JP2000032998A - サイクル適合プロ―ブを用いた合成の統合度評価技術 - Google Patents

サイクル適合プロ―ブを用いた合成の統合度評価技術

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ポリマープローブを設計して、プローブ合成
の統合性を照合する技術を提供する。 【解決手段】 同一の配列を有しながらも、少なくとも
一つの異なったモノマー付加サイクルを含んで形成され
るように、複数のプローブを設計する。対照標的に対す
るプローブの親和性に基づいて、プローブ合成の変動
（例えば、エラー）を同定する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポリマプローブ等
のポリマの合成の照合技術に関する。更に詳しくいえ
ば、本発明は、同一の配列を有しながらも、プローブの
統合性を照合可能なように少なくとも一つの異なったモ
ノマ付加サイクルを用いて形成される複数のポリマプロ
ーブを設計する技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】チップあるいは基質上に試料のアレイを
形成し、これを利用するための装置並びにコンピュータ
システムが知られている。例えば、国際公開番号ＷＯ９
２／１０５８８並びに９５／１１９９５には、核酸等の
試料の配列決定あるいは配列検査に用いられる技術が開
示されている。このような操作を実行するためのアレイ
を、例えば、米国特許第５，４４５，９３４号、５，３
８４、２６１号、あるいは５，５７１，６３９号に開示
された先駆的技術を用いた方法に従って形成するように
してもよい。
【０００３】前記引例に開示された技術を用いて、核酸
プローブのアレイをチップ上の特定の位置に形成する。
標識された核酸をチップと反応させた後、スキャナを用
いて、標識された核酸がチップ上のいずれの場所に結合
したかを示す画像ファイルを生成する。この画像ファイ
ル並びに所定の位置でのプローブの同定に基づいて、ヌ
クレオチドやＤＮＡあるいはＲＮＡのモノマ配列等の情
報を得ることができる。このようなシステムを用いて、
例えば、遺伝病、癌、感染症、エイズ等の遺伝的特性に
関係する突然変異の研究・検出に利用可能なＤＮＡアレ
イを形成することができる。
【０００４】また、ＶＬＳＩＰＳ（商標）技術を利用す
ることにより、非常に小さなチップ上に非常に大きなオ
リゴヌクレオチドプローブのアレイを形成することがで
きる。この方法に関しては、米国特許第５，１４３，８
５４号、国際公開番号ＷＯ９０／１５０７０並びに９２
／１００９２に開示ざれている。ＤＮＡプローブアレイ
上のオリゴヌクレオチドプローブを用いて、対象となる
核酸試料（以下、「標的」核酸）に含まれる相補的核酸
配列を検出することができる。
【０００５】配列検査を目的とする場合には、所定の標
的核酸配列をチップ上に形成する。例えば、標的配列と
完全に相補的なプローブ、並びに、標的配列と一つの塩
基だけ異なっているプローブをチップ上に形成する。新
しい配列の決定を目的とする場合には、所定の長さの全
ての可能なプローブをチップ上に形成する。この場合、
セルの行列の形態でチップ上にプローブを配列し、各セ
ルが所定のプローブの複製を複数含むようにする。更
に、プローブをまったく含まない「ブランク」セルがチ
ップ上に存在するようにしてもよい。ブランクセルには
プローブが含まれないので、標識された標的はチップの
この領域には結合しない。このため、ブランクセルを用
いてバックグラウンド強度を測定することができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】チップを合成する光リ
ソグラフィ装置は非常に正確であるが、製造工程で変動
が生じることがある。例えば、ある化学薬品が加えられ
なかったり、洗浄ステップを抜かしたり、濃度が正確で
なかったり、タイミングが間違っていたり、間違ったマ
スクが使われたり、正しいマスクでも配置が間違ってい
る等の場合に、エラーが起こり得る。エラーの多くは、
チップ上の限られた少数のプローブにしか影響を与えな
いため、全てのエラーを検出することは大変困難であ
る。厳密な品質管理のためには、例えば、チップが顧客
に出荷される前に製造工程の変動を検出することが望ま
しい。更に、エラーの原因を探して、それを補正するこ
とが望ましい。
【０００７】本発明は、ポリマプローブを設計して、プ
ローブ合成の統合性を照合するための革新的な技術を提
供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段およびその作用・効果】本
発明では、少なくとも一つの異なったモノマ付加サイク
ルを利用してプローブを形成するように、同一の配列を
有する複数のプローブを設計する。対照標的あるいは配
列に対するプローブの親和性に基づいて、プローブ合成
の変動（例えば、エラー）を同定する。本発明のいくつ
かの態様を以下に説明する。
【０００９】本発明の一つの態様は、ポリマプローブを
設計する方法である。複数のモノマから成る対照配列を
準備して、複数のモノマからなる同一の配列を有し、対
照配列と結合可能な複数のポリマプローブを設計する。
ポリマプローブの統合性を照合可能なように、少なくと
も一つの異なったモノマ付加サイクルを用いてプローブ
を形成する。望ましい例として、プローブは、基板に結
合するヌクレオチド配列である。
【００１０】本発明の別の態様は、ポリマプローブが結
合した基質である。前記基質は、異種のポリマプローブ
（即ち、異なった配列）を含む複数の領域を有する。前
記基質は、更に、同一の配列を有するプローブが結合し
た複数の領域を含む。同一の配列を有するポリマプロー
ブは、複数のモノマから成る対照配列に結合可能であ
り、少なくとも一つの異なったモノマ付加サイクルを用
いて形成される。これにより、基質上のポリマプローブ
の統合性を照合することが可能になる。
【００１１】本発明の更に別の態様は、プローブ合成を
照合する方法である。複数のモノマからなる同一配列を
有するポリマプローブに対して、複数のモノマから成る
対照配列を結合させる場合のハイブリッド形成親和性に
関する情報を入力する。ハイブリッド形成親和性に関す
る情報を解析して、ポリマプローブの合成に際してエラ
ーが生じたかどうかを判定する。この場合、プローブ合
成が受け入れ可能であるか、あるいは、受け入れ不能で
あるかを示すような判定も望ましい。
【００１２】本発明のまた別の態様は、複数のステップ
を含む製造工程を照合する方法である。前記製造工程か
ら、第一の照合用オブジェクトを生成するための第一の
複数ステップを選択し、さらに、前記製造工程から、第
二の照合用オブジェクトを生成するための第二の複数ス
テップを選択する。第二の照合用オブジェクトは、第一
の照合用オブジェクトと同一であり、また、第二の複数
ステップは、第一の複数ステップと、少なくとも一つの
ステップ分異なっている。第一の照合用オブジェクトと
第二の照合用オブジェクトとが同一の構成を有し、及び
／あるいは、これらの照合オブジェクトがポリマプロー
ブ、機械デバイス、あるいは電子回路の何れかでもよ
い。
【００１３】本発明の更に別の態様は、複数のステップ
を含む製造工程を照合する方法である。複数の照合オブ
ジェクトに関する構造情報を入力する。ここで、各照合
オブジェクトは、同一の構成を有し、照合オブジェクト
を製造するために用いられる製造工程の少なくとも一つ
のステップ分、他の照合オブジェクトとは異なってい
る。構造情報を解析して、複数の照合オブジェクトの合
成の際にエラーが生じたかどうかを判定する。
【００１４】本発明の他の特徴や利点は、付帯する図面
に関連する以下の詳細な説明により、明らかになるであ
ろう。
【００１５】
