ITVR20120049A1 - Soluzione colorata in particolare per uso in metodi chirurgici per il trattamento del corpo umano o animale - Google Patents

Soluzione colorata in particolare per uso in metodi chirurgici per il trattamento del corpo umano o animale Download PDF

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Description

D E S C R I Z I O N E
annessa a domanda di brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
SOLUZIONE COLORATA IN PARTICOLARE PER USO IN METODI CHIRURGICI PER IL TRATTAMENTO DEL CORPO UMANO O ANIMALE
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto una soluzione di un perfluorocarburo con un colorante, in particolare destinata ad essere utilizzata in metodi chirurgici per il trattamento del corpo umano o animale.
In particolare, la presente invenzione à ̈ stata messa a punto con riferimento al settore della chirurgia oftalmica ed ancora più in particolare di quella vitreoretinica.
Nel seguito si farà pertanto esplicito riferimento a tale settore, fermo restando che altre applicazioni potranno comunque essere possibili.
Negli interventi che interessano la retina, ad esempio per il trattamento del distacco della retina o di alterazioni retiniche, à ̈ necessario procedere all’asportazione del corpo vitreo (vitrectomia). Generalmente vengono praticati tre piccoli tagli nella sclera dell’occhio, che permettono di accedere alla camera posteriore dell’occhio, la zona dove si trova il corpo vitreo. Attraverso i fori poi possono essere introdotti gli strumenti chirurgici all’interno dell’occhio. Affinché l’occhio non perda la sua forma a causa della perdita di pressione che ne consegue e non si abbiano lesioni secondarie, durante l’aspirazione del corpo vitreo al suo posto viene inserita nella camera posteriore una sostanza sostitutiva, che mantiene costante la pressione interna.
Per poter procedere poi ad un corretto riattacco della retina mediante l’utilizzo del laser, à ̈ necessario che la retina venga mantenuta distesa e ferma nella propria posizione fisiologica. Tale risultato à ̈ normalmente garantito dalla sostanza sostitutiva del corpo vitreo che agisce da tamponante temporaneo.
Ormai da molti anni à ̈ noto utilizzare come tamponanti temporanei per spianare e stabilizzare la retina durante le manipolazioni chirurgiche dei perfluorocarburi liquidi.
Chimicamente, i perfluorocarburi sono composti completamente sintetici che contengono esclusivamente atomi di fluoro e di carbonio. Le caratteristiche principali di questa classe di composti chimici sono il fatto di essere estremamente inerti sia chimicamente sia biologicamente sia fisiologicamente. Essi inoltre non sono solubili né in acqua né in liquidi lipofilici, con i quali formano invece emulsioni.
A titolo di esempio, WO 03/079927 propone l’utilizzo di alcani fluorurati. Tra i perfluorocarburi più utilizzati vi sono comunque la perfluorodecalina il perfluorottano (o n-perfluorottano) e il perfluorofenantrene. Grazie alla loro bassa viscosità, questi liquidi possono essere instillati direttamente sulla testa del nervo ottico utilizzando cannule standard. Grazie alla loro elevata densità, infatti, essi affondano verso la retina posteriore e riempiono la cavità vitrea lentamente dal basso verso l'alto.
Dopo l'intervento chirurgico e la conseguente stabilizzazione della retina, i perfluorocarburi vengono rimossi e sostituiti con i tradizionali endotamponi gassosi e liquidi.
La rimozione completa del perfluorocarburi durante questa procedura à ̈ fondamentale. Eventuali residui di perfluorocarburi all’interno dell’occhio, ed in particolare della camera posteriore, possono infatti causare successivamente notevoli problemi al paziente. In primo luogo possono coprire la retina come un film sottile causando disturbi della visione. In secondo luogo possono causare effetti collaterali quali reazioni infiammatorie.
Tuttavia, i perfluorocarburi sono trasparenti ed incolori, il che ne rende estremamente difficile la rimozione completa.
Per ovviare a tale inconveniente à ̈ stato pensato di creare dei liquidi tamponanti colorati, sebbene sempre trasparenti, in modo tale da renderli facilmente identificabili da parte del chirurgo (anche nelle piccole quantità residue).
