JP2000080045A

JP2000080045A - 心疾患治療剤

Info

Publication number: JP2000080045A
Application number: JP11223610A
Authority: JP
Inventors: Akira Matsumori; 昭松森
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1995-08-30
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2000-03-21

Abstract

(57)【要約】【解決手段】抗ウイルス剤を有効成分として含有す
る、心筋組織にヒトＣ型肝炎ウイルスが感染している心
疾患の治療剤。【効果】本発明の心疾患の治療剤は、ウイルス性心筋
炎及びそれに関連する心疾患の治療剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、心筋組織にヒトＣ
型肝炎ウイルスが感染している心疾患の治療剤及び心疾
患の検査法に関する。

【０００２】

【従来の技術】心筋炎は、感染、アレルギー、中毒など
による炎症性心筋障害をきたす疾患であり、大半がウイ
ルス性であると考えられている。原因ウイルスとして
は、エンテロウイルスが多く、特にコクサッキーＢウイ
ルスが最も高頻度にウイルス性心筋炎を引き起こすと考
えられている。しかしながら、心疾患に関連するウイル
スとしては、コクサッキーＢウイルス以外に、インフル
エンザウイルス、コクサッキーＡウイルス、サイトメガ
ロウイルス、パラインフルエンザウイルスなど多種のウ
イルスも報告されており、未だ主原因となるウイルスは
確定的ではない（松森昭、循環器Now No. 6 ：心筋症・
心筋炎、南江堂、p. 36, 1994 ）。

【０００３】従来、原因ウイルスの検索は、血清中のウ
イルス抗体の検出という、いわば間接的な手法によるこ
とが多く、心筋からの直接的な証明はほとんどなかっ
た。その理由の一つとして、心筋内へ侵入したウイルス
は数日で姿を消してしまうため、心筋での原因ウイルス
の同定は特に臨床では不可能に近かった。

【０００４】近年、ドットブロット、スロットブロット
や in situ ハイブリダイゼーションなどの核酸ハイブ
リダイゼーション法の応用により、心筋生検標本を用い
た研究が可能となり、これまで考えられていた以上に長
期にわたりウイルス遺伝子が組織内に存在することが示
され、ウイルスの持続感染の可能性が示唆された。ま
た、近年開発されたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法
により、心筋生検及び剖検標本からより高感度にウイル
スゲノムの検出が行えるようになった。

【０００５】しかし、これらの遺伝子解析手法による検
索でも、プローブに用いるＤＮＡの領域やＰＣＲ法で増
幅する領域が個々の研究で異なるために、ウイルスゲノ
ム検出の成績も異なるようであり、未だ統一的な結果が
得られていない。

【０００６】ウイルス性心筋炎では、急性期に広範な心
筋細胞の壊死・脱落と、心筋組織へのマクロファージや
ＮＫ細胞の著明な細胞浸潤が観察され、心筋におけるウ
イルス感染によって細胞性免疫が惹起されると考えるこ
とができる。この結果、急性期にはＮＫ細胞等によりウ
イルス感染した心筋細胞は破壊される。その後、ウイル
スがほとんど消失する亜急性期以降では、主としてＴ細
胞が浸潤し、この細胞が心筋細胞上に発現された何らか
の抗原を特異的に認識して心筋細胞を攻撃することによ
って、遷延性の心筋障害を引き起こすと考えられる。

【０００７】また、この場合、マウスにおけるencephal
omyocarditis（ＥＭＣ）ウイルス性心筋炎モデルでは腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）が心筋炎を悪化させる方向に
働くことも示されており( T. Yamada et al., Circulat
ion,89, 846, 1994)、ある種のサイトカインも病態の進
行に関与していることが示唆されている。

