ITMI980078A1 - Formulazione orale a rilascio protratto di acidi grassi polinsaturi in particolare per il rilascio di acidi omega 3 polinsaturi - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce ad una formulazione orale a rilascio protratto di acidi grassi polinsaturi, in particolare per il rilascio di acidi omega 3 polinsaturi.

Più specificatamente la presente invenzione si riferisce ad una formulazione a rilascio protratto per la somministrazione orale degli acidi omega 3 poiinsaturi eicosapenta-5, 8, 11, 14, 17-enoico("EPA") e/o docosaesa-4, 7, 10, 13, 16, 19 enoico ("DHA").

Gli acidi poiinsaturi costituiscono una classe di sostanze naturali principalmente presenti nell'olio di pesce, che hanno trovato utilizzo nel trattamento terapeutico di svariate patologie infiammatorie croniche dell'organismo umano.

Nel campo gastroenterologico trovano applicazione nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche dell'intestino, nel settore cardiovascolare nella profilassi di. alcuni eventi acuti quali le aritmie e le recidive di necrosi miocardica ed anche nella prevenzione delle ri stenosi coronariche sottoposte ad angioplastica. Inoltre, in campo nefrologico evidenze positive si sono ottenute nel trattamento della nefropatia da IgA, una patologia autoimmune del rene che porta ad insufficienza renale cronica,mentre in campo neurologico gli acidi poiinsaturi svolgono una azione nei processi di invecchiamento cerebrale consentendo una ripresa delle funzioni cognitive nella demenza senile.

E' inoltre noto l'utilizzo di acidi grassi polinsaturi nel trattamento di malattie metabolico degenerative quali il diabete mellito e l'aterosclerosi.

E’ anche consolidato nella prassi medica l'uso degli acidi grassi poiinsaturi nella terapia di malattie sistemiche articolari quali l'artrite reumatoide ed in campo dermatologico nel trattamento della psoriasi e della dermatite atopica.

La principale sorgente dì acidi poiinsaturi è tutt'oggi costituita dall'olio di pesce in quanto la fauna ittica si nutre principalmente di plancton che costituisce un concentrato di acidi grassi della serie 3 ed in particolare di acido eicosapentanoico ed acido docosaexaenoico.

Gli acidi grassi poiinsaturi ed in particolare gli omega 3 polinsaturi sono stati pertanto forniti sotto forma di olio di pesce, nel quale si riscontrano concentrazioni di EPA e di DHA pari al 18% ed al 10% rispettivamente, nella forma di trigliceridi.

Poiché per poter somministrare grandi quantità di acidi omega 3 si è reso necessario somministrare grosse quantità di olio di pesce con manifesti problemi di tollerabilità e fastidiosi effetti collaterali, sono state sviluppate formulazioni in capsule giganti di gelatina molle in cui è contenuto l'olio di pesce.

Per superare gli inconvenienti legati alla somministrazione di elevati quantitativi di olio è stata aumentata la concentrazione dell'EPA e del DHA contenuti nell'olio di pesce.

Nonostante la metodica di concentrazione abbia permesso di aumentare il quantitativo percentuale di acidi poiinsaturi attivi nell'olio, la quantità di acidi poiinsaturi da somministrare per ottenere un effetto sistemico rilevante permane comunque elevata e variabile tra 5 e 16 g al dì.

La somministrazione dei summenzionati quantitativi terapeutici non è però scevra dal presentare effetti collaterali quali diarrea, steatorrea, alitosi, pirosi, eruttazioni, meteorismo, perspiratio e sudorazione con odore sgradevole.

Attualmente esistono in commercio diversi preparati a base di acidi grassi omega 3 poiinsaturi sotto forma di trigliceridi od eti1esteri.

Queste formulazioni hanno però l'inconveniente di presentare un assorbimento a livello intestinale inferiore rispetto alla forma di acidi grassi liberi. Inoltre, le formulazioni in capsule molli, realizzate secondo le metodiche proprie della tecnologia farmaceutica tradizionale, consentono il rilascio del loro contenuto già in ambiente gastrico, provocando l'insorgenza dei sopra citati effetti collaterali.

E' ulteriormente noto uno studio pubblicato da Belluzzi et al. dal titolo "Effects of a riew fish oil derivative on fatty acid phospholipidmembrane pattern in a group of Crohn's disease patients" (Dig. Dis. Sci.

