ITSA20090011A1 - Copolimeri lineari e a stella a base di blocchi di polimetilmetacrilato e di polietileneossido per applicazioni in oftalmologia. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

COPOLIMERI LINEARI E A STELLA A BASE DI BLOCCHI DI POLIMETILMETACRILATO E DI POLIETILENEOSSIDO PER APPLICAZIONI IN OFTALMOLOGIA

E ben noto che il PMMA, tra le varie applicazioni, à ̈ stato il primo polimero usato per la produzione di lenti a contatto rigide, non gaspermeabili, Esso, infatti, à ̈ un materiale con elevata qualità ottica, paragonabile a quella del vetro, à ̈ ben tollerato dai tessuti organici e non risulta attaccabile da enzimi. Questa ultima proprietà à ̈ determinata dalla scarsa polarità che si traduce anche in una bassa affinità del PMMA per l’acqua con conseguente scarsa bagnabilità.

Se un polimero à ̈ idrofobico, come nel caso del PMMA, funge da repellente verso l’acqua che à ̈ il maggior costituente del liquido lacrimale, e porta alla deposizione di film proteici sulle lenti con conseguenti possibili infezioni o irritazioni a carico della cornea.

Inoltre, la scarsa penneabilità ai gas da parte del PMMA (es. penneabilità all’ossigeno pari a 0.5 DK) non permette una buona ossigenazione dell’occhio il quale, non ricevendo un adeguato flusso di sangue, ha la necessità di recuperare l’ossigeno necessario e far defluire il diossido di carbonio prodotto verso l’ambiente esterno.

Infine il PMMA ha scarse proprietà di flessibilità, pertanto la sua rigidità gli conferisce un basso livello di confortevolezza quando applicato come lente a contatto.

In letteratura brevettuale à ̈ riportata un’ampia gamma di materiali che possono ovviare agli inconvenienti dovuti all’uso del PMMA con conseguente rinuncia, però, alle sue proprietà ottiche e di biocompatibiìità del tutto eccezionali.

L’acetobutirrato di cellulosa (CAB) ha sostituito spesso il PMMA ma, pur essendo più flessibile di esso, presenta una instabilità dimensionale che viene contenuta aumentando lo spessore della lente a danno della permeabilità all’ossigeno.

Allo scopo di aumentare la permeabilità all’ossigeno sono stati prodotti materiali contenenti polisilossani [alcuni brevetti: U.S. Pah Nos.

3,228,741; 3,341,490; 3,996,187; 3,996,189], Le lenti a contatto costituite da tali materiali, però, risultano avere una eccessiva aderenza all’occhio impedendo il movimento della lente. Inoltre, i polisilossani hanno caratteristiche di lipofilicità che causano la deposizione dei lipidi e delle proteine contenute nel liquido lacrimale sulla lente, con conseguente diminuzione della visibilità.

Sono stati sviluppati materiali a base di 2-idrossietilmetacrilato (HEMA) che, essendo idrofilici presentano una sufficiente bagnabilità ma maggiore aderenza all’occhio.

Sono stati ottenuti polimeri contenenti fluoroacrilati, che risultano gaspermeabili, riducono il coefficiente di attrito tra palpebra e lente a contatto, diminuiscono la formazione di depositi proteici ma presentano una maggiore durezza ed una minore bagnabilità.

Tentativi di impedire depositi proteici sulla lente sono stati affrontati legando covalentemente il polimero a un rivestimento costituito da un film di materiale recante antimicrobici [US20080152685 Al, W02008079809 A3], Con questo approccio, però, si ottiene un materiale finale che potrebbe risultare poco omogeneo o portare ad un aumento dello spessore della lente a discapito della visibilità e della penneabilità all’ossigeno.

Pertanto, allo stato attuale non esiste ancora un materiale per la produzione di lenti a contatto che racchiuda in sé una serie di requisiti quali buona penneabilità all’ossigeno e bagnabilità, e allo stesso tempo abbia ottima trasparenza, flessibilità e scarsa lipofllicità, quest’ultima ad impedire depositi di materiale organico sulla lente.

Un ulteriore problema in campo oftalmologico à ̈ rappresentato dall’uso di farmaci oftalmici. Questi, per poter esplicare efficacemente la loro funzione, devono essere mantenuti in contatto con la superficie dell’occhio per un tempo sufficientemente lungo a seconda del tipo di azione fàrmacologica. E’ risaputo che le fonne di dosaggio liquide, generalmente sottofonna di colliri, vengono facilmente diluite ed eliminate attraverso la lacrimazione e con i movimenti naturali dell’occhio e delle palpebre. Ciò non consente la presenza di una sufficiente concentrazione del fannaco per tempi prolungati. Bisogna tener presente, infatti che, esiste una concentrazione minima affinché il farmaco produca l’effetto fannacologico. D’altro canto non si può ovviare a questo problema con dei sovradosaggi perché questi produrrebbero effetti tossici collaterali.