【発明の実施の形態】Ａ．概要：以下、好適な実施例を
参照して、本発明を詳述する。実施例として、ＶＬＳＩ
ＰＳ（商標）技術を利用して、チップ上にオリゴヌクレ
オチドプローブの非常に大きなアレイを形成する実施形
態を説明する。ただし、本発明はこの技術に限定される
ものではなく、他の製造工程にも好適に適用可能であ
る。また、以下の説明では、所定のポリマプローブを照
合オブジェクトとして用いて、ポリマプローブを形成す
る合成工程の統合性が評価される。しかし、製造工程で
生成されるオブジェクトは、ポリマプローブに限定され
るものではなく、機械デバイス、電子回路等を含む他の
技術分野にも好適に適用可能である。すなわち、以下の
実施例の説明は、本発明を例示するものに過ぎず、何ら
本発明を限定するものではない。
【００１６】図１は、本発明の実施例のソフトウェアを
実行するために利用可能なコンピュータシステムの一例
を示す説明図である。図１に示すコンピュータシステム
１は、ディスプレイ３と、スクリーン５と、キャビネッ
ト７と、キーボード９と、マウス１１とを備える。マウ
ス１１は、ＧＵＩ（グラフィカルユーザインターフェー
ス）との対話処理を可能にする一つあるいは複数のボタ
ンを有する。キャビネット７には、ＣＤ−ＲＯＭドライ
ブ１３と、システムメモリ並びにハードディスクドライ
ブ（図２参照）とが収容され、これらのドライブやメモ
リは、本発明を実行するコンピュータコードを組み込ん
だソフトウェアプログラムや本発明で用いられるデータ
等の格納並びに検索に用いられる。ここでは、ＣＤ−Ｒ
ＯＭ１５をコンピュータ読み取り可能な記憶媒体の例と
して示したが、フロッピーディスク、テープ、フラッシ
ュメモリ、システムメモリ、ハードディスクドライブ
等、他のコンピュータ読み取り可能な記憶媒体を用いて
もよい。さらに、（例えば、インターネット等のネット
ワークにおいて）搬送波の形態で実現されるデータ信号
を、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体として用いる
こともできる。
【００１７】図２は、本発明の実施例のソフトウェアを
実行するために用いられるコンピュータシステム１を示
すシステムブロック図である。図１に示したように、コ
ンピュータシステム１は、ディスプレイ３と、キーボー
ド９と、マウス１１とを備える。コンピュータシステム
１は、更に、中央処理装置５１、システムメモリ５３、
固定記憶装置５５（例えば、ハードディスクドライ
ブ）、可動記憶装置５７（例えば、ＣＤ−ＲＯＭドライ
ブ）、ディスプレイアダプタ５９、サウンドカード６
１、スピーカ６３、ネットワークインターフェース６５
等のサブシステムを備える。ただし、本発明で用いられ
るコンピュータシステムにおいては、これらのサブシス
テムの内いくつかを省略してもよいし、あるいは、他の
サブシステムを追加する形態でもよい。例えば、コンピ
ュータシステムに、二つ以上の中央処理装置５１を備え
た、いわゆる多重プロセッサシステムにキャッシュメモ
リを備えるようにしてもよい。
【００１８】コンピュータシステム１のシステムバスア
ーキテクチャを矢印６７で示す。ただし、これらの矢印
は、サブシステムの接続に用いられる任意の相互接続ス
キームを例示したものに過ぎない。例えば、ローカルバ
スを用いて、中央処理装置をシステムメモリやディスプ
レイアダプタに接続するようにしてもよい。図２に示す
コンピュータシステム１は、本発明で好適に用いられる
コンピュータシステムの一例を示すものに過ぎない。異
なった構成のサブシステムを備える他のコンピュータア
ーキテクチャも同様に利用可能である。
【００１９】以下、具体例として、チップマスクを設計
し、チップ上でプローブを合成し、核酸を標識して、ハ
イブリッド形成された核酸プローブを走査するコンピュ
ータシステムの一部としての本発明について説明する。
このようなシステムに関しては、米国特許第５，５７
１，６３９号に詳述されている。ただし、本発明を全体
システムとは別個に用いて、このようなシステムによっ
て生成されたデータを解析するようにしてもよい。
【００２０】図３にＲＮＡやＤＮＡ等の生物学的試料の
アレイを形成して、これを解析するコンピュータ化され
たシステムを示す。コンピュータ１００を用いて、ＲＮ
ＡやＤＮＡ等の生物学的ポリマのアレイを設計する。コ
ンピュータ１００は、例えば、適切にプログラミングさ
れたサンワークステーションでもよいし、あるいは、図
１並びに図２に示したように適切なメモリやＣＰＵを備
えるＩＢＭのＰＣ互換機等、他のパーソナルコンピュー
タやワークステーションでもよい。コンピュータ１００
には、対象遺伝子の特性に関するユーザからの情報やア
レイの所望の特徴に関する情報が入力される。あるい
は、ＧｅｎＢａｎｋ等の外部あるいは内部データベース
１０２から、対象となる所定の遺伝子配列に関する情報
をコンピュータシステムに入力するようにしてもよい。
コンピュータ１００は、例えば、国際公開番号ＷＯ９２
／１００９２に記載されるようなスイッチマトリックス
の形態のチップ設計コンピュータファイル１０４や他の
関連コンピュータファイルの集合を出力する。
【００２１】システム１０６は、このチップ設計ファイ
ルの入力を受けて、ＤＮＡ等の分子のアレイを形成する
際に用いられるリソグラフィ用マスクを設計する。シス
テム（あるいはプロセス）１０６に、マスク１１０を製
造するために必要なハードウェアや、効率よくマスク上
にマスクパターンを展開するために必要なコンピュータ
ハードウェア並びにソフトウェア１０８を備えるように
してもよい。図３に示す他の装置に関しては、図示の都
合上一緒に表示してあるが、別の物理的構成を採っても
よい。システム１０６は、マスク１１０あるいはポリマ
アレイの形成に用いられるクロム含有グラスマスク等の
他の合成パターンを生成する。
【００２２】マスク１１０は、コンピュータ１００から
入力されたチップ設計に関する所定の情報と同様、合成
システム１１２で用いられる。合成システム１１２は、
基質あるいはチップ１１４上にポリマアレイを形成する
ために必要なハードウェア並びにソフトウェアを備え
る。例えば、合成システム１１２は、光源１１６と、基
質あるいはチップ１１４が載置されるケミカルフローセ
ル１１８とを備える。光源と基質あるいはチップの間に
マスク１１０を置き、適当な回数、光源とチップを相対
的に移動させることにより、チップの所定領域をデプロ
テクション処理する。所定の化学薬品をケミカルフロー
セル１１８に流して、デプロテクション処理した領域に
結合させるとともに、洗浄等の処理を行う。これら一連
の処理をすべて、適当にプログラミングされたコンピュ
ータ１１９で制御するような構成が望ましい。この場
合、コンピュータ１１９は、マスク設計およびマスク形
成に用いられるコンピュータと同一のものでもよいし、
異なったものでもよい。
【００２３】合成システム１１２により形成された基質
をさらに小さなチップに分割してから、標識された標的
と反応させるようにしてもよい。この場合、標的が、基
質上の分子の一つあるいは複数に対して相補的でもよ
く、非相補的でもよい。標的を、フルオレセイン等の標
識物質（図３に＊で示す）で標識した後、走査システム
１２０内に設置する。本実施例ではフルオレセインを標
識物質として用いるが、放射線強度、光散乱、屈折率、
導電率、エレクトロルミネセンス、等の高分子検出デー
タが様々に異なっている他の標識物質を用いてもよい。
従って、本発明は、ハイブリッド形成の蛍光測定値の解
析に限定されるものではなく、他のハイブリッド形成の
測定値の解析にも容易に適用可能である。
【００２４】走査システム１２０が実行する処理は、適
当にプログラミングされたデジタルコンピュータ１２２
により制御される。この場合、デジタルコンピュータ１
２２は、合成、マスク形成、およびマスク設計に用いら
