ITPD970085A1 - Nuovi composti di glicosaminoglicani con sostanze biologicamente attiv e per uso topico - Google Patents
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Description
COMPOSTI DI GLICOSAMINOGLICANI CON SOSTANZE BIOLOGICAMENTE ATTIVE PER USO TOPICO
RIASSUNTO
Nuovi composti in cui glicosaminoglicani, tra i quali sono preferenziali l’acido ialuronico ed il dermatan solfato, veicolano in modo bioadesivo sostanze biologicamente attive, caratterizzate dalla presenza nella loro struttura molecolare di gruppi acidici non impegnati in altri legami, aventi attività di tipo antibatterico, antibiotico, antivirale, antimicotico, citostatico, citotossico, emostatico, vaso-attivo, anti-infiammatorio, analgesico, anti-allergico, cheratolitico, riparativo-tissutale e metabolico, attraverso legami salini tra i diversi gruppi acidici dati da cationi inorganici divalenti scelti tra calcio, magnesio, zinco e rame, utilmente impiegabili per il trattamento di patologie dermatologiche e muco sali oftalmiche, otorinol aringologiche, odontostomatologiche e vaginali sia in campo umano che veterinario.
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione è relativa a nuovi composti, in cui glicosamminoglicani veicolano in modo bioadesivo sostanze biologicamente attive, aventi esse stesse natura acida, attraverso legami ionici con cationi inorganici divalenti, utili per la preparazione di composizioni topiche.
STATO DELL’ARTE
E’ noto che la risposta biologica ad una sostanza attiva è molto spesso non direttamente correlata alla quantità somministrata, ma influenzata dai diversi fattori connessi con le modalità di somministrazione, in primo luogo la via di somministrazione e la forma farmaceutica. In particolare un ruolo fondamentale hanno gli eccipienti impiegati allo scopo di veicolare i principi attivi e di modularne la risposta biologica. E’ soprattutto su quest’ultimo aspetto che la ricerca farmaceutica ha focalizzato la sua attenzione allo scopo di mettere a punto sempre più efficienti modalità di somministrazione che favoriscano un utile ed efficace assorbimento dei farmaci ed una migliore “compliance” dei pazienti nella loro assunzione rispetto alla posologia prescritta.
Benché tale problematica sia tipica per tutte le vie di somministrazione diverse da quelle parenterali, e cioè si presenti anche nel caso di somministrazioni con le quali si persegue un effetto sistemico attraverso un assorbimento per via mucosale, quali ad esempio la via orale, rettale, sublinguale, nasale, polmonare e vaginale, la stessa si applica in modo stringente quando la somministrazione di un farmaco o di una sostanza biologicamente attiva deva essere effettuata per via topica sia dermica che mucosale per ottenere effetto a livello locale su distretti anatomici periferici come quello cutaneo e quello mucosale (ad esempio oftalmico, otorinolaringologico, odontostomatologico e vaginale).
L’assorbimento, sia pure circoscritto agli strati più profondi di tali distretti e non di tipo sistemico, è infatti molto limitato dal fatto che i tessuti epidermici periferici costituiscono una barriera molto efficiente rispetto alla penetrazione tissutale di agenti esogeni. E’ infatti noto che lo strato più esterno della cute, ed in parte delle mucose esterne, è costituito da uno strato epidermico cheratinizzato che per le sue caratteristiche anatomo-fisiologiche è del tutto inadatto all’assorbimento di questi. Inoltre, anche qualora venga superato questo aspetto con l’uso di adatti eccipienti in grado di modificare la barriera epiteliale, per il raggiungimento degli scopi terapeutici sopra detti si pone un secondo problema che è quello del tempo di permanenza nei tessuti bersaglio di tali sostanze attive, tempo di contatto che ne condiziona la biodisponibilità e di conseguenza l’attività biologica ricercata.
Un primo approccio in tale senso, ad esempio in campo oftalmico dove tale problematica presenta il massimo grado di complessità per le caratteristiche proprie del distretto oftalmico essendoci in questo caso oltre che un problema di penetrazione corneale anche un problema di drenaggio lacrimale, è stato di incrementare la viscosità delle composizioni impiegate per rallentare il drenaggio e prolungare il tempo di contatto migliorando quindi la biodisponibilità dei farmaci veicolati.
Più recentemente invece ai fini di incrementare la ritenzione oculare è stato sviluppato il concetto di mucoadesività degli eccipienti impiegati, poiché il solo intervento sulla viscosità non è sembrato sufficiente a garantire il raggiungimento di tale obiettivo, ed in funzione di questo molta ricerca farmaceutica è stata orientata nell’ultimo decennio verso lo sviluppo di matrici con proprietà bioadesive e/o mucoadesive.
Il concetto di bioadesione ha portato allo sviluppo di una prima generazione di “drug delivery systems” bioadesivi basati su polimeri mucoadesivi. Si tratta per lo più di macromolecole naturali o sintetiche in grado di aderire agli strati tissutali epidermici, e più in particolare alla mucina che li ricoprono come nel caso delle mucose, in modo persistente, determinando quindi un contatto prolungato nel tempo favorente l’assorbimento e la biodisponibilità delle sostanze attive veicolate. Condizione necessaria a questo fine è che tali veicoli e/o matrici siano in grado di modificare la permeabilità delle strette barriere epiteliali, anche intervenendo ad esempio sul loro grado di idratazione e nello stesso tempo di mantenere in loco le sostanze attive rilasciandole in modo controllato .
Ciononostante ai fini di realizzare una vera bioadesività, piuttosto che una mera mucoadesività intesa come capacità di aderire per processi di tipo aggregativo sulla superficie cellulare per le proprietà dei polimeri di divenire vischiosi quando messi in acqua o per la capacità di formare legami di tipo non covalente come legami ad idrogeno od idrofobici, un particolare interesse hanno suscitato macromolecole, come ad esempio lectine batteriche o vegetali e glicosaminoglicani, in grado di legarsi a porzioni saccaridiche di molecole presenti sulla superficie delle cellule epiteliali che costituiscono dei veri e propri siti cellulari di legame per questi composti ( Park K. and Robinson J. R. Ini. J. Pharmaceutics 1984, 19, 107-127; Lehr C. M. Europ. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 139-148).