Su queste premesse, à ̈ scopo della presente invenzione quello di realizzare materiali polimerici con caratteristiche migliorate di confortevolezza per l’occhio e a rilascio controllato di molecole farmacologicamente attive. I materiali scopo della presente invenzione devono, pertanto, contenere siti funzionali per l’ancoraggio di farmaci oftalmici.

Tali scopi vengono raggiunti secondo l’invenzione con un nuovo copolimero avente struttura “a stella †in cui à ̈ presente un “ nucleo †centrale polimerico idrofilico costituito da un triblocco PEObPPObPEO (polietileneossido-polipropileneossidopolietileneossido) o mPEO (monometiletere polietileneossido) che, opportunamente modificati, possono presentare un numero variabile di gruppi funzionali dai quali si diramano catene di polimetilmetacrilato. Il numero di gruppi funzionali sul “ nucleo †centrale polimerico permette di ottenere strutture polimeriche lineari e “ a stella" con un numero di blocchi acrilici variabili da n - 2 a n = 32. I tenninali acrilici, o i gruppi dell’estere di catena, a loro volta funzionalizzati, possono essere legati covalentemente o ionicamente, a molecole di antimicrobico o a molecole farmacologicamente attive per il rilascio in soluzione a pH fisiologico dell’occhio. Inoltre, il numero di molecole farmacologicamente attive legate al materiale polimerico può essere opportunamente variato permettendo l’ottenimento di un materiale a dosaggio di farmaco desiderato.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA

Per l’ottenimento dei polimeri descritti nel presente brevetto si possono utilizzare classici sistemi metallorganici impiegati nelle reazioni di Atom Transfer Radical Polymerization (ATRP) in presenza di macroiniziatori opportunamente funzionalizzati in presenza di 2-bromoisobutirril bromuro, derivanti dal monometileterePEO, lineare o dendronizzato (aventi massa molecolare nell’intervallo 2000 g/mol ÷ 10000 g/mol) Figura 1, dal triblocco PEObPPObPEO lineare e dendronizzato (aventi massa molecolare nelTintervallo 14000 g/mol ÷ 17000 g/mol) Figura 2 o dal PEO lineare e dendronizzato (aventi massa molecolare nelTintervallo 2000 g/mol ÷ 10000 g/mol).

Sistemi metallorganici idonei per la polimerizzazione sono, ad esempio, quelli basati su CuX (X = CI e/o Br) e bipiridina in rapporti variabili da 1 a 5 rispetto al sale di rame, formati in situ.

La polimerizzazione del metilmetacrilato può essere condotta con concentrazioni di macroiniziatori comprese tra 2x10<'>M ÷ 2.50x 10<">M, di metilmetacrilato tra 1.50x10<'3>M÷ 2.00* 10<'3>M, temperature comprese nel intervallo 70°C ÷ 100°C e tempi di polimerizzazione variabili nel intervallo 1 Omin ÷ 48 ore.

I copolimeri oggetto della presente invenzione sono caratterizzati da un numero variabile di ramificazioni di PMMA (da 2 a 32). Tali ramificazioni sono identificabili sulla base di spettri di risonanza magnetica nucleare al 1H (“chemical shift†rispetto al tetrametilsilano). A seconda dei tempi di polimerizzazione si ottengono ramificazioni di PMMA di diversa lunghezza. La lunghezza delle ramificazioni può essere quantificata attraverso Cromatografìa a Permeazione su Gel (GPC), essendo note le masse molecolari e la microstruttura dei m acro iniziatori usati. Esse hanno masse molecolari medie in peso Mncomprese tra 20000 g/mol ÷ 85000 g/mol.

I copolimeri oggetto della presente invenzione sono amorfi e presentano una temperatura di transizione vetrosa più bassa rispetto a quella del PMMA omopolimero ma crescente con l’ aumentare del numero e della lunghezza delle ramificazioni acriliche.

È interessante notare che l'assorbimento percentuale di acqua liquida (wt/wt) a T ambiente per i copolimeri risulta, per tutte le strutture, di molto superiore al PMMA omopolimero e fino a trenta volte maggiore.