れたコンピュータと同一のものでもよいし、異なったも
のでもよい。スキャナなどの走査システム１２０は、共
焦点顕微鏡やＣＣＤ（電荷結合素子）等の検出装置１２
４を備え、この検出装置１２４を用いて、標識された標
的（＊）が基質に結合した位置を検出する。スキャナな
どの走査システム１２０は画像ファイル１２４を出力す
る。例えば、フルオレセイン標識された標的の場合、画
像ファイル１２４は、基質上の位置を示す関数として、
蛍光強度（フォトン数あるいは電圧等、他の関係する測
定値）を表わす。標識された標的が（基質上のＤＮＡプ
ローブ等の）ポリマアレイとより強固に結合している部
分ほど、計測されるフォトン数が高くなり、また、基質
上に存在するポリマのモノマ配列が位置の関数として与
えられるので、標的に対して相補的な、基質上のポリマ
配列を決定することができる。
【００２５】画像ファイル１２４は、本発明の合成統合
性評価技術を組み込んだ解析システム１２６に入力され
る。この場合にも、解析システム１２６が種々のコンピ
ュータシステムのいずれで構成されていてもよく、例え
ば、ＷＩＮＤＯＷＳ−ＮＴのワークステーション等が好
適に用いられる。解析システムは、入力された画像ファ
イルを解析して、適当な出力１２８を実行する。例え
ば、ＤＮＡやＲＮＡ等の標的に含まれる所定の突然変異
の同定結果が出力される。
【００２６】図４は、特定の標的ＤＮＡがＤＮＡプロー
ブのアレイ１１４に結合する様子を示す。この簡単な例
では、例えば、以下のようなプローブがアレイ中に形成
されている。 ３’−ＡＧＡＡＣＧＴ ＡＧＡＣＣＧＴ ＡＧＡＧＣＧＴ ＡＧＡＴＣＧＴ 図示するように、フルオレセインで標識された（あるい
は他の方法で標識された）標的５−ＴＣＴＴＧＣＡをア
レイと反応させた場合、この標的はプローブ３’−ＡＧ
ＡＡＣＧＴにのみ相補的であり、３’−ＡＧＡＡＣＧＴ
が位置するチップ表面上で主にフルオレセインが検出さ
れる。チップには、所定プローブの複製を複数有するセ
ルが含まれるが、各セルを、例えば、チップ上の方形領
域としてもよい。
【００２７】図５は、プローブを合成する際のモノマ付
加サイクルの概要を示すフローチャートである。モノマ
の付加は、通常複数回のステップで行われ、所望のプロ
ーブが合成されるまで何度も繰り返される。本明細書で
用いられる「モノマ付加サイクル」（あるいは単に「サ
イクル」）という言葉は、所定のモノマを一つあるいは
複数のプローブに結合させるために実行されるステップ
を意味する。図５は、モノマ付加サイクルの代表的なフ
ローチャートを示すものに過ぎず、本明細書に開示され
る他のフローチャートと同様に、サイクルのステップを
省略したり、追加したり、あるいは、別のステップを用
いる等、様々な変更が可能であり、何ら本発明をこの構
成に限定するものではない。
【００２８】まず、ステップ２０１でマスクを選択す
る。マスクには、通常、光を選択的に透過させる光リソ
グラフィ用の部材が用いられる。例えば、ある領域が不
透明であり、別の領域が比較的透明であるような部材を
用いる。マスクを透過した光は、チップ上の所定の領域
においてプローブをデプロテクト処理して、更にモノマ
結合を進める。また、遮光を利用する技術にも、本発明
は容易に適用可能である。
【００２９】次に、ステップ２０３で、選択したマスク
をチップ上に配置して、ステップ２０５で、チップを透
過した光をチップの所定領域に照射する（デプロテクシ
ョン）。
【００３０】次のステップ２０７で、ヌクレオシドホス
ホルアミダイト活性化を実行することにより、モノマを
チップ上の所定のプローブと化学的に結合させる。ステ
ップ２０７が、アミダイト供給、賦活物質供給、酸化剤
供給、洗浄等、多くのステップを含むようにしてもよ
い。
【００３１】チップの製造工程では、モノマ付加サイク
ルが数十回ないし数百回繰り返される。製造工程は非常
に正確に実行されるが、それでも一つあるいは複数のエ
ラーが起こる可能性はある。エラーが生じても、そのエ
ラーが影響を及ぼす範囲は、通常、チップ上の限られた
数のプローブのみである。従って、エラーが生じたか否
かを判定することは難しく、エラーの種類を特定し、将
来問題を生じさせる可能性があるか否かを判定すること
は更に困難である。
【００３２】Ｂ．合成統合性の評価：チップ上に所望の
プローブを形成するためには、通常、少なくとも数十回
のモノマ付加サイクルが必要となる。本発明は、ポリマ
プローブを設計して、プローブの統合性を照合する技術
を提供するものである。本明細書中で用いられる「ポリ
マ」という言葉は、オリゴマーを含む、複数のモノマか
ら成る配列を意味する。少なくとも一つの異なったモノ
マ付加サイクルを利用してプローブが形成されるよう
に、同一の配列を有する複数のプローブを設計すること
が望ましい。対照配列に対するプローブの親和性に基づ
いて、プローブ合成の変動（例えば、エラー）を同定す
る。
【００３３】Ａ，Ｃ，Ｇ，Ｔのサイクルを繰り返して、
所望のプローブをチップ上で合成する場合を考える。こ
のとき、同一のプローブを形成可能なサイクルの組み合
わせが、多数存在する。例えば、Ａ，Ｃ，Ｇ，Ｔ，Ａ，
Ｃ，Ｇ，Ｔという八回のモノマ付加サイクルでチップ上
にプローブを合成し、チップ上で合成される所望のプロ
ーブを３’−ＡＣＧＴであると仮定する。この場合、以
下に示すように、多数の異なったサイクルにより所望の
プローブを形成可能である。ＡＣＧＴＡＣＧＴ （サイクル） ＡＣＧＴ （プローブ１） ＡＣ ＧＴ （プローブ２） ＡＣＧＴ （プローブ３） ＡＣＧ Ｔ （プローブ４） Ａ ＣＧＴ （プローブ５） （下線を引いた）最初の行は全ての利用可能なサイクル
を示し、その下に、各プローブを合成するのに用いたサ
イクルを示す。各プローブの番号（１−５）は、単に識
別を目的として割り当てられたものに過ぎない。プロー
ブ１とプローブ３は同一の配列であるが、各々を形成す
るサイクルは完全に異なっている。他のプローブは共通
のサイクルと少なくとも一つの異なったサイクルとから
形成される。最初のＣサイクルにエラーが生じた場合、
プローブ１，２，４は影響を受けるが、プローブ３，５
は影響を受けないと考えられる。
【００３４】例えば、最初のＣサイクルで生じたエラー
の結果、プローブ１にＣが付加されないとすると、合成
されるプローブは３’−ＡＧＴになる。標識された対照
標的５’−ＴＧＣＡをプローブ１にハイブリッド形成す
る場合、これにより、プローブ１のハイブリッド形成親
和性が低くなる。通常、エラーのないプローブ３に比べ
て、プローブ１のハイブリッド形成親和性は、かなり低
くなる。プローブ１，２，４のハイブリッド形成親和性
が、プローブ３，５のハイブリッド形成親和性に比べて
かなり低い場合、最初のＣサイクルでエラーが生じたと
考えられる。これは、このサイクルがプローブ１，２，
４の形成には関与しているが、プローブ３，５の形成に
は関与していないためである。本発明の好適な実施例で
は、このような情報を利用して、合成エラーの検出や同
定を行っている。
【００３５】チップ上で対照プローブを合成するやり方
は、合成のエラー検出には便利な方法であるが、この場
合、チップ上の大きな面積を対照プローブが占めないよ
うにすることが望ましい。従って、出来るだけ少ない数
のプローブを用いて、出来るだけ多くのサイクル、可能
ならば全てのサイクルの統合性を評価することが望まし
い。この目的を達成するために、本発明の実施例では、
以下の二つの条件を採用した。 条件１：いずれのサイクルも、少なくとも四つのプロー
ブ形成に用いられる。 条件２：任意の二つのサイクルを取り上げた場合、一方
のサイクルをその形成に用いて、他方のサイクルを用い
ないプローブが少なくとも二つ存在する。 ただし、これらの条件、あるいは、どのような任意の条
件も本発明の必要要件ではない。従って、本発明の範囲