Le peculiari proprietà chimico-fisiche e biologiche dei glicosaminoglicani rendono infatti questi biopolimeri polisaccaridici particolarmente interessanti agli scopi sopra discussi.
I glicosaminoglicani sono una vasta ed eterogenea famiglia di composti, di provenienza animale (tra questi vanno ricordati l’acido ialuronico, il dermatan solfato, il condroitin solfato, il cheratan solfato, l’eparina e l’eparano), caratterizzati da lunghe sequenze saccaridiche che si differenziano tra di loro per l’unità saccaridica di base e per specifici gruppi funzionali presenti su questa. Per il perseguimento degli scopi sopra detti, tra questi particolarmente interessante risultano essere l’acido ialuronico ed il dermatan solfato.
L’acido ialuronico è un glicosaminoglicano, il cui peso molecolare può variare da 50.000 a 8 xlO6 a seconda della fonte e del metodo di estrazione, caratterizzato da un’unità disaccaridica costituita da acido glucuronico e da glucosamina. E’ presente in molti tessuti di natura connettivale e nelle matrici extracellulari di mammiferi, dove ha un preciso ruolo in processi biologici quali la differenziazione e la migrazione cellulare, l’organizzazione delle matrici extracellulari stesse, la tenuta in tensione e la resistenza contro “shock” dinamici di distretti anatomici (ad esempio le cavità endocomeali e le articolazioni). Dal punto di vista chimico-fisico ha elevate capacità di ritenzione idrica ed elevata viscosità con comportamento di tipo viscoelastico, caratteristiche queste dipendenti dal suo peso molecolare e dalla sua conformazione strutturale.
Per queste sue proprietà è stato oggetto di un ampio e consolidato uso in applicazioni molto diverse che vanno dal campo osteoarticolare, al'oftalmico a quello dermatologico farmaceutico e cosmetico e più recentemente odontoiatrico. Da questo vasto impiego ne è per altro emersa la sua ottima biocompatibilità con tutti i tessuti.
In particolare il suo comportamento viscoso ed adesivo hanno posto in luce le sue potenziali applicazioni in campo oftalmico ed in campo dermatologico come veicolo di farmaci sia incorporati fisicamente che legati ai carbossili del polisaccaride quando detti farmaci abbiano natura basica ( delia Valle F. et al. Europ. Pai. Appi n° 0197718 Bull. 86/42).
La sua applicazione come veicolo oftalmico è stata ampiamente studiata da diversi autori che hanno nel tempo ottenuto risultati comparabili circa la correlazione tra le proprietà mucoadesive di questo biopolimero e la sua capacità di influenzare positivamente la biodisponibilità dei farmaci veicolati.
In particolare Saettone M. F. et al (Saettone M. F. et al. lnt. J. Pharmaceutics 1989, 51, 203-212), che hanno studiato l’acido ialuronico in considerazione delle sue proprietà viscose, hanno dimostrato che la viscosità è un elemento necessario ma di per sé non sufficiente a giustificare il miglioramento della biodisponibilità di un farmaco oftalmico come la pilocarpina. A seguito di uno studio comparato con altri polimeri sintetici o naturali di analoga o maggior viscosità questi autori hanno concluso che questo incremento è dovuto alle importanti capacità mucoadesive di questo glicosaminoglicano e degli altri polimeri studiati, proprietà potenzialmente derivantegli, secondo gli autori, dalle similarità strutturali con i mucopolisaccaridi della mucina. Scarso significato viene peraltro attribuito alla veicolazione della pilocarpina in questi polimeri in forma neutra o sotto forma di complessi ionici con i carbossili del polisaccaride {Saettone M. F. et ai. 1989,ref. cit.).
Gli stessi autori hanno poi confrontato tra di loro veicoli sotto forma di colliri viscosi costituiti da acido ialuronico a diverso peso molecolare e concentrazione e quindi viscosità e comportamento viscoelastico ( Saettone M. F. et ai lnt. J. Pharmaceutics 1991, 72,131-139). Anche in questo caso maggior peso è stato attribuito alle proprietà mucoadesive del biopolimero, benché dall’analisi di questi dati risulti chiaro che in queste condizioni sperimentali la viscosità è un parametro comunque significativo e con una sua criticità intrinseca alla capacità di formare film e di permanere sulla superficie corneale. I risultati comunque nel loro insieme appaiono in parte contraddittori e non conclusivi, poiché diversi elementi sembrano avere un ruolo in questo incremento della biodisponibilità e cioè il peso molecolare dell’acido ialuronico impiegato, la sua concentrazione da cui ne deriva anche la viscosità ed il comportamento viscoelastico, parametri questi concorrenti a determinarne le proprietà mucoadesive intese come capacità di incorporarsi nella mucina.
Sia in questo caso che nel caso del brevetto prima citato, che pure considera l’acido ialuronico come veicolo preferenziale per una moltitudine di farmaci sia oftalmici che dermatologici sia inclusi fisicamente sia sotto forma disali parziali o totali , va però rilevato che si tratta sempre di sostanze di natura basica in grado perciò di interagire di per sé con i gruppi carbossilici del polisaccaride. In nessun caso sono considerati farmaci o sostanze biologicamente attive aventi natura acida per la presenza di gruppi ani onici liberi come nel caso della presente invenzione. Solo nel caso di un brevetto successivo {della Valle F. et al. Appi. n° PCT / EP95 / 02999 putti. WO 96 / 03973 ) sono stati considerati sali misti tra glicosaminoglicani, ed in particolare l’acido ialuronico ed il dermatan solfato, e sostanze biologicamente attive aventi carbossili liberi. In questo caso la difficoltà tecnica intrinseca alla incompatibilità chimica tra il polisaccaride e la sostanza stessa a formare legami di natura ionica è stata superata con l’impiego di un ponte tra i diversi carbossili dato da una sostanza basica difunzionale, quale la etilendiamina, senza escludere altre sostanze organiche basiche come ad esempio la piperazina. In tutti i casi comunque tali composti sono stati studiati per essere veicolati in nuove matrici bioadesive, realizzate con composizioni di polimeri sintetici e naturali in miscela almeno binaria tra di loro, matrici che costituiscono l’oggetto principale del brevetto citato.
