ITMO20130326A1

ITMO20130326A1 - Metodo di analisi

Info

Publication number: ITMO20130326A1
Application number: IT000326A
Authority: IT
Inventors: Roberta Fusco; Antonella Petrillo
Original assignee: Istituto Naz Tumori Fondazi One G Pascale
Priority date: 2013-11-29
Filing date: 2013-11-29
Publication date: 2015-05-30
Also published as: NO3074950T3; EP3074950B1; WO2015079311A1; JP2017504445A; EP3074950A1; US20160300344A1; US10373310B2; JP6528977B2

Description

“METODO DI ANALISI”.

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce ad un metodo per l’analisi dei dati fomiti dalla Risonanza Magnetica con somministrazione in dinamica di mezzo di contrasto (DCE-MRI) in pazienti con cancro del retto localmente avanzato, dopo radio-chemioterapia neoadiuvante. La DCE-MRI consiste nell’ acquisizione di un volume tumorale prima durante e dopo la somministrazione di un mezzo di contrasto e nella successiva valutazione delle curve Tempo-Intensità (TIC), ottenute come valore medio nel tempo del livello di grigio di una regione di interesse segmentata da un radiologo esperto.

Nonostante gli sforzi fatti per introdurre ed estendere programmi di screening il cancro del retto è spesso fatale perché diagnosticato in fase localmente avanzata della malattia.

La riduzione del tumore dopo radio-chemioterapia (CRT) neoadiuvante è stata considerata un importante fattore prognostico che interessa la probabilità di recidiva e la sopravvivenza libera da malattia.

Tuttavia, una risposta favorevole al trattamento radio-chemioterapico può non sempre essere associato ad una riduzione apprezzabile del volume tumorale, anche perché è spesso difficile distinguere tra fibrosi e residuo tumorale.

Pertanto, la Risonanza Magnetica morfologica è spesso non conclusiva nel discriminare tra soggetti che rispondono completamente alla CRT neoadiuvante, soggetti che rispondono parzialmente e soggetti che non rispondono.

Per questa ragione, attualmente, si tende ad utilizzare la DCE-MRI associata ad un approccio di tipo qualitativo delle curve Tempo-Intensità. In pratica, in questo tipo di approccio l’operatore valuta visivamente l’andamento della TIC ricavata dalle immagini fomite dalla DCE-MRI. Sebbene questa metodologia sia potenzialmente efficace nel rilevare residui tumorali post CRT, essa è per sua natura soggettiva, in quanto dipende dalle capacità e dalla preparazione individuale della persona che “legge” i dati fomiti dalla DCE-MRI.

Il compito principale della presente invenzione è di escogitare un metodo di analisi dei dati fomiti dalla DCE-MRI efettuata in persone con cancro del retto localmente avanzato che consenta di discriminare con grande efficacia i soggetti che rispondono completamente a CRT, quelli che rispondono parzialmente e quelli che non rispondono.

Altro scopo del presente trovato è quello di escogitare un metodo di analisi dei dati fomiti dalla DCE-MRI effettuata in persone affette da cancro del retto localmente avanzato sottoposte a CRT neoadiuvante che consenta di superare i menzionati inconvenienti della tecnica nota nell’ambito di una soluzione semplice, razionale, di facile ed efficace impiego e dal costo contenuto.

Gli scopi sopra esposti sono raggiunti dal presente metodo per anali si dei dati fomiti dalla Risonanza Magnetica con somministrazione in dinamica di mezzo di contrasto in pazienti con cancro del retto localmente avanzato, dopo radio-chemioterapia neoadiuvante secondo la rivendicazione 1.

Altre caratteristiche e vantaggi della presente invenzione risulteranno maggiormente evidenti dalla descrizione di una forma di esecuzione preferita, ma non esclusiva, di un metodo di analisi, illustrato a titolo indicativo, ma non limitativo, nell’unita tavola di disegno in cui la figura 1 è una grafico che mostra dati sperimentali che supportano l’efficacia del metodo del trovato, ove i soggetti rispondenti sono stati rappresentati con un cerchio e quelli non rispondenti con un triangolo.

