ITRM20130673A1 - Composizioni per uso nel trattamento delle lesioni cutanee - Google Patents
Composizioni per uso nel trattamento delle lesioni cutaneeInfo
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Description
"COMPOSIZIONI PER USO NEL TRATTAMENTO DELLE LESIONI CUTANEE"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a nuove composizioni per uso topico comprendenti poliesanide e poloxamer e ai metodi per la loro preparazione. La presente invenzione si riferisce inoltre agli usi medici di dette composizioni, in particolare all’uso nel trattamento delle lesioni cutanee quali ad esempio le lesioni cutanee provocate da ustioni.
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE
Le lesioni cutanee sono perdite di sostanza che interessano l'epidermide, il derma superficiale e profondo ed il sottocutaneo, tendono a recidivare e difficilmente guariscono spontaneamente. Le lesioni cutanee rappresentano un significativo fattore di rischio per ospedalizzazione, amputazione, sepsi e mortalità. Il principale rischio per i pazienti che presentano lesioni cutanee è l’infezione microbica della lesione stessa prima che avvenga la riparazione del tessuto epiteliale.
Dal punto di vista del paziente la terapia delle lesioni è spesso dolorosa e disagevole. Inoltre i problemi legati all’enorme diffusione di ceppi MRSA (meticillinoresistenti) e VRE (vancomicino-resistenti) soprattutto in ambito ospedaliero e di comunità hanno di fatto evidenziato l’impossibilità di istituire terapie sistemiche con antibiotici efficaci. L’impiego di antibiotici per via locale presenta controindicazioni (sensibilizzazioni ed allergie) e spesso trova nella formazione di biofilm microbici una barriera insormontabile.
La sulfadiazina d’argento è uno dei più comuni agenti antibatterici topici nel trattamento delle lesioni cutanee, in particolare nel trattamento delle lesioni provocate da ustioni.
Gear et al. in burns vol. 23 Num. 5 1997 descrivono l’uso di composizioni comprendenti poloxamer e sulfadiazina d’argento nel trattamento delle lesioni cutanee provocate da ustioni.
L’impiego di sulfadiazina d’argento anche legato a poloxameri nel futuro prossimo sarà condizionato sia dall’alto costo che dalla resistenza allo stesso argento come dimostrato da positività in ceppi batterici in vitro.
E’ quindi auspicabile fornire nuove composizioni per uso topico efficaci nel trattamento delle lesioni cutanee.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Gli inventori hanno sorprendentemente osservato che composizioni per uso topico comprendenti poliesanide e poloxamer hanno un elevata attività antimicrobica su alcuni dei ceppi batterici e fungini responsabili delle infezioni delle lesioni cutanee. Inoltre mediante una sperimentazione clinica, riportata nella sezione sperimentale della presente descrizione, gli inventori hanno dimostrato che composizioni per uso topico comprendenti poloxamer e poliesanide (PHMB) sono estremamente efficaci nel trattamento di lesioni cutanee associate a diversi quadri clinici e di diversa intensità.
Composizioni per uso topico di poloxamer e poliesanide (PHMB) sono efficaci e stabili nel tempo in quanto il poliesanide non sviluppa resistenze batteriche, non presenta tossicità sulle cellule in vivo, non altera i parametri vitali nel tessuto perilesionale. La sua azione è veloce attraverso l’inibizione della crescita e replicazione batterica e non si accumula nei tessuti. Grazie a questa formulazione esso può raggiungere intatto il target (biofilm) senza modificarsi ed agire all’interno della comunità batterica riducendo il “Quorum sensing”.
Le proprietà del poloxamer, in particolare nella forma di realizzazione in gel idrofilo permettono l‘adesione e la penetrazione del PHMB sul fondo dell’ulcera ove è in grado di alterare la tensione superficiale presente a livello della barriera lipopolisaccaridica del “biofilm” e rendere quest’ultimo permeabile all’entrata dell’antisettico. Ne risulta che il poloxamer funziona come veicolante per l’antisettico e lo rilascia all’interno della comunità batterica eludendo le difese rappresentate dal suo strato lipopolisaccarico.
Un primo oggetto della presente invenzione è quindi una composizione per uso topico comprendente poliesanide e poloxamer, preferibilmente in forma di gel idrofilo.