1994, 39:2589-2594) relativo al comportamento di 5 gruppi di pazienti affetti da morbo di Crohn e sottoposti ad un trattamento con preparazioni a base di olio di pesce.

Nello studio i pazienti sono stati trattati con olio di pesce contenente elevate concentrazioni di EPA (40%) e di DHA (20%) in forma di acidi grassi liberi a dosi giornaliere di 1.8g di EPA e 0.9 g di DHA, somministrando 9 capsule da 500 mg prò die. Le capsule erano di gelatina rivestita da una pellicola protettiva (cellulosa acetato trimellitato-CAT) con doppio meccanismo protettivo pH (pH = 5.5) e tempo dipendente (60 minuti) per favorire il rilascio dei principi attivi possibilmente dopo lo stomaco.

Le capsule utilizzate nello studio di Belluzzi et al. presentano l'inconveniente di avere un sistema di ricopertura difficilmente riproducibile su scala industriale e quindi pressoché non utilizzabile dall'industria farmaceutica ed hanno evidenziato casi di fuoriuscita del contenuto attivo a causa di probabili discontinuità strutturali del rivestimento polimerico.

E' ulteriormente noto da W096/36329 una forma di dosaggio orale che rilascia acidi omega 3 polinsaturi nel tratto medio dell'ileo, permettendo il rilascio dei principi attivi dopo un determinato periodo di tempo.

Gli acidi poiinsaturi vengono cosi rilasciati nell'intestino e non più nell'ambiente gastrico, limitando cosi' gli inconvenienti riscontrati nelle formulazioni precedenti.

La forma di dosaggio descritta è costituita da capsule ricoperte da una pellicola di poli(etilacrilato-metilacrilato).

Queste formulazioni orali di dosaggio non sono però risultate scevre dal presentare inconvenienti di utilizzo principalmente da ricondurre ad una tardiva apertura dell'involucro di gelatina che si verifica a livello del tratto distale dell'intestino (colon).

A questo fatto è da ricondurre l'incidenza di affezioni intestinali quali diarrea di tipo catartico,meteorismo e dolori addominali che comunque non regredivano riducendo da 9 a 6 il numero di capsule somministrate prò die.

I pazienti in cui si è verificato questo inconveniente hanno sviluppato un'idiosincrasia alla formulazione, rendendo cosi indispensabile la sospensione del trattamento.

Un ulteriore svantaggio proprio delle formulazioni della tecnologia farmaceutica tradizionale (capsule molli) o delle capsule rigide rivestite con opportune pellicole polimeriche è da ascrivere al verificarsi di un precoce irrancidimento degli acidi poiinsaturi contenuti nella fase liquida all'interno di tali formulazioni. L'ossigeno penetra attraverso la parete delle capsule e si solubilizza nella fase liquida interna dove favorisce l'ossidazione della catene poiinsature radicaliche formate in seguito alla facile estrazione del radicale idrogeno iniziatore della reazione di ossidazione.

Uno degli scopi generali della presente invenzione consiste nel fornire una formulazione orale per la somministrazione di acidi grassi polinsaturi che limiti sostanzialmente gli effetti collaterali che si verificano somministrando le formulazioni della tecnica nota.

Scopo particolare della presente invenzione consiste nel provvedere una formulazione orale di acidi grassi poiinsaturi che rilasci i principi attivi in maniera controllata, limitando la comparsa di effetti collaterali.

Un altro scopo ancora della presente invenzione consiste nel fornire una formulazione orale di acidi grassi poiinsaturi, in particolare omega 3 poiinsaturi che sia pressoché inerte all'ossigeno atmosferico.

Un ulteriore scopo della presente invenzione consiste nel fornire una formulazione orale a rilascio protratto di acidi omega 3 polinsaturi che sia di facile realizzazione e non comporti elevati costi di produzione e che presenti stabilità chimica e fisica che consenta una conservazione ottimale dei principi attivi durante la fase di immagazzinamento.

Alla luce di questi scopi e di altri ancora che appariranno più evidenti in seguito viene fornita, in accordo con la presente invenzione, una formulazione orale a rilascio protratto di acidi grassi poiinsaturi, in particolare per il rilascio di acido omega 3 poiinsaturi comprendente un copolimero costituito da alchi1 vinil etere ed un'anidre mista fra acido succinico ed un acido grasso poiinsaturo.

