ITTO20110549A1 - Cemento polimerico biomimetico e biodegradabile. - Google Patents

Cemento polimerico biomimetico e biodegradabile. Download PDF

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Gianluca Ciardelli
Ana Marina Ferreira-Duarte
Piergiorgio Gentile
Clara Mattu
Chiara Tonda-Turo
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Description

“CEMENTO POLIMERICO BIOMIMETICO E BIODEGRADABILEâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un cemento polimerico biomimetico e biodegradabile.
Come noto, i materiali in grado di sostituire i tessuti ossei sono sempre stati un problema rilevante per il settore ortopedico, specialmente nella chirurgia spinale e vertebrale. Infatti, l’uso di impianti di materiale autologo (per esempio prelevato dalla cresta iliaca) à ̈ associato a considerevoli problemi e limitazioni dal punto di vista meccanico, mentre l’efficacia degli allografts rimane tuttora un tema fortemente dibattuto e controverso in letteratura, nonostante la loro lunga storia come sostituti ossei. I fattori di crescita ossei (BMP), utilizzati ad esempio nella realizzazione di sostituti ossei a base di collagene, mostrano invece un enorme potenziale con incoraggianti sperimentazioni e primi risultati clinici.
Nonostante queste opportunità, talune tecniche chirurgiche, in particolare di vertebroplastica, prevedono l’uso di materiali sintetici detti “cementi†che devono possedere un’ulteriore proprietà fondamentale che à ̈ l’iniettabilità. Inoltre, come noto nella tecnica, un sostituto osseo ottimale per vertebroplastica deve essere facile da applicare, deve avere componenti facilmente lavorabili e maneggiabili, la procedura di miscelazione di tali componenti deve essere semplice e veloce e il materiale deve poter essere iniettato tramite via percutanea attraverso delle cannule o degli aghi direttamente nel corpo vertebrale. Tutto quanto sopra richiede che il cemento presenti una bassa viscosità iniziale che però deve essere sempre controllata in modo che il cemento stesso non diventi troppo liquido e fuoriesca dal sito interessato. Inoltre, à ̈ richiesta una sufficiente radiopacità che consenta di seguire il flusso del cemento, il “setting time†deve essere di circa 10 minuti e la viscosità durante questo periodo deve rimanere pressoché costante. Inoltre la temperatura che il cemento raggiunge durante la polimerizzazione (curing temperature) deve essere la più bassa possibile, poiché temperature superiori ai 40°C possono causare necrosi dei tessuti circostanti la zone di impianto.
Sebbene le proprietà meccaniche ottimali non siano state tuttora definite in modo preciso, il cemento dovrebbe garantire un immediato rinforzo del corpo vertebrale e permettere dopo poco tempo una buona deambulazione al paziente. La durezza e la resistenza alle sollecitazioni del cemento dovrebbero quindi ricalcare i valori dell’osso sano, al fine di evitare eccessive differenze di stress tra le vertebre trattate e quelle sane e,inoltre, l’effetto di rafforzamento della vertebra stessa non dovrebbe decadere nel tempo. Il cemento non deve provocare reazioni allergiche nei tessuti circostanti e dovrebbe essere conveniente dal punto di vista del rapporto costi-efficacia al fine di consentire una diffusa applicazione.
Attualmente, il polimetilmetacrilato (PMMA) à ̈ la resina di scelta nei trattamenti percutanei di radiologia interventistica spinale, grazie alle ben note caratteristiche biochimiche ed alla lunga esperienza nell’utilizzazione in campo ortopedico. Come noto, il PMMA à ̈ un omopolimero acrilico a catena lineare (data dalla ripetizione di monomeri di metacrilato) che presenta buona rigidezza e stabilità, e che, a temperatura ambiente, ha un aspetto vetroso. Il PMMA, nei suoi utilizzi in campo ortopedico come sostituto osseo, presenta altri notevoli vantaggi quali:
− la intrinseca bioinerzia;
− una buona biocompatibilità su follow-up di media\lunga durata;
− familiarità di chirurghi ed ortopedici nell’utilizzo di questo tipo di materiale;
− facilità di manipolazione ed applicazione;
− buona resistenza e stabilità dal punto di vista biomeccanico se sottoposto a carichi ciclici; − rapporto costo-efficacia molto buono.
Ciononostante, il PMMA mostra anche notevoli svantaggi tra i quali si annoverano:
− nessun potenziale biologico di rimodellamento e integrazione nel tessuto osseo circostante;
− maggior rischio di frattura delle vertebre adiacenti a quelle trattate dovuto alla differente rigidezza meccanica del materiale rispetto all’osso sano;
− citotossicità intrinseca del monomero metilmetacrilato (MMA);
− eccessiva fragilità;
− alte temperature di polimerizzazione (superiori ai 40°C);
− non à ̈ un materiale intrinsecamente osteoconduttivo, cioà ̈ non promuove spontaneamente sulla sua superficie apposizione di nuovo tessuto osseo;
− una volta iniettato nelle vertebre causa nel tempo la formazione di un fine strato di tessuto fibroso.
