ITMI981832A1 - Peptidi ciclici ad attivita' antagonista specifica per il recettore b2 della bradichinina e formulazione che li contengono - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
-
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PEPTIDI CICLICI AD ATTIVITÀ' ANTAGONISTA SPECIFICA PER IL RECETTORE B2 DELLA BRADICHININA E FORMULAZIONI CHE LI CONTENGONO"
Campo dell' invenzione
La presente invenzione si riferisce a composti peptidici ciclici aventi attività come antagonisti specifici sul recettore B2 della bradichinina (BK). I composti antagonisti dei recettori della BK rappresentano una nuova classe di farmaci applicabili in tutte le affezioni che vedono il coinvolgimento di detti recettori.
La presente invenzione si riferisce a conposti peptidici ciclici che mostrano elevata affinità ed attività antagonista verso il recettore B2,di formula generale (I):
in cui:
- . Al è un amminoacido basico scelto nel gruppo di: Arg, Omo-Arg, Acetil-Arg, Adamantanacetil-Arg, NMA, NIO, Lys, Acetil-Lys, N-eacetil-Lys, Qm, Dab, Dpr, His, citrullina, Sar, 3,4-deidro-Arg, 3,4-deidro-Om ,,Pro sostituita in 3,4 o 5 (cis o trans)con gruppi amminici o guanidinici ed eventualmente sostituita con gruppi C1-6 alchili o con gruppi C1-6 acili sul gruppo amminico in alfa o sulla catena laterale, Phe sostituita in o-m-p con un gruppo scelto fra animino, amminometile, guanidina, metilguanidina, immidinina, immidinometile,N-metilguanidina,
oppure un amminoacido del tipo:
in cui W rappresenta C o N, ed U è scelto fra H, immidina, immidinometile,N-metilimmidina
oppure è un gruppo acilico portante una catena laterale basica, scelto nel gruppo di: o-, m-, p-amnino-benzoil, o-, m-, p-acetilguanidino-benzoil, o-, m-, o p-acetil-ammidino-benzoil, C0-(CH2)f-NH-U in cui f- 1-6 ed U= H o un gruppo scelto fra immidina, immidinometile, N—metilimmidina .
oppure è un gruppo del tipo
in cui k è 0,1 W rappresenta C o N, ed U è scelto fra H immidina, immidinometile,N-metilimmidina;
- A2 è :
un amminoacido basico scelto nel gruppo di: Arg, Omo-Arg, Acetil-Arg,Adamantanacetil-Arg, NMA,NIO,Lys,Acetil-Lys,N-eacetil-Lys, Om, Dab,Dpr, His, citrullina, Sar,Pro sostituita in posizione 3, 4 o 5 (cis o trans) con gruppi amminici o guanidinici, eventualmente sostituiti con gruppi C1-6 alchili o con grippi C1-6 acili sul gruppo amminico, 3,4-deidro-Arg, 3,4-deidro-Orn, Phe sostituita in o-m-p con un grippo scelto fra ammina, amminometile, guanidina, guanidino-metile, immidinina, immidinometile,N-metilguanidina,
eppure un amminoacido del tipo
in cui W rappresenta C o N, ed U è scelto fra H, immidina, immidinometile , N-metilimmidina;
oppure in alternativa,
quando A1=H allora A2 rappresenta un gruppo basico polifunzionale quale ad esempio ammine e poliammine ramificate; - A3 è:
un imminoacido scelto nel gruppo Ηγρ, Oic, Tic, 3,4-deidro-Pro, oppure Pro eventualmente sostituita in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo Q1.
in cui Q1 rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull'anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro,cloro, bromo,animino,N-metilammino, idrossi,metossi ,metiltio,mercapto; o un gruppo di formula -NH-G ove G = C1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi, metossi , metiltio, mercapto;
- A4 è :
un imminoacido scelto nel gruppo Hyp, Oic, Tic, 3,4-deidro-Pro, oppure Pro eventualmente sostituita in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo come sopra definito;
- A5 è :
un amminoacido aromatico o alifatico scelto nel gruppo costituito da:
Phe eventualmente sostituita sull'anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi,metossi ,metiltio,mercapto;
- Asn, Cha, Chg,Gin, omo-Phe, Ig1, Leu,Nal, N1e,Lys, Met,Oic, Pal,Phg, Ber,Thi,Thr,Tic,Trp,Val;
oppure Pro eventualmente sostituita in posizione 3,4 o 5 con un gruppo D1-R4 in cui:
rappresenta un legame oppure è scelto fra NH, 0, S ed R4 rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; 03.3 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull'anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; o un gruppo di formula G-NH- ove G= C^_g alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro,cloro,bromo,ammino,N-metilammino, idrossi, metossi,metiltio,mercapto;
n = 1-3;
- m = 0, 1;