Nulla è noto invece in questo campo per il dermatan solfato ad esclusione del brevetto sopracitato. Il dermatan solfato o condroitin solfato B è un glicosaminoglicano, presente nei tessuti connettivali molli e soprattutto nel derma, pareti vasali e valvole cardiache, che, come l’acido ialuronico, è costituito da una unità disaccaridica formata da glucosammina ed acido iduronico (epimero sul carbonio in 5 dell’acido glucuronico). A differenza dell’acido ialuronico, il dermatansolfato lega però per ogni unità disaccaridica un gruppo solfato sulla glucosamina. E’ caratterizzato da un elevato peso molecolare (sino a 50.000 a seconda delle fonti e dei processi di estrazione) e da una elevata viscosità. Dal punto di vista biologico è un importante costituente dei proteoglicani delle matrici extracellulari. Il dermatan solfato ad elevato peso molecolare di per sé è usato per le proprietà anti-coagulanti che condivide con l’eparina ed in miscela con altri condroitin solfati come antilipemico. Tuttavia a basso peso molecolare perde le sue attività anticoagulanti ( Dol F. et al. 1990, J. Lab. Clin. Medi 15, 43-51), attività che ne potrebbero precludere l’uso ai fini della presente invenzione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione è relativa a nuovi composti per uso topico costituiti da una sostanza biologicamente attiva avente natura acida per la presenza nella sua molecola, di gruppi acidici non impegnati in legami ed un glicosaminoglicano utilizzato come “carrier” bioadesivo per veicolare in modo bioadesivo nel sito di azione la sostanza stessa inaspettatamente attraverso la formazione di sali misti ottenuti con legami salini dati da cationi inorganici divalenti.
Ai fini della presente invenzione sono considerati preferenziali le sostanze biologicamente attive aventi un 'attività di tipo antibatterico, antibiotico, antivirale, antimicotico, citostatico, citotossico, emostatico, vaso-attivo, antiinfiammatorio, analgesico, anti-allergico cheratolitico riparativo-tissutale e metabolico e tra i glicosaminoglicani l ’ acido ialuronico ed il dermatan solfato . Tra i cationi inorganici divalenti sono preferenziali ioni biologicamente compatibili come Io zinco, il magnesio ed il calcio, senza escludere il rame.
La presente invenzione è inoltre relativa alTimpiego di tali composti per il trattamento preventivo o terapeutico di patologie. dermatologi che o mucosali oftalmiche, vaginali, otorinolaringologiche ed odontostomatologiche
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è relativo a composizioni di tali composti con l’acido ialuronico stesso od opzionalmente con altri eccipienti convenzionali utilizzabili in preparazioni topiche per gli usi sopradetti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
I nuovi composti della presente invenzione sono sali misti per uso topico costituiti da:
- una sostanza biologicamente attiva avente uno o più gruppi acidici non impegnati in legami o una miscela delle stesse
- un glicosaminoglicano scelto tra acido ialuronico o dennatan solfato o miscele degli stessi
- cationi inorganici divalenti in grado di dare legami salini tra i diversi gruppi acidici
le cui caratteristiche, vantaggi ed impieghi previsti sono descritti di seguito.
Le recenti ricerche finalizzate allo sviluppo di nuovi “drug delivery systems” con la messa a punto di matrici biodesive capaci di aderire allo strato epidermico cutaneo e mucosale (congiuntivaie, nasale, buccale, polmonare, gastrointestinale, vaginale e rettale) sono state molto spesso limitate al solo concetto di mucoadesività, intendendosi con questo un processo di tipo aggregativo tra composti biologici e non biologici piuttosto che ima interazione vera e propria tra materiali biologici e siti di legame degli stessi presenti sulla superficie cellulare dei tessuti bersaglio.
La mucoadesione è infatti un processo che in primo luogo prevede una interazione non-specifica di interpenetrazione tra due fasi omogenee e miscibili di composti non necessariamente correlati tra di loro funzionalmente. E’ questo il caso della mucoadesione che si ottiene dalla dispersione nella mucina, che ha funzioni proprie di rivestimento degli strati epiteliali mucosali, di polimeri sintetici come ad esempio il polietilenglicole, il polivinilpirrolidone, l’acido poliacrilico.
Diverso è invece il concetto di bioadesione inteso come processo dovuto ad una interazione vera e propria tra composti biologici che si attua attraverso il legame di tali composti su specifici siti di legame presenti sulle superfici cellulari. E’ questo il caso quando vengono utilizzati come veicoli polimeri naturali quali i glico saminogli cani per i quali è stata dimostrata l’esistenza di siti di legame di tipo recettoriale sulla superficie delle cellule. Attraverso tali legami si ottiene infatti una interazione di tipo bioadesivo che supera la sola interazione di tipo mucoadesivo, che per altro è limitata alle sole superfici epiteliali rivestite di mucina.
Recenti studi hanno infatti dimostrato che alcune cellule esprimono un recettore, denominato CD44, per il quale l’acido ialuronico presenta una specifica porzione esasaccaridica di riconoscimento costituita dalla ripetizione dell’ unità disaccaridica di base attraverso la quale si lega al recettore stesso ( Aruffo A. et al. Celi 1990, 61, 1303-1313; Wang C. et al. Hìstochemistry 1992, 98, 105- 112 ) e, benché tale recettore possa essere condiviso con altri glicosaminoglicani ad esempio il condroitin-4 e 6-solfato, l’affinità dell’acido ialuronico per il CD44 è rispetto a questo polisaccaride molto superiore ( Aruffo A. et al. 1990 ref. cit. ). Va comunque considerato in proposito che il CD44 è una famiglia polimorfica, che definisce un gruppo di macromolecole intrinseche di membrana strutturalmente diverse tra di loro, ma immunologicamente correlate, che possono legare diversi glicosaminoglicani (condroitin solfati ed eparani), abbondantemente espressa sulle cellule epiteliali ed anche sui cheratinociti (Brown T. A. et al. J. Celi Biol. 1991, 113-207-221). Tale sito recettoriale è intrinseco ai proteoglicani ed alle glicoproteine ed è localizzato nei siti di contatto cellula-cellula, suggerendo una sua implicazione nelle deboli interazioni iniziali tra esse. Non sembra invece avere un ruolo diretto come recettore nelle interazioni cellula-molecole di adesione ( Brown T. A. et al. 1991 ref. cit.), aspetto questo che implicherebbe una interazione molto più forte e stabile avendo una funzione essenziale di ancoraggio della cellula al suo substrato.
