JP2000169490A

JP2000169490A - 光学活性４−ブタノリド誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JP2000169490A
Application number: JP34847998A
Authority: JP
Inventors: Shuji Ichikawa; 修治市川; Machiko Narita; 真知子成田; Hiroshi Iwane; 寛岩根
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1998-12-08
Filing date: 1998-12-08
Publication date: 2000-06-20

Abstract

(57)【要約】【課題】シキミ酸誘導体を製造するための中間体
（Ｐ）を従来より簡便に且つ効率よく、しかも経済的に
製造することのできる新規中間体（Ａ）及びその製造方
法の提供。【解決手段】１下記一般式（Ａ）【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、炭素数１〜２０のアルキル基
を表し、それぞれ同一でも、異っていてもよく、Ｒ³及
びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜２
０のアルキル基又は炭素数６〜２０のアリール基を表
す。但し、Ｒ³とＲ ⁴は、互いに結合して−（ＣＨ₂）
_n−（ｎは２〜７の整数を示す）で表される環を形成し
てもよい）で表される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブタ
ノリド誘導体。２下記一般式（ａ）で表されるアルデヒド化合物をホ
スホノ酢酸エステルと縮合させることを特徴とする１項
に記載の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブタノリド誘導体
の製造方法。【化２】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ａ）と同義である）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な光学活性４
−ブタノリド誘導体及びその製造方法に関する。本発明
の４−ブタノリド誘導体は、新規なキラルシントンであ
り、医・農薬中間体の合成原料として期待され、例え
ば、Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらによって開発さ
れた抗インフルエンザ薬（ＧＳ４１０４）合成（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，６８１（１９９７）
及びＷＯ９６／２６９３３号公報）における重要な中間
体である、下記一般式（Ｐ）

【０００２】

【化３】

【０００３】（式中、Ｒ¹は、アルキル基、シクロアル
キル基及び芳香環から選ばれた炭素数１〜１２の基を表
し、Ｒ²は、水素原子又はメシル基を表す。また、Ｒ³
及びＲ ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜
２０のアルキル基又は炭素数６〜２０のアリール基を表
す。但し、Ｒ³とＲ⁴は、互いに結合して−（ＣＨ₂）
_n−（ｎは２〜７の整数を示す）で表される環を形成し
てもよい）で表されるシキミ酸誘導体を製造するための
中間体として有用である。

【０００４】

【従来の技術】ＧＳ４１０４製造に関しては、上記Ｎ．
Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらの合成法の他に、Ｊ．Ｒ
ｏｈｌｏｆｆらによって、キナ酸より出発する方法が提
案されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，４５４
５（１９９８））。この方法は反応工程に、アルコキシ
カルボニル基のα位水酸基の脱離を経て、α，β−不飽
和エステルに変換する必要があるが、二重結合部位出現
に際して位置選択性が低いこと及び原料キナ酸が高価で
ある等工業的製造方法としては十分ではない。このよう
な点からみると上記Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒら
により開発された前記一般式（Ｐ）のシキミ酸誘導体を
鍵中間体とするＧＳ４１０４合成法は優れた方法である
と言える。しかしながら、この方法における問題点は鍵
中間体となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済的に製
造できるかにかかっていた。化合物（Ｐ）は、下式
（Ｉ）で示されたシキミ酸より数工程で合成可能なこと
が、Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらにより報告され
ている（ＷＯ９６／２６９３３号公報）。

【０００５】

【化４】

【０００６】式（Ｉ）の化合物の製造方法としては、例
えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｒｓ．，３５，
５５０５（１９９４）にＤ−リボースから製造する方
法、Ｄ−マンノースより製造する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ．，５，９０５（１９８
４））、キナ酸から合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎＬｅｔｔ．，３９，６０２７（１９９８）、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５，７８２１（１９７
３））及びディールスアルダー反応を利用した製造方法
（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９８７（１９９６）、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１５６０（１９６０））等が報告さ
れている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、式
（Ｉ）の従来の製造方法は、高価な原料を使用する、位
置選択性及び立体選択性がなお不十分である、多工程の
低収率の反応である等の問題点があるため、式（Ｉ）を
原料とする化合物（Ｐ）の製造方法は工業的に満足でき
るものではない。本発明の目的は、鍵中間体である式
（Ｐ）の化合物を従来より簡便に且つ効率良く、しかも
経済的に製造することのできる新規中間体（Ａ）及びそ
の製造方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる事
情に鑑み鋭意検討した結果、Ｌ−アスコルビン酸から得
られる新規な光学活性４−ブタノリド誘導体（Ａ）を出
発原料として、式（Ｐ）の化合物を高い総収量で、高い
立体選択性を以って従来法より簡便に且つ安価に製造で
きることを見い出し、本発明を完成するに至った。更に
キラルシントンとしての本質的な判断基準は、置換基の
種類、位置及び立体位置、更には各炭素における正確に
配列された絶対配置も関係する。本発明の化合物（Ａ）
は、反応点として利用可能でしかも、立体配置の整っ
た、保護された形式の四種の水酸基を有し、更に化合物
を構成する炭素原子において正確な絶対配置の配列（炭
素部位２位から５位がＳ，Ｓ，Ｒ，Ｓ）を有し、キラル
シントンとして、光学活性な各種医農薬中間体の出発物
質として有用である。