X1 è un gruppo di formula -C=Y-NR8-, -CH2-NR8-, -NR8-C=Y- oppure -NR8-CH2“ in cui Y = 0,S ed R8 = H,C1-6 alchile,C3-8 cicloalchile R1 rappresenta:
a) la catena laterale di un amminoacido scelto nel gruppo Ala,Aib, Asn,Asp, Cha,Chg,Cys,Gly,Gin,Giu,His, Igl,Leu,Nal,Nle, Lys,Met, Pai, Ser, Thi,Thr,Trp,Val;
b) un gruppo CH2<C>6<H>4<R>5<R>6 dove R5 <e >R6 uguali o diversi tra loro, in una qualunque delle posizioni orto, meta o para dell'anello benzenico, rappresentano H, alogeno, OH, NH2, CH3, OR7, SR7, NHR7 in cui R7 è un gruppo C1-6 alchile;
c) un gruppo<C>6<H>3<R>5<R>6 dove R5 e R6 sono come sopra definiti;
d) un gruppo scelto fra 1-naftil-metile, imidazol-2-il-metile, imidazol-3-il-metile, furanil-3-il-metile,piridil-3-il-metile, oppure, quando = -C=Y-NR8-, -CH2-NR8, NR8, può, congiuntamente con il gruppo adiacente R1, costituire un eterociclo contenente un atomo di azoto, scelto nel gruppo: pirrolidin-2-il, eventualmente sostituito in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo D2-R9 in cui P2 rappresenta un legame oppure è scelto fra NH, 0, S ed R9 rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilaminino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull' anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio,mercapto; o un gruppo di formula G-NH- ove G= C1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi,metossi,metiltio,mercapto;
1,2,3,4-tetraidro-chinolin-2-il, 1,2,3,4-tetraidro-isochinolin3-il , 1,2,3, 4-tetraidro-7-idrossi-isochinolin-3-il , decaidroisochinolin-3-il, ottaidro-indol-2-il, azetidin-2-il, piperidin-2-il, piperidin-4-il , e 3-aza-(3,3,0)-bicicloottan-2-il;
X2 rappresenta un gruppo di formula -C=Y-NR10<_ >» -CH2-NR10-,
-NR10-C=Y- o -NR10<_>CH2“ ' in cui Y = 0, S ed R10 = H, C1-6 alchile, C3-8 cicloalchile;
R2 rappresenta:
a) la catena laterale di un amminoacido scelto nel gruppo Ala,Aib, Asn,Asp, Cha,Chg,Cys,Gly,Gin,Giu,His,Igl,Leu, Nal,Nle, Lys,Met, Pai,Ser,Thi,Thr,Trp, Val;
b) un gruppo CH2C6H4R5R6 dove R5 e R6 sono come sopra definiti; c) un grippoC6H3R5R6 dove R5 e R6 sono come sopra definiti;
d) un gruppo scelto fra 1-naftil-metile, imidazol-2-il-metile, imidazol-3-il-metile, furanil-3-il-metile, piridil-3-il-metile, oppure, quando X2 = -C=Y-NR10- , -O2-NR10 e Y è 0 oppure S , NR10 può, congiuntamente con il gruppo adiacente R2, costituire un eterociclo contenente un atomo di azoto scelto nel grippo: pirrolidin-2-il, eventualmente sostituito in posizione 3, 4 o 5 con un grippo D3-R11 in cui D3 rappresenta un legame oppure è scelto fra NH, 0, S ed R11 rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro,cloro,bromo, ammino,N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull* anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, airanino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; o un gruppo di formula G-NH- ove G= C1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi, metossi , metiltio, mercapto;
l,2,3,4-tetraidro-chinolin-2-il,. 1,2,3,4-tetraidro-isochinolin-3-il, 1,2,3, 4-tetraidro-7-idrossi-isochinolin-3-il , decaidroisochinolin-3-il , ottaidro-indol-2-il, azetidin-2-il, piperidin-2-il, piperidin-4-il , e 3-aza-(3,3,0)-bicicloottan-2-il; - X3 è un gruppo di formula -C=Y-NR12- , <_>CH2-NR12-, -NR12-CY- o -NR12-CH2- in cui Y = S; R12 = H' C1-6 alchile, C3-8 cicloalchile;
- X4 è un gruppo formula -OY-NR13-, -CH2-NR13“'-NR13-CY- p -NR13-CH2-in cui Y = 0, S; R^g = H, C1-6 alchile, C3-8 cicloalchile;
- R3 rappresenta:
la catena laterale di amminoacidi scelti nel gruppo di: Ala, Aib,Asn, Asp,Cha, Chg,Cys,Gly,Gin,Giu,His, Igl,Leu,Nal, Nle, Lys, Met,Pai, Phg, Ser, Thi,Thr, Trp,Val, Arg,HomoArg, Acetil-Arg,NMA, NIO,Lys,Acetil-Lys,N-e-acetil-Lys,Orn,Dab, Dpr, His, citrullina, Sar, 3,4-deidro-Arg, 3,4-deidro-Orn, Pro eventualmente sostituita in 3, 4 o 5 (cis o trans) con gruppi amminici o guanidinici,eventualmente sostituiti con gruppi C1-6 alchili o con gruppi C1-6 acili, Phe eventualmente sostituita in o-m-p con un gruppo scelto fra idrossi, metossi, ammina, amminometile, guanidina, guanidino-metile, immidinina, immidinometile,N-metilguanidina;
oppure un amminoacido del tipo
in cui W rappresenta C, N ed U è scelto fra H, immidina immidinometile,N-metilimmidina.
Gli amminoacidi citati si intendono sia nella configurazione L che D.
