンモニウム(3.3 g,5.957 mmol)を加え室温下、60分間激
しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、
水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチ
ル＝1:1.5)にて精製し、Ｇｌｃの１位ＭＰを脱保護し化
合物27 (577 mg,77 %)（不図示）を得た。
ジル-2- デオキシ-2-フタルイミド- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブ
リノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコ
ピラノシド 26 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(5.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(781 mg,3.04 mmol)とハフノセンジクロリド(781
mg, 1.52 mmol) を加えた後に、氷冷下で化合物24 (87
0 mg,0.976 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液(5 ml)を
加え25分間撹拌した。反応容器を-23 ℃に冷却し、化合
物25 (573 mg,1.171 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液
(5 ml)を20分間で加えた後、徐々に昇温して一晩撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で飽和重
曹水を加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過
した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽
和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝2:1)に
て精製を行い化合物26(847 mg,64 % ) を得た。 Rf = 0.21 (トルエン：酢酸エチル＝2:1) C73H72N2O24 MW: 1361.32 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.648,1.903,2.100,2.107(s x4, 3 H x4, OAc x3,OLev)
2.300-2.600(m, 4 H, O-CH2CH2-) 3.702(s, 3 H, OCH3) 4.258(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1b)
4.393(dd, 1 H,J=8.8,10.7 Hz, H-2a) 4.719(dd, 1 H, J=8.3,9.8 Hz, H-2b) 5.152(d, 1 H, J
=8.3 Hz, H-1c) 5.257(d, 1 H, J=3.9 Hz, H-4b) 5.623(s, 1 H, PhCH ) 5.645(dd, 1 H, J=9.3,11.2 Hz,
H-3a) 5.742(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1a) 6.600-7.900(m, 27 H, aromatic) 化合物２７の合成 O-(4,6-O- ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブリノイル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノース 27 化合物 26(811 mg,0.596 mmol)をトルエン：アセトニト
リル：水 (2:2:1;60 ml)に溶解し、硝酸第二セリウムア
ンモニウム(3.3 g,5.957 mmol)を加え室温下、60分間激
しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、
水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチ
ル＝1:1.5)にて精製し、Ｇｌｃの１位ＭＰを脱保護し化
合物27 (577 mg,77 %)（不図示）を得た。
【０１０４】 Rf = 0.27 ( トルエン：酢酸エチル＝1:1.5) C66H66N2O23 MW: 1255.202 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.627,1.880,2.092,2.103(s x4, 3 H x4, OAc x3,OLev)
2.300-2.600(m, 4 H,O-CH2CH2-)4.186(d, 1 H, J=8.3
Hz, H-1b) 4.687(dd, 1 H,J=8.3,9.7 Hz, H-2b) 5.139
(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c) 5.240(d, 1 H, J=3.9 Hz, H
-4b) 5.627(s, 1H, PhCH ) 6.600-7.900(m, 23 H, arom
atic) 化合物２８（本発明中間体）の合成 O-(4,6-O- ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブリノイル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノシル フルオリ
ド 28 アルゴンガス雰囲気下、化合物 27(570 mg,0.454 mmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液 (15 ml)に氷冷下で、ジエ
チルアミノサルファートリフルオリド(650μl,4.92 mmo
l)を加え1 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて
希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸
マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸
エチル＝1:1.5)にて精製し、化合物 28 (528 mg,92 %)
を得た。
2.300-2.600(m, 4 H,O-CH2CH2-)4.186(d, 1 H, J=8.3
Hz, H-1b) 4.687(dd, 1 H,J=8.3,9.7 Hz, H-2b) 5.139
(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c) 5.240(d, 1 H, J=3.9 Hz, H
-4b) 5.627(s, 1H, PhCH ) 6.600-7.900(m, 23 H, arom
atic) 化合物２８（本発明中間体）の合成 O-(4,6-O- ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブリノイル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノシル フルオリ
ド 28 アルゴンガス雰囲気下、化合物 27(570 mg,0.454 mmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液 (15 ml)に氷冷下で、ジエ
チルアミノサルファートリフルオリド(650μl,4.92 mmo
l)を加え1 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて
希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸
マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸
エチル＝1:1.5)にて精製し、化合物 28 (528 mg,92 %)
を得た。
【０１０５】 Rf = 0.50 ( トルエン：酢酸エチル＝1:1.5) C66H65F1N2O22 MW: 1257.19 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.635,1.880,2.093,2.106(s x4, 3 H x4, OAc x3,OLev)
2.300-2.600(m, 4 H, O-CH2CH2-)4.214(d, 1 H, J=8.3
Hz, H-1b) 5.144(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c) 5.246(d,
1 H, J=3.4 Hz, H-4b)5.624(s, 1 H, PhCH ) 5.899(d,
0.5 H, J=7.8 Hz, H-1aβ) 6.035(d, 0.5 H, J=7.8 H
z, H-1aβ)6.800-7.900(m, 23 H, aromatic) 化合物２９の合成 p-メトキシフェニル O-(4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベン
ジル-2- デオキシ-2-フタルイミド- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブ
リノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコ
ピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O-アセチル- β-D-
ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O-
レブリノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グ
ルコピラノシド 29 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(6.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(297 mg,1.158 mmol) とハフノセンジクロリド(2
19 mg, 0.579 mmol)を加えた後に、氷冷下で化合物24
(486 mg,0.545 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液(10 m
l) を加え25分間撹拌した。反応容器を-23 ℃に冷却
し、化合物28 (520 mg,0.414 mmol)の1,2 −ジクロロエ
タン溶液(10ml) を20分間で加えた後、4.5 時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で飽和重
曹水を加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過
した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽
和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝1:1.5)
にて精製を行い化合物 29(382 mg,43 % from化合物28)
を得た。 Rf = 0.32 (トルエン：酢酸エチル＝1:1.5) C111H113N3O40 MW: 2129.04 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.634,1.672,1.877,1.892,2.025,2.052,2.086,2.098(s
x8, 3 H x8, OAc x6,OLev x2)2.300-2.600(m, 8 H, O-C
H2CH2- x2) 3.698(s, 3 H, OCH3) 4.196(d, 1 H,J=8.3
Hz, H-1b or d)4.288(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1d or b)
5.165(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1e) 5.193(d, 1 H, J=8.3
Hz, H-1c)5.274(d, 1 H, J=4.9 Hz, H-4b)5.286(d, 1
H, J=4.9 Hz, H-4d) 5.576(dd, 1 H, J=9.3,10.7 Hz, H
-3c)5.617(s, 1 H, PhCH ) 5.641(dd, 1 H, J=9.3,10.7
Hz, H-3a) 5.748(d, 1 H, J=8.8 Hz, H-1a)6.800-7.90
0(m, 36 H, aromatic) 化合物３０の合成 O-(4,6-O- ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブリノイル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→
3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノ
シル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブリノイル-2-
デオキシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノース 30 化合物 29(364 mg,0.171 mmol)をトルエン：アセトニト
リル：水 (2:2:1;45 ml)に溶解し、硝酸第二セリウムア
ンモニウム(1.4 g,2.569 mmol)を加え室温下、80分間激
しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、
水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチ
ル＝1:2)にて精製し、化合物30(247 mg,71 %) を得た。
2.300-2.600(m, 4 H, O-CH2CH2-)4.214(d, 1 H, J=8.3
Hz, H-1b) 5.144(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c) 5.246(d,
1 H, J=3.4 Hz, H-4b)5.624(s, 1 H, PhCH ) 5.899(d,
0.5 H, J=7.8 Hz, H-1aβ) 6.035(d, 0.5 H, J=7.8 H
z, H-1aβ)6.800-7.900(m, 23 H, aromatic) 化合物２９の合成 p-メトキシフェニル O-(4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベン
ジル-2- デオキシ-2-フタルイミド- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブ
リノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコ
ピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O-アセチル- β-D-
ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O-
レブリノイル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グ