【０００９】即ち、本発明の要旨は、１下記一般式（Ａ）

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、炭素数１〜２０
のアルキル基を表し、それぞれ同一でも、異っていても
よく、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、
炭素数１〜２０のアルキル基又は炭素数６〜２０のアリ
ール基を表す。但し、Ｒ³とＲ ⁴は、互いに結合して−
（ＣＨ₂）_n−（ｎは２〜７の整数を示す）で表される
環を形成してもよい）で表される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）
−４−ブタノリド誘導体。

【００１２】２下記一般式（ａ）で表されるアルデヒ
ド化合物をホスホノ酢酸エステルと縮合させることを特
徴とする１項に記載の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブタ
ノリド誘導体の製造方法、

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ａ）と同義
である）にある。

【００１５】

【発明の実施の形態】（光学活性４−ブタノリトセ誘導
体）本発明の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブタノリド誘
導体は、式（Ａ）で表される化合物である。

【００１６】

【化７】

【００１７】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、炭素数１〜２０
のアルキル基を表し、それぞれ同一でも、異っていても
よく、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、
炭素数１〜２０のアルキル基又は炭素数６〜２０のアリ
ール基を表す。但し、Ｒ³とＲ ⁴は、互いに結合して−
（ＣＨ₂）_n−（ｎは２〜７の整数を示す）で表される
環を形成してもよい）で表される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）
−４−ブタノリド誘導体。

【００１８】式（Ａ）において、Ｒ¹及びＲ²が、炭素
数１〜２０、好ましくは１〜４のアルキル基である場
合、アルキル基の具体例としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル
基、ドデシル基等が挙げられる。これらの中、メチル
基、エチル基が好ましい。

【００１９】Ｒ³及びＲ⁴が、炭素数１〜２０、好まし
くは１〜６のアルキル基である場合、アルキル基の具体
例としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル
基、ドデシル基等が挙げられる。これらの中、メチル
基、エチル基、ブチル基が好ましい。また、Ｒ³及びＲ
⁴が、炭素数６〜２０、好ましくは６〜１０のアリール
基である場合、アリール基の具体例としては、例えばフ
ェニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、ナフチ
ル基等が挙げられる。これらの中、フェニル基が好まし
い。

【００２０】そして、このような光学活性−４−ブタノ
リド誘導体の中、Ｒ¹及びＲ²が、炭素数１〜５のアル
キル基であり、それぞれ同一でも、異なっていてもよ
く、且つＲ³及びＲ⁴が、互いに異なり、水素原子又は
フェニル基であるもの、Ｒ¹及びＲ²が、炭素数１〜５
のアルキル基であり、それぞれ同一でも、異なっていて
もよく、且つＲ³及びＲ⁴がメチル基であるもの、Ｒ¹
及びＲ²が炭素数１〜５のアルキル基であり、それぞれ
同一でも、異なっていてもよく、且つＲ³及びＲ ⁴が互
いに結合してペンタメチレン環を形成するものが好まし
く、これらの中、Ｒ¹及びＲ²がエチル基であり、且つ
Ｒ³及びＲ⁴がメチル基であるものが特に好ましい。

【００２１】（光学活性４−ブタノリド誘導体の合成
法）本発明の式（Ａ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブ
タノリド誘導体の合成法の一例を合成経路（II）に従っ
て説明する。

【００２２】

【化８】

【００２３】（式（１），（２）及び（ａ）において、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ａ）と同義である）

【００２４】上記ルートにおいて、Ｌ−グロノラクトン
誘導体（１）は、公知の方法に従ってビタミンＣとして
工業的製造方法が確立されている安価なＬ−アスコルビ
ン酸をパラジウム−炭素のようなパラジウム系触媒を用
いて水素化して先ずＬ−グロノラクトンとし、引き続き
ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下にアセ
トンのようなケトン化合物とケタール化反応させること
により製造することができる。

【００２５】Ｌ−グロノラクトン誘導体（１）は分子
中、ラクトンの２、３位及び５、６位の水酸基が二つの
アセタールないしはケタノールで保護された化合物であ
る。化合物（１）に酸触媒を作用させると、反応性の類
似した二つのアセタール若しくはケタールのうち５、６
位に導入された保護基のみを選択的に脱離することが可
能である。酸触媒としてはプロトン酸やルイス酸が挙げ
られるが、高選択性を維持するためにはプロトン酸が好
ましい。プロトン酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トシ
ル酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いることができる
が、反応の選択性及び工業的な汎用性の見地から、塩酸
や酢酸が好ましい。化合物（１）１モルに対する酸触媒
の使用量を塩酸の場合で例示すると、通常０．００５〜
０．５モルの範囲であり、特に０．０１〜０．１モルの
範囲が好ましい。また、酢酸の場合で例示すると、単独
或いは混合物で反応溶媒として用いることができ、通常
基質１モルに対し０．１〜５０モルの範囲であり、好ま
しくは１〜３０モルの範囲である。

