ITRM20100419A1 - Composizione farmaceutica a base di una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali in associazione con un inibitore della ialuronidasi e suoi usi in campo medico. - Google Patents
Composizione farmaceutica a base di una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali in associazione con un inibitore della ialuronidasi e suoi usi in campo medico. Download PDFInfo
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Description
Composizione farmaceutica a base di una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali in associazione con un inibitore della ialuronidasi e suoi usi in campo medico
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La presente invenzione concerne una composizione farmaceutica a base di una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali in associazione con un inibitore della ialuronidasi e suoi usi in campo medico. In particolare, l’invenzione concerne una composizione farmaceutica a base di una o più frazioni di acido ialuronico a basso peso molecolare o suoi sali in associazione con un inibitore della ialuronidasi e suoi usi in campo medico per la prevenzione e il trattamento delle vaginiti.
Per vaginiti si intendono una serie di affezioni flogistiche che coinvolgono non solo la vagina, ma anche tutti gli altri distretti del basso tratto genitale. Non sempre sono presenti segni e sintomi vulvari tipici dell’infiammazione, in ogni caso, qualunque sia la patogenesi, può essere presente la seguente sintomatologia: prurito (sempre), bruciore (sempre), dolore (raramente), secrezioni vaginali anormali, eritema, edema dei tessuti.
Le vulvo-vaginiti etiologicamente possono essere: infettive (età prepubere (10%), post menopausa (40-50%), età fertile (90%)); allergiche o traumatiche; da agenti chimici o irritanti; secondarie a dermatosi o patologie sistemiche (collagenopatie, dismetabolismi, morbo di crohn, ecc).
Gli agenti patogeni responsabili delle vulvovaginiti infettive possono essere batteri, miceti e protozoi. Quasi tutti tendono ad infettare elettivamente le mucose della vagina, portio e vie urinarie inferiori. I miceti tendono ad aggredire anche la cute.
Le vulvo-vaginiti possono essere classificate in: - candidosi vulvovaginale, quali vulvovaginiti da candida non complicate o complicate (sobel);
- tricomoniasi genitale;
- vaginosi batterica;
- vaginite aerobia;
- vaginosi citolitiche;
Circa il 75% delle donne manifesta almeno un episodio di candidosi vulvovaginale nella vita fertile, di queste, il 40-50% svilupperà un secondo episodio e, circa il 5% delle donne, manifesta forme croniche o ricorrente resistenti alla terapia.
La Candida Albicans ed altri lieviti sono presenti come saprofiti nell’ambiente vaginale, in perfetto equilibrio biologico con la microflora batterica e le alterazioni di questo equilibrio possono portare ad una condizione sintomatica.
Per una corretta condotta terapeutica à ̈ fondamentale l’adozione di provvedimenti finalizzati soprattutto alla prevenzione dell’infezione sintomatica e delle recidive.
Le vulvovaginiti da candida non complicate, rappresentano circa l’80% dei casi di vulvovaginite da Candida, l’agente eziologico à ̈ la Candida Albicans. La diagnosi à ̈ prevalentemente clinica e il trattamento à ̈ empirico, prevalentemente con mezzi topici. Per il trattamento topico i principi farmacologici utilizzati sono: miconazolo, clotrimazolo, nistatina, tioconazolo, butoconazolo, terconazolo, fenticonazolo nitrato, bifonazolo+fluocinonide, sertaconazolo. Il trattamento sistemico, invece, prevede l’impiego di principi farmacologici quali fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo.
Le vulvovaginiti da candida complicate rappresentano circa l’20% dei casi di vulvovaginite da Candida, gli agenti eziologici, sono miceti del genere Candida Albicans e/o specie non albicans (torulopsis glabrata, c. tropicalis, c. krusei). La diagnosi à ̈ prevalentemente di laboratorio e si basa sull’esame colturale delle secrezioni vaginali, mentre il trattamento di queste forme à ̈ particolarmente impegnativo e non del tutto standardizzato.
Secondo la ormai accettata classificazione Sobel, le vulvovaginiti da Candida complicate si distinguono in ricorrenti, severe, non-albicans.