A causa dell’estrema inerzia dei perfluorocarburi, tuttavia, ad oggi non sono state individuate sostanze coloranti in grado di colorarli quantomeno in modo stabile e sicuro per la salute del paziente, come riconosciuto sia nella domanda di brevetto WO 2011/151079, sia nell’articolo di S. Rizzo, C. Belting, F. Genovesi-Ebert, N. Hagedorn, “Colored perfluorocarbon liquids as novel intraoperative tools†, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol on line, 2 dicembre 2011 (DOI 10.1007/s00417-011-1874-7).
Per cercare di ovviare a tale problema, entrambi i documenti appena citati hanno infatti proposto una soluzione alternativa per la realizzazione di liquidi tamponanti colorati, che prevede la miscelazione di un perfluorocarburo incolore (alcano completamente fluorurato), con un liquido colorato costituito da una soluzione in cui un colorante (di per sé non solubile direttamente nel perfluorocarburo incolore) à ̈ sciolto in un alcano semifluorurato. In particolare, mentre il citato articolo descrive l’utilizzo come colorante del solo antrachinone blu, la domanda di brevetto descrive preferibilmente l’uso dei coloranti della classe dei Sudan.
Sebbene le preparazioni così prodotte possano presentare da un lato una densità adeguata per poter essere utilizzati come tamponanti e dall’altro una colorazione adeguata a renderli visibili, si tratta comunque di una soluzione realizzativa non esente da inconvenienti.
In primo luogo, le preparazioni di questo tipo si presentano come miscele di due sostanze non come soluzioni, con il rischio che vi possa essere, anche all’interno dell’occhio una separazione delle due fasi. È facile capire come l’eventuale separazione del perfluoro incolore causerebbe i medesimi inconvenienti dei tamponanti oggi comunemente utilizzati.
In secondo luogo la produzione di queste preparazioni à ̈ relativamente complicata in quanto richiede prima la colorazione degli alcani semifluorurati e successivamente la loro miscelazione omogenea a quelli fluorurati.
Inoltre, il fatto che, come indicato anche nel citato articolo di Rizzo et al., gli alcani semifluorurati hanno una densità troppo bassa, pone dei limiti sulla quantità massima di alcani semifluorurati che possono essere utilizzati nella miscela.
Un ulteriore importante inconveniente à ̈ poi evidenziato nello stesso articolo di Rizzo et al., laddove viene riportato che la preparazione tende a rilasciare il colorante quando viene messa a contatto con l’olio di silicone (sino addirittura a perderlo completamente nel giro di un tempo relativamente breve).
Ciò significa non solo che si possono avere contaminazioni dell’olio di silicone quando le due sostanze vengono a contatto nel corso dell’intervento, ma anche che vi à ̈ il reale rischio, se il tempo di permanenza della preparazione nell’occhio si protrae eccessivamente, che il colorante possa migrare (per le stesse ragioni per cui migra nell’olio di silicone) nelle parti grasse dei tessuti con cui viene a contatto. Si tratta infatti di coloranti lipofili che possono in qualche misura legarsi al tessuto rendendo difficoltosa la loro rimozione.
In questo contesto il compito tecnico alla base della presente invenzione à ̈ realizzare una soluzione colorata che ponga rimedio agli inconvenienti citati. È in particolare compito tecnico della presente invenzione realizzare una soluzione colorata che sia biocompatibile e che possa essere utilizzata come tamponante retinico.
È ulteriormente compito tecnico della presente invenzione realizzare un soluzione colorata che sia stabile a fronte di trattamenti al laser del tipo utilizzato per la chirurgia vitreoretinica.
È ulteriormente compito tecnico della presente invenzione realizzare un soluzione colorata che presenti un ridotto rischio di rilascio del colorante rispetto alle soluzioni note.
Il compito tecnico e gli scopi indicati sono sostanzialmente raggiunti da una soluzione colorata in accordo con quanto descritto nelle unite rivendicazioni. Ulteriori caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione appariranno maggiormente evidenti dalla descrizione dettagliata di alcune forme di esecuzione preferite, ma non esclusive, di una soluzione colorata riportate qui di seguito.