Il metodo dell’invenzione è stato escogitato per condurre un’analisi dei dati fomiti dalla DCE-MRI eseguita in pazienti con cancro del retto localmente avanzato.

In dettaglio, l’invenzione è costituita da una metodologia di calcolo che è formalizzabile in un algoritmo ed implementabile in un programma per elaboratore.

Il metodo proposto permette all’operatore di eseguire un’analisi semiquantitativa dei dati di DCE-MRI, al fine di discriminare tra pazienti che rispondono completamente alla CRT neoadiuvante, pazienti che rispondono parzialmente e pazienti che non rispondono.

Chiaramente, la valutazione dell’operatore e la sua prognosi non costituiscono oggetto dell’invenzione.

Il metodo prevede innanzitutto di rendere disponibili immagini digitali pretrattamento, relative a diversi istanti prima, durante e dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, prodotte tramite DCE-MRI condotta sul paziente prima di sottoporlo a CRT. Il mezzo di contrasto utilizzato è un contrasto paramagnetico a base di gadolinio.

In queste immagini pretrattamento sono individuate una o più regioni di interesse, che definiscono i contorni del tumore.

I contorni possono essere tracciati “manualmente” dall’operatore impiegando programmi di elaborazione grafica o simili.

Inoltre, si rendono disponibili ulteriori immagini digitali post-trattamento, prodotte tramite DCE-MRI, questa volta effettuata sul paziente dopo che questi è stato sottoposto a CRT, nelle quali sono individuate una o più regioni di interesse post-trattamento che definiscono i contorni del tumore. In pratica, le regioni di interesse pre- e post- trattamento identificate individuano il volume tumorale del paziente prima della CRT e il residuo tumorale e/o necrosi/fibrosi dopo CRT. Il metodo prevede, a questo punto, di suddividere le regioni di interesse pre- e post-trattamento identificate in una pluralità di porzioni, quali ad esempio i pixel delle relative immagini, per ciascuna delle quali viene calcolata una prima curva tempo-intensità di pre-trattamento ed una seconda curva tempo-intensità post-trattamento. Con il termine “intensità” qui utilizzato in riferimento alle curve calcolate, si intende il livello di intensità del colore (generalmente grigio) di ciascuna porzione identificata, ad esempio il livello di intensità di ciascun pixel, il quale è correlato all’ assorbimento del mezzo di contrasto nella corrispondente area tissutale e, quindi, alla vascolarizzazione tumorale. H metodo oggetto del presente trovato prevede quindi ottenimento di una pluralità di prime curve, relative alle porzioni in cui è stata suddivisa la regione di interesse pre-trattamento, e di una pluralità di seconde curve, relative alle porzioni in cui è stata suddivisa la regione di interesse posttrattamento.

Per ciascuna delle curve così ottenute si calcolano due particolari descrittori di forma che sono, rispettivamente, la massima differenza di segnale e la pendenza del tratto di wash-out, quest’ultimo essendo notoriamente il tratto di curva che rappresenta la fase di escrezione del mezzo di contrasto e che corrisponde alla porzione che parte dal punto in cui si ha la massima intensità di segnale. Si ottengono quindi una prima pluralità di valori relativi alla massima differenza di segnale ed alla pendenza del tratto di wash-out, corrispondente al numero di prime curve calcolate, ed una seconda pluralità di valori relativi alla massima differenza di segnale ed alla pendenza del tratto di wash-out, corrispondenti al numero delle seconde curve calcolate.

Dopodiché, si determina il valore mediano della massima differenza di segnale e della pendenza del tratto di wash-out calcolati per le prime curve ed il valore mediano dei medesimi descrittori di forma calcolati per le seconde curve. In tal modo si ottiene un primo valore mediano della massima differenza di segnale e della pendenza del tratto di wash-out relativi alla regione di pre-trattamento, ed un secondo valore mediano della massima differenza di segnale e della pendenza del tratto di wash-out relativi alla regione di post-trattamento.