【００２６】本反応において用いる溶媒は、原料（１）
及び添加する酸を溶解せしめ、反応を阻害しないもので
あれば特に制限を受けず任意である。斯様な溶媒は用い
る基質（１）の構造により一概に規定することは出来な
いが、例えば水、アルコール、エーテル等が挙げられ
る。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール類、フェ
ノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコール類が
挙げられ、エーテルとしてはテトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン等の環状エーテル類、ジエチルエーテル
等の鎖状エーテル類が挙げられる。中でも水又は水溶性
の溶媒、即ち、脂肪族アルコール類、環状エーテル類が
好ましい。水、メタノール、エタノールが特に好まし
い。これらは単独で用いても、混合して用いても良い
し、必要に応じ反応中に反応系に逐次添加して用いても
良い。使用する溶媒の量は基質１モルに対し、０．１〜
５０モルの範囲であり、好ましくは１〜３０モルの範囲
である。反応温度は１０〜８０℃の範囲であり、２０〜
５０℃が好ましく、高選択性を維持する為には２０〜３
０℃がより好ましい。

【００２７】得られる化合物（２）はα−グリコール開
裂に用いられる一般的な条件を用い、アルデヒド（ａ）
に酸化できる。通常用いる酸化剤は過ヨウ素酸及び過ヨ
ウ素酸塩や四酢酸鉛であるが、取り扱い易さや経済的な
見地から過ヨウ素酸塩が好ましい。本発明で用いられる
過ヨウ素酸塩としては過ヨウ素酸ナトリウムや過ヨウ素
酸カリウムが挙げられるが、過ヨウ素酸カリウムは中性
又は弱酸性では反応溶媒に対する溶解度が低いことか
ら、過ヨウ素酸ナトリウムが好ましい。過ヨウ素酸塩の
使用量は基質１モルに対し１モル当量である。過ヨウ素
酸塩を過剰に加えると反応の選択性が数％減少すること
及び経済的観点から見て好ましくない。

【００２８】反応溶媒は、所望の過ヨウ素酸塩を溶解せ
しめ反応に影響を与えないものであれば任意であり特に
制限を受けない。本反応で用いることのできる溶媒を例
示すると、水及びメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等の脂肪族アルコール類が挙げられ、メ
タノールが特に好ましい。これらは単独でも、混合して
用いても良いし、必要に応じて反応中に反応系に逐次添
加して用いても良い。また、アルコールを溶媒として用
いた場合、濃度によっては生成したアルデヒドと反応し
アセタールが副生する場合がある。これら副反応を防ぐ
ために、液性を中性に保つ目的でリン酸塩やホウ酸塩の
緩衝液を加えても良い。この場合液性はｐＨ＝６〜８に
保つことが好ましく、反応温度は０〜４０℃の範囲であ
り、好ましくは２０〜３０℃である。０℃以下にすると
反応時間が長くなり、４０℃以上にすると副反応を促進
するからである。反応時間は温度や液性に依存し一概に
規定できないが、２５℃、ｐＨ＝６〜８の条件下では、
１〜４時間程度である。

【００２９】得られたアルデヒド（ａ）はホスホノ酢酸
エステルとの公知の縮合反応により化合物（Ａ）を生成
する。本縮合反応に用いられる触媒としては以下のもの
が例示出来る。四塩化チタン／塩基、クロロトリアルコ
キシチタン／塩基、ピペリジン等である。クロロトリア
ルコキシチタンは煩雑な前処理を必要とし、ピペリジン
は高温で長時間反応する必要があり、実用上四塩化チタ
ン／塩基の系が好ましい。四塩化チタンと共に用いる塩
基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ
イソプロピルメチルアミン、イミダゾール、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等
の有機塩基が挙げられるが、ピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリンが好ましい。これら有機塩基の使用量は基質１モ
ルに対し２〜５モルの範囲であり、好ましくは３〜４モ
ルの範囲である。四塩化チタンの使用量は基質に対し１
〜２．５モルの範囲であるが、好ましくは１．２〜２モ
ルの範囲である。

【００３０】使用する溶媒は、原料を溶解し縮合反応を
妨げないものであれば何れでも良く、その具体例として
は例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類が挙げられる。これら溶媒は予め
脱水等の前処理をすることなくそのまま使用することが
可能である。用いる溶媒としてはテトラヒドロフランが
特に好ましい。四塩化チタンのテトラヒドロフラン錯体
が系内で形成し、本錯体が反応を促進するからである。
反応温度は−２０〜４０℃の範囲であるが、好ましくは
０〜２５℃である。ホスホノ酢酸エステルとしては、ホ
スホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチル、ホス
ホノ酢酸エチルジメチル、ホスホノ酢酸メチルジエチ
ル、ホスホノ酢酸ｔ−ブチルジエチル等が挙げられる。
これらのうち、ホスホノ酢酸トリエチルが最も広く利用
されており、工業用に入手可能であるため実用性が高
い。

【００３１】本発明により得られた、上記一般式（Ａ）
で表される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブタノリド誘導
体は更に、優れた抗インフルエンザ活性を示すＧＳ４１
０４の重要な中間体である、シキミ酸誘導体（Ｐ）に導
くことが出来る。以下合成経路III に従って説明する。