In generale, in accordo con un primo aspetto della presente invenzione, la soluzione colorata comprende da un lato almeno un perfluorocarburo che ha la funzione di solvente, e dall’altro un colorante sciolto nel perfluorocarburo e scelto nella famiglia dei derivati fluorurati delle ftalocianine o in quella dei derivati fluorurati di altri derivati delle ftalocianine, ed à ̈ destinata ad essere utilizzata in metodi chirurgici per il trattamento del corpo umano o animale. Si noti che con altri derivati delle ftalocianine si intende qualsiasi ftalocianina modificata sostituendo uno o più dei suoi atoni con atomi diversi o con gruppi.
In accordo con un secondo aspetto della presente invenzione, la soluzione colorata comprende da un lato almeno un perfluorocarburo scelto tra perfluoroottano (CAS No. 307-34-6), perfluorodecalina (CAS No. 306-94-5) e perfluorofenantrene (CAS No. 306-91-2) e che ha la funzione di solvente, e dall’altro un colorante sciolto nel perfluorocarburo e scelto nella famiglia dei derivati fluorurati delle ftalocianine; questa soluzione à ̈ destinata ad essere utilizzata sia in metodi chirurgici sia per qualsiasi altra applicazione per cui possa risultare utile.
Si noti con i termini perfluoroottano, perfluorodecalina e perfluorofenantrene nel contesto della presente descrizione e delle unite rivendicazioni si intende includere anche tutti i sinonimi comunemente utilizzati che presentano lo stesso numero CAS.
In accordo con tutti gli aspetti della presente invenzione, il colorante à ̈ poi preferibilmente scelto nella famiglia dei derivati fluorurati delle ftalocianine metalliche, o in quella dei derivati fluorurati di altri derivati delle ftalocianine metalliche.
Ancor più preferibilmente il colorante appartiene alla famiglia delle metalpoli(fluoroalchil)ftalocianine e vantaggiosamente a quella delle metalpoli(perfluoroalchil)ftalocianine. Va notato che si tratta di coloranti facilmente reperibili sul mercato e la cui sintesi à ̈ nota all’esperto del settore da molti anni, come evidenziato ad esempio nei brevetti US 3,281,426 e US 7,473,782; di conseguenza essa non verrà qui ulteriormente descritta.
Vantaggiosamente, quindi, nella forma realizzativa preferita della presente invenzione, il colorante ha una formula:
(I)
dove:
- M rappresenta almeno uno ione metallico oppure un atomo di un metallo (eventualmente legati anche ad uno o più atomi di altri elementi);
- m, n, o e p rappresentano, indipendentemente uno dall’altro, un intero compreso tra 0 e 4, almeno uno di essi essendo non nullo;
- ciascuna R rappresenta indipendentemente un generico gruppo fluoroalchilico, vantaggiosamente perfluoroalchilico, legato ad uno dei quattro atomi di carbonio esterni dell’ anello benzenico cui à ̈ collegato; per ciascun anello benzenico, inoltre, ciascuna R presente (vale a dire nel caso in cui il relativo pedice m, n, o e p sia maggiore di 1) può rappresentare un diverso gruppo fluoroalchilico o perfluoroalchilico.
In altri termini, il colorante può presentare, in corrispondenza di ciascuno dei quattro anelli benzenici della ftalocianina o del suo derivato, uno o più gruppi fluoroalchilici o perfluoroalchilici, fino ad un massimo di quattro, che possono essere sia uguali tra loro sia diversi. Ciascuno di tali gruppi à ̈ legato ad uno dei quattro atomi di carbonio dell’anello benzenico al posto dell’atomo di idrogeno che sarebbe normalmente presente in una ftalocianina non modificata.
Vantaggiosamente, ciascun gruppo fluoroalchilico o perfluoroalchilico R comprende un numero di atomi di carbonio compreso tra 3 e 16 . In particolare, ciascun gruppo fluoroalchilico o perfluoroalchilico R può essere o lineare ed avere formula CF3(CF2)q-, dove q à ̈ un intero tra 2 e 15, o ramificato, o ciclico.