内で、他の条件を採用することもできる。
【００３６】上記のプローブに戻って、これらの条件を
検討する。まず、最初のＡサイクルは、プローブ１，
２，４，５の四つのプローブの合成に用いられているた
め、これらの四つのプローブに関して、条件１を満たし
ている。また、プローブ１並びにプローブ２は、いずれ
も、最初のＡサイクルを合成に用い、且つ、二番目のＣ
サイクルを用いていないため、最初のＡサイクルと二番
目のＣサイクルに関して、条件２を満たしている。プロ
ーブ２が二番目のＣサイクルを用いて合成され、最初の
Ａサイクルを用いない場合にも、プローブ１およびプロ
ーブ２は、条件２を満足する。即ち、条件２を、二つの
サイクルを区別可能な少なくとも二つのプローブが存在
すると言いかえることができる。最初のＡサイクルと最
初のＣサイクルに関しては、上述の五つのプローブは条
件２を満足していない。これは、一方のサイクルが合成
に関与して、他方のサイクルが関与しないプローブがプ
ローブ５のみしか存在しないからである。
【００３７】有向非環状グラフを用いて、二つの条件を
満足するサイクルのリストを確認するようにしてもよ
い。有向非環状グラフでは、所望の配列のプローブを合
成するために利用されるサイクルの集合として各経路を
示すように、原点から下降するノードを構成することが
望ましい。例えば、このグラフが、すべての可能な合成
経路を含むようにしてもよい。このようなグラフは、標
準データ構造並びにアルゴリズムを用いて、取得され、
格納される。
【００３８】図６は、上述した簡単なプローブ３’−Ａ
ＣＧＴを形成するために利用可能な有向非環状グラフを
示す。図６（ａ）は、上述のプローブ１の合成経路を示
す有向非環状グラフである。グラフの横軸上にサイクル
の種類を示し、縦軸左側に所望のプローブを示す。各ノ
ード（斜めの矢印）は、プローブに対応するモノマを付
加するために用いられるサイクルを示す。同様に、図６
（ｂ）は、上述のプローブ２の合成経路を示す有向非環
状グラフである。水平の矢印は、対応する四つのサイク
ルがプローブの合成に用いられていないことを示す。
【００３９】あるプローブの合成に関わる合成サイクル
リストを形成する場合、このグラフからその経路を求め
ることができる。この場合、グラフのノードに重みづけ
をして、重みづけされたグラフから最短の経路を合成経
路として選択する構成が望ましい。
【００４０】例えば、コンピュータプログラムに一つの
有向非環状グラフを記録して、上述した二つの条件を満
足するプローブのサイクルを確認するようにしてもよ
い。この際、ノードに重みづけを行う。あるサイクルが
プローブの合成に用いられるたびに、対応するノードの
重みを１ずつ増加する。図７（ａ）に、プローブ１を合
成するためのサイクルを選択した後の、重みづけされた
有向非環状グラフを示す。サイクルの選択前には、全て
のノードの重みはゼロである（グラフを簡略化するため
に、重みがゼロの場合のノードは省略してある）。すな
わち、プローブ１を合成するサイクルは最初はゼロであ
る。
【００４１】図示するように、プローブ１を合成するサ
イクルが選択されると、これらのサイクルに対応するノ
ードの重みを１ずつ増加する。条件１を満足するために
は、各ノードの重みが４以上になる必要がある。トータ
ルの重みが最低の経路を見つけることにより、所望のプ
ローブを合成するためのサイクルを選択するようにして
もよい。図７（ａ）に示した例では、プローブ１を合成
するためのサイクルに対応するノードのトータルの重み
は４である。
【００４２】図７（ｂ）は、上述のプローブ５を合成す
るサイクルを次に選択した場合に得られる、図７（ａ）
に重みづけされた有向非環状グラフである。これらのサ
イクルが次に選択されるのは、これらのサイクルに対応
するノードのトータルの重みがこの時点で１だったため
である。これらのサイクルが選択されると、最初のＡサ
イクルに対応するエッジの重みが２に増え、一方で、二
番目のＣ，Ｇ，Ｔに対するノードの重みがゼロから１に
増加する。重みが変わることにより、異なったサイクル
リストが形成される。ここで、先のプローブを形成する
際に用いられた合成サイクルに対応する任意のノードの
重みを増やすことにより、重みを変える構成が望まし
い。
【００４３】この方法で（即ち、トータルの重みが最低
となる経路を見つける方法で）、様々のサイクルを選択
し、同一の配列を有する複数のプローブを合成すること
が可能であるが、二つ以上の経路が繰り返されて、新し
い組み合わせのサイクルが見つけられないことがある。
更に、あるサイクルが使われた回数に基づいてノードに
重みづけをする方法では、条件１を満足することは出来
るが、条件２がまったく達成されない場合が有る。
【００４４】同じ経路が何度も最短であるとして選択さ
れる理由は、重みづけの方法にある。繰り返しを避ける
ために、各サイクルリストを先に選択されたリストと比
較する。合致するリストが見つかった場合には、現在処
理中のリストを受け入れないで、グラフの重みづけを再
度行う。ここで、現在処理中のリストが受け入れられた
ものとして、グラフの重みづけをやり直すことが望まし
い。これにより、プローブ配列に固有の不規則性を利用
して、プローブ集合の決定論的な構築を可能にする。プ
ローブ配列の不規則性が充分でない場合には、この再重
みづけ作業がループに入ってしまい、同じサイクルリス
トを繰り返し形成することになる。ただし、これはエラ
ーとして検出可能なため、ユーザが、例えば、より不規
則な配列をプローブに与えてやればよい。このように再
重みづけスキームを拡張することにより、作業がループ
に入ることが避けられる。例えば、ランダムな重みをノ
ードに加えたり、あるいは、何か別の方法で、経路のつ
ながりを破るようにしてもよい。
【００４５】また、重みを利用して、あるサイクルリス
トに所定のサイクルが含まれる確率を増大させたり、逆
に、あるサイクルリストが所定のサイクルを含まない確
率を増大させたりすることも可能である。例えば、所望
のサイクルに対応するノードの重みを第一の所定値だけ
減少させる一方で、不必要なサイクルに対応するノード
の重みを第二の所定値だけ増加させる。ここで、第一の
所定値と第二の所定値は、異なった値であり、比較的大
きな値であることが望ましい（例えば、１０００と２０
００）。これらの所定値を変えることにより、「所望
の」サイクルへの支持を「不必要な」サイクルへの不支
持よりも大きくすることも、その逆も可能となる。
【００４６】行列を用いることにより、重みづけされた
サイクルの選択が容易になる。図８に、経路の繰り返し
を避けて、上述した条件２を満足させるように用いられ
る行列の例を示す。この例では、８個のサイクルＡ，
Ｃ，Ｇ，Ｔ，Ａ，Ｃ，Ｇ，Ｔが示されている。これらの
サイクルに１から８までの番号をつけて、選択されるサ
イクルの多様性が増大するように図８に示す行列を作成
する。行列の横軸の上と縦軸の左側の番号は、サイクル
の番号を示す。行列の各要素となる値は、対応するサイ
クルに関して条件２を満足するプローブの数を示す。図
示するように、行列は、（ｎ，ｎ）（ただし、ｎ＝１〜
８）によって規定される対角線を挟んで対称である。
【００４７】図７（ｂ）に示す重みづけされた有向非環
状グラフに応じて、行列を作成した（すなわち、プロー
ブ１およびプローブ５を合成する経路が一度ずつ選択さ
れている）。行列の要素（１，２）の値は１であり、こ
れは、最初のＡサイクルが用いられる一方、最初のＣサ
イクルが用いられないという条件、あるいは、その逆の
条件を満足するプローブが一つ存在することを示してい
る。簡単に言えば、図８の行列は、任意の二つのサイク
ルに関して条件２を満足するプローブの数を示している
ことになる。
【００４８】条件２を満足するためには、行列の要素
が、２以上の値でなければならない。ある経路を選択す
