ITRM20130631A1 - Nuova piattaforma polimerica per la preparazione di nanoidrogel - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
“NUOVA PIATTAFORMA POLIMERICA PER LA PREPARAZIONE DI
NANOIDROGEL”
La presente invenzione è relativa allo sviluppo di una nuova piattaforma polimerica per preparazione di nanoidrogel tramite self-assembling.
Con il termine nanoidrogel si intende un particolare tipo di nanoparticelle con dimensioni comprese tra 10-1000 nm in grado di combinare i vantaggi degli idrogel con quelli della nanotecnologia, quali ad esempio alta flessibilità, versatilità, assorbimento di acqua, elevata biocompatibilità e lunghi tempi di permanenza all’interno dell’organismo.
In generale, è noto che un polisaccaride (a carattere idrofilico) opportunamente funzionalizzato con molecole a carattere idrofobico può realizzare un sistema assemblante con caratteristiche di nanoidrogel se esposto a particolari condizioni in ambiente acquoso.
I nanoidrogel stanno acquisendo una notevole importanza in ambito farmaceutico poiché possono essere utilizzati come composti veicolanti i farmaci ed essere somministrati sia nell’uomo sia nell’animale per via inalatoria, parenterale (i.v, i.m, s.c.) oppure per via topica supportati da un opportuno device e/o mezzo disperdente.
Attualmente sono conosciuti diversi metodi per la preparazione di polisaccaridi funzionalizzati per la preparazione di nanoidrogel, il più famoso dei quali è la derivatizzazione delle catene polimeriche con derivati del colesterolo o dell’acido colanico. Tali molecole opportunamente legate alle catene polisaccaridiche conferiscono al sistema la giusta anfifilicità tale da permettere il processo di self-assembling in acqua e/o soluzioni fisiologiche, previo opportuno trattamento del composto.
Un primo di questi trattamenti consiste nel sottoporre il polisaccaride funzionalizzato a sonicazione. Le vibrazioni ultrasoniche sono in grado di indurre la formazione di nanoidrogel di piccole dimensioni. Gli ultrasuoni generano nella sospensione polimerica microbolle che implodendo danno luogo al fenomeno della cavitazione che promuove la separazione delle catene polimeriche favorendo la formazione di una sospensione nanoparticellare. Un altro metodo consiste nel solubilizzare il polisaccaride funzionalizzato in un opportuno solvente e aggiungere goccia a goccia la soluzione ottenuta in acqua. In queste condizioni il sistema precipita inducendo la formazione di nanoparticelle. Ancora un altro metodo consiste nel sottoporre a dialisi contro acqua o soluzione acquosa il polisaccaride funzionalizzato una volta che questo è stato solubilizzato in un solvente organico. Il lento ingresso di acqua attraverso i tubi di dialisi provoca la formazione dei nanoidrogel di piccole dimensioni per spontaneo autoassemblaggio.
Come sopra accennato, una delle possibili applicazioni dei nanoidrogel è quella relativa alle preparazioni farmaceutiche somministrate per via parenterale. Il nanoidrogel, infatti, può inglobare un principio farmacologicamente attivo e funzionare da vettore per la sua somministrazione.
In questo contesto diventano imprescindibili la capacità del derivato polimerico di dare luogo a nanoidrogel con resa soddisfacente, la stabilità di detti nanoidrogel sia in condizioni di conservazione, sia in acqua e in fluidi fisiologici, e la resa del processo di caricamento di molecole bioattive, nonché la possibilità di essere sterilizzati per somministrazioni sistemiche senza causare perdita di farmaco.
Attualmente i sistemi nanoidrogel presenti in letteratura risultano poco utilizzabili a livello industriale anche a causa delle basse rese di ottenimento dopo purificazione e del basso grado di caricamento con farmaci che si riesce ad ottenere. A causa dell’elevato contenuto in acqua dei sistemi nanoidrogel, infatti, la separazione e concentrazione tramite ultracentrifugazione risulta spesso insufficiente o comunque a basse rese. La natura dei domini idrofobici all’interno del nanoidrogel, inoltre, spesso risulta inadeguata ad un elevato loading di farmaci.
Era quindi sentita l’esigenza di disporre di una piattaforma polimerica più efficace in termini di formazione di nanoidrogel, in termini di caricamento di farmaci ed in termini di stabilità dei nanoidrogel formatisi sia in condizioni fisiologiche sia in condizioni di conservazione.
Dagli inventori della presente domanda di brevetto è stato trovata una metodologia di sintesi di derivati anfifilici di polisaccaridi estremamente versatile per la preparazione di nanoidrogel rispondenti alle esigenze di cui sopra.
Oggetto della presente invenzione è un metodo per la preparazione di nanoidrogel comprendente le fasi di:
- funzionalizzazione idrofobica, in un cui un polisaccaride viene funzionalizzato con un composto idrofobico;
- autoassemblamento, in cui il polisaccaride funzionalizzato ottenuto dalla fase precedente viene sottoposto ad un processo di autoassemblamento in ambiente acquoso per la formazione di nanoidrogel;
detto metodo essendo caratterizzato dal fatto che detto composto idrofobico è la riboflavina, o un suo derivato, a cui è stato legato un gruppo alchilico avente un gruppo funzionale atto a formare un legame covalente con il polisaccaride.