Fanno parte della presente invenzione anche i sali farmaceuticamente accettabili dei prodotti di formula (I).
Stato dell'arte
La bradichinina (BK) è un nonapeptide che viene prodotto dall'organismo in condizioni fisiopatologiche.A causa della sua potente azione algogena e pro-infiammatoria si ritiene che la BK sia uno dei piu' importanti mediatori dell'infiammazione. Gli effetti della BK si producono attraverso due tipi di recettori, B1 e B2. Il recettore B2 è costitutivo,normalmente presente in tutti i tessuti e pronto a recepire l'azione del mediatore neo-formato durante i processi infiammatori. Il recettore B1 è invece inducibile, e la sua espressione aumenta durante l'esposizione ad agenti traumatici o infiammazione cronica (Hall, J.M., Pharmacol.Ther.,1992, 56, 131-190)
Composti antagonisti dei recettori della BK rappresentano una nuova classe di farmaci aventi potenziali attività in patologie di vario tipo: nelle patologie infiammatorie, allergiche e autoimmunitarie, quali ad esempio asma e bronchite cronica (anche da irritanti), rinite allergica, vasomotoria e virale, malattia ostruttiva cronica polmonare (COPD), artrite reumatoide, malattie infiammatorie croniche dell'apparato intestinale (Crohn e colite ulcerosa),glomerulonefriti, psoriasi,rush, cistiti acute e croniche; nelle patologie degenerative caratterizzate da fibrosi quali cirrosi epatica, glomerulopatie e fibrosi polmonare, arteriosclerosi; grazie all'attività analgesica, nel trattamento del dolore sia acuto che cronico,ad esempio in ustioni,cefalea, punture da insetti, dolore cronico in pazienti cancerosi; nelle patologie dell'apparato cardiovascolare quali shock settico, allergico e posttraumatico e sindrome epatorenale da cirrosi epatica; come antitumorali e antiangiogenetici; nel trattamento dell'ipotensione e dell'alopecia (Per una rassegna vedere: The Kinin System, Academic Press, 1997, Stephen G.Farmer editore, capitoli da 8 a 19,pagg 143-323).
Sono noti in letteratura diversi antagonisti peptidici e non peptidici del recettore B2 della bradichinina (Kyle D.J., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 233-254; Aramori et al., Molec. Pharmacol., 1997, 52,16-20).
Alcuni antagonisti peptidici lineari, in particolare, mostrano elevata affinità e attività antagonista per il recettore B2 umano. Fra questi, HOE 140, (H-DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DTic-Oic-Arg-OH) (Lembeck et al. Br. J.Pharmacol., 1991, 102, 297-304); B9430, (H-DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-DIgl-Oic-Arg-OH) (Stewart J.M. et al. Immunopharmacology, 1997, 36, 167-172 ); CP 0597 (H-DArg-Arg-Pro-HypGly-Thi-Ser-Ncg-Oic-Arg-OH) (Goodfellow V.S. CHI 4th Annual Coni er enee on thè Development of Small Molecule Mimetic Drugs, Washington DC May 2-3, 1996 ) .
HOE 140 è stato sviluppato fino alla fase clinica II per indicazioni quali asina e rinite (Akbary et al. , Imraunopharmacology, 1996, 33, 238-242) .
Benché la ciclizzazione di un peptide biologicamente attivo sia un approccio utilizzato per aumentarne la stabilità metabolica e la lipofilia e benché talvolta questa restrizione conformazionale possa indurre maggiore potenza é selettività d'azione, la modifica strutturale realizzata con una ciclizzazione è tale da rendere assolutamente imprevedibile il risultato della stessa. Inoltre il risultato potrà essere altamente influenzato dal tipo di ciclo e dalle posizioni fra le quali questo è realizzato.
Non si hanno informazioni su strutture peptidiche cicliche aventi elevata affinità e attività antagonista per il recettore B2.Ricercatori della Scios Nova hanno pubblicato alcuni studi riguardanti la ciclizzazione di antagonisti:Fra i composti descritti, si ha un analogo ciclizzato fra le posizioni 3 e 6 di [Cys<3>, Cys<6>] HOE 140, che però mostra bassa attività su tests funzionali (Chakravarty et al, J. Med. Chem. 1993, 36:2569-2571). Altri peptidi riportati dagli stessi Autori, quale l'undecapeptide ciclizzato fra le posizioni 7 e 10 di [Cys<7>, DPhe<8>,Phe<9>, Cys<10>, Arg<11>] HOE 140, mostrano attività perfino inferiore al composto sopra citato (Kyle et al, J. Med. Chem., 1991, 34:1230-1233.). Strutture esa e pentapeptidiche cicliche divulgate da Roche e Servier, inoltre, mostrano scarsa affinità verso il recettore umano (Thurieau et al.,J.Med. Chem., 1996, 39, 2095-2101).
Dati i possibili vantaggi che la ciclizzazione potrebbe indurre nell'attività di un antagonista B2 (maggiore stabilità, selettività, potenza,durata d'azione e biodisponibilità), risulta comunque opportuna la ricerca di nuovi prodotti peptidici ciclici.
