ITMI991356A1 - Addotto della vitamina k particolarmente idoneo come integratore vitaminico per mangimi - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione concerne un addotto della vitamina K particolarmente idoneo come integratore vitaminico per mangimi.
In particolare, la presente invenzione si riferisce ad una forma altamente stabile della vitamina K, al suo procedimento di produzione ed al suo utilizzo quale integratore vitaminico per mangimi destinati agli animali da allevamento.
Il menadione (2-metil-l,4-naftochinone) è un derivato vitaminico {K3) in forma di polvere cristallina di colore giallo, scarsamente solubile in acqua,dotato di elevata attività antiemorragica.
Questa sostanza interviene nella biosintesi di molteplici fattori coinvolti nei processi di coagulazione ed ha pertanto trovato da tempo applicazioni specifiche sia in campo medico che veterinario.
Tuttavia, l'utilizzo di questa sostanza è stato limitato a seguito del riscontro di alcuni inconvenienti di applicazione principalmente da riferire alla sua limitata stabilità alla luce, all'umidità, al calore, alla pressione.
E' inoltre noto dal brevetto americano US-2367302 un altro addotto della vitamina K, il menadione sodio bisolfito, denominato MSB, dotato anch'esso di elevata attività antiemorragica.
Questo addotto in forma salina, dotato di elevata idrosolubilità, ha trovato un utilizzo specifico come additivo vitaminico per alimenti per animali da allevamento.
Il menadione sodio bisolfito presenta anch'esso una limitata stabilità alla luce,al calore ed all'umidità e alla pressione, in particolare ai valori di pH ambientali superiori alla neutralità. Inoltre, si è riscontrato che in presenza di sali minerali e di alcuni additivi, quali la colina cloruro, comunemente utilizzati nelle formulazioni di mangimi, tende a decomporsi in una forma inattiva.
Questo fenomeno risulta ancora più evidente ai valori di pH inferiori alla neutralità in cui si verifica una isomerizzazione della molecola in un prodotto scarsamente efficace dal punto di vista dell'attività antiemorragica. Questa reazione di isomerizzazione diventa più pronunciata all'aumentare del pH del mezzo sino a diventare completa per un valore pari a circa 8,5.
Al fine di ovviare a questi inconvenienti sono state sintetizzate altre forme di vitamina K, come quelle descritte nel brevetto americano US-3 328 169 (Menadione Dimetilpirimidinolo Bisolfito MPB) e nel brevetto italiano No. 1097391.
lo particolare, in quest'ultimo brevetto, a nome della stessa titolare del presente brevetto, viene descritto un sale di menadione bisolfito con nicotinamide dotato di bassa solubilità in acqua e di una più elevata stabilità rispetto al MSB.
Questi ultimi derivati della vitamina K, pur rappresentando una evoluzione nella formulazione di composti vitaminici ad azione antiemorragica, non posseggono caratteristiche di stabilità sufficientemente adeguate per poterne consentire un efficace utilizzo nei processi ad estrusione di produzione di mangimi. Infatti, si è osservato che questi composti tendono ad inattivarsi nelle condizioni di elevata temperatura ed umidità proprie dei moderni processi di produzione di mangimi in forma di pellet.
Inoltre, la loro elevata velocità di solubilizzazione in acqua ne previene un efficace utilizzo come additivi vitaminici per formulazioni di mangimi destinati alle specie ittiche.
Allo stato attuale si sente pertanto l’esigenza di poter disporre di nuove formulazioni della vitamina K che posseggano caratteristiche intrinseche tali da poterne consentire l'utilizzo neimoderni impianti ad estrusione per la produzione di mangimi.
Uno degli scopi generali della presente invenzione consiste nell'eliminare o nell‘attenuare gli inconvenienti riscontrati nella tecnica nota precedentemente dettagliata.
Uno scopo precipuo della presente invenzione consiste nel fornire un addotto della vitamina K che presenti elevate caratteristiche di stabilità termica e alla pressione, tali da consentirne l'utilizzo nei processi di produzione di mangimi che si avvalgono delle moderne tecnologie di estrusione.