Preferibilmente, il derivato della riboflavina è un derivato estereo o uretanico ottenuto per reazione su gruppi ossidrili della riboflavina.
Preferibilmente, il derivato della riboflavina è tetrabutilriboflavina o tetracetilriboflavina.
Preferibilmente, il gruppo alchilico è una catena lineare contenente da 2 ai 20 atomi e che il detto gruppo funzionale atto a reagire con i gruppi -OH o -NH presenti sulla riboflavina, formando legami di tipo estereo, ammidico, etereo, uretanico.
Preferibilmente, il gruppo alchilico è una catena lineare contenente da 3 a 8 atomi di carbonio.
Preferibilmente, il polisaccaride utilizzato può avere natura di polianione, policatione o neutra e un peso molecolare compreso tra 2.000 e 1.500.000 e formare con la riboflavina o con il derivato della riboflavina, legami di tipo estereo, ammidico, etereo, alchilico con una percentuale di derivatizzazione che varia dal 2 al 100% mol/mol.
Preferibilmente, il polisaccaride è compreso nel gruppo costituito da acido ialuronico, pullulano, destrano, gellano, scleroglucano, chitosano, alginato, guar, xantano, chitosano, ciclodestrine.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione sono delle particelle di nanoidrogel realizzate con il metodo oggetto della presente invenzione.
Ancora un ulteriore oggetto della presente invenzione sono delle particelle di nanoidrogel realizzate con il metodo oggetto della presente invenzione e caricati con un composto farmacologicamente attivo.
Il composto farmacologicamente attivo può essere caricato fisicamente nei nanogel o legato chimicamente sulla loro superficie e/o al loro interno.
Il composto farmacologicamente attivo caricato fisicamente è aggiunto alla dispersione acquosa del derivato polisaccaridico prima del processo di riscaldamento o di sonicazione, oppure è dissolto nella fase organica dove è dissolto il derivato polisaccaridico prima della nanoprecipitazione, oppure è dissolto nella fase acquosa in cui avviene la nanoprecipitazione. Un ulteriore metodo, è rappresentato dalla formazione di un film di farmaco ottenuto per evaporazione di solvente; tale film viene poi messo a contatto con una sospensione di nanoidrogel in modo da indurre il caricamento del principio attivo all’interno dei nanosistemi.
Preferibilmente, il detto composto farmacologicamente attivo è aggiunto alla dispersione acquosa del polisaccaride in una concentrazione compresa tra 0,05 mg/ml- 20,0 mg/ml.
Preferibilmente, il detto composto farmacologicamente attivo è dissolto nella fase organica in cui è dissolto il derivato polisaccaridico in una concentrazione compresa tra 0,05 mg/ml- 20,0 mg/ml.
Preferibilmente, il detto composto farmacologicamente attivo è dissolto nella fase acquosa in cui è nanoprecipitato il derivato polisaccaridico in una concentrazione compresa tra 0,05 mg/ml- 20,0 mg/ml.
Preferibilmente, per la formazione del film, il detto composto farmacologicamente attivo è dissolto in un opportuno solvente organico volatile in una concentrazione compresa tra 0,05 mg/ml- 20,0 mg/ml.
Il composto farmacologicamente attivo legato chimicamente è aggiunto alla sospensione dei nanogel e fatto reagire mediante opportuni reattivi con il derivato polimerico tramite i gruppi funzionali presenti. Preferibilmente, il composto farmacologicamente attivo è legato mediante un braccio spaziatore alla superficie dei nanogel mediante legame estereo o ammidico sfruttando una reazione chimica, quale ad esempio, la chimica delle carbodiimmidi.
Preferibilmente, il detto composto farmacologicamente attivo è compreso nel gruppo composto da antibiotici, antitumorali, analgesici, antinfiammatori, anestetici,analettici, agenti adrenergici, agenti bloccanti adrenergici, anticolinergici, anticolinesterasici, anticonvulsivanti, adrenocorticotropi, adrenolitici, adrenomimetici, agenti alchilanti, alcaloidi, inibitori allosterici, steroidi anabolizzanti, anoressizzanti, antiacidi, antidoti, antidiarroici, antifolici, antipiretici, antireumatici, agenti psicoterapeutici, agenti bloccanti neuronali, antiemetici, antielmintici, antiaritmici, antitubercolari, anticoagulanti, antidepressivi, antidiabetici, antiepilettici, antifungini, antistaminici, antiipertensivi, antimuscarinici, antimicobatterici, antimalarici, antisettici, antiprotozoari, immunosoppressori, immunostimolanti, antitiroidei, antivirali, ansiolitici, sedativi,astringenti, beta bloccanti, mezzi di contrasto, corticosteroidi, antitussivi, agenti diagnostici, agenti diagnostici di immagine, diuretici, dopaminergici, emostatici, agenti ematologici, modificatori dell’emoglobina, ormoni, ipnotici, ipolipidemizzanti, agenti regolanti i lipidi, muscarinici, parasimpatico mimetici, miorilassanti, prostaglandine, sedativi, ormoni sessuali, antiallergeni, stimolanti, simpatico mimetici, agenti tiroidei, vasodilatatori, vaccini, vitamine, xantine, antineoplastici, proteine, polipeptidi, carboidrati, polinucleotidi, acidi nucleici, anticorpi policlonali o monoclonali.