La formulazione dell'invenzione è ottenibile per condensazione tra un acido grasso omega 3 poiinsaturo ed un copolimero di alchil vinil etere ed anidride maleica. Copolimeri di alchil vinil etere ed anidride maleica particolarmente idonei presentano un peso molecolare compreso nell'intervallo tra 20.000 e 80.000 Da. La reazione di condensazione realizza un'anidride mista tra l'acido grasso e l'acido succinico formato in seguito all'attacco nucleofilo da parte dell'acido grasso sulla catena polimerica.

Nell'ambito della presente invenzione sono particolarmente idonei gli acidi grassi poiinsaturi che presentano da 3 a 6 doppi legami isolati e da 18 a 22 atomi di carbonio disposti lungo una catena lineare.

Acidi grassi poiinsaturi preferiti sono acidi omega 3 polinsaturi in forma altamente pura, (purezza superiore al 90% in peso), vantaggiosamente scelti dal gruppo consistente in acido eicosapenta-5, 8, 11, 14, 17 enoico, acido docosaesa 4, 7, 10, 13, 16, 19 enolco e loro miscele.

Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione il gruppo alchìlico del polimero di alchil vinil etere è un alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio e preferibilmente detto polimero è metil-vinil etere.

La formulazione dell'invenzione consente un rilascio di detti acidi grassi ritardato per un periodo di tempo sufficiente a permettere 11 transito attraverso l'ambiente gastrico e, successivamente, pH-dipendente così da favorire l inizio del rilascio nell'intestino tenue.

E' stato infatti verificato che l'utilizzo della formulazione dell'invenzione realizza un ridotto rilascio di principio attivo nell'ambiente fortemente acido gastrico ed un efficace rilascio nell'ambiente lievemente acido o basico proprio del lume intestinale, limitando, in tal modo, l'insorgenza di effetti collaterali.

In particolare, la formulazione dell'invenzione realizza un efficace rilascio di acidi grassi poiinsaturi a valori di pH superiori a 5, dopo un periodo di latenza di circa 60 minuti richiesto dalla formulazione per interagire con il mezzo acquoso ambientale.

In accordo con un altro aspetto della presente invenzione viene fornito un metodo per la preparazione di una formulazione orale per il rilascio protratto di acidi grassi poiinsaturi comprendente la reazione di condensazione di un acido grasso omega 3 poiinsaturo con un copolimero di alchil vinil etere ed anidride maleica, in presenza di un solvente organico. La reazione di condensazione in fase organica produce una miscela densa o fase gelatinosa che convenientemente viene ripresa e diluita con l’aggiunta di un ulteriore quantitativo di solvente sino a raggiungere una densità sufficiente a consentire un'agevole agitazione mediante mezzi di agitazione di tipo noto.

In accordo con una forma di realizzazione del metodo dell'invenzione il solvente organico idoneo è scelto dal gruppo consistente in acetone, tetraidrofurano, metil eti1 chetone, cicloesanone, N-metil-2-pirrolidone, butirrolattone e loro miscele, essendo particolarmente preferito l'utilizzo dell'acetone. Il rapporto fra il volume del solvente utilizzato ed il peso del copolimero di alchil vinil etere ed anidride maleica è vantaggiosamente superiore o uguale a 13 per permettere una completa solubilizzazione del polìmero.

E' stato verificato che una resa ottimale del metodo di condensazione ha luogo quando nell'ambito della reazione l'acido grasso omega 3 poiinsaturo ed il materiale polimerico sono presenti in un rapporto molare compreso tra 0,5:1 e 1:1 inteso come moli di acido grasso per 1 mole di unità monomerica costituente in polimero (alchil vinil etere co-anidride maleica).

Secondo una forma di realizzazione del metodo dell’invenzione la miscela o fase gelatinosa risultante dalla condensazione viene addizionata ad una soluzione precipitante a base di etere etilico per dare un precipitato.

In accordo con un'altra forma di realizzazione la miscela risultante dalla condensazione iniziale viene addizionata ad una soluzione precipitante costituita da una fase acquosa includente acido cloridrico e NaCl per dare un precipitato che viene successivamente liofilizzato.

Il precipitato ottenuto, un copolimero costituito da alchil vinil etere ed un'anidride mista fra acido succinico ed acido grasso poiinsaturo, viene quindi vantaggiosamente sottoposto ad una fase finale di essiccamento in ambiente ad atmosfera rarefatta. Al termine della fase di essiccamento la formulazione si presenta, a temperatura ambiente, in forma di polvere fine stabile fisicamente e chimicamente.