Un secondo oggetto della presente invenzione è una composizione per uso topico nel trattamento delle lesioni cutanee comprendente poliesanide e poloxamer, preferibilmente nel trattamento delle lesioni cutanee provocate da ustioni.
Un terzo oggetto della presente invenzione è un metodo per la preparazione di una composizione di poliesanide e poloxamer comprendente un passaggio in cui ad una soluzione di poliesanide è aggiunto poloxamer in agitazione costante.
Un quarto oggetto della presente invenzione è una medicazione per il trattamento di una lesione cutanea comprendente una composizione di poliesanide e poloxamer.
Altri vantaggi, assieme alle caratteristiche ed alle modalità di impiego della presente invenzione, risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di alcune sue forme di realizzazione preferite, presentate a scopo esemplificativo e non limitativo.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figure 1-3. Le figure 1-3 mostrano la diminuzione complessiva dei parametri di odore, secrezione e dolore nei pazienti trattati con composizioni per uso topico comprendenti poliesanide e poloxamer.
Figure 4-6. Le figure 4-6 mostrano la diminuzione dei parametri di odore, secrezione e dolore in ciascun paziente trattato con composizioni per uso topico comprendenti poliesanide e poloxamer.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Sono oggetto della presente invenzione composizioni per uso topico comprendenti poloxamer e poliesanide (poliesametilene biguanide o PHMB).
Il poloxamer è un copolimero solubile in acqua che consiste di blocchi di ossido di polietilene idrofilo (PEO) e di blocchi di ossido di polipropilene idrofobici (PPO) collegati tra loro. La natura di questi copolimeri a blocchi può essere variata controllando la lunghezza dei blocchi di PEO e/o del blocco PPO. Esempi di poloxamer idonei ad essere usati nelle composizioni della presente invenzione sono poloxamer 188, poloxamer 407, poloxamer 127, poloxamer 237, poloxamer 235, poloxamer 335, poloxamer 405 e loro combinazioni. Preferibilmente sarà usato poloxamer 188 o una miscela di poloxamer 188 e poloxamer 407.
Secondo una forma di realizzazione il poloxamer sarà usato in una concentrazione compresa tra il 10 ed il 50% in peso (p/p), preferibilmente sarà usato poloxamer 188 in una concentrazione fino al 50% in peso (p/p).
Secondo una forma di realizzazione la poliesanide (poliesametilene biguanide o PHMB) potrà essere usata in una concentrazione compresa tra lo 0,1 e il 2% in peso, preferibilmente allo 0,5 % in peso (p/p).
Le composizioni della presente invenzione potranno essere formulate in qualsiasi forma idonea per l’applicazione topica come ad esempio creme, unguenti, emulsioni, preferibilmente in forma di gel idrofilo. Potranno ulteriormente comprendere uno o più diluenti e/o veicolanti come ad esempio fenossietanolo, glicerolo.
Secondo una forma di realizzazione la composizione della presente invenzione è in forma di gel idrofilo, preferibilmente in una formulazione in gel acquoso di viscosità medio alta composto da poloxamer acqua e poliesanide biguanide. L’uso di una formulazione in gel idrofilo nel trattamento topico di patologie cutaneo-mucose e lesioni a livello della pelle è particolarmente vantaggioso. In particolare è qui descritto un prodotto che unisce le proprietà di un gel su base poloxamerica a quelle di un antisettico non tossico sulle cellule umane ed efficace su gran parte della flora batterica presente sulle lesioni cutanee croniche, il PHMB o poliesanide. Le proprietà del poloxamero permettono la sua adesione e penetrazione sul fondo dell’ulcera ove è in grado di alterare la tensione superficiale presente a livello della barriera lipopolisaccaridica del “biofilm” e rendere quest’ultimo permeabile all’entrata dell’antisettico. Ne risulta che il gel funziona come veicolante per l’antisettico e lo rilascia all’interno della comunità batterica eludendo le difese rappresentate dal suo strato lipopolisaccarico.