ESEMPI
Per una migliore comprensione dell’invenzione sono riportati di seguito degli esempi di realizzazione a scopo esplicativo e non limitativo.
Negli esempi che seguono le dimensioni delle particelle di nanoidrogel sono state misurate con la tecnica Dynamic Light Scattering (Submicron Particle Sizer Autodilute Model 370, Nicomp).
Nella presente invenzione la fase di autoassemblamento può essere realizzata:
- mediante dispersione acquosa del prodotto e una fase di riscaldamento in cui la dispersione acquosa del polisaccaride viene sottoposta ad una temperatura compresa tra 70 e 150 °C e ad una pressione compresa tra 1 e 5 bar. Le condizioni di temperatura e pressione devono essere tali che non si verifichi l’ebollizione della dispersione acquosa del polisaccaride;
- mediante dispersione acquosa del prodotto e esposizione ad ultrasuoni mediante bagnetto sonicatore per un tempo che varia tra i 2 min e le 3 ore. In questo caso, preferibilmente l’esposizione ad ultrasuoni mediante bagnetto sonicatore avviene per un tempo compreso tra i 5 e i 90 min ad una frequenza di 20-40 kHz;
- mediante solubilizzazione del prodotto in opportuno solvente organico e successiva nanoprecipitazione in acqua o solvente acquoso, seguito da dialisi per allontanare la fase organica.
ESEMPIO 1: FORMAZIONE DI NANOIDROGEL DI IALURONICO-RIBOFLAVINA (HA-Rfv) A PARTIRE DA POLIMERO DERIVATIZZATO AL 30% mol/mol
L’acido ialuronico è stato opportunamente funzionalizzato con unità idrofobiche di tetrabutilriboflavina in modo da ottenere un polimero anfifilico (ialuronico-riboflavina, HA-Rfv) sottoforma di un agglomerato macromolecolare.
500 mg di tetrabutilriboflavina sono stati solubilizzati in 4,5 mL di dimetilformammide (DMF) anidra; sono stati aggiunti 158 mg di carbonato di potassio anidro e la dispersione è lasciata per 45 minuti sotto agitazione in atmosfera di azoto. Parallelamente, è stata preparata una soluzione di 0,470 mL di 1,6-dibromoesano in 2,5 mL di DMF e questa è stata aggiunta goccia a goccia alla dispersione, che poi è stata lasciata sotto agitazione per 5 ore. Al termine, alla miscela di reazione sono stati aggiunti 20 mL di diclorometano e la soluzione è stata estratta in imbuto separatore 3 volte con un pari volume di acqua; la fase organica è stata quindi separata e disidratata su solfato di sodio anidro e portata a secco tramite rotavapor. Il prodotto N-(6-bromoesil)-tetrabutilriboflavina è stato purificato mediante colonna cromatografica (SiO2, diclorometano: etile acetato 75:25).
100 mg di acido ialuronico sotto forma di sale di tetrabutilammonio (HA) sono stati dissolti in 10 mL di N-metilpirrolidone (NMP) a temperatura ambiente; 37,4 mg di N-(6-bromoesil)-tetrabutilriboflavina sono stati dissolti in 1 mL di NMP e la soluzione è stata aggiunta a quella del polimero lasciando in agitazione per 48 ore a temperatura ambiente. La reazione è stata poi dializzata (cut-off 12000-14000) e liofilizzata, ottenendo 120 mg di derivato come liofilo giallo (HA-Rfv). Il grado di derivatizzazione del polimero è risultato uguale al 30% mol/mol (moli di Rfv su moli di unità ripetitive di HA, determinato per via spettrofotometrica).
3 mg del prodotto sono stati dispersi in 3 ml di acqua e la soluzione è stata lasciata sotto agitazione su piastra per 12 ore. La dispersione derivante dalla soluzione acquosa è stata inserita all’interno di un contenitore di vetro chiuso il quale è stato inserito in autoclave. In autoclave la dispersione è stata sottoposta per 20 minuti ad una temperatura di 121°C e una pressione di 2 bar. Al termine del trattamento si ottengono nanoidrogel di HA-Rfv aventi dimensioni di 330±15 nm, e con un indice di polidispersione pari a 0,15±0,05.
La stabilità dimensionale dei nanoidrogel di HA-Rfv è stata studiata a 37°C per 15 giorni in modo da mimare le condizioni fisiologiche, e a 4°C per 15 giorni in modo da mimare le condizioni di conservazione del prodotto in frigorifero. I nanoidrogel di HA-Rfv formati ad alta T e alta P si sono rivelati stabili ad alta e bassa temperatura di conservazione.