ルコピラノシド 29 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(6.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(297 mg,1.158 mmol) とハフノセンジクロリド(2
19 mg, 0.579 mmol)を加えた後に、氷冷下で化合物24
(486 mg,0.545 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液(10 m
l) を加え25分間撹拌した。反応容器を-23 ℃に冷却
し、化合物28 (520 mg,0.414 mmol)の1,2 −ジクロロエ
タン溶液(10ml) を20分間で加えた後、4.5 時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で飽和重
曹水を加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過
した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽
和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝1:1.5)
にて精製を行い化合物 29(382 mg,43 % from化合物28)
を得た。 Rf = 0.32 (トルエン：酢酸エチル＝1:1.5) C111H113N3O40 MW: 2129.04 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.634,1.672,1.877,1.892,2.025,2.052,2.086,2.098(s
x8, 3 H x8, OAc x6,OLev x2)2.300-2.600(m, 8 H, O-C
H2CH2- x2) 3.698(s, 3 H, OCH3) 4.196(d, 1 H,J=8.3
Hz, H-1b or d)4.288(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1d or b)
5.165(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1e) 5.193(d, 1 H, J=8.3
Hz, H-1c)5.274(d, 1 H, J=4.9 Hz, H-4b)5.286(d, 1
H, J=4.9 Hz, H-4d) 5.576(dd, 1 H, J=9.3,10.7 Hz, H
-3c)5.617(s, 1 H, PhCH ) 5.641(dd, 1 H, J=9.3,10.7
Hz, H-3a) 5.748(d, 1 H, J=8.8 Hz, H-1a)6.800-7.90
0(m, 36 H, aromatic) 化合物３０の合成 O-(4,6-O- ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブリノイル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→
3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノ
シル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブリノイル-2-
デオキシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノース 30 化合物 29(364 mg,0.171 mmol)をトルエン：アセトニト
リル：水 (2:2:1;45 ml)に溶解し、硝酸第二セリウムア
ンモニウム(1.4 g,2.569 mmol)を加え室温下、80分間激
しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、
水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢酸エチ
ル＝1:2)にて精製し、化合物30(247 mg,71 %) を得た。
【０１０６】 Rf = 0.23 ( トルエン：酢酸エチル＝1:2) C104H107N3O39 MW: 2022.92 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.300-2.600(m, 8 H, O-CH2CH2- x2) 4.128(d, 1 H, J=
8.3 Hz, H-1b or d)4.286(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1d or
b) 5.165(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1e or c)5.193(d, 1 H,
J=8.3 Hz, H-1c or e) 5.273(d, 2 H, J=3.9 Hz, H-4b
and d)5.576(dd,1 H, J=8.8,10.7 Hz, H-3c) 5.617(s,
1 H, PhCH )5.624(dd, 1 H, J=9.3,10.7Hz, H-3a) 6.8
00-7.900(m, 32 H, aromatic) 化合物３１（本発明中間体）の合成 O-(4,6-O- ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブリノイル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→
3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノ
シル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブリノイル-2-
デオキシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノシル フル
オリド 31 アルゴンガス雰囲気下、化合物 30(241 mg,0.119 mmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液 (6 ml) に氷冷下で、ジエ
チルアミノサルファートリフルオリド(236μl,1.79 mmo
l)を加え1.5 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに
て希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢
酸エチル＝1:2)にて精製し、化合物 31 (234 mg,97 %)
を得た。 Rf = 0.36 (トルエン：酢酸エチル＝1:2) C104H106F1N3O38 MW: 2024.91 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.644,1.672,1.871,1.876,2.024,2.045,2.085,2.098(s
x8, 3 H x8, OAc x6,OLev x2)2.200-2.600(m, 8 H, O-C
H2CH2- x2) 4.153(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1b or d)4.283
(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1d or b) 5.163(d, 1 H, J=7.8
Hz, H-1e or c)5.183(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e)
5.275(broad s, 2 H, H-4b and d) 5.588(m, 2 H, H-3
a and c)5.617(s, 1 H, PhCH ) 5.904(d, 0.5 H, J=7.8
Hz, H-1aβ) 6.037(d, 0.5 H, J=8.3 Hz, H-1aβ)6.80
0-7.900(m, 32 H, aromatic) ｃ．化合物ｄである化合物３３の合成 化合物３２の合成 ベンジル O-(4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デ
オキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1
→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラ
ノシル)-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブリノイル-2
- デオキシ-2-フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)
-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-β-D- ガラクトピ
ラノシル)-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブリノイル
-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシ
ル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O-ベンジル- β-D- ガラク
トピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O- ベンジル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→
3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノ
シル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル
- β-D- グルコピラノシド 32 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(4.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(83.5 mg,0.325 mmol)とハフノセンジクロリド(6
2 mg, 0.163 mmol) を加えた後に、氷冷下で化合物22
(313 mg,0.167 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液(6 m
l)を加え25分間撹拌した。反応容器を-23℃に冷却し、
化合物31 (226 g,0.116 mmol) の1,2 −ジクロロエタン
溶液(6 ml)を20分間で加えた後、4 時間撹拌した。反応
液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で飽和重曹水を加
え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後
に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩
水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を
減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝1:2)にて精製
を行い化合物 32(327 mg,73 % from化合物31) を得た。 Rf = 0.48 (トルエン：酢酸エチル＝1:1.5) C218H224N4O61 MW: 3876.00 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.072(s, 9 H, OPiv)1.653,1.668,1.848,1.882,1.963,
2.051,2.085,2.098(s x8,3 H x8, OAc x6,OLev x2)2.20
0-2.600(m, 8 H, O-CH2CH2- x2) 4.993(dd, 1 H,J=8.3,
9.3 Hz, H-2a)5.163(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or
g or i) 5.189(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or g or
i)5.207(d, 1 H, J=6.4 Hz, H-1c or e or g or i) 5.2
72(broad d, 1 H, H-4f or h) 5.286(broad d, 1 H, H-4h or f) 5.530(d, 1 H, J=8.3
Hz, H-1c or e or g ori) 5.576(dd, 1 H, J=8.8,10.8 Hz,H-3e or g) 5.616(s, 1
H, PhCH ) 5.664(dd, 1 H, J=8.8,10.8 Hz,H-3g or e) 6.800-7.90
0(m, 91 H, aromatic) 化合物３３（本発明中間体）の合成 ベンジル O-(4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デ
オキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1
→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラ
ノシル)-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-2- デオキシ-2- フタ
ルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-(6-O-ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D
- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジ
ル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O-
ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコ
ピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノシド 33アルゴ
ンガス雰囲気下、化合物32 (256.9 mg,0.0663 mmol) の
エタノール−トルエン(2.5:1,17.5 ml) 溶液に室温下、
ヒドラジン酢酸塩(97.6 mg,1.06 mmol)を加え室温にて4
5分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル＝1.7:1)にて精製し、化合物33 (239.4 mg,98
%) を得た。 Rf = 0.70 (トルエン：酢酸エチル＝1:1) C208H212N4O57 MW: 3679.80 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.071(s, 9 H, OPiv)1.662,1.668,1.770,1.837,2.070,
2.109(s x6, 3 H x6, OAcx6)5.134(d, 1 H, J=8.3 Hz,
H-1c or e or g or i) 5.205(d, 2 H, J=8.3 Hz,H-1c o
r e or g or i) 5.282(broad d, 2 H, H-4f and h) 5.433(d, 1 H, J=8.