Secondo una forma di realizzazione la formulazione si caratterizza da un ridotto numero di componenti rispetto a prodotti similari e prevede l’utilizzo di poloxamer 188 solo o in associazione con poloxamer 407 che grazie a un processo di omogenizzazione lento ed eseguito per passaggi di aggiunta, unitamente alle caratteristiche termo-gelificanti dei polimeri in questione, consente di ottenere un gel anche senza l’utilizzo di processi di preparazione che prevedano particolari lavorazioni a freddo. Tale processo rappresenta indubbiamente un vantaggio tecnico per l’incorporazione di agenti attivi che potrebbero avere difficoltà ad essere incorporati a temperature relativamente basse. Altro aspetto rilevante come già precedentemente esposto è che il meccanismo d’azione del gel prevede una sinergia tra poloxamer e poliesanide (effetto carrier/enhancer) che fa si che la poliesanide sia capace di oltrepassare il biofilm batterico ed esplicare la sua azione. Infine un ulteriore vantaggio delle composizioni dell’invenzione è la possibilità di usare concentrazione relativamente bassa di poliesanite (0,5%) ottenendo un elevata attività antimicrobica sia in vitro che in vivo.
Le composizioni della presente invenzione sono per uso nel trattamento topico delle lesioni cutanee. Le composizioni qui descritte potranno essere vantaggiosamente usate sia nella prevenzione che nel trattamento delle infezioni microbiche delle lesioni cutanee. Nella presente descrizione con il termine “lesione cutanea” s’intende qualsiasi tipo di lesione, ferita o ulcera, sia di tipo cronico che acuto. Le lesioni potranno essere causate da un qualsiasi trauma o patologia, ad esempio lesioni da ustioni, abrasioni, tagli, graffi, e altre lesioni dei tessuti o combinazioni di queste. Secondo altre forme di realizzazione, le composizioni dell'invenzione possono essere utilizzate per trattare lesioni cutanee croniche. In generale, le lesioni croniche sono ferite cutanee che non guariscono e comprendono, per esempio, ulcere croniche venose, ulcere diabetiche, ulcere arteriose, ulcere da pressione (ad esempio ulcera decubitis), ulcere da radiazioni, ulcere da ferite traumatiche e simili.
Sono anche oggetto della presente invenzione medicazioni per il trattamento di una lesione cutanea comprendenti una composizione secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione sopra descritte. Dette medicazioni potranno essere in una qualsiasi delle forme scelte tra garza, cerotto, bende o altri dispositivi medici atti a coprire una lesione cutanee. Il materiale delle medicazioni potrà essere in qualsiasi tessuto farmaceuticamente accettabile. Ad esempio, secondo alcune forme di realizzazione, il materiale potrà essere in fibre polimeriche naturali, sintetiche o qualsiasi altro tipo di materiale o tessuto utile conosciuto nello stato della tecnica medica per coprire una ferita o mantenere almeno un agente terapeutico o composizione farmaceutica in contatto con la pelle del paziente.
Secondo una forma di realizzazione la medicazione per il trattamento di una lesione cutanea comprende: un primo strato comprendente l’agente attivo PHMB e un secondo strato comprendente il poloxamer.
In alcune forme di realizzazione l'intera medicazione è costituita dal primo e dal secondo strato della medicazione, in un'altra forma di realizzazione, la medicazione può comprendere una sezione centrale che comprende il primo e il secondo strato di composizione ed è fiancheggiata da porzioni della medicazione che non contengono la composizione. In ancora un'altra forma di realizzazione, l'intera medicazione può contenere un primo strato di composizione e una porzione della medicazione può contenere il secondo strato della composizione.
Sono di sotto riportati esempi che hanno lo scopo di illustrare meglio le proprietà delle composizioni della presente invenzione e alcune forme di realizzazione specifiche, tali esempi non sono in alcun modo da considerare come una limitazione della precedente descrizione e delle successive rivendicazioni.
ESEMPI
Nei seguenti esempi le percentuali delle diverse sostanze della composizione sono espresse come percentuali in peso rispetto al peso della composizione (p/p)
Esempio 2
Esempio 3
2. Materiali e metodi per la preparazione della composizione indicata nell’esempio 1 in forma di gel idrofilo
Specifiche:
Gel idrofilo per uso esterno attivo nel trattamento delle ustioni e delle lesioni cutanee. Componenti attivi Poloxamer 188 e Poliesanide 0.5% (poliesametilene biguanide, PHMB)
Aspetto:
Il prodotto si presenta come un gel semisolido di colore bianco/bianco grigiastro caratterizzato da viscosità medio alta e da un odore caratteristico imputabile alla presenza del Fenossietanolo. Il prodotto opportunamente conservato non modifica le sue caratteristiche.
Conservazione:
Il prodotto è conservato in recipienti ben chiusi al riparo dalla luce a temperature comprese tra i 15 e i 30 °C.