Un altro scopo della presente invenzione consiste nel provvedere un addotto della vitamina K che sia pressoché insolubile in acqua e nei solventi organici di comune utilizzo nei processi di produzione di alimenti per animali da allevamento.
Un ulteriore scopo della presente invenzione consiste nel fornire un processo per la produzione di un derivato del menadione bisolfito che sia facilmente realizzabile a costi di produzione contenuti e con un ridotto impatto ambientale.
Non ultimo scopo della presente invenzione consiste nel fornire un addotto della vitamina K a lento rilascio del principio attivo, che trovi un'elezione di utilizzo come additivo per mangimi destinati alle specie ittiche.
Alla luce di questi scopi e di altri ancora che appariranno più evidenti in seguito viene fornito, in accordo con un primo aspetto della presente invenzione, un addotto della vitamina K, particolarmente idoneo come integratore vitaminico per mangimi caratterizzato dal fatto di comprendere menadione bisolfito supportato e stabilizzato su una resina a scambio ionico.
La stabilizzazione di detto addotto della vitamina K è particolarmente e sorprendentemente efficace poiché in parte è imputabile alla formazione di un legame chimico del menadione con il gruppo funzionale della resina ed in parte è determinata dall'inglobamento del menadione nelle cavità della matrice polimerica della resina stessa.
Nell'ambito della presente invenzione, con il termine di resina a scambio ionico si designa un polimero ad elevato peso molecolare, preferibilmente superiore a 10^, pressoché insolubile in acqua.
In particolare, rientrano in questa definizione sia le resine scambiatrici di.anioni basiche, forti contenenti gruppi ammonici quaternari, sia le resine basiche deboli, contenenti gruppi amminici primari, secondari, terziari, o loro miscele, sia resine contenenti gruppi eterociclici con uno o più atomi di N, come ad esempio poiivinilpiridina e poiiviniIpirrolidone.
Resina a scambio ionico particolarmente idonee sono del tipo a matrice stirolo-divinilbenzene, contenente gruppi armonici quaternari , oppure resine del tipo a matrice acrilica, contenente gruppi armonici .
In accordo con una forma di realizzazione preferita dell 'invenzione detto addotto della vitamina K presenta la seguente formula di struttura:
in cui n è un numero intero maggiore di 1, m è un numero intero, preferibilmente < n; detto addotto essendo definito come l,2,3,4-tetraidro-2-meti 1 -1,4-dioxo-naftalensolfonato di trimeti lbenzi 1 ammonio poìistirene-divi ni 1 benzene copolimero.
L'addotto della vitamina K in accordo con la forma preferita di realizzazione dell 'invenzione è ulteriormente caratterizzato dai seguenti parametri :
- massa molecolare: maggiore 10®
- punto di fusione: maggiore 300°C
- solubilità: pressoché insolubile in acqua e principali solventi organici
- titolo in menadione sul secco: 1-55%
- acqua < 2%
Si è riscontrato che l 'addotto della vitamina K della presente invenzione possiede un'elevata stabilità, determinata dalla presenza della struttura polimerica della resina oltre che dal legame chimico col gruppo funzionale.
Infatti , la matrice polimerica ingloba la molecola di menadione bisolfito fissandola saldamente in modo tale da rendere difficoltosa la scissione del legame ionico del polimero (resina) con l 'anione della vitamina K3.
La presenza della resina le conferisce, così, un'elevatissima stabilità molecolare al calore, alla pressione ed alla umidità, determinando, inoltre, una bassissima solubilità in acqua.
Queste caratteristiche rendono la formulazione di vitamina K, oggetto della presente invenzione, idonea per applicazioni in precedenza non ipotizzabili .
Le elevate caratteristiche di stabilità dell ‘addotto dell ‘invenzione ne consentono un utilizzo, pressoché scevro di inconvenienti , nei processi di produzione di mangimi che si avvalgono delle tecnologie di estrusione.