La stabilità dimensionale dei nanoidrogel di HA-Rfv è stata studiata inoltre a temperatura ambiente in soluzione acquosa di NaCl 0.9% w/V, mostrando che il sistema è stabile in queste condizioni per oltre una settimana.
ESEMPIO 2: FORMAZIONE DI NANOIDROGEL DI PULLULANO-RIBOFLAVINA (Pul-Rfv)
Il Pullulano è stato opportunamente funzionalizzato con unità idrofobiche di tetrabutilriboflavina in modo da ottenere un polimero anfifilico (pullulano-riboflavina, Pul-Rfv) sottoforma di un agglomerato macromolecolare.
100 mg di pullulano (Pul) sono stati dissolti in 2 mL di dimetilsolfossido (DMSO) anidro a temperatura ambiente; 20 mg di dimetilamminopiridina (DMAP) sono stati quindi aggiunti alla soluzione. 40 mg di N-(6-bromoesil)-tetrabutilriboflavina preparata come descritto nell’esempio 1 sono stati dissolti in 0,5 mL di NMP e la soluzione è stata aggiunta a quella polimerica lasciando in agitazione per 48 ore a temperatura ambiente. La reazione è stata poi dializzata (cut-off 12000-14000) e liofilizzata, ottenendo 110 mg di derivato come liofilo giallo (Pul-Rfv). Il grado di derivatizzazione del polimero è risultato uguale a 8% mol/mol (moli di Rfv su moli di unità ripetitive di Pul) 5 mg del polimero anfifilico (Pul-Rfv) sono stati dispersi in 3 ml di acqua e la soluzione ottenuta è stata lasciata sotto agitazione su piastra per 12 ore. La dispersione ottenuta è stata inserita all’interno di un opportuno contenitore chiuso di vetro il quale è stato inserito in un bagno sonicatore e sottoposto ad ultrasuoni per 20 min.
Al termine del trattamento si ottengono nanoidrogel di Pul-Rfv aventi dimensioni di 220±20 nm, e con un indice di polidispersione pari a 0,20±0,05.
La stabilità dei nanoidrogel di Pul-Rfv è stata studiata a 4°C per 7 giorni in modo da mimare le condizioni di conservazione del prodotto in frigorifero. I nanoidrogel di Pul-Rfv formati per mezzo di ultrasonicazione si sono rivelati stabili a bassa temperatura di conservazione per oltre 7 giorni. La stabilità dimensionale dei nanoidrogel di Pul-Rfv è stata studiata inoltre a temperatura ambiente in soluzione acquosa di NaCl 0,9% w/V, mostrando che il sistema è stabile in queste condizioni oltre le 72 ore.
ESEMPIO 3: FORMAZIONE DI NANOIDROGEL DI ACIDO IALURONICO-RIBOFLAVINA (HA-Rfv) A PARTIRE DA POLIMERO DERIVATIZZATO AL 20% mol/mol
L’acido ialuronico è stato opportunamente funzionalizzato con unità idrofobiche di tetracetilriboflavina in modo da ottenere un polimero anfifilico (ialuronico-riboflavina, HA-Rfv) sottoforma di un agglomerato macromolecolare.
500 mg di tetracetilriboflavina sono stati solubilizzati in 4,5 mL di dimetilformammide (DMF) anidra; sono stati aggiunti 126 mg di carbonato di potassio anidro e la dispersione è lasciata per 45 minuti sotto agitazione in atmosfera di azoto. Parallelamente, è stata preparata una soluzione di 0,350 mL di 1,4-dibromobutano in 2,5 mL di DMF e questa è stata aggiunta goccia a goccia alla dispersione, che poi è stata lasciata sotto agitazione per 5 ore. Al termine, alla miscela di reazione sono stati aggiunti 20 mL di diclorometano e la soluzione è stata estratta in imbuto separatore 3 volte con un pari volume di acqua; la fase organica è stata quindi separata e disidratata su solfato di sodio anidro e portata a secco tramite rotavapor. Il prodotto N-(4-bromobutil)-tetracetilriboflavina è stato purificato mediante colonna cromatografica (SiO2, diclorometano: etile acetato 75:25).
50 mg di ialuronico (HA) sono stati dissolti in 5 mL di N-metilpirrolidone (NMP) a temperatura ambiente; 12,5 mg di N-(4-bromobutil)-tetracetilriboflavina sono stati dissolti in 0,5 mL di NMP e la soluzione è stata aggiunta a quella polimerica lasciando in agitazione per 48 ore a temperatura ambiente. La reazione è stata poi dializzata (cut-off 12000-14000) e liofilizzata, ottenendo 65 mg di derivato come liofilo giallo (HA-Rfv). Il grado di derivatizzazione del polimero è risultato uguale al 20% mol/mol (moli di Rfv su moli di unità ripetitive di HA)
3 mg del prodotto sono stati dispersi in 3 ml di acqua e la soluzione risultante è stata lasciata sotto agitazione su piastra per 12 ore. La dispersione derivante dalla soluzione acquosa è stata inserita all’interno di un contenitore di vetro chiuso, il quale è stato inserito in un bagno sonicatore e sottoposto ad ultrasuoni per 25 min.