Ai fini di perseguire una vera e propria bioadesione quindi sono preferenziali rispetto ai veicoli rappresentati dai polimeri sintetici, biopolimeri quali i glicosaminoglicani per i quali si può verificare questa interazione polimero- cellula epiteliale attraverso uno specifico sito recettoriale.
In particolare l’acido ialuronico risulta preferenziale anche rispetto ad altri glicosaminoglicani, quali i condroitin solfati e gli eparansolfati, essendo stato dimostrato che la sua affinità di legame per il CD44 è superiore rispetto a questi ed essendosi dimostrato perfettamente biocompatibile. Ciononostante può essere considerato preferenziale ai fini della presente invenzione anche l’uso del dermatan solfato in relazione alla sua elevata presenza nei tessuti dermici. La scelta tra i due glicosaminoglicani può essere attuata sulla base degli scopi che si intendono perseguire con l impiego dei sali misti oggetto dell’ invenzione, potendosi gli stessi essere impiegati in miscela tra di loro in rapporti equivalenti ad esempio di 1:1, 1:2, 2:1 rispettivamente di acido ialuronico e dermatan solfato.
Inoltre un secondo aspetto che rende preferenziale l’uso dell’acido ialuronico e del dermatan solfato è legato alla loro elevata capacità idrofilica ed al loro comportamento viscoelastico, caratteristiche utili nella preparazione di composizioni adeguate agli impieghi dei composti dell’invenzione.
Come “carriers” bioadesivi da utilizzare ai fini della presente invenzione, l’acido ialuronico ed il dermatan solfato possono essere di qualsiasi origine, purché abbiano una adeguata purezza ed un peso molecolare medio definito. Ad esempio l’acido ialuronico può essere ottenuto per estrazione da tessuti animali oppure può essere preparato secondo processi biotecnologici. L’acido ialuronico impiegabile secondo l’invenzione può avere un peso molecolare compreso tra 50.000 e 2.000.000. Le frazioni di acido ialuronico preferenzialmente impiegabili sono comprese tra 100.000 e 300.000, benché non vada escluso l’impiego di frazioni molecolari dello stesso a più alto peso molecolare comprese cioè tra 800.000 ed 1.000.000. La scelta tra le diverse frazioni di acido ialuronico è strettamente dipendente dal tipo di patologia e di epitelio da trattare e dagli impieghi che si intendono perseguire con i composti dell’invenzione e dalle caratteristiche chimico-fisiche delle composizioni necessarie per la somministrazione degli stessi.
Tali frazioni possono essere ottenute a partire dall’acido ialuronico nativo, il cui peso molecolare può variare molto sensibilmente a seconda delle fonti e dei metodi di preparazione, attraverso processi di idrolisi con agenti ossidanti od enzimatici, meccanici o per irradiazione seguiti poi da un frazionamento per ultrafiltrazione o secondo altre procedure di separazione molecolare.
Il dermatan solfato impiegabile secondo l’invenzione può avere un peso molecolare compreso tra 2.000 e 50.000. Le frazioni di dermatan solfato preferenzialmente impiegabili sono a basso peso molecolare, prive di attività anticoagulante, comprese tra 2.000 e 7.000. Anche in questo caso la scelta tra le diverse frazioni di dermatan solfato è strettamente dipendente dagli impieghi che si intendono perseguire con i composti dell’invenzione e dalle caratteristiche chimico-fisiche necessarie per gli stessi.
Sono veicolabili secondo l’invenzione tutte le sostanze biologicamente attive aventi gruppi acidi salificabili (carbossili, fosfati e fosfonati, solfati e solfonati, sulfonamido, etc.) da impiegarsi per via topica dovendo esercitare la loro attività su distretti periferici epidermici/dermici o mucosali come V oftalmico, il vaginale, rotorinolaringologico e l’odontostomatologico. Sono preferenziali quindi sostanze aventi attività antibatterica, antibiotica, antivirale, antimicotica, citostatica, citossica, emostatica, vaso-attiva, anti-infiammatoria, analgesica, anti-allergica, cheratolitica, riparativo-tissutale e metabolica. Tra queste possono essere citate: emostatici come ad esempio il sulmarin; sulfamidici come ad esempio l’acido sulfanilamidometansulfonico, il sulfasomizolo, il sulfafurazolo, il sulfatiazolo, antibiotici come ad esempio la sulbenicillina, la sulfazecina, l’azlocillina, la fosfomicina, la cefalotina, il ceftriazone ed il cloramfenicolo-emisuccinato; antivirali come l’acido xenozoico, l’acido fosfonoformico; vasoprotettori come ad esempio il dobesilato e l’etamsilato; anti-infiammatori come ad esempio il prednisolonemetasulfobenzoato, il prednisolone-fosfato, il desametazone-fosfato, il betametazone-fo sfato, I’idrocortisone-fosfato, la N-palmitoil-etanolamidefosfato, il chetoprofene, l’acido flufenammico, il dicoflenac, il bromfenac, il naproxene e l’ibuprofene; analgesici come il dipirone; anti-allergici come l’acido cromoglicico ed il nedocromil; cicatrizzanti come l’oxaceprolo e l’acido traumatico; citostatici come l’estramustina-fosfato ed il fosfoestrolo; citotossici come il metotressato; vasodilatatori come l’acido nicotinico; cheratolitici come l’acido salicilico; antimicotici come l’acido undecilenico; antiseborroici come il piritione e la biotina, nonché l’acido retinoico e l’acido pantotenico. Tali sostanze biologicamente attive possono essere impiegate per la preparazione dei sali misti secondo l’invenzione o da sole od in miscela tra di loro in rapporti equivalenti ad esempio di 1:1, 1:2, 2:1 a seconda dell’effetto che si intenda perseguire.