Sorprendentemente anche la permeabilità all’02(g)[cc(STP) cm /atm x cm<2>/s] a T ambiente risulta superiore al PMMA e varia nell’intervallo 3x l0<'9>÷ l x lO<'8>in dipendenza dal numero e dalla lunghezza delle ramificazioni di PMMA.

Le proprietà meccaniche evidenziano l’ottenimento di copolimeri con le stesse proprietà di rigidità (in termini di modulo elastico) del PMMA, ma con proprietà di deformabilità fino al 20% (mm/mm) superiori al PMMA, e quindi a più elevata tenacità.

I copolimeri “a stella †, oggetto della presente invenzione, non mostrano nessun assorbimento all’UV-Visibile, in maniera analoga al PMMA omopolimero.

ESEMPI

A scopo illustrativo e non limitativo, vengono descritti di seguito cinque esempi di processo e prodotto:

Esempio 1

Il copolimero “a stella" di generazione I (con quattro ramificazioni di PMMA) à ̈ stato ottenuto per polimerizzazione radicalica del MMA in toluene e caratterizzato mediante ’H-NMR (400 MHz in CDCI3): Î ́ = 0.84; 1.02; 1.24; 1.80; 3.60; 3,64.

La polimerizzazione à ̈ stata condotta in reattore in vetro da 100 mL. In esso sono stati disciolti, in atmosfera di azoto, 0.5 g di PEObPPObPEG -bis [G-l] - Br, macroiniziatore dendronizzato di generazione I, (0.03 mmol; Mn= 15380.13 g/mol ) in 15 mL di toluene, aggiungendo successivamente 0.04 g di CuBr, 0.06 g di bipiridina e 5 mL di MMA. Il pallone di reazione à ̈ stato termostatato a 90 °C e lasciato sotto agitazione per 4h. Il polimero à ̈ stato precipitato per trattamento della miscela con eccesso di n-esano; il precipitato verde smeraldo à ̈ stato recuperato per filtrazione e diluito nella minima quantità di CHC13. La soluzione limpida à ̈ stata purificata attraverso una colonna di Aì203(30 g), raccolta in un pallone e portata a secco al rotavapor. Il polimero à ̈ stato lavato con abbondante metanolo e la porzione insolubile in esso à ̈ stata seccata in stufa da vuoto a 50°C per 24h. Resa 2.70g. Il polimero presenta all’analisi GPC un Mndi 69487 g'mol e un Mw/Mndi 1.24. All’analisi DSC, il polimero presenta una Tg di 96<0>C,

Esempio 2

Come l’esempio 1 ma il tempo di polimerizzazione à ̈ di 15h, Resa 3.05 g. Il polimero presenta all’analisi GPC un Mndi 87781 g/mol e un Mw/Mndi 1.38. AlTanalisi DSC, il polimero presenta una Tg di 101 °C.

Esempio 3

Il copolimero a stella di generazione II (con otto ramificazioni di PMMA) à ̈ stato ottenuto per polimerizzazione radicalica del MMA in toluene e caratterizzato mediante ’H-NMR (400 MHz in CDC13): Î ́ = 0.84; 1.02; 1.24; 1,80; 3.60; 3.64.

La polimerizzazione à ̈ stata condotta come l’esempio 1, ma sciogliendo 0.5 g di PEObPPObPEO - bis [G-2] - Br, macroiniziatore dendronizzato di generazione II, (0.03 mmol; Mn= 16464.79 g/mol) in 15 mL di toluene, aggiungendo successivamente 0.07 g dì CuBr, 0.11 g di bipiridina e 5 mL di MMA. Il pallone dì reazione à ̈ stato termostatato a 90 °C e lasciato sotto agitazione per 8h. Il polimero viene precipitato per trattamento della miscela con eccesso di n-esano; il precipitato verde smeraldo à ̈ stato recuperato per filtrazione e diluito nella minima quantità di CHCI3. La soluzione limpida à ̈ stata purificata attraverso una colonna di AI2O3(30 g), raccolta in un pallone e portata a secco al rotavapor. Il polimero à ̈ stato lavato con abbondante metanolo e la porzione insolubile in esso à ̈ stata seccata in stufa da vuoto a 50°C per 24h. Resa 3.38g. Il polimero presenta all’analisi GPC un Mndi 64097 g/mol e un Mw/Mndi 1.56. All’analisi DSC, il polimero presenta una Tg di 106 °C.

Esempio 4

Come l’esempio 3 ma il tempo di polimerizzazione à ̈ di 15h. Resa 3.43 g. Il polimero presenta all’analisi GPC un M„ di 69512 g/mol e un Mw/Mndi 1.47. All’analisi DSC, il polimero presenta una Tg di 108 °C.