【００３２】

【化９】なお、Ｍｓは、メタンスルホニル基を示す。

【００３３】（Ａ）は置換基変換という観点において反
応性の優れた亜リン酸ジエステル基を有している。この
基の反応性を利用することにより、（Ａ）をキラルシン
トンとして更に有効に活用出来る。即ち、本化合物を還
元し、亜リン酸ジエステル基の隣接する炭素を活性化す
れば良い。炭素−炭素二重結合の還元は公知方法によっ
て行う。即ち、触媒としては、アルカリ金属、アルカリ
土類金属、亜鉛、アルミニウム、イリジウム、クロム、
スズ、鉄、チタン、銅等の金属やその塩類、ロジウム錯
体、ルテニウム錯体、白金錯体等の均一系接触水素添加
用触媒、パラジウム系、白金系、ロジウム系、ルテニウ
ム系、ニッケル系、クロム系等を用いた不均一系接触水
素添加触媒が挙げられる。或いは金属水素化物で還元し
ても良い。反応性の高いホスホナートカルボアニオンの
発生を抑制する目的及び工業的な見地から、不均一系接
触水素添加用触媒を用いることが好ましい。高い選択性
が得られ、また多くの場合再生可能であるからである。

【００３４】かかる触媒としては、好ましくはパラジウ
ム系、白金系、ロジウム系、ルテニウム系、ニッケル
系、クロム系等の不均一系接触水素添加触媒が例示でき
るが、パラジウム系触媒がより好ましい。パラジウム系
触媒としてはパラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリ
ウム、パラジウム−炭酸カルシウム等が挙げられるが、
パラジウム炭素が特に好ましい。触媒の使用量は基質１
重量部に対し、０．１〜１０重量部の範囲であるが、反
応性と経済的な見地より１〜３重量部の範囲がより好ま
しい。溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等の脂肪族アルコール類、酢酸等が挙
げられるが、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール等の脂肪族アルコール類が好ましい。この反
応に用いる圧力条件としては、常圧〜３ｋｇ／ｃｍ²の
範囲が挙げられるが、副反応の抑制のためには常圧がよ
り好ましい。反応温度としては、常温〜５０℃の範囲が
挙げられるが、やはり選択性の観点から好ましくは常温
である。

【００３５】得られた化合物（４）は金属水素化物を作
用させて、１位ラクトンを還元せしめヘミアセタールと
し化合物（５）とする。金属水素化物は、水素化アルミ
ニウム化合物、水素化ホウ素化合物が挙げられるが、よ
り高い選択性を得るためには水素化ホウ素化合物が好ま
しい。本発明で用いられる水素化ホウ素化合物として、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素
マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ベ
リリウム、水素化ホウ素バリウム、シアノトリヒドリド
ホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドリドホウ酸リチウ
ム、シアノトリヒドリドホウ酸カルシウム、シアノトリ
ヒドリドホウ酸亜鉛、シアノトリヒドリドホウ酸マグネ
シウム、シアノトリヒドリドホウ酸カリウム等を用いる
ことができるが、主として反応の選択性及び経済的な見
地から、水素化ホウ素ナトリウム及びシアノトリヒドリ
ドホウ酸ナトリウムが好ましい。水素化ホウ素ナトリウ
ム及びシアノトリヒドリドホウ酸ナトリウムは、市販の
ものをそのまま使用しても差し支えない。また他は、水
素化ホウ素ナトリウム又はシアノトリヒドリドホウ酸ナ
トリウムと対応するハロゲン化物との反応、例えば水素
化ホウ素カルシウムは水素化ホウ素ナトリウムと塩化カ
ルシウムとの反応により得られる。これら、ホウ素化合
物は、前もって調製しておき還元反応を行う際に添加し
ても良いが、反応容器内で調製し、そのまま使用しても
良い。ホウ素化合物の原料であるラクトン（４）１モル
に対する使用量は、通常０．３〜６モルの範囲であり、
また、０．５〜３モルの範囲が好ましい。特に、０．５
〜１モルの範囲で用いることが経済的見地から見て好ま
しい。

【００３６】本発明の反応に使用する溶媒は、原料を溶
解し還元反応を妨げないようなものなら何れでも良く、
その具体例としては例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。
これら溶媒は予め脱水等の前処理をすることなくそのま
ま使用することができる。本還元反応において、還元剤
としてシアノトリヒドリドホウ酸化合物を使用する場
合、溶媒にアルコールを使用するとより好ましい結果が
得られる。使用するアルコールは、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール
類、フェノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコ
ール類が挙げられる。これらの中、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール
類が好ましく、更にメタノールが特に好ましい。メタノ
ールを存在させることにより、高い反応性、選択性が得
られるからである。使用するアルコールは、原料１モル
に対し、０．１〜５０モル、好ましくは１〜３０モルの
範囲である。