La formulazione orale della presente invenzione incorpora, vantaggiosamente, acidi poiinsaturi sotto forma di acido libero ad elevata purezza (95%), fino ad un massimo del 65% in peso, tale fattore che consente di realizzare una concentrazione di principio attivo disponibile nella formulazione più elevata rispetto a quella delle preparazioni in cui questi acidi sono presenti come trigliceridi o in forma di etil estere.

La formulazione dell'invenzione consente di programmare l'inizio del rilascio del principio attivo e di rendere la velocità di assorbimento dipendente dal pH ambientale. Questo meccanismo di rilascio tempo e pH-dipendente presenta vantaggi rispetto a quello delle formulazioni di tecnica nota condizionate esclusivamente dal tempo di transito intestinale che causa, in caso di transito lento, pirosi ed eruttazioni od, in caso di transito accelerato, diarrea di tipo catartico.

Il meccanismo di rilascio tempo e pH dipendente, proprio della formulazione in accordo con l'invenzione, fornisce un rilascio più prevedibile, essendo minime le variazioni di pH nei vari tratti dell'apparato enterico.

E'stato verificato che la formulazione orale dell'invenzione, a causa dello suo stato fisico di solido diminuisce considerevolmente l'incidenza di fenomeni ossidativi, propria degli acidi grassi poiinsaturi in stato liquido.

I seguenti esempi vengono forniti a solo scopo illustrativo della presente invenzione e non devono essere intesi in senso limitativo dell'ambito della presente invenzione, quale risulta definito dalle accluse rivendicazioni.

ESEMPIO 1

Preparazione di un copolimero di metil vinil etere ed un'anidride mista tra acido succinico ed acido eicosapentaenoico.

Reazione di condensazione:

300 g di acido eicosapentaenoico e 154.86 g di un copolimero di metil-vinil etere ed anidride maleica venivano solubi1izzati in 2000 g di acetone anidro.

La soluzione veniva mantenuta sotto agitazione magnetica a 2000 rpm a 50°C per 48 ore in atmosfera di azoto al riparo dalla luce.

Qualora, dopo 24 ore si verifichi la formazione di una fase gelatinosa che impedisce la prosecuzione dell'agitazione magnetica vengono aggiunti ulteriori 600 g di acetone e si continua ad agitare nelle stesse condizioni per altre 24 ore.

Fase 1 A di precipitazione.

Dopo 48 ore la soluzione veniva portata a temperatura ambiente e successivamente versata goccia a goccia in una miscela precipitante costituita da etere etilico e mantenuta sotto agitazione a 2000 rpm.

II precipitato ottenuto da etere etilico risultava molto fine per cui la separazione veniva effettuata tramite ultracentrifugazione a 0°C.

Il precipitato veniva quindi separato e distribuito su una ampia superfide ed essiccato sotto vuoto per 72 ore, in presenza di anidride fosforica.

A temperatura ambiente il prodotto di condensazione si presentava in forma di polvere fine, stabile fisicamente e chimicamente.

L'analisi elementare indicava gradi di sostituzione che differivano dai valori teorici (moli monomero metil vinil etere co anidride maleica: moli acido utilizzati nella miscela preparativa) per non più del 30%.

Fase 1 B di precipitazione.

Dopo aver ripetuto la Fase di condensazione di cui sopra si lasciava riposare per 48 ore la soluzione. La soluzione, portata a temperatura ambiente, veniva successivamente versata goccia a goccia in una miscela precipitante mantenuta in agitazione magnetica a 2000 rpm.

La miscela precipitante utilizzata era costituita da una fase acquosa incorporante acido cloridrico 0,1 N contenente NaCl 20% in peso.

Il precipitato ottenuto dalla fase acquosa era grossolano e separabile per filtrazione. Per eliminare ogni traccia di umidità da tale precipitato si procedeva a liofilizzazione e successivamente ad essiccazione sotto vuoto per 48 ore, in presenza di anidride fosforica.

Il prodotto ottenuto era in forma di polvere finemente suddivisa.

ESEMPIO 2

Metodo di preparazione.

Un acido poiinsaturo omega 3 insaturo costituito da DHA e un copolimero di etil vinil etere ed anidride maleica in rapporto in peso pari a 1:1 venivano solubilizzati in tetraidrofurano. Il rapporto tra il volume di tetraidrofurano ed il peso del copolimero era pari a 13.