【０００８】現在、ウイルス性心筋炎の特異的治療法と
して確立されたものはないが、最近コクサッキーウイル
スＢ２が原因と思われるウイルス性心筋炎と、それに引
き続いて発症した拡張型心筋症様病態に、インターフェ
ロンα（ＩＦＮ−α）が有効であったことが報告された
（A. Heim et al., Clin. Cardiol., 17, 563,1994）。
一方、実験的なマウスモデルでは、ＩＦＮ−αの他、Ri
bavirine（抗ウイルス剤）、ＦＫ５６５（免疫賦活
剤）、カプトプリル（アンジオテンシン転換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤）などの有効性が示されている（A. Matsumo
ri, Viral Infections of the Heart (ed. J.E. Bamatv
ala)、 Edward Armold, London, p.110, 1993)。ただ
し、実際の臨床ではウイルス同定が確立していないた
め、積極的な抗ウイルス療法を行うというより、心機能
をモニターしながら強心薬等による対症療法を行う、と
いうのが現状である。

【０００９】ウイルス性心筋炎が臨床上特に問題となる
のは、心筋炎それ自体ばかりでなく、遷延化した心筋障
害が起こることにより、拡張型心筋症につながる場合が
あると考えられているからである（河合忠一、日本医師
会雑誌、第111 巻、p.56, 1994）。

【００１０】ウイルス性心筋炎はしばしば心異常を後遺
する。即ち、急性期を乗り越えれば約43％は完全治癒す
るが、約40％は後遺症を残し、3.2 ％は再発あるいは再
燃をきたす（河村慧四郎他、昭和５７年度厚生省特定疾
患特発性心筋症調査研究班報告書、p. 16 、1983）。更
に、その後の追跡調査でも、後遺症をきたした一部が拡
張型心筋症様病像を呈したことが明らかにされ、急性期
後も長期の追跡が必要と考えられている。

【００１１】拡張型心筋症は、心筋に原発性の変性又は
機能障害をきたして収縮不全となり、心室が拡大してう
っ血性心不全の病態を呈する。その予後は極めて不良
で、発症後５年及び10年の生存率はそれぞれ54％及び36
％である（河合忠一ら、昭和５７年度厚生省特定疾患特
発性心筋症調査研究班研究報告書、p. 63 、1983）。こ
のため、欧米では心臓移植適応の最優先疾患の一つとな
っており、我国でも病因究明と治療法確立を目指して、
厚生省特定疾患として調査研究班が組織されている。

【００１２】拡張型心筋症に対する治療は、ジギタリス
製剤、利尿剤、βブロッカー、ＡＣＥ阻害薬などによる
対症療法が主である。このような内科的治療も、心筋の
予備力が残っているうちはその効果が期待できるが、心
不全を繰り返すうちに限界となり、最終的には心臓移植
の適応となる。また、肥大型心筋症の一部はミオシン重
鎖遺伝子異常によると考えられているが、その大部分は
原因不明で、ウイルス感染からの移行が無視できず、ま
たその治療法も未確立である。

【００１３】前述したように、ウイルス性心筋炎及びそ
れに関連して発症する拡張型心筋症及び肥大型心筋症に
おいては特異性の高い治療法が未だ確立されておらず、
その開発が急務の課題となっている。特に拡張型心筋症
は現状では「不治の病」とも思われ、その治療剤及び検
査法の開発の意義は極めて大きい。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前述した課
題を解決すべく、ウイルス性心筋炎及びそれに関連する
心疾患の治療剤及び検査法を提供する。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明は以下の発明を包
含する。（１）抗ウイルス剤を有効成分として含有する、心筋組
織にヒトＣ型肝炎ウイルス（human hepatitis C virus
: ＨＣＶと略す）が感染している心疾患の治療剤。（２）抗ウイルス剤がヒトＣ型肝炎ウイルスの増殖を抑
制することを特徴とする前記（１）に記載の治療剤。（３）抗ウイルス剤がヒト・インターフェロンα、β又
はγである前記（１）に記載の治療剤。

【００１６】（４）心疾患が心筋炎又は心筋症である前
記（１）に記載の治療剤。（５）心筋症が拡張型心筋症又は肥大型心筋症である前
記（４）に記載の治療剤。（６）ヒトＣ型肝炎ウイルスを検出することにより心筋
炎又は心筋症を検査する方法。