Al termine del trattamento si ottengono nanoidrogel di HA-Rfv aventi dimensioni di 250±20 nm, e con un indice di polidispersione pari a 0,10±0,05. Il Potenziale ζ dei nanoidrogel è risultato pari a -30±5,0 mV.
La stabilità dimensionale dei nanoidrogel di HA-Rfv è stata verificata a 37°C per 7 giorni e a 4°C per 30 giorni, mostrando stabilità delle sospensioni di NHs. La stabilità dimensionale dei nanoidrogel di HA-Rfv è stata studiata inoltre a 37°C in terreno di coltura cellulare RPMI con aggiunta del 10% di siero fetale bovino, mostrando stabilità del sistema per 48 ore.
ESEMPIO 4: FORMAZIONE DI NANOIDROGEL DI GELLANO-RIBOFLAVINA (Ge-Rfv)
Il gellano è stato opportunamente funzionalizzato con unità idrofobiche di tetrabutilriboflavina in modo da ottenere un polimero anfifilico (gellano-riboflavina, Ge-Rfv) sottoforma di un agglomerato macromolecolare.
50 mg di gellano (Ge) in forma di sale di tetrabutilammonio sono stati dissolti in 15 mL di N-metilpirrolidone (NMP) a temperatura ambiente; 11 mg di N(4-bromobutil)-tetracetilriboflavina, preparata come descritto nell’esempio 3, sono stati dissolti in 0,5 mL di NMP e la soluzione è stata aggiunta a quella polimerica lasciando in agitazione per 48 ore a 38°C. La reazione è stata poi dializzata (cut-off 12000-14000) e liofilizzata, ottenendo 60 mg di derivato come liofilo giallo (Ge-Rfv). Il grado di derivatizzazione del polimero è risultato uguale al 10% mol/mol (moli di Rfv su moli di unità ripetitive di Ge)
1,5 mg del polimero anfifilico (Ge-Rfv) sono stati dispersi in 3 ml di acqua e la soluzione risultante è stata lasciata sotto agitazione su piastra per 12 ore. La dispersione ottenuta è stata inserita all’interno di un contenitore di vetro chiuso, il quale è stato inserito in autoclave. In autoclave la dispersione è stata sottoposta per 15 minuti ad una temperatura di 130°C e una pressione di 2,5 bar. Al termine del trattamento si ottengono nanoidrogel di Ge-Rfv aventi dimensioni di 350±20 nm, e con un indice di polidispersione pari a 0,25±0,10.
ESEMPIO 5: FORMAZIONE DI NANOIDROGEL DI GELLANO-RIBOFLAVINA (HA-Rfv) E CARICAMENTO CON L’ANTITUMORALE PACLITAXEL MEDIANTE METODO DEL FILM CASTING
Il polimero anfifilico Ge-Rfv sottoforma di agglomerato macromolecolare è stato disperso in una soluzione acquosa (0.5 mg/ml) e lasciato in agitazione su piastra a temperatura ambiente per 12 ore. La dispersione ottenuta è stata inserita all’interno di un contenitore di vetro chiuso il quale è stato inserito in autoclave. In autoclave la dispersione è stata sottoposta per 15 minuti ad una temperatura di 130°C e una pressione di 2,5 bar. Al termine del trattamento si ottengono nanoidrogel di Ge-Rfv aventi dimensioni di 350±20 nm, e con un indice di polidispersione pari a 0,25±0,10.
Parallelamente, 250 mg di paclitaxel sono solubilizzati in 0,5 mL di metanolo in un pallone e il sovente è evaporato per mezzo di un rotavapor formando un film secco del farmaco. La dispersione dei NHs di Ge-Rfv è stata quindi aggiunta al pallone con il film di paclitaxel ed è lasciata per 20 ore sotto blanda agitazione magnetica. In seguito, la sospensione è stata sottoposta a centrifugazione (2000 rpm per 10 min) per precipitare il paclitaxel non caricato; l’efficacia di intrappolamento (% di incapsulazione) è stata determinata tramite differenza tra la quantità di paclitaxel non incapsulato nei nanoidrogel e risolubilizzato in metanolo, e la quantità totale di paclitaxel utilizzato, rispetto alla quantità totale di nanoidrogel prodotti mediante analisi HPLC. L’efficacia d’intrappolamento del paclitaxel nei nanoidrogel di HA-Rfv è stata del 9% rispetto al peso del polimero.