Le sostanze sopraddette sono citate ai soli fini esemplificativi essendo implicito che qualsiasi sostanza biologicamente attiva nota avente idonee caratteristiche chimiche e proprietà biologiche adeguate al perseguimento degli scopi dell’invenzione può essere impiegata.
Ai fini, esemplificativi ma non limitativi dell’invenzione sono considerate particolarmente utili sostanze di cui è nota l’attività biologica riequilibrante metabolica, e/o riparativa tissutale quali ad esempio la D-biotina e l’acido trans-traumatico.
La biotina in particolare è nota da tempo per la sua capacità di prevenire e curare patologie dermatologiche, quali ad esempio le dermatiti desquamative e seborroiche e patologie degli annessi cutanei tra cui l’alopecia, intervenendo nella regolazione dei processi proliferativi e differenziativi dei fibroblasti e dei cheratinociti e nel controllo del metabolismo lipidico dell’epidennide (. Dakshinamurti K., Chauhan J. Biotin - Vitamines and Hormones 1989, 45, 327-383). Inoltre è noto che sindromi carenziali da biotina dovute a diverse cause, anche dismetaboliche congenite, sono caratterizzate in via prevalente da manifestazioni patologiche a livello cutaneo (Wolf B. et al. Clin. Chim. Acta 1983, 131, 273-281; MockD.M. et al. J. Pediatr. 1985, 106, 762-769).
L’acido trans-traumatico o acido trans-dodecendioico è invece noto per le sue attività anti-irritative cutanee e per le sue capacità riepitelizzanti. E’ in grado infatti di intervenire sulla proliferazione e differenziazione di cellule dermiche ( Farinello Z. et al. Int. J. Tiss. Read 1986, 8, 337-342).
1 sali misti in rapporti equivalenti dell’acido ialuronico e del dermatan solfato con dette sostanze, secondo l’invenzione, sono ottenuti con la salificazione dei gruppi acidici presenti attraverso legami ionici costituiti da cationi inorganici divalenti biologicamente compatibili, quali il magnesio, il calcio, lo zinco senza escludere il rame.
La formazione di tali sali misti tra glicosaminoglicani e sostanze aventi natura acida attraverso la salificazione con cationi inorganici divalenti non è ovvia ed è da considerarsi inaspettata e del tutto nuova poiché è noto ad esempio che l’acido ialuronico con il rame dà luogo a dei precipitati (Ehgarlner E.M. et al. Klin. Monatsbl. Augenheikd. 1986, 188. 299-301), mentre altri polisaccaridi, ad esempio l’acido alginico, con ioni inorganici divalenti come lo zinco ed il calcio danno luogo a precipitati insolubili. Nel caso della presente invenzione inoltre la formazione di tali sali misti è ulteriormente complicata dalla presenza di sostanze a carattere acido che con i giicosaminoglicani considerati potrebbero dar luogo a complessi insolubili. Secondo la presente invenzione invece non solo non si verificano processi di tipo fisico di precipitazione, ma si ottengono sali misti solubili aventi caratteristiche di bioadesività intriseca derivantegli dai giicosaminoglicani impiegati come “carriers” in e come tali idonei per gli scopi perseguiti.
Il metodo generale di preparazione di questi sali misti in rapporti equivalenti tra acido ialuronico e dermatan solfato e sostanze biologicamente attive a carattere acido per la presenza sulla loro molecola di gruppi carbossilici, solfati, solfonati, sulfonamido, fosfati e fosfonati liberi con cationi inorganici divalenti prevede i seguenti passaggi:
- l’acido ialuronico od il dermatan solfato, di per sé od in rapporti predefiniti tra di loro, in soluzione acquosa usualmente sotto forma di sali sodici, ma anche salificati con altri ioni alcalini od alcalino-terrosi, - vengono convertiti in forma acida mediante scambio ionico a freddo (+4°C) in colonna di resina scambiatrice generata in forma H+;
- la soluzione di acido ialuronico od di dermatan solfato o loro miscele in forma acida vengono addizionati ad una quantità equivalente della sostanza biologica a carattere acido prescelta o miscele di queste in rapporti equivalenti predefmiti (ad esempio 1:1, 1:2, 2:1) sempre a freddo. La miscela ottenuta viene neutralizzata a bassa temperatura con la corrispondente quantità in equivalenti di idrossido, carbonato, carbonato basico od ossido del catione inorganico scelto (calcio, magnesio, zinco o rame);
- la soluzione così ottenuta viene filtrata, utilizzata come tale per successivi procedimenti di formulazione oppure congelata e liofilizzata. Il metodo generale descritto per la preparazione dei composti secondo l’invenzione presenta particolari vantaggi sul piano industriale poiché:
i) le blande condizioni di reazione impiegate durante il processo non inducono fenomeni di depolimerizzazione del polisaccaride e non compromettono la stabilità dei componenti;
ii) la preparazione viene condotta in ambiente acquoso evitando l’uso di solventi con un indiscutibile vantaggio rispetto ai costi industriali, alla sicurezza di lavorazione, allo smaltimento degli scarti di lavorazione, senza tralasciare l’assenza di tossicità residua nei prodotti finiti dovuta a tracce di solventi;
iii) il recupero dei prodotti è pressoché quantitativo con un indubbio vantaggio sul piano della resa industriale
iv) l’impiego di frazioni di glicosaminoglicani a basso o medio peso molecolare permette di utilizzare metodi di sterilizzazione per filtrazione evitando la sterilizzazione in autoclave che di per sé indurrebbe processi di depolimerizzazione del polisaccaride.
Il metodo è quindi altamente industri alizzabile essendo rapido e non necessitando di fasi intermedie o finali di purificazione che ulteriormente inciderebbero sui costi, le rese e la qualità dei prodotti finali.