【００１７】（７）抗ウイルス剤の、心筋組織にヒトＣ
型肝炎ウイルスが感染している心疾患の治療剤としての
使用。（８）抗ウイルス剤を、心筋組織にヒトＣ型肝炎ウイル
スが感染している心疾患の患者に投与することを特徴と
する心疾患の治療方法。（９）ヒトＣ型肝炎ウイルスが検出された心筋炎又は心
筋症の患者に抗ウイルス剤を投与することを特徴とする
心疾患の治療方法。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明の対象となる心疾患とは、
ウイルス性心筋炎及びそれに関連する心疾患であり、ウ
イルス性心筋炎とウイルスの関与が認められた心筋症を
示す。また原因不明の特発性心筋症であってもウイルス
性心筋炎との関連が考えられる拡張型心筋症や肥大型心
筋症は本発明の対象に含まれる。

【００１９】すでに述べたように、ウイルス性心筋炎及
びそれが遷延化した心筋障害の終末像ともいうべき拡張
型心筋症において、コクサッキーウイルスなどのエンテ
ロウイルスが原因ウイルスの一つと考えられながらも、
多種のウイルスの関与も示唆されている。このようなウ
イルスの関与が推定される特発性心疾患においては、的
確な治療法の確立のために原因ウイルスの同定が必須で
ある。

【００２０】本発明者は、従来報告のなかったＨＣＶが
心疾患に関与し得ることを想定し、鋭意検討の結果、Ｈ
ＣＶが心筋症の原因となり得ることを明らかにした。更
に、ウイルスが関与する特発性心疾患の治療にインター
フェロン（ＩＦＮ）などのＨＣＶの増殖を抑制する抗ウ
イルス剤が有用であろうとする新たな治療法を提案し、
本発明を完成した。

【００２１】ウイルス性心筋炎の診断は、心症状（胸
痛、呼吸困難、動悸等）、カゼ様症状（発熱、頭痛、咳
嗽等）、消化器症状（悪心、嘔吐、腹痛等）などの他、
頻脈あるいは徐脈、また心電図の異常などから行われ、
更に血清学的あるいは心生検標本などの組織学的検査か
らＨＣＶを同定することにより行われる。前記に述べた
診断の具体的項目は、より詳細には、例えば、厚生省特
定疾患特発性心筋症調査研究班の昭和６３年度研究報告
及び平成２年度研究報告に記載されている。

【００２２】本発明においてはＨＣＶの同定が必須とな
るため、ＨＣＶの検出手法をウイルス性心筋炎の診断用
途に用いる方法も本発明に含まれる。ここでいうＨＣＶ
の検出手法とは、血液、血清や心筋生検標本を検体とし
て、バイオアッセイ、ラジオ・イムノアッセイ、エンザ
イムイムノアッセイ、免疫凝集法、蛍光抗体法、電気泳
動法、ＨＣＶ生物活性の検出などにより、ＨＣＶを同定
することを示す。簡便性と迅速性の点からは、抗ＨＣＶ
抗体を用いた血清学的診断やＲＴ(reverse transcripta
se )−ＰＣＲ法を用いた遺伝子解析が望ましい。ただ
し、心筋生検標本中におけるウイルス量が常に検出レベ
ルにあるとは限らないこと、患者への検査の負担の軽減
を考慮すると、実際上は血清中の抗ＨＣＶ抗体の検出に
よってＨＣＶ感染の証明は十分である。

【００２３】一方、拡張型心筋症の診断は、心不全、不
整脈、心音異常、心電図異常、胸部Ｘ線写真異常、心エ
コー異常などにより行われるが、診断のより具体的な項
目は、例えば、厚生省特定疾患特発性心筋症調査研究班
の昭和６０年度研究報告書に記載されている。

【００２４】本発明で用いられるＨＣＶに対して抑制作
用を示す薬剤は、抗ウイルス剤として利用され得る薬剤
であれば特に限定されないが、ヒトＩＦＮが好ましく用
いられる。抗ウイルス剤としてはRibavirin や核酸誘導
体などのそれ自身がＨＣＶ抑制作用を有する薬剤の他、
グリチルリチン製剤、有機ゲルマニウム化合物、イミダ
ゾール誘導体、小紫胡湯などＩＦＮ誘起作用を有する薬
剤も含まれる。