る際に、対照プローブを設計するコンピュータシステム
が、重みづけされた有向非環状グラフの重みを減少／増
加させることにより、所望の経路を「強制する」場合が
ある。例えば、３番目のサイクルと８番目のサイクルを
用いるプローブが存在しない場合、システムは、この経
路の重みを減少させることにより（及び／あるいは、他
の経路の重みを増大させることにより）、３番目のサイ
クルを用いる一方、８番目のサイクルを用いないでプロ
ーブを合成する（即ち、条件２を満足する）経路を選択
する。重みづけされた有向非環状グラフと行列を組み合
せて用いることにより、あるプローブを合成するために
異なったサイクルリストを選択することが可能になる。
【００４９】以上、説明を簡略化するために、簡単な対
照プローブを例にとって説明した。上述した簡単な例か
らわかるように、（対照プローブが３’−ＡＣＧＴであ
れば）、最初のＡサイクルを用いることなく最初のＣサ
イクルを用いることは、一般に不可能であることがわか
る。対照標的のいずれかの一部に相補的な四つの異なっ
た対照プローブを合成することが望ましい。例えば、対
照標的が５'−ＧＡＣＴＴＧＣＣＡＴＣＧＴＡＧＡＡＣ
ＴＧの場合、以下に示すような対照プローブを用いるこ
とができる。 ３’−ＣＴＧＡＡＣＧＧＴＡＧＣＡＴＣＴＴ (Ｃプロ
ーブ：配列ＩＤ番号１) ３’−ＴＧＡＡＣＧＧＴＡＧＣＡＴＣＴＴＧ (Ｔプロ
ーブ：配列ＩＤ番号２) ３’−ＧＡＡＣＧＧＴＡＧＣＡＴＣＴＴＧＡ (Ｇプロ
ーブ：配列ＩＤ番号３) ３’−ＡＡＣＧＧＴＡＧＣＡＴＣＴＴＧＡＣ (Ａプロ
ーブ：配列ＩＤ番号４) これらの四つの対照プローブは、すべて、異なった位置
において、対照標的に相補的であり、また、上に示すよ
うに、対照プローブは、それぞれ、異なったヌクレオチ
ドで始まり、異なったヌクレオチドで終わっている。こ
のような対照プローブの各々を異なったサイクルで合成
することにより、プローブ合成の統合性をより総合的に
評価することが可能になる。
【００５０】次に、本発明の実施例を詳述する。図９
は、プローブ合成の統合性を評価するために対照プロー
ブを合成する工程の概要を示すフローチャートである。
ステップ３０１で、複数のモノマから成る対照配列を準
備する。複数のモノマから成る対照配列としては、通
常、チップのハイブリッド形成の際に加えられる対照標
的が用いられる。合成エラーの検出が可能なように、対
照配列を設計するようにしてもよい。
【００５１】ステップ３０３で、同一のモノマ配列を有
し、少なくとも一つの異なったサイクルを用いて形成さ
れる複数の対照プローブを設計する。これらの対照プロ
ーブは、同一の配列を有しているが、この配列は、対照
標的に対する所望の結合に基づいて選択されている。対
照プローブを設計する際には、まず、各プローブを合成
するために利用可能なサイクルを選択する。望ましい例
としては、コンピュータシステムが、上述した条件、有
向非環状グラフ、並びに、行列を利用して、対照プロー
ブを設計する。ただし、本発明の要旨の範囲内で、他の
手法を用いて、対照プローブを形成することも可能であ
る。
【００５２】対照プローブの設計後、ステップ３０５
で、対照プローブを合成する。対照プローブは、各プロ
ーブに対して選択されたサイクルに従って合成される。
【００５３】図１０は、図９のステップ３０３で実行さ
れる対照プローブの設計工程の詳細を示すフローチャー
トである。ステップ３５１で、重みづけされた有向非環
状グラフから最短の経路を求める。この場合、最低のコ
ストで実現される経路が、最短の経路であると定義して
もよい。ただし、重みが大きいほど好ましい経路を示し
ている場合には、最高のコストで実現される経路が最短
の経路であると定義する等、状況に応じて最短の経路を
定義すればよい。選択された経路は、モノマ付加サイク
ルのリストを示す。
【００５４】次のステップ３５３で、サイクルリストが
望ましくないものかどうかの判定を行う。既に選択され
たサイクルリストや、合成が難しいといったその他の理
由のために望ましくないとして予め用意されたサイクル
リストが、望ましくないサイクルリストとして判定され
る。最短経路を形成するサイクルリストが望ましくない
と判定された場合には、ステップ３５５で、望ましくな
いサイクルリストを避けるように、有向非環状グラフ上
の重みを調整する。一つの重みが増加すると、他の重み
が減少するように、重みの調整を行うことが望ましい。
この手法により、望ましくないサイクルリストを避ける
という所望の結果を達成することができる。
【００５５】ステップ３５６で、行列（図８参照）を用
いて、サイクルの相違を増大させる。具体的には、行列
を走査して、形成されるプローブ間に充分な相違が得ら
れないサイクル対を同定する。行列の要素の値が小さい
場合に、充分な相違が得られないと考えてもよい。相違
がより大きなプローブを形成可能なサイクル対を選択し
た後、一つのサイクルの重みを増大させ、一方で、別の
サイクルの重みを減少させるようにしてもよい。通常、
重みは１ずつ増減させるが、必要に応じて、もっと大き
な値や異なった値で増減させるようにしてもよい。一つ
のサイクルの重みを増大させる一方で、別のサイクルの
重みを減少させるため、最短経路に前者が含まれ後者が
含まれない可能性が高くなる。
【００５６】ステップ３５７で、所望の数の、および／
あるいは、所望の変動を有する対照プローブが得られた
と判定されると、対照プローブを設計する工程を終了す
る。そうでない場合には、ステップ３５１に戻り、上述
の処理を繰り返す。
【００５７】以上、対照プローブを設計する方法を詳述
した。図１１は、チップ上のどこで対照プローブが実際
に合成されるのかを示す説明図である。図示するよう
に、チップ４０１は、プローブを結合させるための比較
的大きな領域を有する。チップの中心である対照プロー
ブ領域４０３で対照プローブを合成することが望まし
い。チップの中心に対照プローブを配置することによ
り、チップ上の全てのプローブ合成に関する情報を、対
照プローブが容易に提供できるようになる。
【００５８】図１２（ａ）は、ハイブリッド形成並びに
走査後における、図１１の対照プローブ領域の画像を示
す説明図である。画像４０５は、合成の際のエッジ効果
を減らすように、対照プローブがチップ上のセルに市松
模様で配置されている様子を示す（即ち、対照プローブ
が、水平方向にも鉛直方向にも一つおきのセルに配置さ
れている）。エッジ効果に関する詳細は、１９９８年４
月１３日出願の米国特許出願第０９／０５９，７７９号
に記載されている。図では、比較的明るい領域が、対照
プローブを含むセルに対応する。図示されているよう
に、対照プローブを含むセルの強度は、ほぼ等しい。こ
れは、プローブ合成の際にエラーが生じないと仮定した
場合、各対照プローブと対照標的との間のハイブリッド
形成親和性がほぼ等しいと考えられることを示してい
る。
【００５９】図１２（ｂ）は、ハイブリッド形成並びに
走査後における、図１１の対照プローブ領域の他の画像
を示す説明図である。ただし、画像４０７では、対照プ
ローブを含むセルの強度は等しくない。これは、視覚的
に、プローブ合成の過程で何らかのエラーが生じたこと
を示している。エラーによって影響を受けたプローブ
（並びに、そのサイクル）を解析することにより、いず
れのサイクルでエラーが生じたのかを判定することがで
きる。図１３は、３つの対照プローブ領域を示す画面で
ある。左側と中央の画像は、合成の過程でエラーが生じ
たことを示し、一方、右側の画像は、認識可能なエラー
が生じなかったことを示す。
【００６０】画像、影響を受けたプローブ、並びに、そ
のサイクルを解析することにより、サイクルと生じたエ
ラーを判定することができる。一方、間違ったマスクの
選択等、他のエラーを判定することはほとんど不可能で
ある。これは、いずれのプローブが影響を受けるかが予