Le vulvovaginiti da candida complicate (ricorrenti) si manifestano con 4 o più episodi sintomatici l’anno e coinvolgono il 5% delle donne. Si può osservare l’isolamento di Candida Glabrata o di altre specie non Albicans nel 10 % dei casi. I trattamenti farmacologici sistemici utilizzano: ketoconazolo, clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo, mentre i trattamenti farmacologici topici utilizzano essenzialmente clotrimazolo. Alcune terapie alternative sono a base di tea-tree oil, violetto di genziana all’1% in soluzione acquosa, lattobacilli acidofili (yogurt, somministrato anche per irrigazioni vaginali).
Gli svantaggi nell’uso delle terapie farmacologiche e alternative attualmente utilizzate sono i seguenti:
- per gli agenti antimicotici somministrati per via orale possono verificarsi possibili effetti teratogeni e danno tossico soprattutto a livello epatico;
- per gli agenti antimicotici somministrati per via topica spesso si ottiene una minore efficacia rispetto ai trattamenti sistemici;
- per le terapie alternative i risultati spesso sono aneddotici e non sempre sostenuti da studi controllati.
Le vulvovaginiti da Candida complicate (severe), sono forme cliniche di particolare gravità caratterizzate da eritema vulvare esteso, edema, escoriazioni e fessurazioni. La terapia prevede l’utilizzo dei medesimi composti impiegati nelle forme non complicate ma con durata maggiore. Gli svantaggi e limitazioni sono i medesimi.
Le vulvovaginiti da Candida complicate (non albicans) sono caratterizzate da agenti eziologici come Torulopsis Glabrata, forme mutate di C. Albicans e C. lusitaniae. Risultano resistenti in modo variabile ai trattamenti con fluconazolo, itraconazolo, anfotericina b. Le terapie che si sono dimostrate efficaci sono state quelle che impiegano flucitosina, acido borico, flucitosina+anfotericina b, flucitosina+acido borico.
La remissione della sintomatologia delle vulvovaginiti da candida complicate in gravidanza, sia soggettiva che obiettiva, à ̈ più breve e le ricorrenze sono più frequenti. Il trattamento di scelta à ̈ quello topico a causa del possibile effetto teratogeno dei farmaci antimicotici. Alcuni autori consigliano una terapia antimicotica ad ogni gestante 4 settimane prima del termine della gravidanza (per evitare trasmissione dell’infezione al neonato durante il parto.
La Tricomoniasi genitale à ̈ una infezione protozoaria che può essere asintomatica o manifestarsi con vulvovaginite. Nel trattamento sono efficaci vari imidazolici quali metronidazolo, tinidazolo, azanidazolo, nimorazolo, fenticonazolo, nifuratel. La terapia locale esclusiva à ̈ assolutamente inefficace. Spesso la terapia battericida può causare lo sviluppo secondario di candidosi vulvo-vaginale, per cui à ̈ consigliato l’utilizzo di associazioni farmacologiche a contemporanea azione antibattericida, antiprotozoaria e antimicotica.
La vaginosi batterica à ̈ una sindrome clinica polimicrobica responsabile di circa il 35% dei casi di affezioni vulvo-vaginali nelle donne in età riproduttiva, à ̈ caratterizzata da marcata riduzione dei lattobacilli, insieme allo sviluppo di Gardnerella Vaginalis e diversi agenti aerobi (streptococchi, stafilococchi) e soprattutto anaerobi (peptostreptococchi, peptococchi, bacteroides) alloctoni e/o autoctoni che sinergizzano fra loro. Mobiluncus e micoplasmi sono talvolta sovrapposti ad altri cocchi aerobi. Il trattamento, secondo gli attuali orientamenti, andrebbe riservato alle forme sintomatiche. In gravidanza à ̈ consigliabile la terapia anche in assenza di sintomi, in considerazione delle note complicanze ostetriche. Per la terapia locale sono utilizzati clindamicina, metronidazolo, meclociclina, cloramfenicolo, tirotricina, neomicina, mentre per quella sistemica sono utilizzati il metronidazolo, clindamicina, tinidazolo.
La vaginite aerobia à ̈ una nuova entità nosologica ancora non del tutto chiarita e rappresenta circa il 10% delle vaginiti sintomatiche diagnosticate. Il termine vaginite aerobia à ̈ stato proposto da donders nel 2002 per indicare una condizione caratterizzata da una diminuzione dei lattobacilli, l’aumento di batteri aerobi di origine intestinale (escherichia coli, streptococchi, proteus o klebsiella) e segni di flogosi. La patogenesi non à ̈ chiara ma à ̈ caratterizzata dall’alterazione della flora batterica intestinale, abitudini igieniche errate, alterazione dell’ecosistema vaginale, diminuzione delle difese immunitarie. La sintomatologia à ̈ rappresentata da: bruciore, dispareunia, disuria, eritema delle mucose, leucoxantorrea maleodorante, ph > 5, segni di flogosi. La diagnosi viene effettuata con esame microscopico a fresco o colorato con gram. L’esame con terreno di coltura (spesso non necessario).