La presente invenzione descrive composti analoghi di HOE 140 che, rispetto alla sequenza del peptide lineare in cui i residui sono numerati da 1 a 10:
HOE 140 H-DArg<1>-Arg<2>-Pro<3>-Hyp<4>-Gly<5>-Thi<6>-Ser<7>-DTic<8>-Oic<9>-Arg<10>-OH sono ciclizzati fra le posizioni 7 e 10. Inoltre la ciclizzazione coinvolge il carbossile C-terminale della sequenza, ritenuto essenziale per una elevata potenza (Galoppini et al, Peptides 1996, Proceedings 24th EPS, Eds Robert Ramage and Roger Epton, Mayflower Scientific Ltd, in press). Sorprendentemente, questi composti mostrano elevata affinità ed attività antagonista verso il recettore B2 umano.
I prodotti rivendicati nella presente domanda sono caratterizzati dalla ciclizzazione coinvolgente il carbossile C-terminale mentre gli analoghi, prima citati, descritti dalla Scios Nova sono ciclizzati fra le posizioni 3 e 6 di HOE 140, oppure sono ciclizzati su una sequenza undecapeptidica fra le catene laterali degli amminoacidi in posizione 7 e 10.
Descrizione dettagliata dell' invenzione
La presente invenzione si riferisce a conposti peptidici ciclici di formula generale (I):
(I)
ove A1, A2, A3, A4, A5, X1, X2, X3, X4, R1, R3, n ed m hanno il significato precedentemente detto.
Costituiscono un gruppo di composti preferiti della presente invenzione quelli aventi formula generale (I) in cui :
il gruppo C1-6 alchile è scelto fra metile o etile, il gruppo acile è scelto fra acetile o propionile, il gruppo C3-8 cicloalchile è scelto fra ciclopentile e cicloesile;
X1 è scelto fra -C=Y-NR8- e -CH2-NR8, ove Y è 0 oppure S, ed NRg, congiuntamente con il gruppo adiacente R1, costituiscono un eterociclo contenente un atomo di azoto, scelto nel gruppo:
pirrolidin-2-il, eventualmente sostituito in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo D2-R9 in cui D2 rappresenta un legame oppure è scelto fra NH, 0, S ed R9 rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più grippi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull'anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio,mercapto; o un gruppo di formula G-NH- ove G= C1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più grippi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto;
1.2.3.4-tetraidro-chinolin-2-il, 1,2,3,4-tetraidro-isochinolin-3-il, 1.2.3.4-tetraidro-7-idrossi-isochinolin-3-il, decaidro-isochinolin-3-il,ottaidro-indol-2-il,azetidin-2-il,piperidin-2-il,piperidin-4-il,e 3-aza-(3,3,0)bicicloottan-2-il;
X2 rappresenta -C=Y-NR10- oppure -CF2-NR10-, in cui Y è 0 oppure S, ed NR10, congiuntamente con il gruppo adiacente R2, costituisce un eterociclo contenente un atomo di azoto, scelto nel gruppo:
pirrolidin-2-il, eventualmente sostituito in posizione 3, 4 o 5 con un grippo D3-R11 in cui D3 rappresenta un legame oppure è scelto fra NH, 0, S ed rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi, metossi, metlitio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull'anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi, metossi, metlitio,mercapto; o un gruppo di formula G-NH- ove G= C1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto.
1.2.3.4-tetraidro-chinolin-2-il, 1,2,3,4-tetraidro-isochinolin-3-il, 1.2.3.4-tetraidro-7-idrossi-isochinolin-3-il, decaidro-isochinolin-3-il,ottaidro-indol-2-il,azetidin-2-il,piperidin-2-il,piperidin-4-il,e 3-aza-(3,3,0)-bicicloottan-2-il.
Fra questi, sono da considerarsi come una selezione di composti ulteriormente preferiti quelli in cui X3 è -C=Y-NR12- oppure -CH2-NR12e X4 è -NR13“C=Y- O -NR13-CH2- in cui Y è 0 oppure S, e R12 ed R13 sono scelti nel gruppo H, C1-6 alchile, C3-8 cicloalchile .
Particolarmente preferiti sono i composti in cui:
A1 = DArg,DLys,DOrn,D(3,4-dehydro)Orn
A2 = Arg,Lys,Om, (3,4-dehydro)Om
A3 = Pro
A4 = Pro,Hyp
A5 = Phe,Thi, Igl.
Conposti più particolarmente preferiti sono i seguenti:
Per i previsti impieghi terapeutici dei carpasti I, come antagonisti della bradichinina, in particolare come antagonisti del recettore B2 della bradichinina, l'invenzione fornisce composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo una quantità efficace di un composto I in miscela con un adatto eccipiente.
Il dosaggio del principio attivo dipenderà da più fattori, ma sarà in linea di massima compreso tra 0.1 e 10mg/kg di peso corporeo al giorno.