La tecnica ha inoltre proposto una serie di cementi di diverse composizioni.
WO20100228358 descrive un cemento osseo iniettabile per il riempimento di lacune ossee con proprietà meccaniche comparabili al tessuto spongioso dei corpi vertebrali costituto da polimero acrilico e da un agente inorganico radiopaco: esso però non prevede l’utilizzo di materiali polimerici biocompatibili e biodegradabili, a base di polimeri naturali, e presenta componenti di natura acrilica, con tutte le numerose problematiche connesse al loro utilizzo.
WO2008117043 descrive un cemento osseo costituito da ossido di magnesio, cloruro di magnesio e polimero quale il policaprolattone e non prevede nessun tipo di rilascio di opportuni agenti attivi.
WO2007064304 descrive un cemento osseo biocompatibile, a base di chitosano e suoi derivati, PMMA in forma di polvere, monomero MMA in forma liquida e opportuni iniziatori idonei al processo di polimerizzazione. Il cemento prevede anche la presenza di antibiotici, coma la gentamicina o la tobramicina. Nonostante tale cemento preveda l'utilizzo di materiali polimerici naturali, essi rimangono comunque in miscela con PMMA.
WO20100136120 descrive composizioni ottimali per la rigenerazione del tessuto osseo e metodologie per utilizzare le composizioni ottenute per il riempimento di lacune ossee, promuovere la rapida fusione di ossa fratturate e un rapido rafforzamento di ossa osteoporotiche. Sebbene tali composizioni prevedano tra i vari materiali impiegati, l'utilizzo di chitosano, essi non prevedono di utilizzare genipina come agente reticolante (sono menzionate la glutaraldeide e le carbodiimidi come reticolanti) e non à ̈ previsto il rilascio di agenti antiinfiammatori.
US20100183699 descrive matrici di fibre polimeriche reticolate con genipina, ma non prevede la realizzazione di cementi iniettabili.
Scopo quindi della presente invenzione à ̈ quello di risolvere i suddetti problemi della tecnica anteriore fornendo un cemento polimerico biomimetico e biodegradabile a base di materiali polimerici naturali e privo di componenti di natura acrilica (PMMA), eliminando quindi le problematiche derivanti dall'intrinseca citotossicità del PMMA ed il rischio di necrosi dei tessuti circostanti causati dalla temperatura di polimerizzazione dello stesso.
Un altro scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un cemento polimerico biomimetico e biodegradabile in grado di indurre specifiche risposte cellulari imitando i meccanismi di interazione dei sistemi biologici (biomimeticità) e promuovere il processo di biomineralizzazione (bioattività).
Inoltre, uno scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un cemento polimerico biomimetico e biodegradabile in grado di adattarsi perfettamente ad un difetto cavitario osseo da impiegarsi preferibilmente in chirurgia ortopedica, neurochirurgia, odontoiatria, chirurgia maxillofacciale e per il trattamento di lesioni osteoporotiche vertebrali.
Un altro scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un cemento polimerico biomimetico e biodegradabile che possa essere iniettabile.
Inoltre, uno scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un cemento polimerico biomimetico e biodegradabile comprendente almeno un agente reticolante, quale la genipina, in grado di garantire l’indurimento del cemento stesso a temperatura prossima a quella corporea (37°C) in un periodo di tempo compreso tra 15 e 22 minuti.
Un altro scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un cemento polimerico biomimetico e biodegradabile comprendente una fase inorganica, come il β-tricalcio fosfato (TCP), avente stessa composizione del tessuto osseo, in grado di garantire elevate proprietà di osteoconduttività.
Inoltre, uno scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un cemento polimerico biomimetico e biodegradabile contenente nanoparticelle capaci di rilasciare in modo controllato almeno un farmaco antinfiammatorio precedentemente incapsulato al loro interno.
I suddetti ed altri scopi e vantaggi dell’invenzione, quali risulteranno dal seguito della descrizione, vengono raggiunti con un cemento polimerico biomimetico e biodegradabile come quello descritto nella rivendicazione 1. Forme di realizzazione preferite e varianti non banali della presente invenzione formano l’oggetto delle rivendicazioni dipendenti.
Risulterà immediatamente ovvio che si potranno apportare a quanto descritto innumerevoli varianti e modifiche (per esempio relative alla diversa composizione) senza discostarsi dal campo di protezione dell'invenzione come appare dalle rivendicazioni allegate.