I nuovi composti ottenuti secondo la presente invenzione presentano inoltre il vantaggio di possedere caratteristiche bioadesive intrinseche dovute alla proprietà biologica dei glicosaminoglicam impiegati di legarsi a specifici recettori presenti sulla superficie delle cellule epiteliali.
A scopi esemplificativi ma non limitativi dell’invenzione negli esempi seguenti sono descritti alcuni prodotti ottenuti con il metodo generale sopra descritto.
Esempio 1: sale misto di acido ialuronico e D-biotina con magnesio 0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 20 mi. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 5 mi. di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,2443 g. di D-biotina e neutralizzata con 0,0583 g. di magnesio idrossido. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 μm , congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,641 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di acido ialuronico e D-biotina con magnesio sono le seguenti:
formula minima: C24H35N3O14SMg
peso formula: 645,92
analisi elementare: C=44,63%; H=5,46%; N=6,51%; 0=34,68%; S=4,96%; Mg=3,76%
solubilità in H20: >10 mg./ml.
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico): 62,13% contenuto in D-biotina (come acido): 37,83%.
Esempio 2: sale misto di acido ialuronico e D-biotina con calcio 0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 20 ml. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 5 ml. di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,2443 g. di D-biotina e neutralizzata con 0,0741 g. di calcio idrossido. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 μm., congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,658 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di acido ialuronico e D-biotina con calcio sono le seguenti:
formula minima: C24H35N3O14SCa
peso formula: 661,69
analisi elementare: C=43,56%; H=5,33%; N=6,35%; 0=33,85%; S=4,85%; Ca=6,06%
solubilità in H20: >10 mg./ml.
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico): 60,65%
contenuto in D-biotina (come acido): 36,92%.
Esempio 3: sale misto di acido ialuronico e D-biotina con zinco
0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 1000 ml. di H20 ditillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 5 ml. di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,2443 g. di D-biotina e neutralizzata con 0,1127 g. di carbonato basico di zinco. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 μπι., congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,682 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di acido ialuronico e D-biotina con zinco sono le seguenti:
formula minima: C24H35N3O14SZn
peso formula: 686,99
analisi elementare: C=41,96%; H=5,13%; N=6,12%; 0=32,60%; S=4,67%; Zn=9,52%
solubilità in H20: >0,5 mg./ml.
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico): 58,42%
contenuto in D-biotina (come acido): 35,56% .
Esempio 4: sale misto di acido ialuronico e acido trans-traumatico con magnesio
0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 200 mi. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 5 ml di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H*. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,1142 g. di acido trans-traumatico e neutralizzata con 0,0583 g. di idrossido di magnesio. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 μm ., congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,512 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di acido ialuronico e acido trans-traumatico con magnesio sono le seguenti:
formula minima:C20Η29ΝΟ13Mg
peso formula: 515,76
analisi elementare: C=46,58%; H=5,67%; N-2,72%; 0=40,33%; Mg=4,71%
solubilità in H20: >2 mg./ml.
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico): 77,81%
contenuto in acido trans-traumatico : 22,13%.
Esempio 5: sale misto di acido ialuronico e acido trans-traumatico con calcio
0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 200 mi. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 5 mi. di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,1142 g. di acido trans-traumatico e neutralizzata con 0,0741 g. di idrossido di calcio. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 μm., congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,528 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di acido ialuronico e acido trans-traumatico con calcio sono le seguenti:
formula minima: C20H29NO13Ca
peso formula: 531,54
analisi elementare: C=45,19%; H=5,50%; N=2,64%; 0=39,13%; Ca=7,54%
solubilità in H20: >2 mg./ml.
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico): 75,5%
contenuto in acido trans-traumatico : 21,47%.
Esempio 6: sale misto di dermatan solfato e D-biotina con calcio
0,25 1 g. del sale sodico del dermatan solfato vengono sciolti in 20 ml. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 3 ml . di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,2443 g. di D-biotina e neutralizzata con 0,0741 g. di idrossido di calcio. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 μτη., congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,51 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di dermatan solfato e D-biotina con calcio sono le seguenti:
formula minima: C34H49N5O20S3Ca2
peso formula: 1024,1
analisi elementare: C=39,87%; H=4,82%; N=6,84%; 0=31,25%; S=9,39%; Ca=7,83%
solubilità in H20: >10 mg./ml.
contenuto in dermatan solfato(come sale sodico): 49, 14%
contenuto in D-biotina (come acido): 47,71%.
Esempio 7: sale misto di dermatan solfato, di acido ialuronico e D-biotina con magnesio
0,251 g. del sale sodico del dermatan solfato e 0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 20 mi. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 6 mi. di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,488 g. di D-biotina e neutralizzata con 0,1166 g. di idrossido di magnesio. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 pm., congelata e liofilizzata. Si recuperano 1,13 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto di dermatan solfato, acido ialuronico e D-biotina (1: 1:2 in equivalenti) con magnesio sono le seguenti: formula minima: C82H119N11O48S5Mg4
peso formula: 2284,45
analisi elementare: C=43,ll%; H=5,25%; N=6,74%; 0=33,62%; S=7,01%; Mg=4,26%
solubilità in H20: >10 mg./ml.
contenuto in dermatan solfato (come sale sodico): 22,03%
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico):35,13%
contenuto in D-biotina (come acido): 42,78%.
Esempio 8: sale misto di acido ialuronico e idrocortisone-2 1 -fosfato con magnesio
0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 80 mi. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 5 mi. di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,4424 g. di idrocortisone-2 1-fosfato e neutralizzata con 0,0583 g. di idrossido di magnesio. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 firn., congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,837 g. di prodoto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di acido ialuronico e idrocortisone-2 1-fosfato con magnesio sono le seguenti: formula minima: C35H49NO19PMg
peso formula: 843,06
analisi elementare. C=49,86%; H=5,86%; N =1,66%; 0=36,06%; P=3.67%; Mg=2,88%
solubilità in H20: 5mg./ml.
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico): 47,60%
contenuto in idrocortisone-2 1-fosfato (come sale disodico): 57,69%.