Per quanto riguarda la parte metallica M della molecola, essa à ̈ vantaggiosamente costituita da un atomo di un elemento scelto tra rame, cobalto e zinco, e preferibilmente à ̈ rame.
In questo caso la formula (I) diventa rispettivamente:
(II)
(III)
(IV)
In una forma realizzativa preferita, comunque, il colorante ha la formula:
(V) Si noti che in questo colorante ciascun gruppo perfluoroalchilico -(CF2)7CF3può essere legato ad uno qualsiasi degli atomi di carbonio esterni dell’anello benzenico.
In generale, comunque, dato che i derivati fluorurati delle ftalocianine o i derivati fluorurati di altri derivati delle ftalocianine possono assumere varie colorazioni, la scelta della colorazione potrà essere effettuata di volta in volta a seconda delle esigenze di utilizzo.
Con riferimento alla soluzione colorata nel suo complesso, poi, preferibilmente il rapporto in peso tra soluto e solvente à ̈ compreso tra 0.0008% e 0.1%, e preferibilmente tra 0.005% e 0.01%.
In generale, comunque, la quantità di colorante utilizzata sarà scelta in modo tale che la soluzione che se ne ottiene presenti una colorazione sufficiente ma non eccessiva per l’uso che se ne deve fare.
Vantaggiosamente, infatti, pur presentando una colorazione che la rende ben visibile, la soluzione colorata à ̈ sostanzialmente trasparente. Con ciò si intende che la soluzione colorata durante l’utilizzo deve permettere di vedere ciò che le sta dietro. In particolare, quando utilizzata in un metodo chirurgico vitreoretinico, deve permettere di vedere le retrostanti strutture dell’occhio, quale la retina.
A titolo di esempio, in una composizione preferita della soluzione colorante oggetto della presente invenzione, il solvente à ̈ scelto i seguenti composti: perfluoroottano con formula
(VI) perfluorodecalina con formula
(VII)
e perfluorofenantrene con formula
(VIII)
mentre il colorante à ̈ definito dalla formula (V) ed à ̈ pres ente in un rapporto in peso rispetto al solvente pari allo 0.008 % . In particolare, con il solvente costituito da perfluoroottano (VI), la soluzione presenta una assorbanza pari ad 1,403 alla lunghezza d’ onda di 580 nm. Tale soluzione ha inoltre una densità di 1,756 kg/l ad una temperatura di 20°C (s ostanzialmente pari a quella del solo perfluoroottano che, a 20°C, à ̈ pari a 1,755).
Per quanto riguarda le proprietà fisiche della soluzione colorata (quali densità e viscosità), va poi notato che, anche grazi e alle piccole quantità di colorante utilizzato nelle forme realizzative prefe rite, vantaggiosamente esse non si discostano significativamente da quelle del solo solvente.
In ogni caso, poi, la soluzione c olorata si presenta liquida almeno nell’intervallo di temperature compreso tra 0°C e 50°C.
Venendo ai metodi chirurgici cui à ̈ destinata la sol uzione colorata in accordo con la presente invenzione, in particolare essa à ̈ d estinata ad essere utilizzata in un metodo chirurg ico di chirurgia vitreoretinica, ed ancor più in particolare come tamponante retinico. In quest’ultimo caso, durante l’intervento di chirurgia vitreoretinica, la soluzi one colorata oggetto della presente invenzione viene iniettata nella camera posteriore dell’occhio ed agisce come tamponante temporaneo per distendere e stabilizzare la retina. Vantaggiosamente, comunque, la soluzione colorata viene rimossa dopo un certo tempo dall’iniezione ; durante la rimozione il colorante presente nella soluzione colorata fornisce una chiara distinzione tra la soluzione colorata stessa e le strutture dell’occhio . Grazie a tale distinzione viene quindi facilita la completa rimozione della soluzione colorata dalla camera posteriore, e dall’occhio in generale in caso di fuoriuscite che si fossero verificate durante l’intervento.