Successivamente, si determina la variazione percentuale tra i valori mediani così calcolati, ovvero la variazione percentuale tra il valore mediano della massima differenza di segnale e della pendenza del tratto di wash-out calcolati per le prime curve e, rispettivamente, il valore mediano della massima differenza di segnale e della pendenza del tratto di wash-out calcolati per le seconde curve.

Tali variazioni percentuali, ovvero la variazione percentuale della massima differenza di segnale e la variazione percentuale della pendenza del tratto di wash-out, sono combinate linearmente a definire un indice di classificazione lineare a due parametri.

In pratica, indice si calcola impiegando la formula seguente: aAMSD+ βΑWOS, dove AMSDcorrisponde alla variazione percentuale della massima differenza di segnale, Awoscorrisponde alla variazione percentuale della pendenza del tratto di wash-out, mentre a e β sono numeri reali (i cui valori preferenziali sono sotto discussi).

Si noti che l’invenzione fornisce un indice che è la combinazione di due parametri che sono entrambi atti ad essere impiegati dall’operatore per discriminare la responsività dei pazienti al trattamento CRT.

Nel dettaglio, entrambi i parametri percentuali si basano su descrittori di forma delle curve tempo-intensità che riflettono il grado di angiogenesi delle regioni di interesse considerate, il che è notoriamente un indicatore estremamente afidabile della formazione di tessuto neoplastico o, come in questo caso, della sua remissione.

H Richiedente ha scelto, quali parametri della combinazione lineare, la variazione della massima differenza di segnale e la variazione di pendenza del tratto di wash-out a seguito di studi clinici in cui i pazienti considerati sono stati sottoposti a CRT ed a successiva resezione mesorettale per la verifica isto-patologica della presenza di tumore.

La verifica è stata effettuata valutando i margini di resezione dei campioni prelevati, secondo modalità note ed assodate in letteratura, ed i risultati sono stati classificati in base al grado di regressione tumorale (TRG).

Durante lo studio, sono state prese in considerazione anche le variazioni di altri descrittori di forma.

Tenendo conto dei risultati della verifica della presenza dei tumori, si è svolta un’analisi statistica che ha comportato anche il calcolo delle curve ROC (Receiver Operating Characteristic) delle possibili combinazioni lineari delle variazioni dei diversi descrittori e, per ciascuna curva, se n’è calcolata l’area della superficie sottesa o AUROC (area under ROC).

La combinazione lineare tra le variazioni percentuali della differenza di segnale e della pendenza del tratto di wash-out è quella caratterizzata dal AUROC di ampiezza maggiore ed è stata pertanto ritenuta la più efficace per essere impiegata come indice di discriminazione tra pazienti rispondenti e non.

Si noti che la combinazione dei due parametri è risultata sorprendentemente sinergica, in quanto è pur vero che ciascuno di essi, preso singolarmente, potrebbe essere un indice di discriminazione plausibile, ma è stato verificato che, in questo caso, vi sarebbe una sovrapposizione statistica tra i soggetti classificati come rispondenti e quelli classificati come non rispondenti, portando a potenziali falsi positivi o negativi.

La combinazione lineare dei due parametri invece ha ottimizzato la sensitività, la sensibilità e quindi l’accuratezza.

In generale, α e β possono essere compresi tra 0,5 ed 1.

Di preferenza, a è scelto pari a 0,778 e β è scelto pari a 0,6157 perché la combinazione lineare così definita porta ad un indice che massimizza e che in questo caso può essere chiamato Indice di Forma Standardizzato o Standardized Index of Shape (SIS) (si veda la figura 1). Un primo valore di cut-off dell’Indice di Forma Standardizzato, al di sotto del quale i pazienti verranno considerati non responsivi, è preferibilmente compreso tra - 2% e - 4%. Più in particolare, il primo valore di cut-off è pari a - 3%. I pazienti che presentano un valore di SIS superiore al - 3% saranno ritenuti responsivi alla terapia.