想不能だからである。ただし、プロセス制御を目的とす
る場合には、チップが受け入れ可能か不能かを単純に示
すだけでも利点がある。
【００６１】図１４は、品質管理を目的として、ハイブ
リッド形成親和性に関する情報を解析することにより、
チップが受け入れ可能か不能かを判定する工程を示すフ
ローチャートである。この工程は、複数の対照プローブ
配列を用いて処理を行うように設計されている（すなわ
ち、異なったグループの対照プローブが存在し、各グル
ープの対照プローブが同一の配列を有する一方、各グル
ープのプローブが、各々、少なくとも一つの異なったサ
イクルを利用して形成される）。ただし、この工程は、
単一の対照プローブ配列を用いるような場合にも好適に
適用される。
【００６２】ステップ４８１で、全ての対照プローブ強
度の平均を算出する。ここで、強度は、対照プローブの
ハイブリッド形成親和性測定値を示す。ステップ４８１
では、さらに、サイクル強度差（ＣＩＤ）も算出され
る。サイクル強度差は、あるサイクルを用いることなく
形成された全てのプローブ強度の中央値と、同じサイク
ルを用いることによって形成された全てのプローブ強度
の中央値との差を示す。ハイブリッド形成親和性を（例
えば、フォトン数由来の）強度として測定することが望
ましい。ただし、本明細書で記載したものも含めて、他
の様々な情報を利用して、ハイブリッド形成親和性を測
定するようにしてもよい。
【００６３】ステップ４８３で、ＣＩＤが全ての対照プ
ローブ強度の平均の４０％より大きいと判定された場合
には、ステップ４８５で、プローブ合成が受け入れ不能
であると判定される。そうでない場合には、処理がステ
ップ４８７に進み、各対照プローブのグループに関する
％ＣＶを算出する。対照プローブのグループには、同一
の配列を有する全ての対照プローブが含まれる。％ＣＶ
は、変動係数で、対照プローブのグループに関する強度
の標準偏差を１００倍して、対照プローブの全ての強度
の平均で割ることにより求められる。
【００６４】次に、ステップ４８９で、最大％ＣＶが３
０％よりも大きいかどうかを判定する。最大％ＣＶが３
０％よりも大きい場合には、ステップ４８５で、プロー
ブ合成が受け入れ不能であると判定される。そうでない
場合には、処理がステップ５１１に進み、プローブ合成
が受け入れ可能であると判定される。
【００６５】図１５は、品質管理を目的として、ハイブ
リッド形成親和性の情報を解析して、チップが受け入れ
可能、受け入れ不能、あるいは、限界点上にある、のい
ずれであるかを判定する他の工程を示すフローチャート
である。上述したように、この工程も、複数の対照プロ
ーブ配列を用いて処理を行うように設計されている。た
だし、この工程も、単一の対照プローブ配列を用いるよ
うな場合にも好適に適用される。
【００６６】ステップ５０１で、サイクル強度差を算出
する。各サイクルに関して、そのサイクル強度差を、４
分位範囲（ＩＱＲ）と対照プローブに関する強度の全体
中央値の両方と比較する。ＩＱＲは、７５％値と２５％
値の差を示す周知の統計学的計算値である。
【００６７】サイクル強度差の絶対値が、対照プローブ
の全強度のＩＱＲの３．５倍よりも大きいか、あるい
は、対照プローブ強度の全体中央値の５０％よりも大き
い場合には、プローブ合成には疑問が残り、エラーが生
じる可能性がある（ステップ５０３）。この場合には、
ステップ５０５で、プローブ合成は受け入れ不能である
と判定される。そうでない場合には、処理がステップ５
０７に進み、各対照プローブのグループに関する％ＣＶ
を算出する。対照プローブのグループには、同一の配列
を有する全ての対照プローブが含まれる。％ＣＶは、変
動係数で、対照プローブのグループに関する強度の標準
偏差を１００倍して、対照プローブの全ての強度の平均
で割ることにより求められる。
【００６８】次に、ステップ５０９で、最大％ＣＶが２
５％よりも小さいかどうかを判定する。最大％ＣＶが２
５％よりも小さい場合には、ステップ５１１で、プロー
ブ合成が受け入れ可能であると判定される。そうでない
場合には、処理がステップ５１３に進み、最大％ＣＶが
３５％よりも小さいかどうかを判定する。最大％ＣＶが
３５％以上であれば、ステップ５０５で、プローブ合成
が受け入れ不能であると判定される。
【００６９】処理はステップ５５１に進んで、各対照プ
ローブのグループに関して、暗プローブ差（ＤＰＤ）を
算出する。ＤＰＤは、あるグループに含まれる対照プロ
ーブに関する強度平均とそのグループに含まれる４つの
最暗（即ち、最弱強度を有する）対照プローブの強度平
均との間の差を示す。差が大きい場合には、通常、プロ
ーブ強度の変動性が高いことを示し、一方、差が小さい
場合には、プローブ強度が比較的均一であることを示
す。ステップ５５３で、ある対照プローブのグループに
関するＤＰＤが全ての対照プローブの強度平均の５０％
よりも大きい場合には、ステップ５０５で、プローブ合
成が受け入れ不能であると判定される。そうでない場合
には、処理がステップ５５９に進み、プローブ合成が限
界点上にある、と判定される。
【００７０】例えば、検査対象となっているチップに関
して、受け入れ可能、受け入れ不能、あるいは、限界点
上を示す定格、並びに、図１５のフローチャート中でな
される判定についての指標といった内容を、数値的な符
号を用いるといった方法により与えるようにしてもよ
い。更に、判定が限界点上あるいは受け入れ不能である
場合に、いずれの対照プローブのグループにエラーを生
じたか（例えば、塩基が対照プローブのグループにおけ
る最初の塩基を示す場合のＡ，Ｃ，Ｇ，Ｔ）、あるい
は、生じる可能性があるかを規定する指標を与えるよう
にしてもよい。
【００７１】上述の好適な実施例で、よい結果が得られ
た特定の式や値（例えば、パーセント）を示したが、こ
れらの式や値は、特定の実験やシステムに適するように
様々に変更可能である。即ち、本発明は、何ら、上述し
た実施例に限定されるものではない。
【００７２】以上、本発明の好適な実施例を説明した
が、本発明は、様々に変更・変形可能である。上述した
実施例に適切な変形を加えた構成にも、本発明は同様に
適用可能である。例えば、チップ上で合成される核酸プ
ローブを参照して本発明を説明したが、アミノ酸やサッ
カライド等の他のモノマにも好適に適用可能であるし、
また、プローブを基板に結合させない手法を初めとする
他のハイブリッド形成手法にも好適に適用可能である。
従って、上述の説明は、本発明の範囲を何ら限定するも
のではなく、本発明は、特許請求の範囲により規定され
るものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例のソフトウェアを実行するため
に利用可能なコンピュータシステムの一例を示す説明図
である。
【図２】図１のコンピュータシステムを示すシステムブ
ロック図である。
【図３】ＤＮＡやＲＮＡ等の生物学的試料のアレイを形
成して、解析するための全体システムを示す説明図であ
る。
【図４】チップ上にプローブが結合する様子を示す概念
図である。
【図５】実施例で、プローブを合成する際のモノマ付加
サイクルの概要を示すフローチャートである。
【図６】対象となるサイクルの同定に利用可能な有向非
環状グラフを示す説明図である。
【図７】対象となるサイクルの同定に利用可能な、重み
づけされた有向非環状グラフを示す説明図である。
【図８】サイクルリストの繰り返しを避けるために利用
可能な行列を示す説明図である。
【図９】対照プローブを合成する工程の概要を示すフロ
ーチャートである。
【図１０】対照プローブを設計する工程を示すフローチ
ャートである。
【図１１】チップ上で対照プローブが実際に合成される
位置を示す説明図である。
【図１２】ハイブリッド形成並びに走査後における、対
照プローブ領域の画像を示す説明図である。