La presente invenzione verrà di seguito meglio descritta da alcune forme preferite di realizzazione, fornite a titolo esemplificativo e non limitativo.
La presente invenzione si riferisce quindi ad un cemento, da impiegarsi preferibilmente in chirurgia ortopedica, neurochirurgia, odontoiatria chirurgia maxillo-facciale e per il trattamento di lesioni osteoporotiche vertebrali, realizzato mediante una miscela composta almeno da materiali biocompatibili e bioriassorbibili a base di polimeri naturali, da una fase inorganica atta a rinforzare la componente polimerica e da almeno un agente reticolante.
Il cemento polimerico biomimetico e biodegradabile secondo la presente invenzione à ̈ quindi composto da una miscela comprendente:
− una prima quantità Q1di almeno un materiale polimerico naturale contenente almeno un gruppo amminico libero;
− una seconda quantità Q2di almeno una fase inorganica atta a rinforzare tale materiale polimerico naturale;
− una terza quantità Q3di almeno un agente reticolante atto reagire con tali gruppi amminici liberi per realizzare la reticolazione della miscela costituente il cemento secondo la presente invenzione.
Preferibilmente:
- la prima quantità Q1di materiale polimerico naturale à ̈ compresa tra il 20 e il 40 % in peso (wt);
- la seconda quantità Q2di fase inorganica à ̈ compresa tra l’80 e il 60 % in peso (wt);
- la terza quantità Q3di agente reticolante à ̈ compresa tra il 5 e il 7,5 % (wt/wt) (rispetto alla prima quantità Q1in peso del materiale polimerico presente in miscela).
Preferibilmente, il materiale polimerico naturale à ̈ scelto tra proteine naturali o polisaccaridi naturali contenti gruppi amminici liberi atti ad essere reticolati dall’agente reticolante.
Ancora più preferibilmente, il materiale polimerico naturale à ̈ scelto tra collagene, gelatina o chitosano. In alternativa, il materiale polimerico naturale può essere una miscela di diversi materiali scelti tra proteine naturali o polisaccaridi naturali, per esempio una miscela di collagene e/o gelatina e/o chitosano.
La fase inorganica utilizzabile per rinforzare la componente polimerica ha, preferibilmente, stessa composizione del tessuto osseo per rendere il cemento biomimetico e con proprietà meccaniche idonee, in particolare, al trattamento delle lesioni osteoporotiche vertebrali: la fase inorganica può essere quindi scelta, preferibilmente, tra tutti i fosfati di calcio o i vetri/vetroceramici bioattivi. Ancora più preferibilmente, la fase inorganica à ̈ costituita da β-tricalcio fosfato.
Preferibilmente, l’agente reticolante à ̈ di origine naturale ed ancora più preferibilmente tale agente reticolante naturale à ̈ la genipina. L’agente reticolante naturale à ̈ quindi utilizzato per la fase di indurimento del cemento secondo la presente invenzione e per simulare il processo di polimerizzazione che avviene nei cementi acrilici a base di PMMA.
Inoltre, la miscela del cemento polimerico biomimetico e biodegradabile può comprendere almeno una quarta quantità Q4di almeno una sostanza radiopaca, tale sostanza radiopaca essendo preferibilmente salicilato di bismuto che, da test cellulari effettuati dalla Richiedente, si à ̈ dimostrato biocompatibile. Preferibilmente, la quarta quantità Q4della sostanza radiopaca à ̈ compresa tra il 10 e il 25 % (wt/wt) (rispetto alla prima quantità Q1in peso del materiale polimerico presente in miscela).
Inoltre, la miscela del cemento polimerico biomimetico e biodegradabile può comprendere almeno una quinta quantità Q5di un agente antinfiammatorio e/o antidolorifico, incapsulato all’interno di nanoparticelle, realizzate preferibilmente, con materiali polimerici sintetici biodegradabili, quali policaprolattone, acido polilattico, acido poliglicolico, poliuretani e loro copolimeri. Tali nanoparticelle hanno lo scopo di fornire un rilascio controllato nel tempo dei farmaci antidolorifici o antinfiammatori in esse contenuti. Ancora più preferibilmente, tali nanoparticelle contengono indometacina, un farmaco antinfiammatorio. Preferibilmente, la quinta quantità Q5di nano particelle contenenti l’agente antinfiammatorio e/o antidolorifico à ̈ compresa tra il 5 e 20 % (wt/wt) (rispetto alla prima quantità Q1in peso del materiale polimerico presente in miscela). Le nano particelle sono realizzate, preferibilmente, tramite metodo dello spostamento del solvente.
A titolo di esempio, da prove effettuate dalla Richiedente, Ã ̈ risultata ottimale la composizione della miscela costituente il cemento secondo la presente invenzione riportata nel seguente Esempio 1.