【００３７】また、シアノトリヒドリドホウ酸化合物を
使用する場合、使用する基質により一概に規定できない
が、適当な酸を添加し、反応系をｐＨ＝３〜６程度に調
整することにより、選択率が向上する等の利点が得られ
好ましい。反応温度は−１０〜５０℃の範囲であり、−
５〜３０℃が好ましく、０〜１０℃の範囲がより好まし
い。また、本還元反応を有効に実施するため、予め原料
ラクトン（４）にトシルヒドラジンを添加し前処理する
ことも可能である。即ち、原料ラクトン（４）に対し等
モルのトシルヒドラジンを添加し、Ｎ，Ｎ′−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ′−ジメチルアクリルアミド、或いはＮ−メチルピロ
リドン等の非プロトン性な極性溶媒中、５０〜１２０
℃、好ましくは７０〜１００℃で処理し対応するトシル
ヒドラゾンとした後、上記還元反応を実施しても何ら差
し支えない。

【００３８】得られた化合物（５）は、塩基で処理する
と燐に隣接した炭素から水素が引き抜かれ、ホスホナー
トカルボアニオンを与える。このカルボアニオンはカル
ボニル化合物と反応してアルケンを与える。即ち、アル
ケン合成に有用な反応の一つであるＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏ
ｒｎｅｒ反応が起こる。化合物（５）は環状ヘミアセタ
ール構造であるが、これは鎖状アルデヒド構造と等価体
である。よって、化合物（５）から生じたカルボアニオ
ンはアルデヒドと反応し、分子内Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒ
ｎｅｒ反応が起こり、五員環フラノースより六員環構造
が容易に導かれ、シキミ酸誘導体（Ｐ−１）が得られ
る。本発明で使用する塩基としては水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド、金属アルコキシド等が挙げられる
が、均一系の反応場が得られることから、金属アルコキ
シドが好ましい。金属アルコキシドとしては、ナトリウ
ムエトキシドやナトリウムメトキシド等のナトリウムア
ルコキシド類、カリウムエトキシドやカリウムｔ−ブト
キシド等のカリウムアルコキシド類等が挙げられるが、
汎用性の見地からナトリウムアルコキシド類が特に好ま
しい。

【００３９】これらナトリウムアルコキシドは金属ナト
リウムと対応するアルコールを作用させて自製して用い
ても良いし、市販品をそのまま用いても良い。本発明で
用いるナトリウムアルコキシドの使用量は、基質１モル
に対し１〜５モルの範囲が好ましく、２〜３モルの範囲
がより好ましい。溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール
類、フェノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコ
ール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチ
ルエーテル等の鎖状エーテル類、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン等の環状エーテル類、Ｎ，Ｎ′−ジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド
等の含窒素極性溶媒類等が挙げられる。本発明において
はメタノール、エタノール、プロパノール等の脂肪族ア
ルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。反応
温度は−２０〜８０℃の範囲であるが、好ましくは２０
〜４０℃の範囲である。

【００４０】また本化合物は、（Ａ）より金属アルミニ
ウム水素化物等、金属水素化物で処理することにより、
直接製造することも可能である。シキミ酸誘導体（Ｐ−
１）は、メタンスルホン酸ハライドと塩基存在下で反応
させるとシキミ酸誘導体（Ｐ−２）が得られる。（Ｐ−
１）は油状であるが、水酸基をメシル化することにより
結晶となるため、精製が容易となる。本発明で用いる塩
基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げら
れ、ジクロロメタン溶媒中、０〜２０℃の温度範囲が好
まれる。この手法により得られた（Ｐ−２）は晶析精製
が可能であるため、前段反応で得られる油状の化合物は
特に精製を行わずに用いても本精製工程にて副生物等を
除去でき、工業化に適している。

【００４１】

【実施例】以下、本発明について実施例を挙げて説明す
るが、本発明は、その要旨を越えない限りこれらの実施
例に限定されるものではない。参考例１Ｌ−グロノ−１，４−ラクトンの合成Ｌ−アスコルビン酸１．４ｇを水１０ｍｌに溶解し、Ｐ
ｄ／Ｃ（１０％）１．３ｇと共に、マグネチックスター
ラーを入れた３０ｍｌのオートクレーブ内に仕込む。反
応容器内を窒素置換した後、容器内圧力が８ｋｇ／ｃｍ
²になるまで水素を充填した。内圧が５ｋｇ／ｃｍ²以
上を保つように水素を逐次追加しながら、９０℃で３時
間攪拌した。反応液は放冷の後、濾過を行い、濾液を減
圧濃縮して目的物を無色の水飴状液体として０．９４ｇ
得た（転化率７４％、選択率≧９５％）。

【００４２】参考例２２，３；５，６−Ｏ−ジイソプ
ロピリデン−Ｌ−グロノ−１，４−ラクトンの合成Ｌ−グロノ−１，４−ラクトン５０．０ｇをアセトン４
００ｍｌに溶解し、２，２−ジメトキシプロパン１００
ｍｌとｐ−トルエンスルホン酸１．０ｇを加え、室温で
三日間攪拌した。減圧濃縮した後、蒸留残渣にジクロロ
メタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を各４００ｍｌ
加え抽出を行った。有機層は水洗を三回繰り返し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮を行った。蒸留残
渣は酢酸エチルで晶析を行い、目的化合物を白色針状結
晶として４１．６ｇ（収率５７％）回収した。