3 Hz, H-1c or e or g or i) 5.607(s, 1 H, PhCH ) 6.700-7.900(m, 91 H, aromati
c) 化合物３４（本発明中間体）の合成 ベンジル O-(4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デ
オキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1
→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラ
ノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L-
フコピラノシル)-(1→3)]-(6-O- ベンジル-2- デオキシ
-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O
-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシ
ル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコ
ピラノシル)-(1→3)]-O-(6-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(3,6-ジ-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フタ
ルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グル
コピラノシド 34 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(13 g)の入った反応容器に化合物33 (239.4
mg,.0.0651 mmol)と活性化単糖ｒである化合物7(294 m
g,0.634mmol) の1,2 −ジクロロエタンージエチルエー
テル溶液(1:2 ,22.5 ml)を加え2 時間撹拌した。反応容
器を氷冷し、メチルトリフレート(215μl,1.90 mmol)を
加え15分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応液に
酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で、トリエチルアミン
加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後
に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩
水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を
減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝9:1-3:1)にて
精製を行い化合物 34(228.3 mg,78%) を得た。 Rf = 0.44 (トルエン：酢酸エチル＝3:1) C262H268N4O65 MW: 4512.79 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 0.889(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6f or i) 0.927(d, 3 H, J
=6.8 Hz, H-6i or f)1.071(s, 9 H, OPiv) 1.712,1.732,1.860,1.864,1.882,2.024(s x6, 3 H x6,
OAc x6) 5.154(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or h or k) 5.188
(d, 2 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or h or k) 5.264(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or h or k)5.288
(broad d, 2 H, J=3.4 Hz, H-4g and j) 5.618(s, 1 H, PhCH ) 6.700-7.800(m, 121 H, aromati
c) 100 MHz 13C-NMR (CDCl3) δ； C-1 x11 a
nd Ph-CH 97.135,97.245,98.141,98.452,99.385 x2,99.622,99.73
2,99.915,101.286,102.493,102.969 化合物３５の合成 ベンジル O-(2-アセトアミド-4,6-O- ベンジリデン-3-O
- ベンジル-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1
→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラ
ノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L-
フコピラノシル)-(1→3)]-(2- アセトアミド-6-O- ベン
ジル-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O
-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシ
ル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコ
ピラノシル)-(1→3)]-O-(2- アセトアミド-6-O- ベンジ
ル-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- ベンジル-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グル
コピラノシド 35 化合物 34(221 mg,0.0489 mmol)1- ブタノール溶液(80
ml) に、エチレンジアミン(30 ml) を加え98℃にて39時
間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に
トルエン、メタノールを加え減圧下溶媒を留去した。残
渣をピリジン(10 ml) に溶解しＤＭＡＰ( 触媒量) と無
水酢酸(8 ml)を加え室温で4 日間撹拌した後、65℃にて
3 時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、トルエ
ン、エタノールにて共沸を行った。得られた残渣をセフ
ァデックスＬＨ−20( クロロホルム：メタノール＝1:1)
にて精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン：酢酸エチル＝1:1-1:1.8 ）にて精製
し、化合物35 (159 mg,78 %)を得た。 Rf =0.42 ( トルエン：酢酸エチル＝1:2) C238H268N4O61 MW: 4160.55 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.115(s, 9 H, OPiv) 1.145(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6f o
r i) 1.183(d, 3 H, J=6.3 Hz, H-6i or f) 1.408,1.416,1.584,1.822,1.830,1.880,1.887,1.930,2.
010,2.039(s x10, 3 H x10, OAc x6, NHAc x4) 5.267(broad d, 1 H, J=3.4 Hz, H-4g or j) 5.313(bro
ad d, 1 H, J=2.9 Hz, H-4g or j) 5.569(s, 1 H, PhCH ) 7.000-7.600(m, 105 H, aromati
c) 100 MHz 13C-NMR (CDCl3) δ； C-1 x11 a
nd Ph-CH 97.300,97.867,98.982,99.531(x4),101.067(PhCH),101.
671,101.908,102.603,102.823 保護オリゴ糖ｂである化合物３６（本発明中間体）の合
成 ベンジル O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- ベンジル-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコピラノシ
ル)-(1→3)]-(2-アセトアミド-6-O- ベンジル-2- デオ
キシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ
-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-
[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコピラノシル)-
(1→3)]-O-(2- アセトアミド-6-O- ベンジル-2- デオキ
シ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O
- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-
アセトアミド-3,6- ジ-O- ベンジル-2- デオキシ- β-D
- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジ
ル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O-
ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノシド
36 化合物35 (222 mg,0.0533 mmol) の1,2 −ジクロロエタ
ン溶液(10ml)に氷冷下でトリエチルシラン(499μl, 3.1
27 mmol)を加えた後に、トリフルオロ酢酸(241μl, 3.1
27 mmol)を1 時間でゆっくりと滴下した後に同温にて1.
5 時間撹拌した。反応が収束してない為さらにトリエチ
ルシラン(499μl, 3.127 mmol)を加えた後に、トリフル
オロ酢酸(241μl, 3.127 mmol)を1 時間でゆっくりと滴
下し1 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈
後、氷冷下で飽和重曹水を加え中和した。更に酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ト
ルエン：酢酸エチル＝1:2.2)にて精製を行い化合物 36
(128 mg,57 % ) を得た。 Rf = 0.28 (トルエン：酢酸エチル＝1:2) C238H270N4O61 MW: 4162.57 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.114(s, 9 H, OPiv) 1.145(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6f o
r i) 1.174(d, 3 H, J=6.3 Hz, H-6i or f) 1.401,1.413,1.570,1.805,1.864,1.880,1.887,1.920,2.
013,2.024(s x10, 3 H x10, OAc x6, NHAc x4) 5.309(broad d, 1 H, J=3.4 Hz, H-4g or j) 5.424(bro
ad d, 1 H, J=2.9 Hz, H-4g or j) 7.000-7.500(m, 105 H, aromatic) 〔化合物１の合成〕 本発明中間体のシアル酸含有オリゴ糖である化合物３７
の合成 ベンジル O-[メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ
-O- アセチル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガ
ラクト-2- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-
(2,4-ジ-O- アセチル-6-O- ベンジル- β-D- ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- ベ
ンジル-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)
-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシ
ル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコ
ピラノシル)-(1→3)]-(2- アセトアミド-6-O- ベンジル
-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,
4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1
→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコピラノ
シル)-(1→3)]-O-(2- アセトアミド-6-O- ベンジル-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- ベンジル-2-デオキシ-
β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O-
ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6-
ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノ
シド 37 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(6.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(944 mg,3.676 mmol) 、ハフノセンジクロリド(6
97 mg, 1.838 mmol)、1,2 −ジクロロエタン(5 ml)を加
え-23 ℃ にて45分間撹拌した後に、同温で化合物13
(305 mg,0.368 mmol)と化合物36(135 mg,0.0272 mmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液(5 ml)を加え2 時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で飽和重
曹水を加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過
した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽
和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をバイオビーズＳ
−Ｘ1 （排除限界10000 ；トルエン）にて精製し、得ら
れた13糖画分(92 mg) をさらに薄層クロマトグラフィー
（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）(トルエン：アセトン＝6:4)にて精製
を行い化合物 37(88 mg, 55 % ) を得た。 Rf = 0.32 (トルエン：酢酸エチル＝1:1.5) C275H317N5O80 MW: 4972.32 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.114(s, 9 H, OPiv) 1.144(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6f o
r i) 1.192(d, 3 H, J=6.8 Hz, H-6i or f) 1.408,1.414,1.587,1.838,1.852(x2),1.897,1.904,1.90
8,1.931,2.010,2.025(x3),2.056,2.148,2.231(s x14, 3
H x17, OAc x12, NHAc x5) 2.589(dd, 1 H, J=4.9,12.