【００２５】本発明に用いられるＩＦＮはα型、β型、
γ型、あるいはコンセンサス型、ハイブリット型のいず
れでもよく、またその由来も天然型、遺伝子組換え型、
化学合成型のいずれでもよいが、ＨＣＶ抑制効果が明ら
かなＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βがより好ましい。そのなか
でも、天然型ＩＦＮ−βが特に好ましく用いられる。天
然型においては、α、β型の生産では血液系細胞及びそ
の樹立株化細胞が、β型の生産では線維芽細胞及びその
樹立株化細胞が好んで用いられる。

【００２６】遺伝子組換え技術を利用してＩＦＮを調製
する場合には、宿主細胞として、ＣＨＯ（チャイニーズ
ハムスター卵巣）細胞、マウスＣ１２７細胞、ＢＨＫ
（ベビーハムスター腎）細胞などの哺乳動物細胞、カイ
コ、夜盗蛾などの昆虫細胞、大腸菌、枯草菌、酵母など
の微生物などを用いることができる。更に、トランスジ
ェニックアニマルとして、マウス、ラット、ハムスタ
ー、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシなどを用いるこ
とができる。

【００２７】このようにして調製されたＩＦＮは、原料
となる細胞培養上清、虫体抽出液、菌抽出液、生体抽出
液、血液、乳汁などから種々のクロマトグラフィーによ
り、精製分離することができる。用いるクロマトグラフ
ィーはＩＦＮに親和性を有するものであればいずれでも
よいが、例えば、二酸化ケイ素（シリカ）やリン酸カル
シウムを吸着素材とするカラム、ヘパリンや色素や疎水
基をリガンドとするカラム、金属キレートカラム、イオ
ン交換カラム、ゲル濾過カラムなどである。

【００２８】本発明におけるＩＦＮとしては、天然型Ｉ
ＦＮ−βを特に好んで用いることができ、この天然型Ｉ
ＦＮ−βは、例えば次の方法で調製することができる。

【００２９】即ち、ガラスもしくはプラスチックなどの
表面、又はアガロース、キチン質、DEAE化デキストラン
などのマイクロキャリアー表面上などで培養されたＩＦ
Ｎ−β産出細胞を、例えば、PolyＩ：Ｃのような合成二
本鎖ＲＮＡによる誘発処理と、続いて行う超誘発処理
（例えば、シクロヘキシミドとアクチノマイシンＤの組
合わせによる代謝阻害法又は紫外線照射法など）に付し
た後、細胞を更に培養液中で２４〜７２時間培養するこ
とにより、この培養液中に産出されたヒトＩＦＮ−βを
含有する産出液を取得する。このようにして得られたＩ
ＦＮ−βは、産出液中では一般的に低濃度であり、また
産出液にはＩＦＮ−βの他に細胞由来又は添加物由来の
多くの夾雑物を含んでいるので、医療用として用いるに
はＩＦＮ−βを更に濃縮精製することが必要である。

【００３０】ＩＦＮ−βの濃縮精製法としては、特に限
定されないが、ＩＦＮ−βに親和性を有するリガンドを
不溶化した担体、例えば、ブルー色素を結合させた不溶
性担体及び金属キレート基結合担体を用いるクロマトグ
ラフィーによる方法が好ましい。即ち、粗ＩＦＮ−β含
有物を、ブルー色素を結合させた不溶性担体と接触させ
た後、溶離液を用いて該ＩＦＮ−βを溶液として回収
し、次いでこのＩＦＮ−β溶液を亜鉛などの金属をキレ
ート化させたキレート基結合担体に接触させた後、溶離
液を用いて回収し、濃縮精製されたＩＦＮ−βを得ると
いう方法である。こうして得られた精製ＩＦＮ−β標品
は、非経口投与剤あるいは経口投与剤などに製剤化さ
れ、心疾患治療剤として用いることができる。