【００４３】参考例３２，３−Ｏ−イソプロピリデン
−Ｌ−グロノ−１，４−ラクトンの合成２，３；５，６−Ｏ−ジイソプロピリデン−Ｌ−グロノ
−１，４−ラクトン２０．０ｇに酢酸／水＝７／１の混
合溶媒１６０ｍｌに溶解し、室温で１８時間攪拌した。
反応液は減圧濃縮を行い、蒸留残渣はベンゼン５０ｍｌ
で洗浄し、未反応原料を取り除く。濾別した固体は酢酸
エチルで晶析を行い、目的化合物を白色針状結晶として
１４．４ｇ（収率８５％）得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ１．３６，１．４１（６Ｈ，２ｓ，ＣＭ
ｅ₂），３．７０（２Ｈ，ｓ，６−Ｈ），３．８６（１
Ｈ，ｄｄ，５−Ｈ），４．５７，４．８３，４．９３
（３Ｈ，ｍ，２，３，４−Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１７
４．５（１−Ｃ），１１２．６（ＣＭｅ₂），８０．
５，７６．３，７６．２（２，３，４−Ｃ），７０．４
（５−Ｃ），６２．４（６−Ｃ），２６．７，２５．８
（ＣＭｅ₂）

【００４５】参考例４３，４−Ｏ−イソプロピリデン
−Ｌ−アラビノウロン酸−２，５−ラクトンの合成２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グロノ−１，４−
ラクトン５．５ｇをリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．８６）
７０ｍｌに溶解し、ここに過ヨウ素酸ナトリウム５．４
ｇの０．５Ｍ水溶液を加え、室温で遮光しながら１時間
攪拌した。反応液は１５〜２０℃に保ちながら減圧濃縮
した後、蒸留残渣にジクロロメタン１５０ｍｌと硫酸ナ
トリウム６ｇを加え、室温で１時間、激しく攪拌した。
不溶物を濾別した後、濾液は減圧濃縮を行い、白色結晶
を４．１ｇ（収率８１％）得た。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）アルデヒド型δ１．３９，１．４７（６Ｈ，２
ｓ，ＣＭｅ₂），４．８４，４．９３，５．１６（３
Ｈ，ｄｄ，２，３，４−Ｈ），９．６３（１Ｈ，ｓ，Ｃ
ＨＯ）；水和物型（生成物のうち約２０ｍｏｌ％がアル
デヒドの水和体として存在）δ１．４２，１．５０（６
Ｈ，２ｓ，ＣＭｅ₂）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）アルデヒド
型δ１９５．５（ＣＨＯ），１７３．３（１−Ｃ），１
１５．３（ＣＭｅ₂），８１．０，７６．４，７５．７
（２，３，４−Ｃ），２６．７，２５．８（ＣＭ
ｅ₂）；水和物型δ１７４．３（Ｃ−１），１１４．６
（ＣＭｅ₂），８９．２（Ｃ−５，Ｃ（ＯＨ）₂），２
６．９，２６．０（ＣＭｅ₂）

【００４７】実施例１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３
−イソプロピリデンジオキシ−４−（２−ジエトキシホ
スホロ−２−エトキシカルボニル−１−エチニル）４−
ブタノリドの合成テトラヒドロフラン３ｍｌを窒素気流下、攪拌しながら
氷冷する。ここにジクロロメタン１ｍｌに混合した四塩
化チタン２０４ｍｇを１０分かけて滴下した。次いで、
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アラビノウロン酸
−２，５−ラクトン１００ｍｇとホスホノ酢酸トリエチ
ル１２０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶
液を５分かけて滴下した。更にＮ−メチルモルホリン２
１７ｍｇとテトラヒドロフラン１ｍｌの混合液を５分か
けて滴下した。滴下終了後、氷浴を外し、窒素気流下、
室温で１６時間攪拌した。水１００ｍｌを加え反応を終
了し、ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出を行い、有機
層は水洗、分液操作を三回行った。有機層は硫酸マグネ
シウム上で乾燥された後、減圧濃縮を行った。蒸留残渣
には未反応のホスホノ酢酸トリエチルが残存していたた
め、減圧蒸留（９５℃、０．４〜０．５ｍｍＨｇ）によ
り原料を留去し、目的化合物を黄色油状として８６ｍｇ
（収率４１％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルより、生
成物はＥ体とＺ体の混合物であり、その組成比は７２／
２８であった。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）Ｅ体δ１．３２（１２Ｈ，ｍ，ＣＭｅ₂，ＯＣＨ
₂ＣＨ₃），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅ₂），４．１
９（４Ｈ，ｍ，ＰＯＣＨ₂），４．３１（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｏ₂ＣＨ₂），４．８５（１Ｈ，ｄ，２−Ｈ），５．１
３（１Ｈ，ｔ，３−Ｈ），５．７４（１Ｈ，ｍ，４−
Ｈ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ＝ＣＨ）；Ｚ体δ５．
１３（１Ｈ，ｔ，３−Ｈ），６．１８（１Ｈ，ｍ，４−
Ｈ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ＝ＣＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）Ｅ体δ１７
３．４（１−Ｃ），１６３．８（ＣＯ₂），１５３．
７，１５３．６（Ｃ＝ＣＨ），１２８．０，１２６．２
（Ｃ＝ＣＰＯ（ＯＥｔ）₂），１１４．６（ＣＭ
ｅ₂），７７．９，７７．５，７５．８（２，３，４−
Ｃ），６３．３，６３．２（ＰＯＣＨ₂），６２．３
（ＣＯ₂ＣＨ₂），２６．９，２５．８（ＣＭｅ₂），
１６．５，１６．４（ＰＯＣＨ₂ＣＨ₃），１４．３
（ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）；Ｚ体δ１７３．６（１−
Ｃ），１６３．９（ＣＯ₂），１５５．９，１５５．８
（Ｃ＝ＣＨ），１２８．８，１２６．４（Ｃ＝ＣＰＯ
（ＯＥｔ）₂），１１４．５（ＣＭｅ₂），７８．７，
７６．５，７５．９（２，３，４−Ｃ），６３．４，６
３．３（ＰＯＣＨ ₂），６２．１（ＣＯ₂ＣＨ₂），２
６．８，２６．０（ＣＭｅ₂），１６．５，１６．４
（ＰＯＣＨ₂ＣＨ₃），１４．３（ＣＯ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃）