La terapia riguarda essenzialmente l’utilizzo di antibiotici per uso topico quali kanamicina, cloranfenicolo, meclociclina.
La vaginosi citolitiche (citolisi di Doderlein) à ̈ caratterizzata da frammentazione delle cellule epiteliali in presenza di sproporzionata presenza lattobacillare nella flora vaginale, abbassamento del pH vaginale. I sintomi possono essere il prurito, bruciore leucorrea e può essere ricorrente in fase premestruale. La terapia consiste in irrigazioni vaginali a tenore alcalino o uso di detergenti sempre a tenore alcalino.
Alla luce di quanto esposto sopra risulta pertanto evidente l’esigenza di poter disporre di nuovi metodi per la prevenzione o il trattamento delle vaginiti che superino gli svantaggi delle tecniche note.
Nel trattamento delle vulvo-vaginiti, in accordo con le linee guida I.D.S.A. (Infectious Disease Society of America) e C.D.C.P. (Center for Disease Control and Prevention), si pone l’attenzione sul fatto che, qualunque approccio terapeutico che si prefigga esclusivamente la guarigione del singolo episodio à ̈ inadeguato e gli obiettivi del trattamento devono essere guidati dall’acquisizione dei dati obiettivi e di laboratorio che possono essere riassunti in 5 punti fondamentali:
- ottenere elevati tassi di eradicazione;
- ridurre la frequenza di recidive;
- indurre bassi tassi di resistenza;
- rendere il trattamento accettabile (compliance) - contenere i costi in modo opportuno.
In generale le caratteristiche del “farmaco ideale†per il trattamento delle vulvo-vaginiti sono rappresentate da:
- efficacia in vivo e in vitro contro gli agenti eziologici più comuni (Candida Albicans, Gardnerella Vaginalis ecc.);
- modesta azione sulla flora lattobacillare;
- scarsi effetti collaterali sistemici e locali; - possibile utilizzo in gravidanza.
Gli autori della presente invenzione hanno ora preparato una nuova composizione a base di una o più frazioni di acido ialuronico a vario peso molecolare in associazione con un inibitore della ialuronidasi. La composizione secondo l’invenzione à ̈ in grado di prevenire e curare le vaginiti senza provocare gli effetti collaterali delle terapie note.
La presente invenzione si basa sul principio di non combattere in maniera diretta e indiscriminata i microrganismi patogeni responsabili delle vulvovaginiti, ma di combatterli in maniera selettiva (senza intaccare la microflora endogena benefica) e, contemporaneamente, di impedirne la loro proliferazione, il contatto, l’adesione e la penetrazione nei tessuti, ovvero nella mucosa vulvovaginale, vere cause della sintomatologia tipica di tale patologia.
La composizione secondo la presente invenzione à ̈ capace non solo di combattere in maniera diretta gli agenti patogeni in modo selettivo ma, soprattutto, di provocare il loro distacco dalle cellule componenti la mucosa vulvo-vaginale e di preservarle dal loro contatto, adesione e penetrazione.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione à ̈ in grado di penetrare in quantità sufficiente negli strati epiteliali superficiale e intermedio della mucosa vulvo-vaginale grazie all’impiego di una miscela di acido ialuronico sale sodico a diverso peso molecolare, ottenuto da fermentazione batterica. Attraverso questo sistema, l’acido ialuronico à ̈ in grado di diffondere efficacemente negli strati epiteliali sopra descritti e formare una vera e propria barriera di protezione sulle singole cellule. Per far si che la barriera di acido ialuronico non venga deteriorata dall’azione dell’enzima ialuronidasi, (enzima sintetizzato da alcuni microrganismi patogeni e dai tessuti), allo stesso acido ialuronico sono state aggiunte molecole di ascorbile palmitato (vitamina C estere), quale inibitore enzimatico reversibile della ialuronidasi. Tuttavia, possono essere impiegati anche altri inibitori della ialuronidasi.