Esempio 9: sale misto di acido ialuronico e fosfomicina con calcio 0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 20 mi. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 5 mi. di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,1384 g. di fosfomicina e neutralizzata con 0,0741 g. di idrossido di calcio. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 pm., congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,549 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di acido ialuronico e fosfomicina con calcio sono le seguenti:
formula minima: C17H26NO15PCa
peso formula: 555,46
analisi elementare: C=36,76%; H=4,72%; N=2,52%; 0=43,21%; P=5,58%; Ca=7,22%
solubilità in H20: > lOmg./ml.
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico): 72,25%
contenuto in fosfomicina (come sale disodico): 32,77%.
Esempio 10: sale misto di acido ialuronico e dipirone con calcio 0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 20 mi. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 5 mi. di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,3113 g. di dipirone e neutralizzata con 0,0741 g. di idrossido di calcio. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 μτη,, congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,710 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di acido ialuronico e dipirone con calcio sono le seguenti:
formula minima: C26H36N4O15SCa
peso formula: 716,74
analisi elementare: C=43,57%; H=5,06%; N=7,82%; 0=33,48%; S=4,47%; Ca=5,59%
solubilità in H20: >10mg./ml.
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico): 55,99%
contenuto in dipirone (come sale sodico): 46,50%.
Esempio 11: sale misto di acido ialuronico e sulfafurazolo con calcio 0,401 g. di sodio ialuronato vengono sciolti in 20 mi. di H20 distillata; la soluzione viene raffreddata a 4°C ed eluita in una colonna contenente 5 mi. di resina scambiatrice solfonica a struttura macroreticolare, Amberlist-15®, generata in forma H+. L’eluato, esente da sodio, viene raccolto in beuta raffreddata a 4°C . La soluzione, mantenuta in continua agitazione, viene addizionata di 0,267 g. di sulfafurazolo e neutralizzata con 0,0741 g. di idrossido di calcio. La soluzione risultante viene filtrata su membrana a porosità 0,45 μιη., congelata e liofilizzata. Si recuperano 0,670 g. di prodotto secco.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto in rapporti equivalenti di acido ialuronico e sulfafurazolo con calcio sono le seguenti:
formula minima: C25H32N4O14Sca
peso formula: 684.69
analisi elementare: C=43,86%; H=4,71%; N=8,18%; 0=32,72%; S=4,68%; Ca=5,85%
solubilità in H20: >10mg./ml.
contenuto in acido ialuronico (come sale sodico): 58,61%
contenuto in sulfafurazolo: 39,04%.
I composti secondo l’invenzione possono essere impiegati in varie formulazioni sia in forma solida (polveri, inserti, lenti oculari, pellicole etc.) che semisolida (gel, creme, pomate etc.) e liquida (colliri, lavande , lavaggi oculari etc.).
Nel caso vengano impiegati nella forma solida, come ad esempio polveri liofilizzate od ottenute per spray-drying, per trattare tessuti con ferite od ulcere, i composti possono adsorbire i fluidi biologici con cui vengono in contatto formando soluzioni viscose uniformemente distribuite con l’evidente vantaggio dal punto di vista terapeutico di evitare processi di macerazione delle ferite stesse ed insieme proteggere i tessuti da agenti esogeni. Altre forme solide che si possono preparare con i composti secondo l’invenzione sono inserti, lenti corneali, pellicole o spugne, anche supportati su materiale inerte.
Qualora invece siano impiegati in soluzione acquose o saline possono dare luogo a preparazioni con un comportamento visco-elastico diverso e strettamente dipendente dalla loro concentrazione e dal peso molecolare medio dell’acido ialuronico o del dermatan solfato impiegato per la preparazione dei sali misti, potendosi comportare sia da gel fluidi che da colliri. La scelta di questa modalità di somministrazione è strettamente vincolata al tipo di tessuto da trattare, alla quantità di principio attivo che si intende veicolare ed al tempo di contatto che si persegue ai fini del raggiungimento dell’effetto desiderato.
In tutti i casi, sia che siano impiegati in forma solida che in soluzioni acquose, i composti secondo l’invenzione possono essere utilizzati di per sé oppure addizionati con sali convenzionali dell’acido ialuronico (ad esempio ialuronato sodico) od altri eccipienti farmaceutici o soluzioni tamponate compatibili , od anche conservanti se necessario.
I composti inoltre possono essere sottoposti ad ulteriori manipolazioni tecnologiche per ottenere una loro migliore di sperdi bi li tà, ad esempio per ottenere microsfere, ed in tale forma possono essere utilizzati sia per la preparazione di polveri anidre che soluzioni acquose o tamponate.
Composizioni esemplificative per l’impiego dei composti secondo l’invenzione sono riportate di seguito.
Le composizioni con i composti secondo l’invenzione possono essere utilizzate per il trattamento preventivo o terapeutico di patologie della cute o delle mucose in cui sia necessario esercitare in modo efficiente e duraturo l' attività farmacologica della sostanza veicolata e cioè di tipo antibatterico, antibiotico, antimicotico, antivirale, citostatico, citossico, emostatico, vasoattivo, anti-infiammatorio, analgesico, antiallergico, cheratolitico; in particolare net caso questa sia la biotina ottenere un riequilibrio delle attività metaboliche tissutali come nel caso delle dermatiti e/o dermatosi indotte sia da agenti esterni che da condizioni dismetaboliche generali. Nel caso invece che la sostanza veicolata sia l' acido trans-traumatico i sali misti secondo l' invenzione possono essere impiegati per il trattamento di condizioni patologiche in cui sia necessario ottenere un’attività di tipo anti-irritativo o riparativo-riepitelizzante in tessuti epidermici o mucosali che presentano ferite, ulcere od altre lesioni, quali ad esempio ulcere corneali, piaghe da decubito, ragadi, stomatomucositi ulcerative e non .