【００４９】実施例２（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３
−イソプロピリデンジオキシ−４−（２−ジエトキシホ
スホロ−２−エトキシカルボニルエチル）４−ブタノリ
ドの合成（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオ
キシ−４−（２−ジエトキシホスホロ−２−エトキシカ
ルボニルエチル−１−エチニル）４−ブタノリド３０ｍ
ｇをエタノール５ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１
５ｍｇを加えて攪拌する。反応容器内を窒素置換した
後、常圧で水素を充填した。室温で１２時間攪拌した
後、濾過を行い、減圧濃縮により目的物を黄色油状とし
て２６ｍｇ（収率８６％）得た。

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．２４（１２Ｈ，ｍ，ＣＭｅ₂，ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅ₂），２．３７
（２Ｈ，ｍ，５−Ｈ），３．０５（１Ｈ，ｍ，６−
Ｈ），４．１０（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₃），４．５
０，４．７２（１Ｈ，２Ｈ，ｍ，２，３，４−Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７３．
３（１−Ｃ），１６８．６（ＣＯ₂），１１４．５（Ｃ
Ｍｅ₂），７８．６（４−Ｃ），７７．４（３−Ｃ），
７５．６（２−Ｃ），６３．２，６３．１（ＰＯＣ
Ｈ₂），６１．９（ＣＯ₂ＣＨ₂），４４．６，４２．
７（６−Ｃ），２６．９，２６．０（ＣＭｅ₂），２
５．５，２４．８（５−Ｃ），１６．５，１６．４（Ｐ
ＯＣＨ₂ＣＨ₃），１４．３（ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）

【００５１】実施例３エチル（５，６−ジデオキシ−
６−ジエトキシホスホリル−２，３，−Ｏ−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−リキソヘプトフラノ）ウロネートの合
成（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオ
キシ−４−（２−ジエトキシホスホリル−２−エトキシ
カルボニルエチル）４−ブタノリド３ｇをテトラヒドロ
フラン６０ｍｌに溶解し、氷冷下、攪拌しながら、水素
化ホウ素ナトリウム０．１４ｇを少量ずつ、２時間かけ
て添加した。添加終了後、更に氷冷下で１時間攪拌の
後、酢酸を加えて中和した。減圧濃縮した後、蒸留残渣
にジクロロメタンと水を各１００ｍｌ加え抽出を行っ
た。有機層は水洗を三回繰り返し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させた後、減圧濃縮を行い、目的物を黄色油状と
して２．１７ｇ（収率７２％）得た。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅ₂），１．３３
（９Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃），１．４６（３Ｈ，ｓ，
ＣＭｅ₂），２．３２（２Ｈ，ｍ，５−Ｈ），３．２６
（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），４．１７（７Ｈ，ｍ，ＰＯＣＨ
₂，ＣＯ₂ＣＨ₂，３−Ｈ），４．６０（１Ｈ，ｄ，２
−Ｈ），４．６７（１Ｈ，ｄ，４−Ｈ），５．３３（１
Ｈ，ｓ，１−Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１６９．
３（ＣＯ₂），１１２．７（ＣＭｅ₂），１００．９，
１００．８（１−Ｃ），８６．２，８６．１，８０．
８，８０．２（２，３，４−Ｃ），６３．２，６３．０
（ＰＯＣＨ₂），６１．８（ＣＯ₂ＣＨ₂），４３．
６，４１．９（６−Ｃ），２６．５，２３．１（５−
Ｃ），２６．３，２５．２（ＣＭｅ₂），１６．６，１
６．５（ＰＯＣＨ ₂ＣＨ₃），１４．３（ＣＯ₂ＣＨ₂
ＣＨ₃）