Costituiscono esempi non limitativi della presente invenzione i seguenti composti:
Esempio 1:
a) Sintesi del peptide lineare protetto
Fmoc-DArg(Tos)-Arg{Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Dab-DTic-0ic-Arg(Tos)-OH
Il composto a) viene sintetizzato con procedura standard (attivazione tramite TBTU/HOBt) su di un sintetizzatore automatico a flusso continuo. La resina PEG-PS-NH2.HC1 (1.4g, 0.24meq/g) viene funzionalizzata seguendo le procedure indicate nel manuale di utilizzo dello strumento: si solvata con IMF e DCM e si neutralizza trattando con 2x5mL di una soluzione al 5% DIPEA in DMF per 10 min. Dopo vàri lavaggi, si aggiunge una soluzione in DMF (10mL) contenente acido pidrossimetilfenossiaceticó (245mg, 4eq.) e H0Bt.H20 (206mg, 4eq.), indi 105 pL di una soluzione 1 M in DMF di diisopropil-carbodiimmide. Dopo 2 ore di agitazione si lava la resina e si controlla il completamento della reazione tramite test di Kaiser. Successivamente si acila con l'anidride simmetrica di Fmoc-Arg8Tos)-OH (1.75 g, 4 eq.) disciolta in DCM.Si ottiene un grado di sostituzione di 0.16 meq/g, misurato tramite titolazione UV del gruppo Fmoc. Vengono aggiunti, nell’ordine,Fmoc-Oic-OH (223 mg, 2.7 eq.), Fmoc-DTic-OH (doppio accoppiamento, 228 mg, 4 eq.), Fmoc-Dab(Boc)-OH (doppio accoppiamento, 251 mg, 2.7 eq.), Fmoc-Thi-OH (doppio accoppiamento, 225 mg, 2.7 eq.), Fmoc-Gly-OH (170 mg, 2.7 eq.), Fmoc-Hyp(tBu)-OH (261 mg, 2.7 eq.), Fmoc-Pro-OH (doppio accoppiamento, 193 mg, 2.7 eq.), Fmoc-Arg(Tos)-OH (348 mg, 2.7 eq.), Fmoc-DArg(Tos)-OH (348 mg, 2.7 eq.). Il residuo finale di Arg viene lasciato protetto come Fmoc. Si effettua il distacco dalla resina con reagente B (26.4 mL TFA, 1.5 g fenolo, 0.6 mL trietilsilano, 1.5 mL acqua)per 7 ore a 25 ’C,ottenendo 590 mg di prodotto grezzo. Il grezzo viene purificato in HPLC preparativa su colonna in fase inversa Vydac 218TP utilizzando come eluenti A (0.1% TFA in H20) e B (0.1% TFA in acetonitrile),con gradiente dal 30 al 60% B in 30 min (1%/min), flusso 60 mL/min,detector UV a 240 nm. Si ottengono 240 mg di prodotto a)puro al 99%.
b) Sintesi del peptide ciclico protetto
[Fmoc-DArg(Tos)-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Dab-DTic-Oic-Arg(Tos)3c(7 -10a) A una soluzione di PyBOP (62.7 mg, 1.2 eq)e DIPEA (42 pL, 2.4 eq), raffreddata a O’C viene aggiunta goccia a goccia nell'arco di 60 min una soluzione in 40 mL di DMF di a) (0.100 mmol, 200 mg). Dopo 4 ore si porta a secco la miscela e si liofilizza.
c) Deprotezione del peptide ciclico protetto
Il composto b) grezzo viene disciolto in 20 mL di THF anidro e alla soluzione si aggiungono 2 mL di dietilammina. Dopo 3 ore si porta a secco e si liofilizza. Si purifica con la metodologia sopra indicata per il prodotto a) su colonna in fase inversa C182.2x25 cm con gradiente dal 35 al 65% B in 60 min (0.5 %/min), flusso 20 mL/min, ottenendo 165 mg di prodotto puro. Esso viene deprotetto a O’C in miscela di HF (8 mL) e dimetilsolfuro (3 mL) per 6 ore. Il prodotto 1. grezzo ottenuto dopo evaporazione dei reagenti viene liofilizzato e purificato in HPLC con la metodologia sopra indicata per il prodotto a) su colonna in fase inversa C18 5.0x25 cm con gradiente dal 22 al 28% B in 60 min (0.1 %/min), flusso 60 mL/min,ottenendo 50 mg di prodotto puro (resa 17% su grado di sostituzione iniziale della resina).
MS: [M+H]+=1300
In modo analogo sono stati realizzati i composti degli esempi 2-7
di seguito riportati.
Esempio 2
MS: [M+H]+=1285.4
Esempio 3
MS: [M+H]+=1314
Esempio 4
MS: [M+H]+=1200.6
Esempio 5
MS: [M+H]+=1333.7
Esempio 6
FAB-MS: [M+H]+=1272
Esempio 7
MS: [M+H]+=1258.6
Attività biologica
L'affinità per il recettore B2 delle chinine dei composti oggetto
della seguente invenzione è stata valutata come binding al recettore B2
umano espresso in fibroblasti umani WI38, seguendo la metodologia
descritta in Phagoo et al,Br.J.Pharmacol. (1996)119:863-868.
I dati riportati in tabella per i composti descritti negli esempi 1-5 sono espressi come pKI (antilogaritmo della KI, costante di inibizione all'equilibrio).