【００３１】非経口投与のための剤形としては、例え
ば、点眼剤、軟膏剤、注射剤、貼付剤、塗布剤、坐薬、
経鼻吸収剤、経肺呼吸剤、経皮吸収剤などが挙げられ
る。溶液製剤は自体公知の方法、例えば、ＩＦＮを通
常、水溶液として、あるいは懸濁液として、更には乳化
してリポソ−ムに包埋させた状態で調製され得る。固体
製剤は、自体公知の方法、例えばＩＦＮにマンニト−
ル、トレハロ−ス、ソルビト−ル、ラクト−ス、グルコ
−スなどを賦形剤として加え、凍結乾燥物として調製さ
れ得る。更にこれを粉体化して用いることもできる。ゲ
ル化剤は、自体公知の方法、例えばＩＦＮをグリセリ
ン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチ
ン硫酸などの増粘剤や多糖に溶解した状態で調製され得
る。

【００３２】経口投与のための剤形としては、例えば、
水溶液、懸濁液、カプセル剤の他、賦形剤として糖、デ
ンプン、セルロース、ケイ酸塩などを用いた錠剤として
調製され得る。

【００３３】いずれの製剤においても、安定化剤として
ヒト血清アルブミン、ヒト免疫グロブリン、α₂マクロ
グロブリン、アミノ酸、多糖類などを添加することがで
き、また分散剤あるいは吸収促進剤としてＩＦＮの生理
活性を損なわない範囲でアルコール、糖アルコール、イ
オン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤などを添加す
ることができる。また、微量金属や有機酸塩も必要に応
じて加えることができる。

【００３４】本発明の心疾患治療剤の投与量は、患者の
年齢、体重、投与対象疾患、症状、投与形態、投与ルー
トなどに応じて適宜決定されるが、有効成分であるヒト
Ｃ型肝炎ウイルスの増殖を抑制する抗ウイルス剤として
ＩＦＮ−βを用いる場合には、一般にはＩＦＮ−βとし
て１万単位〜１０００万単位／日、好ましくは１００万
単位〜６００万単位／日の範囲で治療効果を達成できる
期間投与される。

【００３５】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらに限られるものではない。実施例１心疾患患者のウイルスの同定心疾患に対するウイルスの関与を明らかにするために、
心疾患患者に対して血清学的検査及び心筋標本における
ＲＴ−ＰＣＲ法によるウイルスの同定を行った。対象は
虚血性心疾患４０例（男性２４例、女性１６例、平均年
齢57.7±8.2 歳）及び拡張型心筋症３６例（男性２５
例、女性１１例、平均年齢46.5±15.8歳）である。

【００３６】抗ＨＣＶ抗体検出のために患者から採血を
行い、すぐに血清を分離して検査時まで−80℃で保存し
た。抗ＨＣＶ抗体検出にはOrtho Diagnostics 社（Rant
on,NJ, U.S.A.) の第二世代ラジオイムノアッセイを用
いた。また、血清中ＨＣＶ−ＲＮＡは既法（H. Hagiwar
a ら，Hepatalogy, 17, 545, 1993) に従って測定し
た。

【００３７】心筋標本は各患者からインフォームド・コ
ンセント取得の上、心筋生検鉗子を用いて心カテーテル
挿入時に右心室内壁から採取した。各部位から５検体を
採取し、うち２検体をウイルス検査試料としてすぐに液
体窒素中にて検査時まで保存した。検査時には、凍結試
料を200 μl の４Ｍグアニジン・チオシアネート／25ｍ
Ｍクエン酸（pH7.0 ）／５％サルコシル(sarcosyl)／0.
1 Ｍメルカプトエタノールに溶解し、ＲＮＡを既法（T-
L. Fong ら，J. Clin. Invest., 88, 1058, 1991) に従
って抽出した。