7 Hz, H-3m eq) 3.840(s, 3 H, COOCH3) 7.000-7.500(m, 110 H, aromat
ic) 化合物３８（本発明中間体）の合成 アセチル O-[メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ
-O- アセチル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガ
ラクト-2- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-[(2,3,4- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシ
ル)-(1→3)]-(2- アセトアミド-6-O-アセチル-2- デオ
キシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ
-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-
[(2,3,4- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-
(1→3)]-O-(2- アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキ
シ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O
- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-
アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ-β-D-
グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチ
ル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O-
アセチル-2-O- ピバロイル-D- グルコピラノシド 38 化合物 37(88 mg,17.36 μmol)のメタノールー酢酸エチ
ルー水 (10:5:1, 16 ml)溶液に、20% 水酸化パラジウム
炭素(96 mg) を加え、反応系内を水素で置換し室温で42
時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、残渣をク
ロロホルムーメタノールー水にて洗浄後濾液と洗浄液を
併せて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をピリジン
(8 ml)に溶解しＤＭＡＰ( 触媒量) と無水酢酸(6 ml)を
加え室温で4 日間撹拌した後、65℃にて3 時間撹拌し
た。反応混合物の溶媒を留去し、トルエン、エタノール
にて共沸を行った。得られた残渣をセファデックスＬＨ
−20( クロロホルム：メタノール＝1:1)にて精製した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝14:1-10:1 ）にて精製し、化合物38
(69 mg,99 %) を得た。 Rf = 0.45 (クロロホルム：メタノール＝10:1) C165H229N5O102 MW: 3914.52 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.120(s, 4.5 H, OPiv) 1.133(s, 4.5 H, OPiv) 1.151
(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6for i) 1.167(d, 3 H, J=6.8 Hz, H-6i or f) 1.676(t, 1 H, J
=12.7 Hz, H-3m ax) 2.592(dd, 1 H, J=4.4,12.7 Hz, H-3m eq) 3.858(s, 3
H, COOCH3) 5.696(d, 0.5 H, J=8.3 Hz, H-1a β) 6.288(d, 0.5 H, J=3.4 Hz, H-1aα) 化合物３９（本発明中間体）の合成 O-[ メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-(2,4,6-ト
リ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O
-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ-
β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ア
セチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4
- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-
(2- アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-
グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル
-β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-
O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-O-(2-
アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-グル
コピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β
-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-アセトアミド-
3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- アセチル-2-O
- ピバロイル-D- グルコピラノース 39化合物 38(70 m
g,17.70 μmol)のテトラヒドロフラン溶液(6 ml)に、ピ
ペリジン酢酸(101 mg, 0.698 mmol)を加え、52℃にて5
時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝15:1）にて精製し、化合物39(63 mg,91 %)を得
た。 Rf = 0.23 (クロロホルム：メタノール＝10:1) C163H227N5O101 MW: 3914.52 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.594(dd, 1 H, J=4.4,12.2 Hz, H-3m eq) 3.858(s, 3
H, COOCH3) 化合物４０（本発明中間体）の合成 O-[メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-(2,4,6-ト
リ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O
-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ-
β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ア
セチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4
- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-
(2- アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-
グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル
-β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-
O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-O-(2-
アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-グル
コピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β
-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-アセトアミド-
3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- アセチル-2-O
- ピバロイル-D- グルコピラノシル フルオリド 40 アルゴンガス雰囲気下、化合物 39(61 mg,15.75 μmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液 (3 ml) に氷冷下で、ジエ
チルアミノサルファートリフルオリド(21 μl,157μmo
l)を加え1.5 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに
て希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホル
ム：メタノール＝12:1-10:1)にて精製し、化合物 40
(41 mg,67 %) を得た。 Rf = 0.38 (クロロホルム：メタノール＝10:1) C163H226N5O100F1 MW: 3874.47 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.186(s, 3 H, OPiv) 1.190(s, 6 H, OPiv) 2.592(dd,
1 H, J=4.4,12.2 Hz, H-3m eq) 3.858(s, 3 H, COOCH3) 5.717(d, 0.2 H, J=2.4 Hz, H-
1aα)化合物４２（本発明中間体）の合成 O-[ メチル(5- アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-(2,4,6-ト
リ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O
-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ-
β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ア
セチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4
- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-
(2- アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-
グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル
-β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-
O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-O-(2-
アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-グル
コピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β
-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-アセトアミド-
3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O- アセチル-2-O
- ピバロイル- β-D- グルコピラノシル)-(1→1)-3-O-
ベンゾイル-2-N- テトラコサノイル-(2S,3R,4E)-スフィ
ンゲニン42 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(6.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(137 mg, 533μmol)、ハフノセンジクロリド(101
mg, 266μmol)クロロホルム(3.5 ml)を加え0 ℃ にて
45分間撹拌した後に、-23 ℃に冷却して化合物40 (22 m
g,5.678 μmol)と化合物41(80 mg, 0.119 mmol) のクロ
ロホルム溶液(5 ml)を加え１時間撹拌した後に室温で22
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷
下で飽和重曹水を加え20分間撹拌した。反応混合物をセ
ライト濾過した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和
重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をセフ
ァデックスＬＨ−20( クロロホルム：メタノール＝1:1)
にて精製した。得られた糖鎖画分をさらにT.L.C.,(トル
エン：アセトン＝1:2)にて精製を行い化合物 42(2.8 m
g, 11 % )を得た。 Rf = 0.39 (トルエン：アセトン＝1:2) C206H300N6O104 MW: 4524.50 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 0.879(t, 3 H, CH2CH3) 1.142(s, 9 H, OPiv) 2.591(d
d, 1 H, J=4.4,12.7 Hz,H-3m eq) 3.858(s, 3 H, COOCH3) 5.745(d, 1 H, J=9.8 Hz, Cer)
5.869(dt, 1 H, J=6.8,15.1 Hz, H-5Cer) O-[ ソジウム(5- アセトアミド-3,5- ジデオキシ-D- グ
リセロ- α-D- ガラクト-2- ノンウロピラノシル) オネ
ート]-(2→3)-O- β-D- ガラクトピラノシル-(1 →4)-O
-2- アセトアミド-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシ
ル-(1 →3)-O-β-D- ガラクトピラノシル-(1 →4)-O-
(α-L- フコピラノシル)-(1→3)-2- アセトアミド-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル-(1 →3)-O- β-D-
ガラクトピラノシル-(1 →4)-O-(α-L- フコピラノシ
ル)-(1→3)-O-2- アセトアミド-2- デオキシ- β-D- グ
ルコピラノシル-(1 →3)-O- β-D- ガラクトピラノシル
-(1 →4)-O-2- アセトアミド-2- デオキシ- β-D- グル
コピラノシル-(1 →3)-O- β-D- ガラクトピラノシル-
(1 →4)-O- β-D- グルコピラノシル-(1 →1)-2-N- テ
トラコサノイル-(2S,3R,4E)-スフィンゲニン 1 化合物 42(2.8 mg, 0.619 μmol)のメタノールーテトラ
ヒドロフラン (1 ml、1:1)溶液にナトリウムメトキシド
(4 mg, 74 μmol)を加えアルゴンガス雰囲気下66℃で15
時間撹拌した。反応混合物に水(0.5 ml)を加えて20分間
撹拌後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣を
セファデックスＬＨ−20( クロロホルム：メタノールー
水＝5:5:1)にて精製し化合物1 (1.1 mg,60 %) を得た。 Rf = 0.30 (クロロホルム：メタノールー水＝6:4:1) C127H219N6O69Na1 MW: 2957.05 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6-D2O, 60 ℃) δ； 0.848(t, 6 H, J=6.4 Hz, CH2CH3 x2) 1.022(d, 3 H,
J=6.4 Hz, H-6f or i) 1.029(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6i or f) 1.815,1.830(x
2),1.844,1.893(s x4, 3 Hx5, NAc) 2.768(dd, 1 H, J=4.9,12.2 Hz, H-3m eq) 4.173(d, 1
H, J=7.8 Hz, H-1a) 4.250(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1b) 4.275(d, 1 H, J=7.3 Hz, H-1d or g or j or l) 4.285
(d, 1 H, J=7.4 Hz, H-1d or g or j or l) 4.351(m, 1 H, H-1d or g or j or l) 4.467(d, 1 H,
J=7.3 Hz, H-1d or g orj or l) 4.531(m, 1 H, H-5f or i) 4.602(m, 1 H, H-5f or i)
4.672(d, 2 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or h or k x2) 4.734(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1c or e or h or k) 4.768
(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1c or e or h or k) 4.891(d, 2 H, J=3.9 Hz, H-1f and i) 5.370(dd, 1 H,
J=6.8,15.1 Hz, H-4Cer) 5.558(dt, 1 H, J=6.8,15.1 Hz, H-5Cer)
8.3 Hz, H-1b or d)4.286(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1d or
b) 5.165(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1e or c)5.193(d, 1 H,