【図１３】３つの対照プローブ領域の画面を示す説明図
である。
【図１４】ハイブリッド形成親和性の情報を利用して、
チップが受け入れ可能であるかどうかを判定する工程を
示すフローチャートである。
【図１５】ハイブリッド形成親和性の情報を解析して、
チップが受け入れ可能であるかどうかを判定する他の工
程を示すフローチャートである。
【符号の説明】
１…コンピュータシステム ３…ディスプレイ ５…スクリーン ７…キャビネット ９…キーボード １１…マウス １３…ＲＯＭドライブ １５…ＲＯＭ ５１…中央処理装置 ５３…システムメモリ ５５…固定記憶装置 ５７…可動記憶装置 ５９…ディスプレイアダプタ ６１…サウンドカード ６３…スピーカ ６５…ネットワークインターフェース ６７…矢印 １００…コンピュータ １０２…内部データベース １０４…チップ設計コンピュータファイル １０６…システム １０８…ソフトウェア １１０…マスク １１２…合成システム １１４…アレイ １１６…光源 １１８…ケミカルフローセル １１９…コンピュータ １２０…走査システム １２２…デジタルコンピュータ １２４…検出装置 １２６…解析システム １２８…出力 ４０１…チップ ４０３…対照プローブ領域 ４０５…画像 ４０７…画像
フロントページの続き (72)発明者 アール・エー．ハッベル アメリカ合衆国 カリフォルニア州90036 ロス・アンジェルス，サウス・ジェネシ ー，416 (72)発明者 デビット・ピー．スミス アメリカ合衆国 カリフォルニア州95119 サン・ホセ，ホリー・ギリンガム・ウェ イ，6325

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 複数のステップを含む製造工程を照合す
    る方法において、 前記製造工程から、第一の照合用オブジェクトを生成す
    るための第一の複数ステップを選択する工程と、 前記製造工程から、第二の照合用オブジェクトを生成す
    るための第二の複数ステップを選択する工程とを備え、 前記第二の照合用オブジェクトは、前記第一の照合用オ
    ブジェクトと同一であり、前記第二の複数ステップは、
    前記第一の複数ステップと、少なくとも一つのステップ
    分異なっていることを特徴とする製造工程の照合方法。
  2. 【請求項２】 前記第一の照合用オブジェクトと前記第
    二の照合用オブジェクトが、同一の構造を有している、
    ことを特徴とする請求項１記載の照合方法。
  3. 【請求項３】 前記第一の照合用オブジェクト及び前記
    第二の照合用オブジェクトが、ポリマプローブ、機械デ
    バイス、あるいは、電子回路である、ことを特徴とする
    請求項１または２記載の照合方法。
  4. 【請求項４】 ポリマプローブを設計する方法におい
    て、 複数のモノマから成る対照配列を準備する工程と、 複数のモノマから成る同一の配列を有し、前記対照配列
    に結合可能であり、かつ、ポリマプローブの統合性を照
    合可能なように、少なくとも一つの異なったモノマ付加
    サイクルを用いて形成される複数のポリマプローブを設
    計する工程とを備えることを特徴とするポリマプローブ
    設計方法。
  5. 【請求項５】 前記ポリマプローブの各々が、モノマ付
    加サイクルのリストとして表わされることを特徴とする
    請求項４記載のポリマプローブ設計方法。
  6. 【請求項６】 請求項５記載のポリマプローブ設計方法
    であって、 前記ポリマプローブを設計する工程は、 重みづけされた有向非環状グラフを用いて最短経路を求
    め、複数のモノマからなる同一の配列を有するポリマプ
    ローブを合成するためのモノマサイクルリストを形成す
    る工程と、 行列を用いてサイクルの相違を増大させる工程とを備え
    ることを特徴とする設計方法。
  7. 【請求項７】 最短経路を求めることにより形成された
    モノマ付加サイクルのリストが望ましくない場合には、
    望ましくないモノマ付加サイクルのリストを避けるよう
    に、重みづけされた有向非環状グラフ上の重みを調整す
    ることを特徴とする請求項６記載のポリマプローブ設計
    方法。
  8. 【請求項８】 ポリマプローブを基板に結合させること
    を特徴とする請求項４ないし請求項７のいずれかに記載
    のポリマプローブ設計方法。
  9. 【請求項９】 ポリマプローブを設計するためのコンピ
    ュータプログラム製品において、 複数のモノマから成る対照配列を入力するコンピュータ
    コードと、 複数のモノマから成る同一の配列を有し、前記対照配列
    に結合可能であり、かつ、ポリマプローブの統合性を照
    合可能なように、少なくとも一つの異なったモノマ付加
    サイクルを用いて形成される複数のポリマプローブを設
    計するコンピュータコードと、 上記コンピュータコードを格納するコンピュータ読み取
    り可能な媒体とを備えることを特徴とするコンピュータ
    プログラム製品。
  10. 【請求項１０】 請求項９記載のコンピュータプログラ
    ム製品であって、 前記コンピュータ読み取り可能な媒体が、フロッピーデ
    ィスク、テープ、フラッシュメモリ、システムメモリ、
    ハードディスクドライブ、並びに、搬送波の形態で実現
    されるデータ信号から選択されることを特徴とするコン
    ピュータプログラム製品。
  11. 【請求項１１】 ポリマプローブが結合した基質におい
    て、 異種のポリマプローブが結合した基質上の複数の領域
    と、 同一の配列を有する複数のポリマプローブで、複数のモ
    ノマから成る対照配列に結合可能であり、かつ、ポリマ
    プローブの統合性を照合可能なように、少なくとも一つ
    の異なったモノマ付加サイクルを用いて形成される複数
    のポリマプローブが結合した基質上の複数の領域とを備
    えることを特徴とする基質。
  12. 【請求項１２】 前記複数の領域が基質の中心近傍に存
    在することを特徴とする請求項１１記載の基質。
  13. 【請求項１３】 前記複数の領域が、基質上で市松模様
    に配置されることを特徴とする請求項１１または１２の
    いずれかに記載の基質。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7875440B2 (en) 1998-05-01 2011-01-25 Arizona Board Of Regents Method of determining the nucleotide sequence of oligonucleotides and DNA molecules
US6780591B2 (en) 1998-05-01 2004-08-24 Arizona Board Of Regents Method of determining the nucleotide sequence of oligonucleotides and DNA molecules
AU749884B2 (en) 1998-08-28 2002-07-04 Febit Ferrarius Biotechnology Gmbh Support for a method for determining an analyte and a method for producing the support
US7501245B2 (en) 1999-06-28 2009-03-10 Helicos Biosciences Corp. Methods and apparatuses for analyzing polynucleotide sequences