La miscela risultante dalla condensazione veniva mantenuta sotto agitazione a 2200 rpm a 50°C per 48 ore in atmosfera di azoto al riparo dalla luce.

Se dopo 24 ore si formava una massa gelatinosa, veniva addizionato un quantitativo di tetraidrofurano pari al 30% in peso della quantità iniziale e si continuava ad agitare per altre 24 ore.

Dopo 48 ore la soluzione era portata a temperatura ambiente e successivamente versata goccia a goccia nella miscela precipitante mantenuta in agitazione magnetica a 2000 rpm.

La miscela precipitante utilizzata era costituita da una fase acquosa incorporante acido cloridrico 0,1 N contenente NaCl 20% in peso.

Il precipitato ottenuto dalla fase acquosa era grossolano e separabile per filtrazione. Per eliminare ogni traccia di umidità da tale precipitato si procedeva a liofilizzazione e successivamente ad essiccazione sotto vuoto per 48 ore, in presenza di anidride fosforica.

Il prodotto ottenuto era in forma di polvere finemente suddivisa.

ESEMPIO 3

Prove di rilascio in vitro.

Per verificare il rilascio in vitro del composto attivo, 50 mg del prodotto ottenuto mediante il metodo dell'Esempio 1, Fase la venivano incubati in tampone acquoso a pH 2 e 5.5 a 37°C sotto agitazione per un periodo di 120 minuti. Dopo l'incubazione il tampone acquoso veniva estratto con una miscela CHCI3/CH3CI (3:1) addizionando BHT (1%) per prevenire l'ossidazione dell'acido eicosapentaenoico durante la fase analitica. I livelli di acido eicosapentaenoico venivano determinati mediante spettrofotometria UV. I prodotto ottenuto per precipitazione con etere etilico rilasciava a tutti i pH frazioni di acido eicosapentaenoico non superiori al 10% della quantità contenuta nella formulazione per un periodo di tempo non superiore a 60 minuti. Dopo tale periodo il rilascio era favorito dall'incremento del pH e si completava in ca. 120 minuti, come risulta dalla allegata Figura 1. In particolare, la Figura 1 si riferisce un grafico in cui è designato il tempo in ascissa e la percentuale di rilascio di EPA in ordinata. Nel grafico illustrato viene riportato il rilascio frazionale (percentuale di acido rilasciata rispetto alla quantità contenuta nella formulazione) in funzione del tempo per la formulazione ottenuta con precipitazione con etere etilico in presenza di tampone pH 2,0 (-) e pH 5,5 (.)·

Il prodotto ottenuto per precipitazione in ambiente acquoso secondo una forma di realizzazione dell'invenzione precedentemente descritta (Esempio 1, Fase 1 b) rilasciava, dopo 60 minuti, una frazione non superiore al 20% a pH 2.0 ed una frazione prossima al 70% a pH 5.5. Il rilascio risulta completo in 100 minuti ca., come mostrato in Figura 2 che illustra un grafico che si riferisce al rilascio frazionale (percentuale di acido rilasciata rispetto alla quantità contenuta nella formulazione) in funzione del tempo per la formulazione ottenuta mediante precipitazione con solvente acquoso in presenza di tampone pH 2,0 (■) e pH 5,5 (●).

I risultati delle prove di rilascio forniscono un quadro favorevole delle caratteristiche della formulazione evidenziando un rilascio preferenziale nell'intestino tenue e minimo a livello gastrico. Le velocità di rilascio in vitro confermano che la maggior parte del principio attivo viene ceduto prima del colon, limitando cosi la comparsa di effetti collaterali quali diarrea e meteorismo.

ESEMPIO 4

pazienti e metodi.

La formulazione dell'esempio 1 è stata somministrata a 4 volontari sani alla dose di 4 g di polvere/die, corrispondenti a ca. 2 g di principio attivo acido eicosapentaenoico in due somministrazioni per un periodo di tempo di 30 giorni.

Prima dell'inizio dello studio e dopo 30 giorni sono stati effettuati prelievi ematici per verificare l'assorbimento intestinale e l'incorporazione del principio attivo nei fosfolipidi plasmatici e nelle membrane dei globuli rossi.

Il dosaggio degli acidi grassi è stato effettuato mediante gas-cromatografia.