L’azione sinergica dei componenti del preparato farmaceutico oggetto della presente invenzione, sorprendentemente ha permesso il raggiungimento degli obbiettivi terapeutici strategici prefissati, in assenza di effetti collaterali di rilievo tipici degli antibiotici, dei battericidi e degli antimicotici, normalmente utilizzati nel trattamento delle vulvovaginiti, quali alterazione della flora vaginale benefica lattobacillare, effetti tossici, effetti teratogeni, impossibilità di utilizzo durante la gravidanza e allattamento, ecc.
Sulla base di quanto riportato sopra si può quindi affermare che la caratteristica essenziale della composizione della presente invenzione à ̈ rappresentata dalla presenza di quantità omogenee di acido ialuronico a diverso peso molecolare, ad esempio quello prodotto da fermentazione batterica, unite ad un inibitore della ialuronidasi come ad esempio, Ascorbile Palmitato.
L’ecosistema vaginale in condizioni fisiologiche à ̈ un equilibrio dinamico di flora microbica modulato dall’assetto ormonale, dal pH e dalla risposta immunitaria, fattori tra loro strettamente interdipendenti.
Le cellule della parete vaginale hanno un importante ruolo nel mantenimento di tale equilibrio, in particolare quelle costituenti gli strati superficiale e intermedio dell’epitelio. Pertanto, à ̈ importante creare una forma di protezione nei confronti di processi infettivi e flogistici.
La struttura dei vari strati dell’epitelio vaginale, sia superficiale sia intermedio, à ̈ diversa da paziente a paziente, ovvero dipende dall’età , dallo stato fisiologico (età fertile con gravidanza e non, pre-menopausa, menopausa), ecc. Quindi, non sempre l’acido ialuronico (A.J.), generalmente somministrato con un peso molecolare superiore a 1.000 kDa, riesce a penetrare e diffondersi efficacemente nella matrice extracellulare e nelle membrane delle cellule che compongono i vari strati dell’epitelio.
E’ stato ora sorprendentemente trovato che la somministrazione di un acido ialuronico a diverso peso molecolare non solo può diffondersi efficacemente nei vari strati epiteliali della mucosa e penetrare più facilmente nelle membrane delle cellule componenti lo stesso epitelio, ma forma, negli stessi siti, una fittissima struttura reticolare dei vari polimeri che lo compongono. Questa struttura reticolare à ̈ capace di ostacolare il contatto, l’adesione e la penetrazione dei microrganismi patogeni (batteri, virus, funghi, protozoi) e di tutte le sostanze dannose che possiedono un peso molecolare superiore a quello dell’A.J. (effetto barriera).
Fino ad oggi, uno dei maggiori limiti dell’A.J., quando impiegato come barriera dal contatto, dalla adesione e dalla penetrazione degli agenti patogeni nei tessuti, era rappresentato dalla facile deteriorabilità dello stesso A.J. ad opera della ialuronidasi, enzima secreto dal alcuni batteri patogeni e dallo stesso tessuto epiteliare. L’associazione dell’A.J. a diverso peso molecolare con l’Ascorbile Palmitato, garantisce la perfetta integrità dello stesso A.J. a seguito dell’azione inibente reversibile della ialuronidasi, operata dalle molecole di Ascorbile Palmitato (inibitore enzimatico reversibile della ialuronidasi).
Oltre all’effetto barriera descritto, l’acido ialuronico contribuisce in maniera essenziale alla idratazione e lubrificazione della mucosa e dell’intero ambiente vaginale.
Nell’ambito del processo infiammatorio, l’A.J. ha un effetto modulante dovuto all’azione sui radicali liberi, ad un’azione antiossidante e alla esclusione di enzimi litici dall’immediato ambiente cellulare e dagli altri componenti della matrice extra cellulare.
L’Ascorbile Palmitato à ̈ un estere della vitamina C, molto più efficace dell’Acido L-ascorbico (vitamina C), in quanto più stabile e dotato di ottima solubilità nei grassi, quindi può entrare nelle membrane cellulari dove può svolgere più efficacemente la sua azione antiossidante, oltre che inibente nei confronti della Ialuronidasi.
Rispetto ai principi attivi attualmente in uso nel trattamento delle vulvovaginiti, la composizione farmaceutica secondo l’invenzione presenta notevoli vantaggi quali ad esempio, non à ̈ controindicata in gravidanza, non possiede effetti collaterali tipici degli antimicotici, come ad esempio l’effetto teratogeno, può essere somministrata contemporaneamente alla terapia antibiotica, non provoca effetti mutagenici nei microrganismi patogeni, non determina resistenza dei microrganismi patogeni, determina una maggiore e migliore neoangiogenesi, previene in modo efficace le recidive, à ̈ somministrabile durante il periodo dell’allattamento al seno, possiede un ottima compliance, ossia la terapia à ̈ breve, priva di effetti collaterali, e induce un miglioramento dello stato psicofisico.
Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente o consistente in una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali, preferibilmente di sodio, e un inibitore della ialuronidasi, come principi attivi, in associazione con uno o più eccipienti o coadiuvanti farmaceuticamente accettabili, in cui dette frazioni di acido ialuronico o suoi sali hanno un peso molecolare da 150 a 1350 kDa, preferibilmente sono scelte nel gruppo che consiste in frazioni di peso molecolare pari a circa 150, 350, 550, 750, 950, 1.150 o 1.350 kDa.
Preferibilmente, la composizione comprende da 2 a 7 frazioni di acido ialuronico o suoi sali, preferibilmente, in quantità uguali tra loro.
Come inibitori della ialuronidasi possono essere impiegati ad esempio acido 6-palmitoil-L-ascorbico (ascorbile palmitato), SU6668, Apigenina, Marimastat e cis-hinokiresinol.
Secondo una particolare forma di realizzazione, il rapporto in peso tra l’inibitore della ialuronidasi e una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali, può variare da 0,5:1 a 2:1, preferibilmente 1:1.
Inoltre, la composizione secondo la presente invenzione può comprendere ulteriormente colostro, ad esempio, di origine bovina, equina, bufalina od ovina, preferibilmente bovina. Secondo una particolare forma di realizzazione, il rapporto in peso tra colostro e una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali può variare da 5:1 a 20:1, preferibilmente 10:1.
Il colostro à ̈ noto nella prevenzione e trattamento delle vulvovaginiti poiché agisce principalmente con le sue caratteristiche naturali muco-adesive e con la sua capacità di attrarre e legare diversi tipi di patogeni impedendo loro di aderire e/o penetrare nei tessuti. Tuttavia, secondo la presente invenzione, l’azione del colostro à ̈ rafforzata dall’effetto sinergico dell’associazione con acido ialuronico a diverso peso molecolare schermato reversibilmente dall’Ascorbile Palmitato quale inibitore specifico della Ialuronidasi, enzima secreto da vari microrganismi patogeni, principali responsabili delle vulvovaginiti.
Il colostrum, date le sue caratteristiche mucoadesive, costituisce un ottimo mezzo per trattenere le sostanze attive contenute nell’ovulo più a lungo possibile a contatto con la mucosa vaginale, tutto finalizzato al loro migliore e maggiore assorbimento.
I principali componenti del colostro sono fattori immunitari e di crescita.
Tra i fattori immunitari possono essere citate le immunoglobine (IgG; IgM; IgA; IgD; IgE): e immunoglobine IgG sono in gado di incrementare la fagocitosi diretta alla neutralizzazione delle tossine (sono le immunoglobuline presenti in maggiore quantità elevate nel colostrum); le IgM incrementano la fagocitosi specialmente nei confronti dei microrganismi patogeni; le immunoglobine IgA proteggono le superfici mucose; le immunoglobine IgD stimolano le cellule B alla produzione di anticorpi; le IgE sono associate alle reazioni allergiche. La concentrazione delle Ig nel colostro bovino à ̈ 20 volte superiore a quella del colostro umano. Inoltre, il colostro contiene altre sostanze come polipeptidi ricchi in prolina (PRP), lattoferrina, citochine, glicoproteine e inibitori tripsici, lisozima, linfochine e oligopolisaccaridi e glicoconiugati. I polipeptidi ricchi in prolina (PRP) sono molecole in grado di bilanciare l’attività del sistema immunitario (stimolandolo quando non à ̈ reattivo oppure limitandolo quando à ̈ iperattivo). La lattoferrina à ̈ una proteina in grado di legare il ferro e possiede notevoli proprietà antivirali, antinfiammatorie e antibatteriche, à ̈ in grado di difendere il corpo dalle candidosi, herpes e da altre infezioni batteriche, inoltre, la sua azione nei confronti dei batteri patogeni viene esplicata sottraendo loro le quantità di ferro necessarie per riprodursi. Le citochine possiedono attività antivirali, partecipano alla regolazione dell’intensità e durata della risposta immunitaria, sono in grado di aumentare l’attività delle cellule T e di stimolare la produzione di immunoglobuline. Nel colostrum, tra le citochine, à ̈ presente l’Interleuchina 10, un potente agente antinfiammatorio. Le glicoproteine e inibitori tripsici sono composti che aiutano i fattori immunitari e i fattori di crescita a non essere distrutti da enzimi specifici prodotti dai tessuti o da agenti patogeni, possono prevenire l’adesione di alcuni batteri. Il lisozima à ̈ un enzima che possiede un alto potere idrolizzante nei confronti di alcuni polisaccaridi che costituiscono la parete cellulare di alcune famiglie di batteri, per questo motivo possiede proprietà battericide. Le linfochine sono dei peptidi ad azione ormone-simile che possono regolare la risposta del sistema immunitario. Infine, gli oligopolisaccaridi e glicoconiugati sono glucidi in grado di attrarre e legare diversi microrganismi patogeni, impedendo loro di aderire e/o entrare nei tessuti (ad es.: E. Coli, Streptococchi, Pneumococchi, Salmonella, Shigella ecc.).