ESEMPIO 1
Il cemento secondo la presente invenzione à ̈ stato ottenuto miscelando tra di loro:
− 30% wt/wt di una miscela polimerica al 3% wt/vol di chitosano e collagene (rapporto in peso 2:1);
− 70% wt/wt (rispetto alla quantità in peso del materiale polimerico presente in miscela) di βtricalcio fosfato;
− 7,5% wt/wt (rispetto alla quantità in peso del materiale polimerico presente in miscela) di genipina;
− 15% wt/wt (rispetto alla quantità in peso del materiale polimerico presente in miscela) di salicilato di bismuto;
− 10% wt/wt (rispetto alla quantità in peso del materiale polimerico presente in miscela) di nanoparticelle di policaprolattone caricate con Indometacina.
Si sono descritte alcune forme preferite di attuazione dell’invenzione, ma naturalmente esse sono suscettibili di ulteriori modifiche e varianti nell’ambito della medesima idea inventiva. In particolare, agli esperti nel ramo risulteranno immediatamente evidenti numerose varianti e modifiche, funzionalmente equivalenti alle precedenti, che ricadono nel campo di protezione dell'invenzione come evidenziato nelle rivendicazioni allegate.

Claims (18)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Cemento polimerico biomimetico e biodegradabile caratterizzato dal fatto di essere composto da una miscela comprendente: − una prima quantità (Q1) di almeno un materiale polimerico naturale contenente almeno un gruppo amminico libero; − una seconda quantità (Q2) di almeno una fase inorganica atta a rinforzare detto materiale polimerico naturale; − una terza quantità (Q3) di almeno un agente reticolante atto reagire con detti gruppi amminici liberi per realizzare una reticolazione di detta miscela.
  2. 2. Cemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta prima quantità (Q1) à ̈ compresa tra il 20 e il 40 % in peso (wt), detta seconda quantità (Q2) à ̈ compresa tra l’80 e il 60 % in peso (wt) e detta terza quantità (Q3) à ̈ compresa tra il 5 e il 7,5 % (wt/wt) rispetto a detta prima quantità (Q1) in peso di detto materiale polimerico presente in detta miscela.
  3. 3. Cemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto materiale polimerico naturale à ̈ scelto tra proteine naturali o polisaccaridi naturali contenti detti gruppi amminici liberi atti ad essere reticolati da detto agente reticolante.
  4. 4. Cemento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto materiale polimerico naturale à ̈ scelto tra collagene, gelatina o chitosano.
  5. 5. Cemento secondo la rivendicazione 3 o 4, caratterizzato dal fatto che detto materiale polimerico naturale à ̈ una miscela di diversi materiali scelti tra proteine naturali o polisaccaridi naturali, preferibilmente una miscela di collagene e/o gelatina e/o chitosano.
  6. 6. Cemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta fase inorganica ha stessa composizione del tessuto osseo.
  7. 7. Cemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta fase inorganica à ̈ scelta tra fosfati di calcio o vetri/vetroceramici bioattivi.
  8. 8. Cemento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detta fase inorganica à ̈ il β-tricalcio fosfato.
  9. 9. Cemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente reticolante à ̈ di origine naturale.
  10. 10. Cemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente reticolante à ̈ la genipina.
  11. 11. Cemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di comprendere almeno una quarta quantità (Q4) di almeno una sostanza radiopaca.
  12. 12. Cemento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che detta quarta quantità (Q4) à ̈ compresa tra il 10 e il 25 % (wt/wt) rispetto a detta prima quantità (Q1) in peso di detto materiale polimerico presente in detta miscela.
  13. 13. Cemento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che detta sostanza radiopaca à ̈ il salicilato di bismuto.
  14. 14. Cemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di comprendere almeno una quinta quantità (Q5) di nano particelle contenenti un agente antinfiammatorio e/o antidolorifico.
  15. 15. Cemento secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che detta quinta quantità (Q5) à ̈ compresa tra il 5 e il 20 % (wt/wt) rispetto a detta prima quantità (Q1) in peso di detto materiale polimerico presente in detta miscela.
  16. 16. Cemento secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che detto agente antinfiammatorio e/o antidolorifico à ̈ caricato in nanoparticelle costituite da materiale polimerico sintetico biodegradabile atte al rilascio controllato di farmaci antidolorifici o antinfiammatori in esse contenuti.
  17. 17. Cemento secondo la rivendicazione 16, caratterizzato dal fatto che detto materiale polimerico sintetico biodegradabile à ̈ scelto tra policaprolattone, acido polilattico, acido poliglicolico, poliuretani e loro copolimeri.
  18. 18. Cemento secondo la rivendicazione 16, caratterizzato dal fatto che dette nanoparticelle contengono indometacina.
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