J=8.3 Hz, H-1c or e) 5.273(d, 2 H, J=3.9 Hz, H-4b
and d)5.576(dd,1 H, J=8.8,10.7 Hz, H-3c) 5.617(s,
1 H, PhCH )5.624(dd, 1 H, J=9.3,10.7Hz, H-3a) 6.8
00-7.900(m, 32 H, aromatic) 化合物３１（本発明中間体）の合成 O-(4,6-O- ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブリノイル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→
3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノ
シル)-(1→4)-O-6-O- ベンジル-3-O- レブリノイル-2-
デオキシ-2- フタルイミド-D- グルコピラノシル フル
オリド 31 アルゴンガス雰囲気下、化合物 30(241 mg,0.119 mmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液 (6 ml) に氷冷下で、ジエ
チルアミノサルファートリフルオリド(236μl,1.79 mmo
l)を加え1.5 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに
て希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( トルエン：酢
酸エチル＝1:2)にて精製し、化合物 31 (234 mg,97 %)
を得た。 Rf = 0.36 (トルエン：酢酸エチル＝1:2) C104H106F1N3O38 MW: 2024.91 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.644,1.672,1.871,1.876,2.024,2.045,2.085,2.098(s
x8, 3 H x8, OAc x6,OLev x2)2.200-2.600(m, 8 H, O-C
H2CH2- x2) 4.153(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1b or d)4.283
(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1d or b) 5.163(d, 1 H, J=7.8
Hz, H-1e or c)5.183(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e)
5.275(broad s, 2 H, H-4b and d) 5.588(m, 2 H, H-3
a and c)5.617(s, 1 H, PhCH ) 5.904(d, 0.5 H, J=7.8
Hz, H-1aβ) 6.037(d, 0.5 H, J=8.3 Hz, H-1aβ)6.80
0-7.900(m, 32 H, aromatic) ｃ．化合物ｄである化合物３３の合成 化合物３２の合成 ベンジル O-(4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デ
オキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1
→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラ
ノシル)-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブリノイル-2
- デオキシ-2-フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)
-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル-β-D- ガラクトピ
ラノシル)-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-3-O- レブリノイル
-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシ
ル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O-ベンジル- β-D- ガラク
トピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O- ベンジル-2- デオ
キシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→
3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノ
シル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル
- β-D- グルコピラノシド 32 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(4.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(83.5 mg,0.325 mmol)とハフノセンジクロリド(6
2 mg, 0.163 mmol) を加えた後に、氷冷下で化合物22
(313 mg,0.167 mmol)の1,2 −ジクロロエタン溶液(6 m
l)を加え25分間撹拌した。反応容器を-23℃に冷却し、
化合物31 (226 g,0.116 mmol) の1,2 −ジクロロエタン
溶液(6 ml)を20分間で加えた後、4 時間撹拌した。反応
液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で飽和重曹水を加
え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後
に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩
水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を
減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝1:2)にて精製
を行い化合物 32(327 mg,73 % from化合物31) を得た。 Rf = 0.48 (トルエン：酢酸エチル＝1:1.5) C218H224N4O61 MW: 3876.00 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.072(s, 9 H, OPiv)1.653,1.668,1.848,1.882,1.963,
2.051,2.085,2.098(s x8,3 H x8, OAc x6,OLev x2)2.20
0-2.600(m, 8 H, O-CH2CH2- x2) 4.993(dd, 1 H,J=8.3,
9.3 Hz, H-2a)5.163(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or
g or i) 5.189(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or g or
i)5.207(d, 1 H, J=6.4 Hz, H-1c or e or g or i) 5.2
72(broad d, 1 H, H-4f or h) 5.286(broad d, 1 H, H-4h or f) 5.530(d, 1 H, J=8.3
Hz, H-1c or e or g ori) 5.576(dd, 1 H, J=8.8,10.8 Hz,H-3e or g) 5.616(s, 1
H, PhCH ) 5.664(dd, 1 H, J=8.8,10.8 Hz,H-3g or e) 6.800-7.90
0(m, 91 H, aromatic) 化合物３３（本発明中間体）の合成 ベンジル O-(4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デ
オキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1
→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラ
ノシル)-(1→4)-O-(6-O-ベンジル-2- デオキシ-2- フタ
ルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-(6-O-ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D
- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジ
ル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O-
ベンジル-2- デオキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコ
ピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D
- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- ベンジル
-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノシド 33アルゴ
ンガス雰囲気下、化合物32 (256.9 mg,0.0663 mmol) の
エタノール−トルエン(2.5:1,17.5 ml) 溶液に室温下、
ヒドラジン酢酸塩(97.6 mg,1.06 mmol)を加え室温にて4
5分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル＝1.7:1)にて精製し、化合物33 (239.4 mg,98
%) を得た。 Rf = 0.70 (トルエン：酢酸エチル＝1:1) C208H212N4O57 MW: 3679.80 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.071(s, 9 H, OPiv)1.662,1.668,1.770,1.837,2.070,
2.109(s x6, 3 H x6, OAcx6)5.134(d, 1 H, J=8.3 Hz,
H-1c or e or g or i) 5.205(d, 2 H, J=8.3 Hz,H-1c o
r e or g or i) 5.282(broad d, 2 H, H-4f and h) 5.433(d, 1 H, J=8.
3 Hz, H-1c or e or g or i) 5.607(s, 1 H, PhCH ) 6.700-7.900(m, 91 H, aromati
c) 化合物３４（本発明中間体）の合成 ベンジル O-(4,6-O-ベンジリデン-3-O- ベンジル-2- デ
オキシ-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1
→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラ
ノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L-
フコピラノシル)-(1→3)]-(6-O- ベンジル-2- デオキシ
-2- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O
-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシ
ル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコ
ピラノシル)-(1→3)]-O-(6-O- ベンジル-2- デオキシ-2
- フタルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(3,6-ジ-O- ベンジル-2- デオキシ-2- フタ
ルイミド- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グル
コピラノシド 34 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(13 g)の入った反応容器に化合物33 (239.4
mg,.0.0651 mmol)と活性化単糖ｒである化合物7(294 m
g,0.634mmol) の1,2 −ジクロロエタンージエチルエー
テル溶液(1:2 ,22.5 ml)を加え2 時間撹拌した。反応容
器を氷冷し、メチルトリフレート(215μl,1.90 mmol)を
加え15分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応液に
酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で、トリエチルアミン
加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後
に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩
水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を
減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー( トルエン：酢酸エチル＝9:1-3:1)にて
精製を行い化合物 34(228.3 mg,78%) を得た。 Rf = 0.44 (トルエン：酢酸エチル＝3:1) C262H268N4O65 MW: 4512.79 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 0.889(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6f or i) 0.927(d, 3 H, J
=6.8 Hz, H-6i or f)1.071(s, 9 H, OPiv) 1.712,1.732,1.860,1.864,1.882,2.024(s x6, 3 H x6,
OAc x6) 5.154(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or h or k) 5.188
(d, 2 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or h or k) 5.264(d, 1 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or h or k)5.288
(broad d, 2 H, J=3.4 Hz, H-4g and j) 5.618(s, 1 H, PhCH ) 6.700-7.800(m, 121 H, aromati
c) 100 MHz 13C-NMR (CDCl3) δ； C-1 x11 a
nd Ph-CH 97.135,97.245,98.141,98.452,99.385 x2,99.622,99.73
2,99.915,101.286,102.493,102.969 化合物３５の合成 ベンジル O-(2-アセトアミド-4,6-O- ベンジリデン-3-O
- ベンジル-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1
→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラ
ノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L-
フコピラノシル)-(1→3)]-(2- アセトアミド-6-O- ベン
ジル-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O
-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシ
ル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコ
ピラノシル)-(1→3)]-O-(2- アセトアミド-6-O- ベンジ
ル-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- ベンジル-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-3,6- ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グル
コピラノシド 35 化合物 34(221 mg,0.0489 mmol)1- ブタノール溶液(80
ml) に、エチレンジアミン(30 ml) を加え98℃にて39時
間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に
トルエン、メタノールを加え減圧下溶媒を留去した。残
渣をピリジン(10 ml) に溶解しＤＭＡＰ( 触媒量) と無
水酢酸(8 ml)を加え室温で4 日間撹拌した後、65℃にて
3 時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、トルエ
ン、エタノールにて共沸を行った。得られた残渣をセフ
ァデックスＬＨ−20( クロロホルム：メタノール＝1:1)
にて精製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン：酢酸エチル＝1:1-1:1.8 ）にて精製
し、化合物35 (159 mg,78 %)を得た。 Rf =0.42 ( トルエン：酢酸エチル＝1:2) C238H268N4O61 MW: 4160.55 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.115(s, 9 H, OPiv) 1.145(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6f o
r i) 1.183(d, 3 H, J=6.3 Hz, H-6i or f) 1.408,1.416,1.584,1.822,1.830,1.880,1.887,1.930,2.