Il copolimero "a stella" di generazione I (con due ramificazioni di PMMA) Ã ̈ stato ottenuto per polimerizzazione radicalica del MMA in toluene e caratterizzato mediante 1H-NMR (400 MHz in CDCI3): Î ́ = 0.85; 1.03; 1.22; 1.82; 3.61; 3.65.

La polimerizzazione à ̈ stata condotta in reattore in vetro da 100 mL In esso sono stati disciolti, in atmosfera di azoto, 0.5 g di mPEO [G-l] - Br, macroiniziatore dendronizzato di generazione I, (0.02 mmol; Mn= 2415.09 g/mol) in 20 mL di toluene, aggiungendo successivamente 0.06 g di CuBr, 0.13 g di bipiridina e 5 mL di MMA. Il pallone di reazione à ̈ stato tennostatato a 90 °C e lasciato sotto agitazione per 4h. Il polimero à ̈ stato precipitato per trattamento della miscela con eccesso di n-esano; il precipitato verde smeraldo à ̈ stato recuperato per filtrazione e diluito nella minima quantità di CHCI3. La soluzione limpida à ̈ stata purificata attraverso una colonna di A1203(30 g), raccolta in un pallone e portata a secco al rotavapor. Il polimero à ̈ stato lavato con abbondante metanolo e la porzione insolubile in esso à ̈ stata seccata in stufa da vuoto a 50°C per 24h. Resa 1.22 g. Il polimero presenta al analisi GPC un Mndi 31832 g/mol e un Mw/Mndi 1.46. All’analisi DSC, il polimero presenta una Tg di 77<0>C.

Claims (12)

1. RIVENDICAZIONI 1 . Materiali di natura "copolimerica" di struttura lineare e “a stella" comprendenti un “ nucleo †idrofilico di polietileneossidopolipropileneossido-polietileneossido (PEObPPObPEO) e da blocchi di PMMA recanti molecole farmacologicamente attive ai terminali e/o lungo le catene metacriliche.
2. 2. Materiali di natura "copolimerica" con struttura “ dendronizzata ", comprendente un " nucleo †idrofilico di monometiletere polietileneossido (mPEO) e da blocchi di PMMA recanti molecole farmacologicamente attive ai terminali e/o lungo le catene metacriliche.
3. 3. Materiali di natura "copolimerica" con struttura lineare e “ a stella ", comprendente un “ nucleo †idrofilico di polietileneossido (PEO) e da blocchi di PMMA recanti molecole farmacologicamente attive ai terminali e/o lungo le catene metacriliche.
4. 4. Materiali comprendenti un nucleo idrofilico di polietileneossidopolipropileneossido-polietileneossido (PEObPPObPEO), dalle cui funzionalità terminali si diramano da 2 a 32 ramificazioni di PMMA di massa che varia da 38000 g/mol a 85000 g/mol,
5. 5. Materiali comprendenti un nucleo idrofilico di monometiletere polietileneossido (mPEO) dalle cui funzionalità terminali si diramano da 2 a 32 ramificazioni di PMMA di massa che varia da 20000 g/mol a 85000 g/mol.
6. 6. Materiali comprendenti un nucleo idrofilico di polietileneossido (PEO) dalle cui funzionalità terminali si diramano da 2 a 32 ramificazioni di PMMA di massa che varia da 20000 g/mol a 85000 g/mol.
7. 7. Materiali come nelle rivendicazioni 4-6 funzionalizzati con gruppi amminici ai terminali per l’ancoraggio di molecole farmacologicamente attive.
8. 8. Materiali come nelle rivendicazioni 4-6 funzionalizzati con gruppi amminici lungo le catene metacriliche per l’ancoraggio di molecole farmacologicamente attive.
9. 9. Materiali come nelle rivendicazioni 1-8, le cui proprietà di assorbimento di acqua in peso risultano superiori fino al 40% rispetto a quella del PMMA omopolimero (2% in peso).
10. 10. Materiali come nella rivendicazione 9, la cui consistenza meccanica (in termini di modulo elastico) à ̈ paragonabile a quella del PMMA (800 ÷1500 MPa).
11. 11. Materiali come nella rivendicazione 10, la cui deformabilità, a T ambiente, risulta maggiore fino al 10% in più rispetto al PMMA omopolimero.
12. 12. Materiali come nella rivendicazione 1 1 , la cui permeabilità all'O2{g)[cc(STP) cm<3>/atm x cm<2>/s] a P = 1 atm risulta maggiore rispetto PMMA omopolimero e varia nell’intervallo 1*10<'9>÷ 1><10<'S>.