Per quanto riguarda i fattori di crescita contenuti nel colostro, possono essere citati i seguenti: il fattore di crescita epiteliale (EGF) à ̈ una sostanza proteica che concorre alla protezione e alla riepitilizzazione dei tessuti la cui azione sembra essere rafforzata dalla presenza dei Fattori di Crescita IGF-1 e TGF; il fattore di crescita del fibroblasto (FGF) esercita un’azione coadiuvante e incrementante nei confronti della capacità legante del Fattore di Crescita IGF-1 (incremento dal 60 al 70%); il fattore di crescita trasformanti (TGF A & B) à ̈ in grado di stimolare la proliferazione delle cellule del tessuto connettivo e contribuire alla riparazione dei tessuti; i fattori di crescita insulino-simili I e II rappresentano i fattori di crescita più abbondanti nel colostrum e sono proteine che stimolano il sistema immunitario e promuovono i meccanismi di riparazione e di crescita cellulare. Inoltre, dal momento che ogni cellula del corpo à ̈ dotata di un recettore per l’IGF-II, questo fattore può aiutare ogni cellula a risanarsi attivamente o a riprodursi. Infine, il fattore IGF-I stimola la riparazione e la crescita del DNA e dell’RNA, nonché la produzione di cellule T.
Secondo una particolare forma di realizzazione, la composizione secondo la presente invenzione può comprendere ulteriormente microrganismi attivi a fermentazione lattica quali ad esempio batteri o lieviti, preferibilmente lieviti attivi, quali ad esempio lieviti lattici attivi tipizzati Kluyver B0399 (Kluyveromyces Fragilis Marxianus B0399) e Saccharomyces Cerevisiae.
Il Kluyveromyces F.M. B0399 fa parte del bagaglio microbico dell’uomo, à ̈ un microrganismo eucariota omofermentante, a fermentazione lattica (2 acido lattico 2 ATP), dotato di un forte potere inibente e di contrasto contro la Candida Albicans e nei confronti della flora patogena fermentante e putrefattiva (E. Coli, Clostridi, coliformi ecc.), di una forte resistenza agli antibiotici più comunemente utilizzati nel trattamento delle vaginiti batteriche. Questo microrganismo non produce sostanze potenzialmente dannose per l’organismo (CO2, alcol etilico, acido acetico, acetaldeide) tipiche dei lattobacilli (batteri). Inoltre, tale microrganismo agisce a livello vaginale producendo 2 molecole di Acido L-lattico (il doppio rispetto ai lattobacilli) determinano un veloce abbassamento del pH vaginale entro i limiti fisiologici (pH 4-4,5) e una maggiore produzione di H2O2. Il microrganismo à ̈ tossico per molte specie batteriche; inibisce e contrasta la flora patogena responsabile delle vulvovagini (candida albicans, flora fermentante e putrefattiva); favorisce lo sviluppo della flora lattobacillare benefica, attraverso la maggiore disponibilità di Acido L-lattico, con conseguente abbassamento del pH e un’adeguata competitività alimentare; interviene favorevolmente sulla modulazione del sistema immunitario dell’ospite ripristinando la funzionalità dell’enterocita e quindi aumentando le IgAs e seriche.