【００３８】ＰＣＲはマウス白血病逆転写酵素(murine
leukemia reverse transcriptase)で一本鎖ｃＤＮＡを
合成した後、Tag ポリメラーゼによって行った。増幅反
応は、92℃で５分、55℃で２分、72℃で３分を１サイク
ルした後、95℃で１分、55℃で１分、72℃で２分を35サ
イクル行った。二次増幅も同様に35サイクル行った。プ
ライマーはＨＣＶのよく保存された5'-noncoding regio
n の20〜25 merの４種類（センス・ヌクレオチドNo. 29
−53とNo. 54−73, アンチセンス・ヌクレオチドNo. 31
0-334 とNo. 179-198 ）を用いた。ＰＣＲ産物はエチジ
ウムブロミド（１μg ／ml）含有の３％アガロース・ゲ
ル電気泳動により検出した。

【００３９】血清中の抗ＨＣＶ抗体検出の結果は表１の
とおりであった。即ち、拡張型心筋症と診断された患者
の16.7％は血清中の抗ＨＣＶ抗体が陽性であり、これは
虚血性心疾患患者の陽性率 2.5％に比べて統計学的に有
意（ｐ＜0.05）に高く、拡張型心筋症とＨＣＶの関連が
強く示唆された。

【００４０】

【表１】

【００４１】更に、抗ＨＣＶ抗体陽性であった拡張型心
筋症６症例において、心筋標本からのＨＣＶ−ＲＮＡの
検出をＲＴ−ＰＣＲ法にて行い、その結果は表２のとお
りであった。

【００４２】

【表２】

【００４３】表２の結果から、少なくとも６症例中３症
例において心筋標本からＨＣＶ−ＲＮＡが検出され、検
査時にも心筋においてＨＣＶ感染のあることが分かっ
た。また、このときのＰＣＲ産物は約145 bpを示し、ゲ
ノムタイプIIであることが分かった。心筋標本のＨＣＶ
−ＲＮＡが陰性で血清中抗ＨＣＶ抗体が陽性の症例は、
過去においてＨＣＶ感染があったことが推定された。

【００４４】一方、35名の肥大型心筋症患者（男性25
名、女性10名、平均年齢55.8±11.6歳）に対して、血液
検査及び心筋バイオプシーを実施した。その結果、35名
の患者のうち、抗ＨＣＶ抗体陽性患者は６名（17.1％）
であり、虚血性心疾患全体の頻度（2.5 ％）に比べると
有意に高頻度であった（ｐ＜0.05）。この抗ＨＣＶ抗体
陽性患者６名のＨＣＶ関連の検査結果は表３のとおりで
あった。

【００４５】

【表３】

【００４６】表３の結果から、少なくとも６症例中３症
例において心筋標本からＨＣＶ−ＲＮＡが検出され、検
査時にも心筋においてＨＣＶ感染があり、肥大型心筋症
患者で高率に心筋にＨＣＶが感染していることが分かっ
た。

【００４７】以上の結果から、拡張型心筋症患者及び肥
大型心筋症患者から有意に高率で抗ＨＣＶ抗体が検出さ
れ、そのうち少なくとも、半数の症例で心筋標本中から
ＨＣＶ−ＲＮＡが検出された。このことから拡張型心筋
症の発症にＨＣＶの関与が強く示唆された。

【００４８】なお、本検討と別に、36例の心筋炎及び心
筋症患者について、エンテロウイルス、カルジオウイル
ス、Ａ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（１型及
び２型）、Ｔ細胞白血病ウイルス、インフルエンザウイ
ルス（Ａ型及びＢ型）及びレオウイルスなどのＲＮＡウ
イルス、また25例について、アデノウイルス、サイトメ
ガロウイルス、ＥＢウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヘル
ペスウイルス６型、水泡帯状包疹ウイルス、単純ヘルペ
スウイルス（１型及び２型）などのＤＮＡウイルスに対
するＰＣＲ法を行い、心筋感染ウイルスの検索を行った
が、これらのウイルス群ではエンテロウイルスＲＮＡが
１症例から検出されたのみであった（検出率2.8 ％）。
この結果はＨＣＶの検出率（３／36＝8.3 ％）より有意
に低く、エンテロウイルスよりＨＣＶの関与が大きいこ
とを示唆した。