ESEMPIO 6: FORMAZIONE DI NANOIDROGEL DI IALURONICO-RIBOFLAVINA (HA-Rfv) E CARICAMENTO CON L’ANTIBIOTICO LEVOFLOXACINA MEDIANTE AUTOCLAVE E CONFRONTO CON IL SISTEMA HA-COLESTEROLO
Il polimero anfifilico HA-Rfv (grado di derivatizzazione 30% mol/mol) sottoforma di agglomerato macromolecolare preparato come descritto nell’esempio 1 è stato disperso in soluzione acquosa (1 ml, 1 mg/ml) e lasciato in agitazione su piastra a temperatura ambiente per 12 ore. Alla dispersione è stato poi aggiunto 1 ml di una soluzione di 0,66 mg/ml di un antibiotico fluorochinolonico (levofloxacina) ottenendo così una concentrazione finale di antibiotico pari a 0,33 mg/ml. La miscela così ottenuta è stata inserita all’interno di un opportuno contenitore di vetro chiuso il quale è disposto all’interno di un’autoclave. In autoclave la dispersione è stata sottoposta per 20 minuti ad una temperatura di 121°C e una pressione di 2 bar.
Al termine del processo, la dispersione è stata sottoposta a dialisi (Visking tubing, cut-off: 12000-14000) per 3 ore contro acqua distillata in modo da purificare i nanoidrogel dal farmaco non incapsulato al loro interno.
Dopo la dialisi, si sono ottenuti nanoidrogel di HA-Rfv caricati con levofloxacina aventi dimensioni di 330±30 nm, e con un indice di polidispersione pari a 0,20±0,05. Per la preparazione di NHs di HA-colesterolo (HA-CH) a partire da polimero derivatizzato al 20% mol/mol è stata seguita la procedura riportata in letteratura (E. Montanari, S. Capece, C. Di Meo, M. Meringolo, T. Coviello, E. Agostinelli, P. Matricardi, Macromolecular Bioscience 2013; 13, 1185-1194). In breve, 500 mg di colesterolo sono stati solubilizzati in 5 mL di diclorometano (CH2Cl2) e sono stati quindi aggiunti 79 mg di dimetilamminopiridina (DMAP). Separatamente, sono stati solubilizzati in 5 mL di CH2Cl2648 mg di acido 4-bromobutirrico insieme a 744 mg di N(3-Dimetilamminopropil)-N′-etilcarbodiimmide idrocloruro (EDC•HCl). Le soluzioni sono state mescolate e la reazione è stata condotta per 12 ore a temperatura ambiente. La soluzione è stata quindi purificata per estrazione con NaOH 0,05M, HCl 0,05M e H2O, il solvente organico seccato su NaSO4anidro ed evaporato sotto vuoto mediante rotavapor. Il prodotto di reazione è stato quindi purificato mediante colonna cromatografica (SiO2, eluente cicloesano:etilacetato 99:1), ottenendo circa 500 mg di colesterolo-bromobutirrato (HA-Br).
200 mg di acido ialuronico sotto forma di sale di tetrabutilammonio (HA) sono stati dissolti in 10 mL di N-metilpirrolidone (NMP) a temperatura ambiente; 34,3 mg di CH-Br sono stati dissolti in 2 mL di NMP e la soluzione è stata aggiunta a quella del polimero lasciando in agitazione per 48 ore a 38°C. La reazione è stata poi dializzata (cut-off 12000-14000) e liofilizzata, ottenendo 190 g di derivato come liofilo bianco (HA-CH). Il grado di derivatizzazione del polimero è risultato uguale al 20% mol/mol (moli di CH su moli di unità ripetitive di HA, determinato tramite 1H-NMR).
1 mg del prodotto è stato disperso in 1 ml di acqua e lasciato sotto agitazione su piastra per 12 ore. Alla dispersione è stato poi aggiunto 1 ml di una soluzione di 0,66 mg/ml di un antibiotico fluorochinolonico (levofloxacina) ottenendo così una concentrazione finale di antibiotico pari a 0,33 mg/ml. La miscela così ottenuta è stata inserita all’interno di un opportuno contenitore di vetro chiuso il quale è disposto all’interno di un’autoclave. In autoclave la dispersione è stata sottoposta per 20 minuti ad una temperatura di 121°C e una pressione di 2 bar.
Al termine del processo, la dispersione è stata sottoposta a dialisi (Visking tubing, cut-off: 12000-14000) per 3 ore contro acqua distillata in modo da purificare i nanoidrogel dal farmaco non incapsulato al loro interno.
Dopo la dialisi, si sono ottenuti nanoidrogel di HA-CH caricati con levofloxacina aventi dimensioni di 150±20 nm, e con un indice di polidispersione pari a 0,20±0,05.
Per valutare l’efficacia d’intrappolamento del farmaco nei nanoidrogel di HA-Rfv e di HA-CH, essi sono stati liofilizzati e solubilizzati in N-metil-pirrolidone in modo da rompere i nanoidrogel e liberare la levofloxacina intrappolata al loro interno. L’efficacia di intrappolamento (% di incapsulazione) è stata determinata dal rapporto della quantità di levofloxacina incapsulata nei nanoidrogel rispetto alla quantità totale di nanoidrogel prodotti, mediante spettrofotometria.