010,2.039(s x10, 3 H x10, OAc x6, NHAc x4) 5.267(broad d, 1 H, J=3.4 Hz, H-4g or j) 5.313(bro
ad d, 1 H, J=2.9 Hz, H-4g or j) 5.569(s, 1 H, PhCH ) 7.000-7.600(m, 105 H, aromati
c) 100 MHz 13C-NMR (CDCl3) δ； C-1 x11 a
nd Ph-CH 97.300,97.867,98.982,99.531(x4),101.067(PhCH),101.
671,101.908,102.603,102.823 保護オリゴ糖ｂである化合物３６（本発明中間体）の合
成 ベンジル O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- ベンジル-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコピラノシ
ル)-(1→3)]-(2-アセトアミド-6-O- ベンジル-2- デオ
キシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ
-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-
[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコピラノシル)-
(1→3)]-O-(2- アセトアミド-6-O- ベンジル-2- デオキ
シ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O
- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-
アセトアミド-3,6- ジ-O- ベンジル-2- デオキシ- β-D
- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ベンジ
ル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O-
ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノシド
36 化合物35 (222 mg,0.0533 mmol) の1,2 −ジクロロエタ
ン溶液(10ml)に氷冷下でトリエチルシラン(499μl, 3.1
27 mmol)を加えた後に、トリフルオロ酢酸(241μl, 3.1
27 mmol)を1 時間でゆっくりと滴下した後に同温にて1.
5 時間撹拌した。反応が収束してない為さらにトリエチ
ルシラン(499μl, 3.127 mmol)を加えた後に、トリフル
オロ酢酸(241μl, 3.127 mmol)を1 時間でゆっくりと滴
下し1 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈
後、氷冷下で飽和重曹水を加え中和した。更に酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ト
ルエン：酢酸エチル＝1:2.2)にて精製を行い化合物 36
(128 mg,57 % ) を得た。 Rf = 0.28 (トルエン：酢酸エチル＝1:2) C238H270N4O61 MW: 4162.57 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.114(s, 9 H, OPiv) 1.145(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6f o
r i) 1.174(d, 3 H, J=6.3 Hz, H-6i or f) 1.401,1.413,1.570,1.805,1.864,1.880,1.887,1.920,2.
013,2.024(s x10, 3 H x10, OAc x6, NHAc x4) 5.309(broad d, 1 H, J=3.4 Hz, H-4g or j) 5.424(bro
ad d, 1 H, J=2.9 Hz, H-4g or j) 7.000-7.500(m, 105 H, aromatic) 〔化合物１の合成〕 本発明中間体のシアル酸含有オリゴ糖である化合物３７
の合成 ベンジル O-[メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ
-O- アセチル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガ
ラクト-2- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-
(2,4-ジ-O- アセチル-6-O- ベンジル- β-D- ガラクト
ピラノシル)-(1→4)-O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- ベ
ンジル-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)
-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシ
ル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコ
ピラノシル)-(1→3)]-(2- アセトアミド-6-O- ベンジル
-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,
4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1
→4)-O-[(2,3,4- トリ-O- ベンジル- α-L- フコピラノ
シル)-(1→3)]-O-(2- アセトアミド-6-O- ベンジル-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- ベンジル-2-デオキシ-
β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O-
ベンジル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6-
ジ-O- ベンジル-2-O- ピバロイル- β-D- グルコピラノ
シド 37 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(6.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(944 mg,3.676 mmol) 、ハフノセンジクロリド(6
97 mg, 1.838 mmol)、1,2 −ジクロロエタン(5 ml)を加
え-23 ℃ にて45分間撹拌した後に、同温で化合物13
(305 mg,0.368 mmol)と化合物36(135 mg,0.0272 mmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液(5 ml)を加え2 時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷下で飽和重
曹水を加え20分間撹拌した。反応混合物をセライト濾過
した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽
和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をバイオビーズＳ
−Ｘ1 （排除限界10000 ；トルエン）にて精製し、得ら
れた13糖画分(92 mg) をさらに薄層クロマトグラフィー
（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）(トルエン：アセトン＝6:4)にて精製
を行い化合物 37(88 mg, 55 % ) を得た。 Rf = 0.32 (トルエン：酢酸エチル＝1:1.5) C275H317N5O80 MW: 4972.32 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.114(s, 9 H, OPiv) 1.144(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6f o
r i) 1.192(d, 3 H, J=6.8 Hz, H-6i or f) 1.408,1.414,1.587,1.838,1.852(x2),1.897,1.904,1.90
8,1.931,2.010,2.025(x3),2.056,2.148,2.231(s x14, 3
H x17, OAc x12, NHAc x5) 2.589(dd, 1 H, J=4.9,12.
7 Hz, H-3m eq) 3.840(s, 3 H, COOCH3) 7.000-7.500(m, 110 H, aromat
ic) 化合物３８（本発明中間体）の合成 アセチル O-[メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ
-O- アセチル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガ
ラクト-2- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-
(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)
-(1→4)-O-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-
トリ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)
-O-[(2,3,4- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシ
ル)-(1→3)]-(2- アセトアミド-6-O-アセチル-2- デオ
キシ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ
-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-
[(2,3,4- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-
(1→3)]-O-(2- アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキ
シ- β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O
- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-
アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ-β-D-
グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチ
ル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O-
アセチル-2-O- ピバロイル-D- グルコピラノシド 38 化合物 37(88 mg,17.36 μmol)のメタノールー酢酸エチ
ルー水 (10:5:1, 16 ml)溶液に、20% 水酸化パラジウム
炭素(96 mg) を加え、反応系内を水素で置換し室温で42
時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、残渣をク
ロロホルムーメタノールー水にて洗浄後濾液と洗浄液を
併せて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をピリジン
(8 ml)に溶解しＤＭＡＰ( 触媒量) と無水酢酸(6 ml)を
加え室温で4 日間撹拌した後、65℃にて3 時間撹拌し
た。反応混合物の溶媒を留去し、トルエン、エタノール
にて共沸を行った。得られた残渣をセファデックスＬＨ
−20( クロロホルム：メタノール＝1:1)にて精製した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝14:1-10:1 ）にて精製し、化合物38
(69 mg,99 %) を得た。 Rf = 0.45 (クロロホルム：メタノール＝10:1) C165H229N5O102 MW: 3914.52 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.120(s, 4.5 H, OPiv) 1.133(s, 4.5 H, OPiv) 1.151