Composizione quali quantitativa per 100 g:
3. Preparazione della composizione metodo A:
• Sfreddare l’acqua a circa 2-3 gradi
• Aggiungere in sequenza e sotto costante agitazione (planetaria):
PHMB
Glicerolo F.U
Fenossietanolo:
• Azionare la turbo emulsione e aggiungere pian piano il 50% della quantità prevista di poloxamer 188 mantenendo la temperatura non superiore ai 2 °C.
• Far omogenare (turbo emulsione planetario sottovuoto) per almeno 30-40 minuti mantenendo la temperatura sempre intorno ai 2 gradi.
• Aggiungere la restante parte di poloxamer la vorando sempre a temperature prossime allo 0 e riducendo via via l’intensità di turbo emulsione ma mantenendo costante l’agitazione planetaria.
4. Preparazione della composizione metodo B:
• Sfreddare l’acqua a circa 2-3 gradi
• Aggiungere in sequenza e sotto costante agitazione (planetaria) all’acqua (+/-25°C)
PHMB
Glicerolo F.U
Fenossietanolo
• Azionare la turbina (fori piccoli) e aggiungere pian piano il poloxamer 188 mantenendo in bagno freddo per non far salire la temperatura eccessivamente (+/-25°C) evitando di inglobare aria (possibilmente ope rando sottovuoto). Non appena viene raggiunta una discreta viscosità bloccare la turbina e far omogenare lentamente solo con agitazione planetaria.
• Aggiungere la restante parte di poloxamer lavorando sempre sotto lenta agitazione.
5. Valutazione attività antibatterica/fungina in vitro
E’ stata valutata l’attività antibatterica/fungina in vitro delle composizioni della presente invenzione, come riportato di seguito le composizioni sono risultate efficaci su diversi ceppi di batteri e funghi. Test comparativi hanno dimostrato una maggiore attività antimicrobica delle composizioni della presente invenzione, in particolare delle composizioni descritte negli esempi 1, 2 e 3, rispetto a composizioni comprendenti solo poliesanide e rispetto a composizioni comprendenti poloxamer e sulfadiazina d'argento.
6. Sperimentazione clinica e risultati
Un gruppo di 18 pazienti con il quadro clinico riportato in tabella 1 è stato trattato con una composizione comprendente poloxamer e PHMB preparata come descritto negli esempi precedenti.
I parametri di odore, dolore e secrezione sono stati valutati al tempo 0 (t0) e dopo 30 giorni di trattamento (t30). I valori rilevati risultano migliorati, dimostrando l’efficacia clinica delle composizioni comprendenti poloxamer e PHMB nel trattamento delle lesioni cutanee.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione per uso topico comprendente poloxamer e poliesanide.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui detto poloxamer è scelto tra poloxamer 188, poloxamer 407, poloxamer 127, poloxamer 237, poloxamer 235, poloxamer 335, poloxamer 405 o loro combinazioni.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui detto poloxamer è il poloxamer 188 o una miscela di poloxamer 188 e poloxamer 407.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui detta poliesanide è in una concentrazione uguale o inferiore allo 0,5% in peso (p/p).
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 3 o 4 in cui detto poloxamer 188 è in una concentrazione fino al 50% in peso (p/p).
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 ulteriormente comprendente fenossietanolo e/o glicerolo.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 in forma di gel idrofilo.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 per uso topico nel trattamento delle lesioni cutanee.
- 9. Composizione secondo la rivendicazione 8 per uso nella prevenzione e/o trattamento delle infezioni microbiche delle lesioni cutanee.
- 10. Composizione secondo la rivendicazione 8 in cui dette lesioni sono ustioni, abrasioni, tagli, graffi, ulcere croniche venose, ulcere diabetiche, ulcere arteriose, ulcere da pressione, ulcere da radiazioni, ulcere da ferite traumatiche.
- 11. Metodo per la preparazione di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 comprendente un passaggio in cui ad una soluzione acquosa comprendente poliesanide è aggiunto poloxamer in agitazione costante.
- 12. Medicazione per il trattamento di una lesione cutanea comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10.
- 13. Medicazione secondo la rivendicazione 12 in forma di garza, cerotto, benda o altri dispositivi medici atti a coprire una lesione cutanee.
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2013
- 2013-12-05 IT IT000673A patent/ITRM20130673A1/it unknown
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