Un secondo possibile utilizzo della soluzione colorata oggetto della presente invenzione à ̈ per individuare eventuale vitreo residuo in fase di rimozione del vitreo. In questo caso, la soluzione colorata viene iniettata in camera posteriore quando il chirurgo ritiene di aver rimosso tutto il vitreo. Grazie all’elevata densità dei perfluorocarburi presenti in soluzione, infatti, gli eventuali residui del vitreo galleggiano sulla soluzione colorata. A quel punto, il contrasto cromatico che si ottiene tra gli eventuali residui del vitreo e la soluzione colorata rende i primi più visibili.
Ulteriormente, l’utilizzo della soluzione colorata oggetto della presene invenzione, rende facilmente visibile l’interfaccia tra soluzione colorata e olio di silicone durante la fase di sostituzione della soluzione colorata con l’olio di silicone (sempre in interventi di chirurgia vitreoretinica).
Un importante aspetto delle soluzioni colorate oggetto della presente invenzione, ed in particolare di quelle che utilizzano perfluoroottano, perfluorodecalina e perfluorofenantrene come solvente, à ̈ il fatto che presentano un’ottima biocompatibilità e una sostanziale assenza di rilascio del colorante utilizzato.
Test effettuati dalla richiedente ne hanno poi dimostrato la stabilità anche al trattamento laser. In particolare, la richiedente ha testato un campione di perfluoroottano blu in cui il colorante à ̈ definito dalla formula (V), trattandolo nelle seguenti condizioni:
- strumento utilizzato: endolaser photocoagulation with a laser diode prodotto e commercializzato dalla società Iridex, California;
- potenza utilizzata: tra 400 e 600 mw;
- durata impulso laser: 9000 ms.
Prima e dopo tale trattamento sono state eseguite due analisi NMR che hanno dimostrato che il trattamento laser non ha modificato in alcun modo il prodotto testato.
Va notato che le condizioni di test scelte sono molto più critiche di quelle normalmente utilizzate negli interventi chirurgici, dove, generalmente:
- la potenza à ̈ compresa tra 150 e 250 mw;
- la durata à ̈ compresa tra 200 e 500 ms.
Va inoltre notato che rientrano nel contesto della presente invenzione anche eventuali soluzioni concentrate destinate ad essere diluite mediante l’aggiunta di solvente prima dell’effettivo utilizzo.
Sia le soluzioni concentrate sia quelle più diluite possono infine essere utilizzate anche con il solo scopo di facilitare la rimozione di un endotampone fluorurato tradizionale alla fine dell’intervento. In quel caso, infatti, il chirurgo dopo aver utilizzato un tradizionale liquido perfluorurato trasparente, può iniettare la soluzione colorata al termine dell’intervento. Questa infatti in pochissimo tempo si mescola al perfluorurato trasparente, colorandolo e rendendolo quindi più facilmente visibile.
La presente invenzione consegue quindi importanti vantaggi.
In primo luogo, grazie alla presente invenzione à ̈ stato possibile mettere a punto delle soluzioni colorate che sono biocompatibili, che possono essere utilizzate come tamponante retinico e che sono stabili anche a seguito di trattamento al laser.
In particolare, Ã ̈ stato possibile mettere a punto soluzioni colorate che utilizzano come solvente unicamente sostanze perfluorurate a differenza di quanto sino ad ora noto.
Le soluzioni colorate oggetto della presente invenzione, inoltre, presentano un rischio di rilascio del colorante pressoché assente a differenza delle soluzioni note.
Va infine rilevato che la presente invenzione risulta di relativamente facile realizzazione e che anche il costo connesso alla sua attuazione non risulta molto elevato.
L’invenzione così concepita à ̈ suscettibile di numerose modifiche e varianti, tutte rientranti nell’ambito del concetto inventivo che la caratterizza.
Tutti i dettagli sono rimpiazzabili da altri tecnicamente equivalenti ed i materiali impiegati, nonché le forme e le dimensioni dei vari componenti, potranno essere qualsiasi a seconda delle esigenze.