Nel corso del trattamento la formulazione è stata ben tollerata e non sono stati registrati effetti collaterali per tutta la durata dello studio.

I risultati relativi all'incorporazione nei fosfolipidi plasmatici e nelle membrane dei globuli rossi dei principali acidi grassi prima e dopo la sorministrazione del principio attivo sono riportati nelle Tabelle 1 e 2 qui di seguito riportate e sono espressi come percentuale relativa al pool totale degli acidi grassi.

Tab.1 Incorporazione dei principali acidi grassi nei fosfolipidi plasmatici

Tab. 2 Incorporazione dei principali acidi grassi nei fosfolipidi delle membrane dei globuli rossi

Le prove in vivo confermano che la formulazione dell'invenzione è ben assorbita e ben tollerata nel tratto intestinale, favorendo il suo utilizzo in tutte le patologie in cui è indicata una supplementazione cronica di alti dosi di acidi poiinsaturi, in particolare di acidi omega 3 poiinsaturi.

Dai dati riscontrati si evince che la formulazione dell1inv-enzione presenta aspetti di rilevante interesse sia sotto il profilo del rilascio in vitro che dal punto di vista farmacocinetico.

Claims (15)

1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazione orale a rilascio protratto di acidi grassi poiinsaturi, in particolare per il rilascio di acidi omega 3 polinsaturi caratterizzata dal fatto di comprendere un copolimero costituito da alchile vinil etere ed un'anidride mista fra acido succinico ed acido grasso poiinsaturo.
2. 2. Formulazione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto acido grasso poiinsaturo è un acido omega 3 poiinsaturo.
3. 3. Formulazione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che detto acido grasso poiinsaturo è scelto dal gruppo consistente in acido eicosapenta-5, 8, 11, 14, 17 enoico,acido docosaesa 4, 7, 10, 13 16, 19 enoico e loro miscele.
4. 4. Formulazione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni 1-3, caratterizzata dal fatto che detto alchile è metile.
5. 5. Formulazione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni 1-4, caratterizzata dal fatto che il rilascio dell'acido grasso poiinsaturo è tempo e pH-dipendente.
6. 6. Formulazione orale a rilascio protratto di acidi grassi poiinsaturi, in particolare per il rilascio di acidi omega 3 poiinsaturi ottenibile per condensazione tra un acido grasso omega 3 poiinsaturo ed un copolimero di alchil vinil etere ed anidride maleica.
7. 7. Formulazione secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che detto copolimero è un copolimero di metil-vinil etere ed anidride maleica.
8. 8. Formulazione secondo la rivendicazione 6 o 7, caratterizzata dal fatto che detto acido grasso omega 3 poiInsaturo è scelto dal gruppo consistente in acido eicosapenta-5, 8, 11, 14, 17 enoico, acido docosaesa 4, 7, 10, 13, 16, 19 enoico e loro miscele.
9. 9. Metodo per la preparazione di una formulazione orale per il rilascio protratto di acidi grassi poiinsaturi caratterizzato dal fatto di comprendere una reazione di condensazione di un acido grasso omega 3 polìnsaturo con un copolimero di alchil vinil etere ed anidride maleica, in presenza di un solvente organico.
10. 10. Metodo secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico è scelto dal gruppo consistente in acetone, te~ traidrofurano, metil etil chetone, cicloesanone, N-metil-2-p1rrolidone, butirrolattone e loro miscele.
11. 11. Metodo secondo la rivendicazione 9 o 10 caratterizzato dal fatto che detto acido grasso omega 3 poiinsaturo e detto copolimero sono presenti nella reazione di condensazione in un rapporto molare compreso tra 0,5:1 e 1:1.
12. 12. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-11, caratterizzato dal fatto che il rapporto fra il volume di solvente organico ed il peso di copolimero di alchil vinil etere ed anidride maleica è maggiore od uguale a 13.
13. 13. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-10 caratterizzato dal fatto che la miscela risultante dalla reazione di condensazione viene addizionata ad una soluzione precipitante di etere etilico per dare un precipitato.
14. 14. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-10 caratterizzato dal fatto che la miscela risultante dalla reazione di condensazione viene addizionata ad una soluzione precipitante costituita una fase acquosa includente acido cloridrico e NaCl, per dare un precipitato che viene successivamente liofilizzato.
15. 15. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 13-14, caratterizzato dal fatto che il precipitato ottenuto è essiccato in ambiente ad atmosfera rarefatta.