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
US6713309B1 (en) 1999-07-30 2004-03-30 Large Scale Proteomics Corporation Microarrays and their manufacture
DE19955361A1 (de) * 1999-11-17 2001-10-04 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Verfahren zur Herstellung konfektionierter chemischer Oberflächen
GB0002389D0 (en) * 2000-02-02 2000-03-22 Solexa Ltd Molecular arrays
DE10051396A1 (de) 2000-10-17 2002-04-18 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur integrierten Synthese und Analytbestimmung an einem Träger
US7117095B2 (en) * 2000-11-21 2006-10-03 Affymetrix, Inc. Methods for selecting nucleic acid probes
US20020086294A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-04 Ellson Richard N. Device and method for tracking conditions in an assay
CA2457474A1 (en) * 2001-08-21 2003-03-06 Mcw Research Foundation, Inc. Method and apparatus for three label microarrays
DE10152925A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-08 Febit Ag Asymmetrische Sonden
CN1688716A (zh) * 2002-06-28 2005-10-26 罗斯塔英法美蒂克斯有限责任公司 评估微阵列质量的方法
US7887752B2 (en) 2003-01-21 2011-02-15 Illumina, Inc. Chemical reaction monitor
US7534561B2 (en) 2003-04-02 2009-05-19 Agilent Technologies, Inc. Nucleic acid array in situ fabrication methods and arrays produced using the same
US7169560B2 (en) 2003-11-12 2007-01-30 Helicos Biosciences Corporation Short cycle methods for sequencing polynucleotides
US7981604B2 (en) 2004-02-19 2011-07-19 California Institute Of Technology Methods and kits for analyzing polynucleotide sequences
EP1784754A4 (en) * 2004-08-13 2009-05-27 Harvard College OPTI-NANOPORE DNA READING PLATFORM WITH ULTRAHOLE THROUGHPUT
US20060073486A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Sana Theodore R Multiple array substrates and methods for using the same
US7666593B2 (en) 2005-08-26 2010-02-23 Helicos Biosciences Corporation Single molecule sequencing of captured nucleic acids
WO2007033176A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Illumina, Inc. Continuous polymer synthesizer
US8009889B2 (en) 2006-06-27 2011-08-30 Affymetrix, Inc. Feature intensity reconstruction of biological probe array
JP2010516285A (ja) * 2007-01-26 2010-05-20 イルミナ インコーポレイテッド 核酸配列決定システムおよび方法
US8315817B2 (en) 2007-01-26 2012-11-20 Illumina, Inc. Independently removable nucleic acid sequencing system and method
KR100819006B1 (ko) * 2007-02-13 2008-04-03 삼성전자주식회사 마이크로 어레이용 마스크 세트, 이의 제조 방법, 및마스크 세트를 이용한 마이크로 어레이의 제조 방법
CN202823394U (zh) 2010-01-19 2013-03-27 伊鲁米那股份有限公司 用于处理化学反应的设备和系统
CN103154265A (zh) * 2010-05-11 2013-06-12 波士顿大学董事会 纳米孔阵列用于核酸多重测序的用途
US10427126B2 (en) * 2015-10-28 2019-10-01 Roche Sequencing Solutions, Inc. System and method for longitudinal analysis of peptide synthesis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
IT1242741B (it) * 1990-07-02 1994-05-17 Sebring Fontebasso Srl Procedimento ed impianto per l'ottenimento di piatti e/o stoviglie.
US5837832A (en) * 1993-06-25 1998-11-17 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes on biological chips
US5571639A (en) * 1994-05-24 1996-11-05 Affymax Technologies N.V. Computer-aided engineering system for design of sequence arrays and lithographic masks
US6458530B1 (en) * 1996-04-04 2002-10-01 Affymetrix Inc. Selecting tag nucleic acids
WO1998012559A1 (en) * 1996-09-20 1998-03-26 Demers James P Spatially addressable combinatorial chemical arrays in cd-rom format

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