Il vantaggio di utilizzare un lievito lattico anziché un lattobacillo o addirittura solo acido lattico à ̈ riconducibile al possesso di una grande capacità di colonizzazione, per questo subisce poco la clearance vaginale (limite dei lattobacilli); si sviluppa anche a pH elevati e in ambienti colonizzati da microrganismi patogeni; resiste ai più comuni antibiotici; produce il doppio di acido L-lattico rispetto ai lattobacilli; non necessita di somministrazioni aggiuntive di acido L-lattico per via topica, poiché ne produce costantemente quantità elevate.
Secondo una forma preferita di realizzazione, quando i microrganismi attivi a fermentazione lattica, contenuti nella combinazione secondo la presente invenzione, sono batteri, la loro quantità può variare da 10X10<6>UFC/dose a 10X50<7>UFC/dose. Quando invece si tratta di lieviti, la loro quantità può variare da 1X10<6>UFC/dose a 1X50<6>UFC/dose.
La composizione farmaceutica secondo l’invenzione può essere preparata in una forma scelta nel gruppo che consiste in ovulo vaginale, crema o gel vaginale, lavanda o soluzione vaginale, capsule o compresse orali, supposte rettali.
La presente invenzione concerne inoltre un kit comprendente o consistente nella composizione come definita sopra in forma orale e topica per la somministrazione simultanea, sequenziale o separata di dette forme orale e topica.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione, l’uso della composizione o del kit come definiti sopra per la preparazione di un medicamento per la prevenzione o il trattamento delle vaginiti quali ad esempio le vulvovaginiti da Candida non complicate e complicate, vaginosi batteriche, vaginite aerobia o vulvovaginiti non infettive, acute e croniche.
La presente invenzione verrà ora descritta a titolo illustrativo, ma non limitativo, secondo sue forme preferite di realizzazione.
ESEMPIO 1: Valutazione efficacia in vivo della composizione secondo la presente invenzione
Al fine di valutare l’efficacia terapeutica della preparazione farmaceutica oggetto della presente invenzione, à ̈ stato effettuato un studio clinico su pazienti affetti da varie forme di vulvovaginiti in fase acuta.
Dieci pazienti, di sesso femminile, con età compresa tra 22 e 64 anni, di cui, 5 affette da vulvovaginite da Candida non complicata, 2 affette da vulvovaginite da candida complicata, 1 affetta da vaginite aerobia e 3 affette da vaginosi batterica. Per tutte le pazienti, la diagnosi à ̈ stata obiettiva con visita medica specialistica e indagini di laboratorio che hanno confermato la provenienza eziologica.
Nella visita di arruolamento, il medico specialista nell’effettuare la diagnosi, ha valutato la presenza e l’intensità della seguente evidenza sintomatologica: infiammazione, edema, arrossamento, eritema. Per quanto riguarda l’intensità dell’evidenza sintomatologica, questa à ̈ stata valutata con tre livelli, ovvero; bassa, media e alta.
Il paziente ha rapportato sulla presenza e l’intensità della seguente sintomatologia: calore, dolore, irritazione, bruciore, prurito, secrezioni maleodoranti, secchezza, dispareunia. Per quanto riguarda l’intensità del sintomo, questa à ̈ stata valutata con tre livelli, ovvero; bassa, media e alta.
A tutte le 10 pazienti arruolate à ̈ stata consegnata la terapia, consistente nella somministrazione di un ovulo vaginale al dì per cinque giorni consecutivi, preferibilmente somministrato la sera prima di coricarsi e due capsule orali al dì per 5 giorni consecutivi, preferibilmente somministrate al mattino a digiuno.
Ovuli Vaginali 2,7g:
principi attivi:
- mg 2 Acido Ialuronico sale sodico 350 kDa
- mg 2 Acido Ialuronico sale sodico 550 kDa
- mg 2 Acido Ialuronico sale sodico 750 kDa
- mg 2 Acido Ialuronico sale sodico 950 kDa
- mg 2 Acido Ialuronico sale sodico 1.150 kDa
- mg 10 Ascorbile Palmitato (6-palmitoyl-L-ascorbic acid)
- mg 100 colostro bovino
- mg 150 miscela di lieviti lattici attivi tipizzati Kluyver B0399 (Kluyveromyces Fragilis Marxianus B0399) e Saccharomyces Cerevisiae.