Composto descritto in: pKI
Esempio 1 10.3
Esempio 2 9.7
Esempio 3 8.8
Esempio 4 9.4
Esempio 5 9.8
Abbreviazioni: Nel redigere il presente testo, sono state utilizzate le abbreviazioni in uso nella chimica dei peptidi utilizzando i normali codici a tre lettere sia per la serie L che per la serie D. Negli esempi e quando si specificano i composti finali oggetto dell' invenzione, se non altrimenti specificato, i codici a tre lettere indicano composti della serie L; quando si è voluto intendere gli isomeri D,si è aggiunta la lettera D in fronte al codice a tre lettere. Sono stati altresi utilizzati i seguenti codici a tre lettere per indicare i seguenti infrequenti ammìno acidi non naturali :
Hyp - 4 trans-idrossi-prolina; Thi = 2-tienil-alanina
Tic = 3-carbossi-l,2,3,4-tetraidro-isochinolina
Oic - 2-ciarbossi-ottaidro-indolo Ncg = N-cicloesil-glicina
Igl = 2-indolil-glicina Orn = Ornitina
Dab = Acido 2,4-diammino-butirrico Dpr = Acido 2,3-diammino-propionico Sar = Sarcosina Cha = cicloesil-alanina
Chg = cicloesil-glicina Nle - Nor Leucina
Nal = 2- naftil-alanina Pal = 2-piridil-alanina Phg = fenil-glicina Aib - acido 2-airanino-isobutirrico NMA = I<G>-raetil-Arg NIO = Νδ-imminoetil-Orn
Altre abbreviazioni usat nel testo sono HOBt = N-idrossibenzotriazolo; Tos p-toluensolf onil ; TFA acido tr if luoroacet ico ; DCM = diclorometano ; DMF = Ν,Ν-diraetil formammide; DIPEA diisopropiletilammina; Fmoc 9-fluorenilmetil-ossicarbonil; TBTU 2-(IH-benzotriazol-1-y1)-l,l,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato; PyBOP = benzotriazol-1-il-ossi-tris-pirrolidinofosfonio esafluorofostato
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I)in cui: Al è un amminoacido basico scelto nel grippo di: Arg, Omo-Arg, Acetil-Arg, Adamantanacetil-Arg, NMA, NIO, Lys, Acetil-Lys, N-e-acetil-Lys, Om, Dab, Dpr, His, citrullina, Sar, 3,4-deidro-Arg, 3,4-deidro-Om, Pro sostituita in 3, 4 o 5 (cis o trans) con gruppi ammirilei o guanidinici ed eventualmente sostituita con gruppi C1-6 alchili o con grippi C1-6 acili sul grippo amminico in alfa o sulla catena laterale, Phe sostituita in o-m-p con un gruppo scelto fra ammino, amminometile, guanidina,metilguanidina, immidinina, immidinometile,N-metilguanidina, - oppure un amminoacido del tipoin cui W rappresenta C o N, ed U è scelto fra H, immidina, immidinometile,N-metiliramidina; oppure è un grippo acilico portante una catena laterale basica, scelto nel gruppo di:o-, m-,o p-ammino-benzoil,o-, m-,p-acetilguanidino-benzoil, o-, m-, o p-acetil-ammidino-benzoil, CO-(CH2)f-NH-U in cui f= 1-6 ed U= H o un gruppo scelto fra immidina, immidinometile,N-metil immidina, oppure è un gruppo del tipoin cui k è 0,1 , W rappresenta C o N, ed U è scelto fra H, immidina,immidinometile,N-metilimmidina; - A2 è un amminoacido basico scelto nel gruppo di: Arg, Omo-Arg, Acetil-Arg,Adamantanacetil-Arg, NMA,NIO, Lys,Acetil-Lys,N-eacetil-Lys, Orn, Dab,Dpr, His, citrullina, Sar,Pro sostituita in posizione 3, 4 o 5 (cis o trans) con gruppi amminici o guanidinici, eventualmente sostituiti con gruppi alchili o con gruppi C1-6 acili sul gruppo amminico, 3,4-deidro-Arg, 3,4-deidro-Orn, Phe sostituita in o-m-p con un gruppo scelto fra ammina, amminometile, guanidina, guanidino-metile, immidinina, immidinometile.N-metilalienidine, oppure un amminoacido del tipoin cui W rappresenta C o N, ed U è scelto fra H, immidina, imnidinometile,N-metilimnidina; oppure in alternativa, quando A1=H allora A2 rappresenta un grippo basico polifunzionale quale ad esempio animine e poliammine ramificate; A3 è un imminoacido scelto nel gruppo Ηγρ, Oic, Tic, 3,4-deidro-Pro, oppure Pro eventualmente sostituita in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo Q1, in cui Q1 rappresenta un gruppo scelto fra alchile; cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull'anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro,cloro, bromo,animino,N-metilammino, idrossi,metossi ,metiltio,mercapto; o un gruppo di formula -NH-G ove G = C1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-mètilammino, idrossi, metossi , metiltio, mercapto; - A4 è : un imminoacido scelto nel gruppo Hyp, Oic, Tic, 3,4-deidro-Pro, oppure Pro eventualmente sostituita in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo Q-L come sopra definito; - A5 è : un amminoacido aromatico o alifatico scelto nel gruppo costituito da: Phe eventualmente sostituita sull'anello fenilico con uno o piu gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi,metossi ,metiltio,mercapto; Asn, Cha, Chg,Gin, omo-Phe, Igl, Leu,Nal, Nle,Lys, Met,Oic, Pai,Phg,Ser, Thi,Thr,Tic,Trp,Val; oppure Pro eventualmente sostituita in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo D1-R4, in cui rappresenta un legame oppure è scelto fra NH, 0, S ed R4 rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più grippi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metrianimino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull'anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio,mercapto; o un gruppo di formula G-NH- ove G= C1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi,metossi,metiltio,mercapto; - n = 1-3; - m = 0,1; - XI è un gruppo di formula -C=Y-NR8-, -C^-NR8-, -NR8-C=Y- oppure -NR8-CH2~ in cui Y=0,S ed R8=H,C1-6 alchile,C3-8 cicloalchile - RI rappresenta: a) la catena laterale di un amminoacido scelto nel gruppo Ala,Aib, Asn,Asp, Cha,Chg,Cys,Gly,Gin,Giu,His, Igl, Leu,Nal,Nle, Lys,Met,Pai, Ser,Thi,Thr,Trp,Val; b) un gruppo CH2C6H4R5R6 dove R5 e R6,uguali o diversi tra loro, in una qualunque delle posizioni orto, meta o para dell'anello benzenico, rappresentano H, alogeno, OH, NH2, CH3, OR7, SR7, NHR7 in cui R7 è un gruppo C1-6 alchile; c) un gruppo C6H4R5R6 dove R5 e R6 sono come sopra definiti; d) un gruppo scelto fra 1-naftil-metile, imidazol-2-il-metile, imidazol-3-il-metile,furanil-3-il-metile,piridil-3-il-metile; oppure, quando = -C=Y-NR8- , -CH2-NR8NR8 può congiuntamente con il gruppo adiacente R1 costituire un eterociclo contenente un atomo di azoto, scelto nel gruppo: pirrolidin-2-il, eventualmente sostituito in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo D2-R9 in cui D2 rappresenta un legame oppure è scelto fra NH,0, S ed Rg rappresenta un gruppo scelto fra C1_ 6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro,cloro,bromo,ammino,N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull' anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; o un gruppo di formula G-NH- ove G= 1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino , idrossi, metosi, metiltio, mercapto; 1 , 2 , 3 , 4-tetraidro-chinolin-2-il , 1,2,3,4-tetraidro-isochinolin-3- il, l,2,3,4-tetraidro-7-idrossi-isochinolin-3-il, decaidroisochinolin-3-il , ottaidro-indol-2-il , azetidin-2-il, piperidin-2-il, piperidin-4-il , e 3-aza-(3,3,0)-bicicloottan-2-il; - X2 rappresenta un gruppo di formula -OY-NR10- , -ΟΗ2-NR10-, _NR10“C=Y-o -NR10-CH2-' in cui Y = 0, S ed R10 = H, C1-6 alchile, cicloalchile; - R2 rappresenta: a) la catena laterale di un amminoacido scelto nel gruppo Ala,Aib, Asn,Asp, Cha,Chg,Cys,Gly,Gin,Giu,His, Igl,Leu,Nal,Nle, Lys,Met,Pai, Ser,Thi,Thr, Trp,Val; b) un gruppo CHC6H4R5R6 dove R5 e R6 sono come sopra definiti; c) un gruppo C6H3R5R6 dove R5 e R6 sono come sopra definiti; d) un gruppo scelto fra 1-naftil-metile, imidazol-2-il-metile, imidazol-3-il-metile,furanil-3-il-metile,piridil-3-il-metile, oppure, quando X2 = -C=Y-NR10- , -CH2-NR10 e Y è 0 oppure S , NR-LQ può, congiuntamente con il gruppo adiacente R2, costituire un eterociclo contenente un atomo di azoto scelto nel gruppo: pirrolidin-2-il, eventualmente sostituito in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo D3-R11 in cui D3 rappresenta un legame oppure è scelto fra NH, 0, S ed rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro,cloro,bromo, ammino,N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull' anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio,mercapto; o un gruppo di formula G-NH- ove G= C1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi ,metiltio,mercapto; l,2,3,4-tetraidro-chinolin-2-il, 1,2,3,4-tetraidro-isochinolin-3-il, l,2,3,4-tetraidro-7-idrossi-isochinolin-3-il, decaidroisochinolin-3-il,ottaidro-indol-2-il, azetidin-2-il,piperidin-2-il,piperidin-4-il, e 3-aza-(3,3,0)-bicicloottan-2-il; - X3 è un gruppo di formula -C=Y-NR12-, -NR12-C=Y- oppure -NR12-C2- in cui Y = 0, S; R12 = H, alchile, C3-8 cicloalchile; - X4 è un gruppo di formula -C=Y-NR13-, -CH2-NR13-, -NR13-C=Y- oppure 'NR13_CH2- cu^- Y = O/ S; R13 = H, C1-6 alchile, C3-8 cicloalchile; - R3 rappresenta: la catena laterale di amminoacidi scelti nel gruppo di: Ala, Aib, Asn, Asp,Cha,Chg,Cys,Gly, Gin,Giu,His, Igl, Leu,Nal, Nle, Lys, Met,Pai, Phg,Ser, Thi,Thr, Trp,Val, Arg,HomoArg, Acetil-Arg,NMA, NIO,Lys, Acetil-Lys,N-e-acetil-Lys,Orn, Dab, Dpr, His, citrullina, Sar, 3,4-deidro-Arg, 3 , 4-deidro-0m , Pro eventualmente