L’efficacia d’intrappolamento della levofloxacina nei nanoidrogel di HA-Rfv è risultata del 15% rispetto al peso del polimero, mentre nei NHs di HA-CH è stata del 5% rispetto al peso del polimero.
ESEMPIO 7: PROVE DI PURIFICAZIONE DEI NHs DI HA-Rfv (A PARTIRE DA POLIMERO DERIVATIZZATO AL 90% mol/mol) TRAMITE ULTRACENTRIFUGAZIONE E CONFRONTO CON IL SISTEMA HA-COLESTEROLO
Per la preparazione di NHs di HA-Rfv a partire da polimero derivatizzato al 90% mol/mol, 100 mg di acido ialuronico sotto forma di sale di tetrabutilammonio (HA) sono stati dissolti in 10 mL di N-metilpirrolidone (NMP) a temperatura ambiente; 120 mg di N-(6-bromoesil)-tetrabutilriboflavina sono stati dissolti in 1 mL di NMP e la soluzione è stata aggiunta a quella del polimero lasciando in agitazione per 48 ore a temperatura ambiente. La reazione è stata poi dializzata (cut-off 12000-14000) e liofilizzata, ottenendo 140 g di derivato come liofilo giallo (HA-Rfv). Il grado di derivatizzazione del polimero è risultato uguale al 90% mol/mol (moli di Rfv su moli di unità ripetitive di HA, determinato per via spettrofotometrica).
3 mg del prodotto è stato disperso in 3 ml di acqua e lasciato sotto agitazione su piastra per 12 ore. La dispersione derivante dalla soluzione acquosa è stata inserita all’interno di un contenitore di vetro chiuso il quale è stato inserito in autoclave. In autoclave la dispersione è stata sottoposta per 20 minuti ad una temperatura di 121°C e una pressione di 2 bar. Al termine del trattamento si ottengono nanoidrogel di HA-Rfv aventi dimensioni di 350±15 nm, e con un indice di polidispersione pari a 0,20±0,05.
I NHs di HA-CH sono stati preparati a partire da polimero derivatizzato al 20% mol/mol, preparato come descritto nell’esempio 6 a partire da HA e CH-Br; in seguito, 3 mg del polimero HA-CH sono stati dispersi in 3 ml di acqua e la soluzione risultante è stata lasciata sotto agitazione su piastra per 12 ore. La dispersione derivante dalla soluzione acquosa è stata inserita all’interno di un contenitore di vetro chiuso il quale è stato inserito in bagnetto sonicatore e sottoposto ad ultrasuoni per 25 min. Al termine del trattamento si ottengono nanoidrogel di HA-CH aventi dimensioni di 120±20 nm, e con un indice di polidispersione pari a 0,25±0,05.
Le due dispersioni di NHs (HA-Rfv e HA-CH) ottenute come sopra indicato sono state sottoposte ad ultracentrifugazione (40,000 rpm per 3 h a 4°C). Al termine del processo, entrambi i sopranatanti sono stati prelevati, congelati in azoto liquidi e liofilizzati, al fine di determinare la quantità di polimero non assemblato in NHs e quindi non precipitato. I sopranatanti liofilizzati sono stati pesati, ottenendo per l’HA-Rfv 0,9 mg di prodotto mentre per l’HA-CH 2,1 mg di prodotto. Si è potuto verificare che il sistema HA-Rfv ha una resa di formazione di NHs pari al 70% p/p del polimero utilizzato, mentre l’HA-CH ha una resa di formazione di NHs pari al 30% p/p.
ESEMPIO 8: PREPARAZIONE DI NHs DI HA-Rfv (A PARTIRE DA POLIMERO DERIVATIZZATO AL 30% mol/mol) LEGATI CHIMICAMENTE ALL’ENZIMA HRP(Horseradish Perossidasi)
Una sospensione di NHs di HA-Rfv (1 mg/mL, 5 mL) è preparata come descritto nell’esempio 1. Alla sospensione sono aggiunti 250 microL di soluzione acquosa di EDC•HCl (1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimmide idrocloruro) 2.9 mg/mL, 250 microL di soluzione acquosa di NHS (N-idrossisuccinimmide) e 1,5 mL di soluzione di HRP in tampone fosfato (1 mg/mL) e la reazione è lasciata per 40 ore a 4°C al buio. Al termine, il prodotto NHs-HRP è purificato mediante ultracentrifugazione (40000 rpm, 3 ore, 4°C; il pellet contenente i NHs-HRP è risospeso in 5 mL di acqua e conservato a 4°C, mentre il sovranatante è analizzato mediante spettrofotometria UV-Vis o tramite HPLC per quantificare la quantità di proteina non legata ai nanogel. Il risultato dell’analisi mostra che la quantità di proteina legata chimicamente ai nanogel è del 10% p/p rispetto al peso secco dei nanogel, ovvero il 20% p/p rispetto alla quantità inziale di proteina utilizzata.
Dalla descrizione degli esempi di cui sopra risulta evidente come la presente invenzione abbia il grande vantaggio di fornire una piattaforma estremamente versatile e innovativa per la preparazione di nanoidrogel a base polisaccaridica per applicazioni nel drug delivery.