(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6for i) 1.167(d, 3 H, J=6.8 Hz, H-6i or f) 1.676(t, 1 H, J
=12.7 Hz, H-3m ax) 2.592(dd, 1 H, J=4.4,12.7 Hz, H-3m eq) 3.858(s, 3
H, COOCH3) 5.696(d, 0.5 H, J=8.3 Hz, H-1a β) 6.288(d, 0.5 H, J=3.4 Hz, H-1aα) 化合物３９（本発明中間体）の合成 O-[ メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-(2,4,6-ト
リ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O
-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ-
β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ア
セチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4
- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-
(2- アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-
グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル
-β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-
O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-O-(2-
アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-グル
コピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β
-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-アセトアミド-
3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- アセチル-2-O
- ピバロイル-D- グルコピラノース 39化合物 38(70 m
g,17.70 μmol)のテトラヒドロフラン溶液(6 ml)に、ピ
ペリジン酢酸(101 mg, 0.698 mmol)を加え、52℃にて5
時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝15:1）にて精製し、化合物39(63 mg,91 %)を得
た。 Rf = 0.23 (クロロホルム：メタノール＝10:1) C163H227N5O101 MW: 3914.52 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 2.594(dd, 1 H, J=4.4,12.2 Hz, H-3m eq) 3.858(s, 3
H, COOCH3) 化合物４０（本発明中間体）の合成 O-[メチル (5-アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-(2,4,6-ト
リ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O
-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ-
β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ア
セチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4
- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-
(2- アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-
グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル
-β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-
O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-O-(2-
アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-グル
コピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β
-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-アセトアミド-
3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-3,6- ジ-O- アセチル-2-O
- ピバロイル-D- グルコピラノシル フルオリド 40 アルゴンガス雰囲気下、化合物 39(61 mg,15.75 μmol)
の1,2 −ジクロロエタン溶液 (3 ml) に氷冷下で、ジエ
チルアミノサルファートリフルオリド(21 μl,157μmo
l)を加え1.5 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに
て希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホル
ム：メタノール＝12:1-10:1)にて精製し、化合物 40
(41 mg,67 %) を得た。 Rf = 0.38 (クロロホルム：メタノール＝10:1) C163H226N5O100F1 MW: 3874.47 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 1.186(s, 3 H, OPiv) 1.190(s, 6 H, OPiv) 2.592(dd,
1 H, J=4.4,12.2 Hz, H-3m eq) 3.858(s, 3 H, COOCH3) 5.717(d, 0.2 H, J=2.4 Hz, H-
1aα)化合物４２（本発明中間体）の合成 O-[ メチル(5- アセトアミド-4,7,8,9- テトラ-O- アセ
チル-3,5- ジデオキシ-D- グリセロ- α-D- ガラクト-2
- ノンウロピラノシル) オネート]-(2→3)-O-(2,4,6-ト
リ-O- アセチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O
-(2-アセトアミド-3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ-
β-D- グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- ア
セチル- β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4
- トリ-O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-
(2- アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-
グルコピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル
-β-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-[(2,3,4- トリ-
O- アセチル- α-L- フコピラノシル)-(1→3)]-O-(2-
アセトアミド-6-O- アセチル-2- デオキシ- β-D-グル
コピラノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β
-D- ガラクトピラノシル)-(1→4)-O-(2-アセトアミド-
3,6- ジ-O- アセチル-2- デオキシ- β-D- グルコピラ
ノシル)-(1→3)-O-(2,4,6-トリ-O- アセチル- β-D- ガ
ラクトピラノシル)-(1→4)-O-(3,6-ジ-O- アセチル-2-O
- ピバロイル- β-D- グルコピラノシル)-(1→1)-3-O-
ベンゾイル-2-N- テトラコサノイル-(2S,3R,4E)-スフィ
ンゲニン42 アルゴンガス雰囲気下、事前に乾燥したモレキュラーシ
ーブス４Ａ(6.0 g) の入った反応容器にシルバートリフ
レート(137 mg, 533μmol)、ハフノセンジクロリド(101
mg, 266μmol)クロロホルム(3.5 ml)を加え0 ℃ にて
45分間撹拌した後に、-23 ℃に冷却して化合物40 (22 m
g,5.678 μmol)と化合物41(80 mg, 0.119 mmol) のクロ
ロホルム溶液(5 ml)を加え１時間撹拌した後に室温で22
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈後、氷冷
下で飽和重曹水を加え20分間撹拌した。反応混合物をセ
ライト濾過した後に、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和
重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をセフ
ァデックスＬＨ−20( クロロホルム：メタノール＝1:1)
にて精製した。得られた糖鎖画分をさらにT.L.C.,(トル
エン：アセトン＝1:2)にて精製を行い化合物 42(2.8 m
g, 11 % )を得た。 Rf = 0.39 (トルエン：アセトン＝1:2) C206H300N6O104 MW: 4524.50 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ； 0.879(t, 3 H, CH2CH3) 1.142(s, 9 H, OPiv) 2.591(d
d, 1 H, J=4.4,12.7 Hz,H-3m eq) 3.858(s, 3 H, COOCH3) 5.745(d, 1 H, J=9.8 Hz, Cer)
5.869(dt, 1 H, J=6.8,15.1 Hz, H-5Cer) O-[ ソジウム(5- アセトアミド-3,5- ジデオキシ-D- グ
リセロ- α-D- ガラクト-2- ノンウロピラノシル) オネ
ート]-(2→3)-O- β-D- ガラクトピラノシル-(1 →4)-O
-2- アセトアミド-2- デオキシ- β-D- グルコピラノシ
ル-(1 →3)-O-β-D- ガラクトピラノシル-(1 →4)-O-
(α-L- フコピラノシル)-(1→3)-2- アセトアミド-2-
デオキシ- β-D- グルコピラノシル-(1 →3)-O- β-D-
ガラクトピラノシル-(1 →4)-O-(α-L- フコピラノシ
ル)-(1→3)-O-2- アセトアミド-2- デオキシ- β-D- グ
ルコピラノシル-(1 →3)-O- β-D- ガラクトピラノシル
-(1 →4)-O-2- アセトアミド-2- デオキシ- β-D- グル
コピラノシル-(1 →3)-O- β-D- ガラクトピラノシル-
(1 →4)-O- β-D- グルコピラノシル-(1 →1)-2-N- テ
トラコサノイル-(2S,3R,4E)-スフィンゲニン 1 化合物 42(2.8 mg, 0.619 μmol)のメタノールーテトラ
ヒドロフラン (1 ml、1:1)溶液にナトリウムメトキシド
(4 mg, 74 μmol)を加えアルゴンガス雰囲気下66℃で15
時間撹拌した。反応混合物に水(0.5 ml)を加えて20分間
撹拌後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣を
セファデックスＬＨ−20( クロロホルム：メタノールー
水＝5:5:1)にて精製し化合物1 (1.1 mg,60 %) を得た。 Rf = 0.30 (クロロホルム：メタノールー水＝6:4:1) C127H219N6O69Na1 MW: 2957.05 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6-D2O, 60 ℃) δ； 0.848(t, 6 H, J=6.4 Hz, CH2CH3 x2) 1.022(d, 3 H,
J=6.4 Hz, H-6f or i) 1.029(d, 3 H, J=6.4 Hz, H-6i or f) 1.815,1.830(x
2),1.844,1.893(s x4, 3 Hx5, NAc) 2.768(dd, 1 H, J=4.9,12.2 Hz, H-3m eq) 4.173(d, 1