【００５３】実施例４エチル３，４−Ｏ−イソプロピ
リデンシキメートの合成エチル（５，６−ジデオキシ−６−ジエトキシホスホリ
ル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リキソヘ
プトフラノ）ウロネート１．６ｇをエタノール１００ｍ
ｌに溶解し、窒素気流下、攪拌しながら氷冷する。ここ
にエタノール５０ｍｌに溶解したナトリウムエトキシド
０．８ｇを５分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷しな
がら、窒素気流下、２時間攪拌した。１Ｎの塩酸で反応
液を中和した後、減圧濃縮を行い、蒸留残渣はジクロロ
メタンと食塩水各２００ｍｌを加え抽出を行った。有機
層は水で三回洗浄を繰り返し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させた後、減圧濃縮を行った。蒸留残渣は分取薄層ク
ロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）により分離精
製を行った。目的物は無色油状として０．４ｇ（収率３
８％）単離した。

【００５４】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．３１（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃），１．
４２，１．４６（６Ｈ，２ｓ，ＣＭｅ₂），２．２４
（２Ｈ，ｄｄ，６−Ｈ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｏ
Ｈ），３．９０（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ），４．１０（１
Ｈ，ｔ，４−Ｈ），４．２３（１Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ＣＨ
₃），４．７６（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ），６．９４（１
Ｈ，ｓ，２−Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１６６．
３（ＣＯ₂），１３３．８（２−Ｃ），１３１．３（１
−Ｃ），１０９．９（ＣＭｅ₂），７８．３（３−
Ｃ），７２．５（４−Ｃ），６９．１（５−Ｃ），６
１．３（ＣＯ₂ＣＨ₂），２９．６，２８．２（ＣＭｅ
₂），２５．９（６−Ｃ），１４．４（ＣＯ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃）

【００５５】実施例５エチル３，４−Ｏ−イソプロピ
リデン−５−Ｏ−メタンスルホニルシキメートの合成エチル３，４−Ｏ−イソプロピリデンシキメート３３２
ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、窒素気流下、氷
冷する。ここに攪拌しながらトリエチルアミン２２６ｍ
ｇを加え、更にメタンスルホニルクロライド１８６ｍｇ
を１分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷しながら、窒
素気流下、１．５時間攪拌した。氷水を加え反応停止
後、分液し、有機層は０．５Ｎの塩酸、５％の炭酸水素
ナトリウム水溶液各５ｍｌで各々洗浄を行った。硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた後、減圧濃縮を行い、目的物を
黄白色結晶として３１２ｍｇ（収率７１％）得た。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．３１（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃），１．
４２，１．５０（６Ｈ，２ｓ，ＣＭｅ₂），２．５０
（１Ｈ，ｄｄ，６−Ｈ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，６′
−Ｈ），３．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＯ₂Ｍｅ），４．２４
（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃），４．２８（１Ｈ，ｍ，
４−Ｈ），４．７９（２Ｈ，ｍ，３−Ｈ，５−Ｈ），
６．９６（１Ｈ，ｍ，２−Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１６５．
４（ＣＯ₂），１３３．５（２−Ｃ），１３０．３（１
−Ｃ），１１０．６（ＣＭｅ₂），７９．３（３−
Ｃ），７５．２（５−Ｃ），７２．５（４−Ｃ），６
１．５（ＣＯ₂ＣＨ₂），３８．８（ＳＯ₂Ｍｅ），２
８．７，２７．９（ＣＭｅ₂），２５．８（６−Ｃ），
１４．３（ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）

【００５７】

【発明の効果】本発明の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブ
タノリド誘導体（Ａ）は新規な医農薬中間体原料として
有用である。更に、本発明の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）４−
ブタノリド誘導体（Ａ）を原料として、有用な医薬等の
中間体である、シキミ酸誘導体を工業的に優位に製造で
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者岩根寛茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号三菱化学株式会社筑波研究所内Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC81 4H050 AA01 AA02 AB84 AC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ａ）【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、炭素数１〜２０のアルキル基
を表し、それぞれ同一でも、異っていてもよく、Ｒ³及
びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜２
０のアルキル基又は炭素数６〜２０のアリール基を表
す。但し、Ｒ³とＲ ⁴は、互いに結合して−（ＣＨ₂）
_n−（ｎは２〜７の整数を示す）で表される環を形成し
てもよい）で表される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブタ
ノリド誘導体。
【請求項２】Ｒ¹及びＲ²が、炭素数１〜５のアルキ
ル基を表し、それぞれ同一でも、異っていてもよく、且
つＲ³及びＲ⁴が、互いに異なり、水素原子又はフェニ
ル基を表すか、或いはＲ³及びＲ⁴がメチル基を表す
か、或いはＲ³及びＲ⁴が互いに結合してペンタメチレ
ン環を形成する請求項１に記載の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）
−４−ブタノリド誘導体。
【請求項３】Ｒ¹及びＲ²がエチル基であり、Ｒ³及
びＲ⁴がメチル基である請求項１に記載の（２Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）−４−ブタノリド誘導体。
【請求項４】下記一般式（ａ）で表されるアルデヒド
化合物をホスホノ酢酸エステルと縮合させることを特徴
とする請求項１に記載の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブ
タノリド誘導体の製造方法。【化２】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ａ）と同義である）