In tutti i casi possono essere utili anche trattamenti dermocosmetici con specifiche composizioni di composti secondo l’invenzione sia a scopo preventivo in condizioni parafisiologiche sia in condizioni di sintomatologia conclamata complementari alla terapia per via sistemica.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Un sale misto per uso topico costituito da: - una sostanza biologicamente attiva avente uno più gruppi addici non impegnati in legami - un glicosaminoglicano - cationi inorganici divalenti in grado di dare legami salini tra i diversi gruppi addici 2. Un sale misto secondo la rivendicazioni 1 in cui le sostanze biologicamente attive abbiano un’attività dermatologica o mucosale oftalmica, otorinolaringologica odontostomatologica o vaginale 3. Un sale misto secondo la rivendicazioni 1 e 2 in cui sia compresa almeno una sostanza biologicamente attiva con un’attività di tipo antibatterico, antibiotico, antivirale, antimicotico, citostatico, citotossico, emostatico, vaso-attivo, antì-infiammatorio, analgesico, anti-allergico, cheratolitico, riparativo-tissutale e metabolico 4. Un sale misto secondo le rivendicazione 3 in cui la sostanza biologicamente attiva sia il sulmarin, l’acido sulfanilamidometansulfonico, il sulfasomizolo, il sulfafurazolo, il sulfatiazolo, la sulbenicillina, la sulfazecina, l’azlocillina, la fosfomicina, la cefalotina, il cefìriazone, il cloramfenicolo-emi succinato, l’acido xenezoico e fosfonoformico, il dobesilato e l’etamsilato, il prednisolone-metasulfobenzoato, il prednisolone-fosfato, il desametazone-fosfato, il betametazone-fosfato, l’idrocortisone-fosfato, la N-palmitoil-etanolamide-fosfato, il chetoprofene, l’acido flufenammico, il dicoflenac, il bromfenac, il naproxene, l’ibuprofene, il dipirone, l’acido cromoglicico, il nedocromil, l’oxaceprolo, l’acido traumatico, estramustina-fosfato, il fosfoestrolo, il metotressato, l’acido nicotinico, l’acido salicilico, l’acido undecilenico, il piritione e la biotina, l’acido retinoico e l’acido pantotenico 5. Un sale misto secondo le rivendicazioni da 1 a 4 in cui le sostanze biologicamente attive siano in miscela in rapporti equivalenti tra di loro 6. Un sale misto secondo le rivendicazioni da 1 a 5 in cui il glicosaminoglicano sia acido ialuronico di peso molecolare compreso tra 50.000 e 2.000.000 7. Un sale misto secondo la rivendicazione 5 in cui il glicosaminoglicano sia acido ialuronico di peso molecolare compreso preferenzialmente tra 100.000 e 300.000 e tra 800.000 e 1.000.000 8. Un sale misto secondo le rivendicazioni da 1 a 5 in cui il glicosaminoglicano sia dermatan solfato di peso molecolare compreso tra 2.000 e 7.000 9. Un sale misto secondo le rivendicazioni da 1 a 5 in cui i glicosaminoglicani siano dermatan solfato di peso molecolare compreso preferenzialmente tra 2.000 e 7.000 ed acido ialuronico di peso molecolare compreso preferenzialmente tra 100.000 e 300.000 e tra 800.000 e 1.000.000 in miscela tra di loro 10. Un sale misto secondo le rivendicazioni da 1 a 9 in cui i legami salini tra i diversi gruppi acidici sia dato da un catione inorganico divalente costituito da magnesio, calcio, zinco e rame 11. Un sale misto secondo le rivendicazioni da 1 a 10 in cui i componenti l’acido ialuronico, il dermatansolfato o loro miscele, le sostanze biologicamente attive o miscele delle stesse, cationi inorganici siano tra di loro in rapporti equivalenti 12. Composizioni di un sale misto per uso topico secondo le rivendicazioni da 1 a 11 comprendenti il sale misto di per sé o addizionato di eccipienti o soluzioni tamponate compatibili anche supportato su materiali inerti la cui formulazione sia solida, semisolida o liquida 13. Composizioni di un sale misto per uso topico secondo la rivendicazione 12 in cui le formulazioni solide siano polveri, inserti, lenti oculari, pellicole, spugne, le formulazioni semisolide siano gel, creme pomate e le formulazioni liquide siano colliri, lavande e lavaggi 14. Uso delle composizioni comprendenti un sale misto secondo le rivendicazioni da 1 a 13 per il trattamento preventivo o terapeutico di patologie dermiche, mucosali oftalmiche, otorinolaringologiche, odontostomatologiche, vaginali 15. Un processo per la preparazione di un sale misto secondo la rivendicazione 1 che comprenda: la conversione in soluzione acquosa in forma acida dell’ acido ialuronico od del dermatan solfato o di loro miscele salificati mediante scambio ionico a freddo (+4°C) in colonna di resina scambiatri ce generata in forma H+ , la loro salificazione con l’aggiunta a freddo di quantità equivalenti con la- sostanza biologicamente attiva addica prescelta o miscele di queste in rapporti equivalenti predefiniti e la neutralizzazione con la corrispondente quantità in equivalenti di idrossido, carbonato, carbonato basico od ossido del catione inorganico scelto (calcio, magnesio, zinco o rame) e la successiva filtrazione, congelamento e liofilizzazione 16. Un processo per la preparazione di un sale misto secondo la rivendicazione 15 in cui con la sostanza biologicamente attiva prescelta o miscele di queste in rapporti equivalenti abbia un’attività dermatologica o mucosale oftalmica, otorinolaringologica, odontostomatologica o vaginale di tipo antibatterico, antibiotico, antivirale, antimicotico, citostatico, citotossico, emostatico, vaso-attivo, anti-infiammatorio, analgesico, antiallergico, cheratolitico, riparativo-tissutale e metabolico.
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| IT97PD000085A IT1293468B1 (it) | 1997-04-23 | 1997-04-23 | Composti di glicosaminoglicani con sostanze biologicamente attive per uso topico |
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| ITPD970085A0 ITPD970085A0 (it) | 1997-04-23 |
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1997
- 1997-04-23 IT IT97PD000085A patent/IT1293468B1/it active IP Right Grant
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1293468B1 (it) | 1999-03-01 |
| ITPD970085A0 (it) | 1997-04-23 |
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