Capsule orali 500mg
Principi attivi:
- mg 400 miscela di lieviti lattici attivi tipizzati Kluyver B0399 (Kluyveromyces Fragilis Marxianus B0399) e Saccharomyces Cerevisiae
Dopo 5 giorni di terapia, tutte le pazienti sono state valutate obiettivamente con visita medica specialistica con gli stessi parametri dell’arruolamento. Sette delle dieci pazienti, dopo cinque giorni di trattamento, sono state giudicate dal medico specialista guarite clinicamente. Le stesse pazienti, nella scheda raccolta dati, hanno dichiarato di non avere nessun sintomo presente al momento dell’arruolamento.
Tre pazienti, dopo 5 giorni di trattamento non sono state giudicate guarite clinicamente dal medico specialista e gli à ̈ stata assegnata nuovamente la stessa terapia per altri cinque giorni. Dopo 10 giorni di terapia, il medico specialista ha giudicato clinicamente guarite le tre pazienti che sono state sottoposte al secondo ciclo di trattamento. Le stesse pazienti, dopo dieci giorni di trattamento, nella scheda raccolta dati, hanno dichiarato di non avere nessun sintomo presente al momento dell’arruolamento, fatta eccezione per due casi, nei quali le pazienti hanno dichiarato di avere ancora dispareunia con grado d’intensità medio e basso.
Alla luce di quanto à ̈ emerso dal risultato dello studio clinico, la preparazione farmaceutica oggetto della presente invenzione ha fatto registrare la guarigione clinica nella totalità dei casi trattati, di cui 70% (sette) guarite clinicamente dopo 5 giorni di trattamento e il 30% (tre), guarite clinicamente dopo 10 giorni di trattamento.
Nel corso dello studio non à ̈ stata segnalata nessuna reazione avversa o effetto collaterale rilevante.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica comprendente o consistente in una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali, preferibilmente di sodio, e un inibitore della ialuronidasi, come principi attivi, in associazione con uno o più eccipienti o coadiuvanti farmaceuticamente accettabili, in cui dette frazioni di acido ialuronico o suoi sali sono scelte nel gruppo che consiste in frazioni di peso molecolare pari a circa 150, 350, 550, 750, 950, 1.150 o 1.350 kDa.
- 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui le frazioni di acido ialuronico o suoi sali sono in quantità uguali tra loro.
- 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detto inibitore dalla ialuronidasi à ̈ scelto nel gruppo che consiste in acido 6-palmitoil-L-ascorbico, SU6668, Apigenina, Marimastat e cis-hinokiresinol.
- 4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 o 3, in cui il rapporto in peso tra l’inibitore della ialuronidasi e una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali varia da 0,5:1 a 2:1, preferibilmente 1:1.
- 5. Composizione farmaceutica secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti, comprendente ulteriormente colostro.
- 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, in cui il rapporto in peso tra colostro e una o più frazioni di acido ialuronico o suoi sali varia da 5:1 a 20:1, preferibilmente 10:1.
- 7. Composizione farmaceutica secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente microrganismi attivi a fermentazione lattica.
- 8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, in cui i microrganismi attivi a fermentazione lattica sono batteri o lieviti, preferibilmente lieviti attivi.
- 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, in cui quando i microrganismi attivi a fermentazione lattica sono batteri, la loro quantità varia da 10X10<6>UFC/dose a 10X50<7>UFC/dose.
- 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, in cui quando i microrganismi attivi a fermentazione lattica sono lieviti, la loro quantità varia da 1X10<6>UFC/dose a 1X50<6>UFC/dose.
- 11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, in cui i lieviti attivi sono scelti tra lieviti lattici attivi tipizzati Kluyveromyces Fragilis Marxianus B0399 e/o Saccharomyces Cerevisiae.
- 12. Composizione farmaceutica secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 11, in una forma scelta nel gruppo che consiste in ovulo vaginale, crema o gel vaginale, lavanda o soluzione vaginale, capsule o compresse orali, supposte rettali.
- 13. Kit comprendente o consistente nella composizione farmaceutica come definita in ognuna delle rivendicazioni 1-12 in forma orale e topica per la somministrazione simultanea, sequenziale o separata di dette forme orale e topica.
- 14. Uso della composizione farmaceutica come definita in ognuna delle rivendicazioni 1-12 o del kit come definito nella rivendicazione 13 per la preparazione di un medicamento per la prevenzione o il trattamento delle vaginiti.
- 15. Uso secondo la rivendicazione 14, in cui le vaginiti sono scelte nel gruppo che consiste in vulvovaginiti da Candida non complicate e complicate, vaginosi batteriche, vaginite aerobia o vulvovaginiti non infettive, acute e croniche.
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