Inoltre, si è osservato che l 'addotto dell 'invenzione consente un rilascio progressivo, 0 ritardato, del principio attivo vitaminico ad attività antiemorragica, consentendone l 'utilizzo come additivo per mangimi per specie ittiche.
In generale, l 'addotto della vitamina K dell 'invenzione viene prodotto mediante reazione di scambio ionico tra un derivato idrosolubile di menadione bi sol fi to ed una resina basica forte 0 debole.
Reagenti idonei sono sali di menadione bi solfito come sali di sodio, potassio 0 ammoni ci, resine basiche forti, in forma di cloruro od altro anione, contenenti gruppi di ammonio quaternario derivanti da trimetilammina, dimetil etano 1 ammina o resine basiche di tipo debole contenenti gruppi ammirici primari , secondari , terziari o loro miscele.
In accordo con un altro aspetto della presente invenzione viene quindi fornito un processo di preparazione di un addotto della vitamina k comprendente le fasi di :
- porre a contatto una soluzione di menadione bisolfito con una resina a scambio ionico per raggiungere un elevato grado di saturazione degli equivalenti cationici presenti ,
- lavare con acqua distillata,
- essiccare e
- macinare per ottenere un prodotto finale in forma di granulo o polvere.
La fase iniziale del processo dell 'invenzione può essere realizzata per percolazione di una soluzione di menadione bisolfito alcalino su letto di resina sino a saturazione degli equivalenti cationici presenti , oppure mediante immersione della resina in una soluzione di menadione bisolfito alcalino, preferibilmente a concentrazioni crescenti , in controcorrente, sino a saturazione degli equivalenti cationici presenti .
Un metodo alternativo comprende il trattare il menadione (2 meti 1-1,4 naftochinone) con una soluzione satura di sodio metabi sol fi to sino a completa dissoluzione del menadione e conseguente formazione di Menadione Sodio Bisolfito, seguito dal trattamento con la resina secondo le procedure prima descritte.
La fase di essiccamento viene vantaggiosamente realizzata in un intervallo di temperatura compreso tra 40 e 120°C e protratta sino al raggiungimento di un peso costante del prodotto finale.
In accordo ad una forma di realizzazione preferita, la resina utilizzata è del tipo stirolo-di vi ni 1 benzene contenente gruppi ammoni ci quaternari , ad alto contenuto di meq. per grammo secco (4-4,5 meq. per g di secco) .
Qui di seguito vengono riportate alcune prove comparative tra l 'addotto dell 'invenzione ed il composto di tecnica nota menadione sodio bisolfito (MSB) .
Addotto del l ' invenzione MSB
I seguenti esempi vengono forniti a solo scopo illustrativo della presente invenzione e non devono essere intesi in senso limitativo dell 'ambito dell 'invenzione, quale risulta definito dalle accluse rivendicazioni .
ESEMPIO 1
Stabilità Termica.
Sono state effettuate prove di stabilità termica condotte in stufa a circolazione di aria a 120°C per 24 ore sull 'addotto dell 'invenzione e su MSB, in assenza di umidità:
TABELLA 1
ESEMPIO 2
Stabilità termica ad umidità controllata
E<1 >stato utilizzato un metodo descritto in letteratura per il confronto di stabilità del Kavist rispetto all 'MSB. Tale metodo prevede di mantenere per 3 giorni a 55°C i prodotti accuratamente dispersi in silicato di alluminio (umidità al K.F. intorno all '11%) a livello di 1,5% peso, per valutarne il contenuto in menadione prima e dopo il trattamento. Qui di seguito vengono riportati i titoli in menadione dell 'addotto dell 'invenzione e la percentuale di menadione rimasta inalterata prima e dopo il trattamento.
TABELLA 2
ESEMPIO 3
Stabilità sotto pressione
E' stato valutato l 'effetto dell 'alta pressione combinata con alte temperature sull 'addotto dell 'invenzione, attraverso l 'azione di una pressa su un disco di polvere finemente macinata per 30' . Nella Tabella 3 qui di seguito vengono riportate le percentuali di menadione rimasto inalterato prima e dopo il trattamento sull 'addotto dell 'invenzione e per confronto su MSB.