Claims (18)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Soluzione colorata comprendente almeno un perfluorocarburo come solvente ed un colorante sciolto nel perfluorocarburo e scelto nella famiglia dei derivati fluorurati delle ftalocianine o dei derivati fluorurati di altri derivati delle ftalocianine, per uso in metodi chirurgici per il trattamento del corpo umano o animale.
  2. 2. Soluzione colorata secondo la rivendicazione precedente per uso in un metodo chirurgico di chirurgia vitreoretinica.
  3. 3. Soluzione colorata secondo la rivendicazione 2 per uso come tamponante retinico.
  4. 4. Soluzione colorata secondo la rivendicazione 3, in cui durante il metodo chirurgico la soluzione colorata viene iniettata in camera posteriore ed agisce come tamponante temporaneo per distendere e stabilizzare la retina.
  5. 5. Soluzione colorata secondo la rivendicazione 4 in cui la soluzione colorata viene rimossa dopo un certo tempo dall’iniezione, ed in cui il colorante presente nella soluzione colorata fornisce una chiara distinzione tra la soluzione colorata stessa e le strutture dell’occhio, la quale distinzione facilita la completa rimozione della soluzione colorata stessa.
  6. 6. Soluzione colorata comprendente almeno un perfluorocarburo scelto tra perfluoroottano, perfluorodecalina e perfluorofenantrene come solvente ed un colorante sciolto nel perfluorocarburo e scelto nella famiglia dei derivati fluorurati delle ftalocianine o dei derivati fluorurati di altri derivati delle ftalocianine.
  7. 7. Soluzione colorata secondo la rivendicazione precedente in cui il colorante à ̈ scelto nella famiglia delle metal-poli(fluoroalchil)ftalocianine.
  8. 8. Soluzione colorata secondo la rivendicazione precedente in cui il colorante à ̈ scelto nella famiglia delle metal-poli(perfluoroalchil)ftalocianine.
  9. 9. Soluzione colorata secondo la rivendicazione precedente in cui il colorante ha la formula: (I) dove: - M rappresenta almeno uno ione metallico oppure un atomo di un metallo (eventualmente legati anche ad uno o più atomi di altri elementi); - m, n, o e p rappresentano, indipendentemente uno dall’altro, un intero compreso tra 0 e 4, almeno uno di essi essendo non nullo; - ciascuna R rappresenta indipendentemente un generico gruppo fluoroalchilico; ciascun gruppo fluoroalchilico R presente potendo essere uguale a, o diverso da, uno o più degli altri gruppi fluoroalchilici presenti.
  10. 10. Soluzione colorata secondo la rivendicazione precedente in cui ciascuna R rappresenta indipendentemente un generico gruppo perfluoroalchilico.
  11. 11. Soluzione colorata secondo la rivendicazione precedente in cui ciascun gruppo perfluoroalchilico R comprende un numero di atomi di carbonio compreso tra 3 e 16.
  12. 12. Soluzione colorata secondo la rivendicazione precedente in cui ciascun gruppo perfluoroalchilico R à ̈ lineare ed ha formula CF3(CF2)q-, dove q à ̈ un intero tra 2 e 15.
  13. 13. Soluzione colorata secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 12 dove M rappresenta un atomo di rame, cobalto o zinco.
  14. 14. Soluzione colorata secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 13 in cui il rapporto in peso tra soluto e solvente à ̈ compreso tra 0.0008% e 0.1%.
  15. 15. Soluzione colorata secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 13 in cui il rapporto in peso tra soluto e solvente à ̈ compreso tra 0.005% e 0.01%.
  16. 16. Soluzione colorata secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 15 caratterizzata dal fatto di essere inoltre sostanzialmente trasparente.
  17. 17. Soluzione colorata secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 16 caratterizzata dal fatto di essere inoltre liquida almeno nell’intervallo di temperature compreso tra 0°C e 50°C.
  18. 18. Soluzione colorata secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 17 caratterizzata dal fatto di essere inoltre per uso in metodi chirurgici per il trattamento del corpo umano o animale in accordo con una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5.
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