I nanoidrogel oggetto della presente invenzione derivano da una matrice polisaccaridica anfifilica sintetizzata a partire da riboflavina o suoi derivati. Tali nanoidrogel possono simultaneamente incapsulare o adsorbire un grande numero di principi attivi attraverso diverse tecniche.
Va evidenziato come il metodo oggetto della presente invenzione consente la preparazione di nanoidrogel a partire da differenti polisaccaridi a diversa carica e peso molecolare, utilizzando derivati di riboflavina come agenti idrofobizzanti che, legati a diverso grado alle catene polimeriche, inducono l’autoassemblaggio del sistema in ambiente acquoso.
Inoltre, tale processo a partire dai polimeri suddetti, può avvenire tramite diverse procedure, quali sonicazione, nanoprecipitazione o autoclavazione, a seconda delle esigenze e della applicazione del prodotto ultimo. I nanoidrogel così ottenuti risultano stabili in acqua e, a differenza di molti nanoidrogel attualmente utilizzati, anche in condizioni fisiologiche.
Inoltre, i nanogel così formati possono essere comunque sottoposti al processo di autoclavazione al fine di conferire loro sterilità.
Inoltre, i nanogel prodotti secondo la suddetta metodologia possono essere caricati con farmaci tramite diverse tecniche, quali co-precipitazione polimero/farmaco, caricamento da film di farmaco preformato, caricamento in autoclave, mostrando una capacità di intrappolamento superiore a quella dei nanoidrogel attualmente prodotti.
Infine, va sottolineato come il metodo della presente invenzione non è diretto esclusivamente ad applicazioni di carattere biomedico e/o farmaceutico, ma può essere applicato efficacemente a tutte quelle applicazioni che richiedono l’utilizzo di nanoidrogel polisaccaridici, come ad esempio anche nel campo cosmetico, della chirurgia estetica ed alimentare.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di nanoidrogel comprendente le fasi di: - funzionalizzazione idrofobica, in un cui un polisaccaride viene funzionalizzato con un composto idrofobico; - autoassemblamento, in cui il polisaccaride funzionalizzato ottenuto dalla fase precedente viene sottoposto ad un processo di autoassemblamento in ambiente acquoso per la formazione di nanoidrogel; detto metodo essendo caratterizzato dal fatto che detto composto idrofobico è la riboflavina, o un suo derivato, a cui è stato legato un gruppo alchilico avente un gruppo funzionale atto a formare un legame covalente con il polisaccaride.
- 2. Metodo per la preparazione di nanoidrogel secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il derivato della riboflavina è un derivato estereo o uretanico ottenuto per reazione su gruppi ossidrili della riboflavina.
- 3. Metodo per la preparazione di nanoidrogel secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il derivato della riboflavina è tetrabutilriboflavina o tetracetilriboflavina.
- 4. Metodo per la preparazione di nanoidrogel secondo una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto gruppo alchilico è una catena lineare contenente da 2 ai 20 atomi e che il detto gruppo funzionale atto a reagire con i gruppi -OH o -NH presenti sulla riboflavina, formando legami di tipo estereo, ammidico, etereo, uretanico.
- 5. Metodo per la preparazione di nanoidrogel secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto gruppo alchilico è una catena lineare contenente da 3 a 8 atomi di carbonio.
- 6. Metodo per la preparazione di nanoidrogel secondo una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il polisaccaride utilizzato può avere natura di polianione, policatione o neutra e un peso molecolare compreso tra 2.000 e 1.500.000 e formare con la riboflavina o con il derivato della riboflavina, legami di tipo estereo, ammidico, etereo, alchilico con una percentuale di derivatizzazione che varia dal 2 al 100% mol/mol.
- 7. Metodo per la preparazione di nanoidrogel secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che il polisaccaride è compreso nel gruppo costituito da acido ialuronico, pullulano, destrano, gellano, scleroglucano, chitosano, alginato, guar, xantano, chitosano, ciclodestrine.
- 8. Particelle di nanoidrogel realizzate con il metodo secondo una delle rivendicazioni precedenti.
- 9. Particelle di nanoidrogel secondo la rivendicazione 8, caratterizzate dal fatto che sono caricate chimicamente o fisicamente con un composto farmacologicamente attivo.
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GIORGIA D'ARRIGO ET AL: "Self-assembled gellan-based nanohydrogels as a tool for prednisolone delivery", SOFT MATTER, vol. 8, no. 45, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 11557, XP055109334, ISSN: 1744-683X, DOI: 10.1039/c2sm26178b * |
M.A. ABD EL-GHAFFAR ET AL: "pH-sensitive sodium alginate hydrogels for riboflavin controlled release", CARBOHYDRATE POLYMERS, vol. 89, no. 2, 1 June 2012 (2012-06-01), pages 667 - 675, XP055109634, ISSN: 0144-8617, DOI: 10.1016/j.carbpol.2012.03.074 * |
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