【００４９】実施例２マウスＥＭＣウイルス性心筋炎
におけるＩＦＮの効果（その１）１群12匹、３群の４週令雄ＤＢＡ／２マウスにＥＭＣウ
イルス (10 pfu/0.1ml) を腹腔内に接種した。対照群に
は生理食塩水0.1 mlを、Ａ群にはウイルス接種前日に大
腸菌組換え型マウスＩＦＮ−β（東レ株式会社製）10⁵
IU/0.1mlを、Ｂ群にはウイルス接種と同時にマウスＩＦ
Ｎ−β 10⁵IU/0.1mlをそれぞれ腹腔内に接種した。ウ
イルス接種後４日目に各群６匹のマウスを屠殺し、心筋
中のＥＭＣウイルスを定量した。また、７日目に各群６
匹のマウスを屠殺し、心筋の炎症に由来する細胞浸潤像
及び壊死巣などを組織学的に調べた。どちらの検査も既
報(A. Matsumori et al., J. Am. Coll. Cardiol., 9,
1320, 1987) に従って行った。

【００５０】結果は表４に示したように、ＩＦＮ−βの
投与によってＥＭＣウイルスの増殖抑制と心筋病変は著
明に軽減された。ここで用いたＥＭＣウイルス感染ＤＢ
Ａ／２マウスモデルは、ウイルス性心筋炎発症後、慢性
期には心筋病変が心肥大(hypertrophy of the heart)、
心臓拡張(cardiac dilatation)などの拡張型心筋症類似
の病像へと進展することが明らかにされている (A. Mat
sumoriとC.Kawai, Circulation, 65, 1230, 1982) 。こ
のことから、ＩＦＮ−β投与によりウイルス性心筋炎か
ら拡張型心筋症への移行が阻止できることが分かった。

【００５１】

【表４】

【００５２】実施例３マウスＥＭＣウイルス性心筋炎
におけるＩＦＮの効果（その２）４群の４週令雄ＤＢＡ／２マウスにＥＭＣウイルス（10
pfu/0.1ml ）を腹腔内に接種した。対照群にはリン酸緩
衝生理食塩水（ＰＢＳ）0.1ml を、ＩＦＮ投与群には大
腸菌組換え型マウスＩＦＮ−β（東レ株式会社製）10⁴
IU/0.1ml（Ｃ群）又は10⁵IU/0.1ml（Ｄ群）を、それぞ
れウイルス接種当日、接種後１日目、２日目、３日目に
皮下投与した。接種後７日目にマウスの生存数を調べ
た。また、生き残ったマウスの心臓重量、心筋炎を反映
する心筋中の細胞浸潤及び壊死巣を実施例２に準じて調
べた。

【００５３】結果は表５に示したように、ＩＦＮ−βの
投与によって、マウスの死亡率は有意に低下し、生き残
ったマウスでは心肥大や心筋病変が抑えられ、正常レベ
ル（ＥＭＣウイルス非接種群）に近いことが分かった。
このことから、ウイルス性心筋炎に対するＩＦＮ−βの
治療効果が示された。

【００５４】

【表５】

【００５５】

【発明の効果】本発明の心疾患治療剤は、ウイルス性心
筋炎及びそれに関連する心疾患の治療剤として有用であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗ウイルス剤を有効成分として含有す
る、心筋組織にヒトＣ型肝炎ウイルスが感染している心
疾患の治療剤。
【請求項２】抗ウイルス剤がヒトＣ型肝炎ウイルスの
増殖を抑制することを特徴とする請求項１記載の治療
剤。
【請求項３】抗ウイルス剤がヒト・インターフェロン
α、β又はγである請求項１記載の治療剤。
【請求項４】心疾患が心筋炎又は心筋症である請求項
１記載の治療剤。
【請求項５】心筋症が拡張型心筋症又は肥大型心筋症
である請求項４記載の治療剤。