H, J=7.8 Hz, H-1a) 4.250(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1b) 4.275(d, 1 H, J=7.3 Hz, H-1d or g or j or l) 4.285
(d, 1 H, J=7.4 Hz, H-1d or g or j or l) 4.351(m, 1 H, H-1d or g or j or l) 4.467(d, 1 H,
J=7.3 Hz, H-1d or g orj or l) 4.531(m, 1 H, H-5f or i) 4.602(m, 1 H, H-5f or i)
4.672(d, 2 H, J=8.3 Hz, H-1c or e or h or k x2) 4.734(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1c or e or h or k) 4.768
(d, 1 H, J=7.8 Hz, H-1c or e or h or k) 4.891(d, 2 H, J=3.9 Hz, H-1f and i) 5.370(dd, 1 H,
J=6.8,15.1 Hz, H-4Cer) 5.558(dt, 1 H, J=6.8,15.1 Hz, H-5Cer)
【０１０７】
【化３５】
【０１０８】
【化３６】
【０１０９】
【化３７】
【０１１０】
【化３８】
【０１１１】
【化３９】
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
【化４１】
【０１１４】
【化４２】
【０１１５】
【発明の効果】本発明は、抗炎症剤としても期待されて
いるミエロローリンの人工合成法を提供し、これにより
ミエロローリンの工業的大量生産が可能となる。また、
本発明はそのために必要な合成中間体をも提供するもの
である。
いるミエロローリンの人工合成法を提供し、これにより
ミエロローリンの工業的大量生産が可能となる。また、
本発明はそのために必要な合成中間体をも提供するもの
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB03 BB04 BB05 CC02 CC03 EE02 JJ03 JJ05 JJ23 LL03 4C090 AA02 AA05 BA77 BB62 BB65 BB92 DA09 DA10 DA23
Claims (27)
- 【請求項１】 下記（ａ）と（ｂ）とをグリコシド結合
反応に付して、（ａ）のガラクトース残基と（ｂ）の非
還元末端のＮ−アセチルグルコサミン残基をグリコシド
結合させる工程を少なくとも含む、保護基で保護されて
いてもよい下記式（Ｃ）で示されるシアル酸含有オリゴ
糖の製造方法。 （ａ）：下記式（Ａ）で示される二糖Ａ中の、グリコシ
ド結合反応に関与しない官能基が保護基で保護され、か
つガラクトース残基中のグリコシド結合反応に関与する
ヒドロキシル基が脱離基で置換された活性化二糖ａ。 （ｂ）：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル基に単糖
残基Ｒがグリコシド結合した下記一般式（Ｂ）で示され
るオリゴ糖Ｂにおいて、グリコシド結合反応に関与しな
い官能基が保護基で保護された保護オリゴ糖ｂ。 【化１】 （式中、ＮｅｕＡｃはＮ−アセチルノイラミン酸残基
を、Ｇａｌはガラクトース残基を、ＧｌｃＮＡｃはＮ−
アセチルグルコサミン残基を、Ｘは水素原子又はグルコ
ース残基を、−はグリコシド結合を、−Ｒは単糖残基Ｒ
が１または２以上の構成単糖の二級ヒドロキシル基にグ
リコシド結合していることをそれぞれ示す。ｍは１〜６
の整数を示す。） - 【請求項２】 さらに前記保護オリゴ糖ｂの製造工程と
して下記工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の
シアル酸含有オリゴ糖の製造方法。 工程１：下記一般式（Ｄ）で示されるオリゴ糖Ｄ中の、
単糖残基Ｒをグリコシド結合させる二級ヒドロキシル基
以外の官能基が保護基で保護された化合物ｄを製造する
工程。 工程２：前記単糖残基Ｒ中の、化合物ｄにグリコシド結
合させるヒドロキシル基以外の官能基が保護基で保護さ
れ、かつ化合物ｄにグリコシド結合させるヒドロキシル
基が脱離基で置換された活性化単糖ｒを、化合物ｄにグ
リコシド結合させる工程を経て前記保護オリゴ糖ｂを製
造する工程。 （ＧｌｃＮＡｃ−Ｇａｌ）ｍ−Ｘ ・・・（Ｄ） （式中、各記号の意味は請求項１と同義である） - 【請求項３】 前記化合物ｄの非還元末端のＧｌｃＮＡ
ｃが環状アセタール化されており、上記活性化単糖ｒを
化合物ｄにグリコシド結合させる工程の後に、該環状ア
セタールを還元的に開裂する工程を含むことを特徴とす
る請求項２記載のシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。 - 【請求項４】 前記活性化二糖ａのガラクトース残基と
前記保護オリゴ糖ｂの非還元末端のＮ−アセチルグルコ
サミン残基をグリコシド結合させる工程の後に、以下の
工程を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１
項記載のシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。 工程１：前記活性化二糖ａと前記保護オリゴ糖ｂがグリ
コシド結合した化合物において、当該化合物の還元末端
糖中のグリコシド結合反応に関与する基を脱離基で置換
する工程。 工程２：工程１で得られた化合物に、セラミドをグリコ
シド結合させる工程。 - 【請求項５】 請求項１記載のシアル酸含有オリゴ糖が
保護基で保護されている場合において、当該シアル酸含
有オリゴ糖中の保護基で保護された官能基を全て脱保護
することによって、保護基で保護されていないシアル酸
含有オリゴ糖を取得する工程をさらに含む、請求項１〜
４のいずれか１項記載のシアル酸含有オリゴ糖の製造方
法。 - 【請求項６】 前記単糖残基Ｒがグリコシド結合してい
る構成単糖が、ＧｌｃＮＡｃであることを特徴とする、
請求項１〜５のいずれか１項記載のシアル酸含有オリゴ
糖の製造方法。 - 【請求項７】 前記単糖残基Ｒが、フコース残基である
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のシ
アル酸含有オリゴ糖の製造方法。 - 【請求項８】 上記式（Ｂ）〜（Ｄ）で示される化合物
が、それぞれ下記式（Ｅ）〜（Ｇ）で示されることを特
徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載のシアル酸
含有オリゴ糖の製造方法。 【化２】 （式中、Ｆｕｃはフコース残基を示し、他の各記号の意
味は前記と同義である） - 【請求項９】 下記工程を含むことを特徴とする、請求
項８記載のシアル酸含有オリゴ糖の製造方法。 工程Ａ：式（ｇ１）で示される化合物中のヒドロキシル
基に、式ｒａで示される化合物をグリコシド結合させ、
式（ｅ）で示される化合物を得る工程。 工程Ｂ：式（ｅ）で示される化合物中のＮＲ5をアセチ
ルアミノに変換し、４位と５位が単一の保護基で同時に
保護された非還元末端のＧｌｃＮＡｃの当該保護基を還
元的に開裂して式（ｇ２）で示される化合物を得る工
程。 工程Ｃ：式（ｇ２）で示される化合物の非還元末端のＧ
ｌｃＮＡｃに、式（ａ１）で示される化合物をグリコシ
ド結合させ、式（ｆ１）で示される化合物を得る工程。 工程Ｄ：式（ｆ１）で示される化合物中の保護基Ｒ2を
保護基Ｒ1に置換し、還元末端のグルコース残基の１位
のＯＲ2をフッ素原子に置換することにより、式（ｆ
２）で示される化合物を得る工程。 工程Ｅ：式（ｆ２）で示される化合物と式ｘで示される
化合物をグリコシド結合し、式（ｆ３）で示される化合
物を得る工程。 工程Ｆ：式（ｆ３）で示される化合物を脱保護すること
により、式１で示されるシアル酸含有オリゴ糖を得る工
程。 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 （式中、Ｍｅはメチル基、Ａｃはアセチル基を示し、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 およびＲ7 は互いに同一
でも異なっていてもよい保護基を示す。） - 【請求項１０】 前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6
およびＲ7 が、それぞれアセチル基、ベンジル基、メチ
ル基、フェニル基、フタロイル基、ピバロイル基および
ベンゾイル基である請求項９記載のシアル酸含有オリゴ
糖の製造方法。 - 【請求項１１】 式（ｆ３）で示される化合物を脱保護
する工程からなる、式１で示されるシアル酸含有オリゴ
糖の製造方法。 【化７】 - 【請求項１２】 式６で示される化合物。 【化８】 （式中、Ｂｎはベンジル基、ＭＰはパラメトキシフェニ
ル基、Ｐｈｔｈはフタロイル基、Ｌｅｖはレブリノイル
基を示す。） - 【請求項１３】 式２４で示される化合物。 【化９】 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、他の記号は前記と同
義である。） - 【請求項１４】 式２８で示される化合物。 【化１０】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示し、他の記号は前記と同
義である。） - 【請求項１５】 式３１で示される化合物。 【化１１】 （式中、記号は前記と同義である。）
- 【請求項１６】 請求項９記載の式（ｇ１）で示される
化合物。（式中、記号は前記と同義である。） - 【請求項１７】 式（ｇ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2
がベンジル基、Ｒ4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、
Ｒ6 がピバロイル基である、請求項１６記載の化合物。 - 【請求項１８】 請求項９記載の式（ｅ）で示される化
合物。（式中、記号は前記と同義である。） - 【請求項１９】 式（ｅ）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が
ベンジル基、Ｒ4がフェニル基、Ｒ5がフタロイル基、Ｒ
6 がピバロイル基である、請求項１８記載の化合物。 - 【請求項２０】 請求項９記載の式（ｇ２）で示される
化合物。（式中、記号は前記と同義である。） - 【請求項２１】 式（ｇ２）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2
がベンジル基、Ｒ6がピバロイル基である、請求項２０
記載の化合物。 - 【請求項２２】 請求項９記載の式（ｆ１）で示される
化合物。（式中、記号は前記と同義である。） - 【請求項２３】 式（ｆ１）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ2
がベンジル基、Ｒ3がメチル基、Ｒ6 がピバロイル基で
ある、請求項２２記載の化合物。 - 【請求項２４】 請求項９記載の式（ｆ２）で示される
化合物。（式中、記号は前記と同義である。） - 【請求項２５】 式（ｆ２）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ3
がメチル基、Ｒ6 がピバロイル基である、請求項２４記
載の化合物。 - 【請求項２６】 請求項９記載の式（ｆ３）で示される
化合物。（式中、記号は前記と同義である。） - 【請求項２７】 式（ｆ３）中、Ｒ1がアセチル基、Ｒ3
がメチル基、Ｒ6 がピバロイル基、Ｒ7 がベンゾイル基
である、請求項２６記載の化合物。
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| US8158763B2 (en) | 2002-12-24 | 2012-04-17 | Yasuhiro Kajihara | Sugar chain asparagine derivatives, sugar chain asparagine, sugar chain and processes for producing these |
| AU2003296067C1 (en) * | 2002-12-24 | 2013-09-19 | Glytech, Inc. | Sugar chain asparagine derivatives, sugar chain asparagine, sugar chain, and processes for producing these |
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