TABELLA 3
ESEMPIO 4
Solubilità in acqua.
L'addotto dell 'invenzione è stato sottoposto a prove di solubilità a temperatura ambiente in acqua demineralizzata (soluzione satura in presenza di corpo di fondo) . La concentrazione di menadione in soluzione è risultata molto bassa, come evidenziato nella tabella qui di seguito riportata, il confronto con MSB evidenzia un rilascio di menadione, nella soluzione acquosa, inferiore di diversi ordini di grandezza.
TABELLA 4
ESEMPIO 5
Rilascio di menadione in mezzo acquoso
E' stata valutata la capacità di rilascio del menadione da parte dell 'addotto dell 'invenzione e di MSB in tre diversi tipi di acqua, acqua demineralizzata, acqua potabile urbana ed acqua di mare. Si è riscontrato per il MSB un rilascio pressoché istantaneo che segue la solubilità del composto in acqua, per l 'addotto dell 'invenzione il rilascio è comunque lento e dipende dalla salinità del mezzo.
Nella Tabella qui di seguito sono riportati i mi 11 igrammi/l i tro di menadi one ritrovati in soluzione rispetto al menadi one totale del l 'addotto polimerico aggiunto come sospensione pari a 1 g/ì (360 mg menadione su 1 g addotto secco) :
TABELLA 5
ESEMPIO 6
Sono state quindi realizzate prove di biodisponibilità adottando la seguente metodica, che simula le condizioni dell 'apparato gastroenterico del pollo:
Una quantità pesata di addotto corrispondente a 25 mg di menadione viene sottoposta a trattamento sotto agitazione, alla temperatura di 41°C, in 100 mi di una soluzione di HC1 e Pepsina a pH 2.2. Dopo 30' la miscela si porta a pH 5.8 con NaHCO3 . si aggiunge Pancreati na e si continuava ad agitare alla stessa temperatura per altri 20' .
La percentuale di Menadione recuperata in soluzione, rispetto al menadione contenuto nell ’addotto esprime direttamente la biodisponibilità: Addotto MSB Menadione recuperato 92% (biodispanibilita)
ESEMPIO 7
Preparazione
10.0 g di una Resina a scambio ionico, fortemente basica, in forma Cloruro, umida, in sferette, si introducono in una colonna di vetro, munita di setto poroso, avendo cura di ottenere un buon impaccamento. Si fanno percolare attraverso la Resina con un flusso di circa 7 mi al minuto 250 mi di una soluzione acquosa di MSB (circa 0.70 M) a Temperatura e Pressione ambiente. Dopodiché si lava la Resina lasciando percolare attraverso di essa altri 100 mi di Acqua. Il prodotto umido in sferette così ottenuto viene essiccato alla Temperatura di 120°C e macinato. Si ricavano in tal modo 7.0 g di Addotto a titolo in menadione di 40.4%.
ESEMPIO 8
10.0 g di una resina a scambio ionico fortemente basica macinata e secca vengono tenuti sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora in una soluzione 0.6 M di MSB. Si filtra la sospensione, si lava il panello con 50 mi di acqua, il prodotto umido viene ri sospeso in una soluzione identica a quella del primo passaggio e si agita per 1 ora. L'operazione si ripete per almeno un'altra volta, controllando la presenza di cloruri nella soluzione madre. Se il rilascio di Cloruri è completo si lava il prodotto con Acqua e si asciuga in stufa (120 °C) . Si ottengono 17.7 di addotto secco con un titolo del 35.0% in menadione.
ESEMPIO 9
Come nell 'esempio 2 ma sospendendo il prodotto umido recuperato da ogni singolo passaggio nella soluzione di MSB esausta a concentrazione crescente derivante dal precedente scambio (controcorrente) .
ESEMPIO 10
A 250 mi di una soluzione 2 M di NaHS03 si aggiungono 48.0 g di Menadione mantenendo la temperatura a 30 °C. Si ottiene una soluzione che può essere impiegata come fonte di MSB in uno degli esempi 1, 2 o 3.