sostituita in 3, 4 o 5 {cis o trans) con gruppi amminici o guanidinici, eventualmente sostituiti con gruppi C1-6 alchili o con gruppi C1-6 acili, Phe eventualmente sostituita in o-m-p con un gruppo scelto fra idrossi, metossi, ammina, amminometile, guanidina, guanidino-metile , immidinina, immidinomet ile , N-meti lguanidina ; oppure un amminoacido del tipoin cui W rappresenta C, N ed U è scelto fra H, immidina, immidinometile,N-metilimmidina; come enantiomeri puri o in miscele di diasteroisomeri; ed i loro sali farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1,in cui: il gruppo C1-6 alchile è scelto fra metile o etile, il gruppo C1-6 acile è scelto fra acetile o propionile, il gruppo C3-8 cicloalchile è scelto fra ciclopentile e cicloesile; X1 è scelto fra -C=Y-NRg- e -CH2-NR8, in cui Y è 0 oppure S, edNR8, congiuntamente con il gruppo adiacente R1, costituiscono un eterociclo contenente un atomo di azoto, scelto nel gruppo: pirrolidin-2-il, eventualmente sostituito in posizione 3, 4 o 5 con un gruppo D2-R9 in cui D2 rappresenta un legame oppure è scelto fra NH, 0, S ed Rg rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull'anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio,mercapto;o un gruppo di formula G-NH- ove G= C1-6 alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; 1.2.3.4-tetraidro~chinolin-2-il,1,2,3,4-tetraidro-isochinolin-3-il, 1.2.3.4-tetraidro-7-idrossi-isochinolin-3-il, decaidro-isochinolin-3-il,ottaidro-indol-2-il,azetidin-2-il,piperidin-2-il,piperidin-4-il,e 3-aza-(3,3,0)bicicloottan-2-il; X2 rappresenta -C=Y-NR10- oppure -CH2-NR10-' cui Y è 0 oppure S, ed NR10, congiuntamente con il gruppo adiacente R2, costituisce un eterociclo contenente un atomo di azoto, scelto nel gruppo: pirrolidin-2-il, eventualmente sostituito in posizione 3, 4 o 5 con un grippo D3-R11 in cui D3 rappresenta un legame oppure è scelto fra NH, 0, S ed R11 rappresenta un gruppo scelto fra C1-6 alchile; C3-8 cicloalchile; fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; benzile eventualmente sostituito sull'anello fenilico con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, animino, N-metilammino, idrossi, metossi, metiltio,mercapto;o un gruppo di formula G-NH- ove G= alchile o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi scelti fra fluoro, cloro, bromo, ammino, N-etilaminino, idrossi, metossi, metiltio, mercapto; 1.2.3.4-tetraidro-chinolin-2-il, l,2,3,4-tetraidro-isochinolin-3-il, 1.2.3.4-tetraidro-7-idrossi-isochinolin-3-il, decaidro-isochinolin-3-il,ottaidro-indol-2-il,azetidin-2-il,piperidin-2-il,piperidin-4-il, e 3-aza-(3,3,0)<’>-bicicloottan-2-il.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 2 in cui X3 è -C=Y-NR12 oppure -CH2-NR12 e X4 è -NR13-C=Y- O -NR13~CH2- in cui Y è 0 oppure S e R12 ed R13 sono scelti nel gruppo H, C1-6 alchile,C3-8 cicloalchile.
- 4. Composti secondo la rivendicazione 3 in cui A1 è scelto fra DArg, DLys, DOm, D(3,4-dehydro)Om; A2 è scelto fra Arg, Lys, Om, (3,4-dehydro)0m; A3 è Pro; A4 è scelto fra Pro, Hyp ed A5 è scelto fra Phe,Thi, Igl
- 5. Composti, secondo la rivendicazione 1,con la seguente struttura:
- 6. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 in combinazione con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 7. Composti delle rivendicazioni 1-5 come antagonisti della bradichinina.
- 8.Composti delle rivendicazioni 1-5 come antagonisti della bradichinina 2.
- 9. Uso di un conposto delle rivendicazioni 1-6 per la preparazione di medicamenti per il trattamento delle patologie infiammatorie, allergiche e autoimmunitarie, quali ad esempio asma e bronchite cronica (anche da irritanti), rinite allergica, vasomotoria e virale, malattia ostruttiva cronica polmonare (COPD), artrite reumatoide, malattie infiammatorie croniche dell'apparato intestinale (Crohn e colite ulcerosa), glomerulonefriti, psoriasi, rush, cistiti acute e croniche; nelle patologie degenerative caratterizzate da fibrosi quali cirrosi epatica, glomerulopatie e fibrosi polmonare, arteriosclerosi; nel trattamento del dolore sia acuto che cronico, ad esempio in ustioni,cefalea, punture da insetti, dolore cronico in pazienti cancerosi; nelle patologie dell'apparato cardiovascolare quali shock settico, allergico e posttraumatico e sindrome epatorenale da cirrosi epatica; nelle patologie tumorali ed angiogenetiche; nel trattamento dell'ipotensione e dell'alopecia.
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