Un secondo valore di cut-off del SIS, oltre al quale i pazienti saranno ritenuti completamente responsivi alla terapia, è compreso tra 40% e 60%. Preferibilmente, il secondo valore di cut-off del SIS è pari a 50%.

Ad ogni buon conto, le valutazioni cliniche dell’operatore esulano dall’oggetto del presente brevetto.

Nella figura 1, si vede in modo chiaro come i soggetti rispondenti che hanno partecipato alla sperimentazione abbiano valori elevati del SIS.

Si è in pratica constatato come l’invenzione descritta raggiunga gli scopi proposti ed in particolare si sottolinea il fatto che indice di classificazione lineare ottenuto con il metodo oggetto del presente trovato consente di valutare in modo efficace la risposta dei pazienti sottoposti a CRT.

Claims

RIVENDICAZIONI 1) Metodo per l’analisi dei dati fomiti dalla Risonanza Magnetica con somministrazione in dinamica di un mezzo di contrasto, detta DCE-MRI, eseguita in pazienti affetti da cancro del retto localmente avanzato, dopo trattamento radio-chemioterapico neoadiuvante, comprendente le fasi di: - rendere disponibili immagini digitali pre-trattamento ottenute mediante detta DCE-MRI eseguita sul paziente prima di sottoporlo al trattamento radio-chemioterapico, nelle quali sono individuate una o più regioni di interesse pre-trattamento, che individuano i contorni del tumore; rendere disponibili immagini digitali post-trattamento ottenute mediante detta DCE-MRJ eseguita sul paziente dopo averlo sottoposta al trattamento radio-chemioterapico, nelle quali sono individuate una o più regioni di interesse post-trattamento, che individuano i contorni del tumore residuo; suddividere dette regioni di interesse pre- e post-trattamento in una pluralità di porzioni; calcolare una prima curva tempo-intensità per ciascuna di dette porzioni delle regioni di interesse pre-trattamento ed una seconda curva tempo-intensità per ciascuna di dette porzioni delle regioni di interesse post-trattamento; calcolare la massima differenza di segnale e la pendenza del tratto di wash-out per ciascuna di dette prime e di dette seconde curve così calcolate; calcolare il valore mediano della massima differenza di segnale e della pendenza del tratto di wash-out calcolati per dette prime e per dette seconde curve; - calcolare la variazione percentuale tra i valori mediani della massima diferenza di segnale e della pendenza del tratto di wash-out calcolati per dette prime curve ed i valori mediani della massima diferenza di segnale e della pendenza del tratto di wash out calcolati per dette seconde curve; combinare linearmente detta variazione percentuale della massima diferenza di segnale e detta variazione percentuale della pendenza del tratto di wash-out, a definire un relativo indice di classificazione lineare.
2) Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto indice è calcolato con la formula seguente αΔMSD+ βΔWOS, dove ΔMSDcorrisponde a detta variazione percentuale della massima di differenza di segnale, Awoscorrisponde a detta variazione percentuale della pendenza del tratto di wash-out, a è un numero tra 0,5 ed 1 e β è un numero tra 0,5 ed 1.
3) Metodo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che a è pari a 0,778.
4) Metodo secondo la rivendicazione 2 o la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che β è 0,6157.Metodo secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che un primo valore di cut-off di detto indice è compreso tra -2% e -4%.
5) Metodo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto primo valore di cut-off è pari a - 3%.
6) Metodo secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che un secondo valore di cut-off di detto indice è compreso tra 40% e 60%.
7) Metodo secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che secondo valore di cut-off è pari a 50%.
8) Metodo secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che dette porzioni delle regioni di interesse pre- e post-trattamento corrispondono a ciascun pixel delle regioni stesse.