ESEMPIO 11
250 mi di una soluzione 0.7 M di MSB vengono scambiati con una opportuna resina scambi atrice di cationi , fortemente acida in forma H. Si ottiene in tal modo una soluzione dell 'acido solfonico corrispondente all 'MSB. Tale soluzione viene immediatamente posta a contatto con 10 g di una resina a scambio ionico Basica debole tipo stirene poli ami de con le modalità descritte nell 'esempio 1. Il prodotto ottenuto seccato e macinato ha titolo minimo in Menadi one pari al 22%.
Claims (18)
- RIVENDICAZIONI 1. Addotto della vitamina K, particolarmente idoneo come integratore vitaminico per mangimi, caratterizzato dal fatto di comprendere Menadione Bisolfito legato ad una resina a scambio ionico.
- 2. Addotto della vitamina K secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta resina a scambio ionico è un polimero ad elevato peso molecolare pressoché insolubile in acqua.
- 3. Addotto secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che detta resina è scelta dal gruppo consistente in resina basica forte contenente gruppi ammonici quaternari, resina basica debole contenente gruppi amminici primari, secondari, terziari, resina contenente un gruppo eterociclico con uno o più atomi di azoto.
- 4. Addotto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fatto che detta resina è una resina a matrice stirolo- divini 1 benzene, contenente gruppi ammonici quaternari.
- 5. Addotto secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detta resina è una resina macroreticolare, fortemente basica, scambiatrice di anioni, contenente gruppi - N<+>(CH3) 3 a livello di circa 4 meq/gr <'>di resina secca.
- 6. Addotto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, caratterizzato dal fatto di possedere la seguente formula di struttura:in cui n è un numero intero > 1 ed m è un numero intero < n
- 7. Uso di un addotto delia vitamina K secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, come additivo vitaminico in alimenti per animali .
- 8. Uso secondo la rivendicazione 7 come additivo in mangimi estrusi o pel lettati per animali da allevamento.
- 9. Uso secondo la rivendicazione 7 o 8 in cui detti animali sono specie ittiche.
- 10. Mangime in forma estrusa caratterizzato dal fatto di comprendere un addotto della vitamina K secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6.
- 11. Processo per la produzione di un addotto della vitamina K secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 comprendente una reazione di scambio ionico tra un composto idrosolubile di menadi one bi solfito ed una resina scambi atri ce di anioni.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che detto composto di menadi one bi solfito è in forma acida o di sale.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che detta resina scambiatrice di anioni è scelta dal gruppo consistente in resine basiche forti , in forma di CI od altro anione, contenenti gruppi di ammonio quaternario derivanti da trimetilammina, dimetiletanolammina o resine basiche deboli contenenti gruppi amminici primari , secondari , terziari o loro miscele.
- 14. Processo secondo le rivendicazioni 11-13, caratterizzato dal fatto di comprendere le fasi di : - porre a contatto una soluzione di menadione bi solfito con una resina a scambio ionico per raggiungere un elevato grado di saturazione degli equivalenti cationici presenti , - lavare con acqua distillata, - essiccare e - macinare per ottenere un prodotto finale in forma di granulo o di polvere.
- 15. Processo secondo ìa rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che la fase iniziale avviene per percolazione di una soluzione di menadi one bi solfito alcalino su letto di resina sino a saturazione degli equivalenti cationici presenti .
- 16. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che ìa fase iniziale avviene per immersione della resina in una soluzione di menadione bi solfito alcalino in controcorrente sino a saturazione degli equivalenti cationici presenti .
- 17. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 14-16, caratterizzato dal fatto che detta fase di essiccamento viene realizzata ad una temperatura compresa nell 'intervallo tra 40 e 120°C e protratta sino al raggiungimento di un peso costante dell ‘addotto.
- 18. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 14-17, caratteri zzato dal fatto che detta resina è una resina stirolo-di vi ni l benzene contenente gruppi ammonici quaternari , ad alto contenuto di meq. per grammo secco.
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