ITMI971862A1 - Piperazine 1,4-disostituite - Google Patents

Piperazine 1,4-disostituite Download PDF

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ITMI971862A1
ITMI971862A1 ITMI971862A ITMI971862A1 IT MI971862 A1 ITMI971862 A1 IT MI971862A1 IT MI971862 A ITMI971862 A IT MI971862A IT MI971862 A1 ITMI971862 A1 IT MI971862A1
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IT
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het
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Inventor
Amedeo Leonardi
Gianni Motta
Carlo Riva
Luciano Guarnieri
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo:
"PIPERAZINE 1,4-DISOSTITUITE"
AMBITO DELL’INVENZIONE
L’invenzione riguarda piperazine 1,4-disostituite, le composizioni farmaceutiche che le contengono e gli usi di tali derivati e composizioni.
L’1-[N-cicloesilcarbonil-N-(2-piridil)-2-amminoetil]-4-(2-metossifenil)piperazina (A) riportata nel brevetto GB 2255337, e’ considerata essere dotata di proprietà’ antagonistiche del recettore serotoninergico e può’ essere impiegata nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale, per esempio come ansiolitico.
(A)
I composti dell’invenzione, illustrati di seguito, differiscono dal composto A sostanzialmente per l’introduzione di sostituenti diversi e selezionati, e associazioni degli stessi, nell’anello aromatico direttamente legato all’anello piperazinlco. Queste modifiche strutturali che non sono descritte nel brevetto GB 2255337, conferiscono ai nuovi composti una maggiore durata d’azione rispetto al composto A nei test farmacologici indicativi dell'attività’sulle basse vie urinarie, ed in particolare dell’attività’contro l’incontinenza urinaria.Quest’ultima e’ una nuova Indicazione terapeutica per questa classe di prodotti, che mantengono 1’attlvlta’ a livello del recettore
Sotto un certo aspetto, l’invenzione riguarda composti di formula I:
dove
Het rappresenta un radicale eteroarile monociclico,
R rappresenta un cicloalchile o un radicale eteroarlle monociclico, R1 rappresenta un atomo di idrogeno o alogeno o un gruppo nitro, ammino, acllammino o alchilsolfonilammino,
R2 rappresenta un gruppo alcossi,trifluoroalcossi, ciano o carbamoile,
R3 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile inferiore,e n e’ 1 o 2, a condizione che, se R1 rappresenta un atomo di idrogeno o alogeno, allora R2 non rappresenta un gruppo alcossi.
L’invenzione riguarda anche gli enantiomeri, gli N-ossidi, i polimorfi, i solvatatl e i sali farmaceuticamente accettabili dei composti stessi.
L’invenzione riguarda inoltre le composizioni farmaceutiche comprendenti i composti di formula I o gli enantiomeri, gl1 N-ossidi, 1 polimorfi, i solvatati e i sali farmaceuticamente accettabili dei composti stessi, in miscela con diluenti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
Sotto un altro aspetto, l’invenzione riguarda un metodo per il trattamento dei pazienti affetti da disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie, in particolare rlducendo la frequenza delle contrazioni vesclcali dovute alla distensione della vescica, metodo che prevede la somministrazione al paziente di una quantità’ terapeuticamente efficace di uno o piu’ composti selezionati di formula I.
Secondo un altro aspetto, l’Invenzione riguarda metodi di interazione con i recettori serotoninergici 5-HT,A e quindi, 1n virtù’ dell’attività’ a livello di questo recettore, il possibile Impiego nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, quali l’ansia e la depressione, l’ipertensione, i disturbi del ciclo sonno/veglia, il comportamento alimentare e/o la funzionalità’ sessuale e i disturbi cognitivi nei mammiferi, in particolare nell’uomo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE Composti preferiti dell'invenzione I gruppi eteroarlli monociclici R e Het hanno preferibilmente 5-7 atomi di cui uno o piu’ sono eteroatomi (per esempio ossigeno, azoto, zolfo) e i restanti sono atomi di carbonio. I gruppi cicloalchile sono preferibilmente gruppi cicloalchile C5-C7, specialmente cicloesile.
Sintesi dei composti dell’invenzione I composti di formula (I) conformemente all’Invenzione possono in genere essere preparati come indicato nel seguente schema 1 dove Het, n, R, R1, R2 e R3 hanno il significato riportato piu’ sopra:
Schema 1
4Γ Le materie prime della formula II sono reperibili in commercio oppure la loro sintesi e’ pubblicata nella letteratura. Queste possono essere convertite in Intermedi III con normali tecniche di acilazione note, usando idonei reagenti di acilazione di formula
X-CH(R3)-(CH2)n.1-C(0)-Xl dove X e’ un gruppo uscente, per esempio Br, Cl, I, p-toluensolfonilossi, metansolfonilossi e Xp per esempio, e’ Br, Cl, OH, o reagenti equivalenti. Inoltre, se n e’ 2, il reagente<'>di acilazione può’ essere un reagente di acilazione acriloilco per dare le ammidi 2,3-insature di formula Het-NH-C(0)-CH=CH-Rp Gli Intermedi III possono essere condensati con metodi tradizionali con idonei derivati N-monoarilpiperazinici in presenza di una base per dare gli Intermedi IV.
Un ulteriore metodo per preparare gli Intermedi IV consiste nelTacilezione delle materie prime II con composti di formula IX dove Xp R1 R2, R3 e n hanno il significato riportato piu’ sopra:
IX
Tale acilazione può’ essere eseguita con tecniche tradizionali, per esempio, se X, e’ OH, in presenza di un agente condensante (per esempio dietil cianofosfonato, dicicloesilcarbodiimmide o
N,N’-carboniIdiimidazolo) eventualmente in presenza di un agente promotore (per esempio N-idrossisuccinimmide, 4-dimetilamminopiridine) in solvente aprotico o clorurato (per esempio Ν,Ν-diroetiIformammide, cloroformio, metilene cloruro) a -20"C/140°C (Albertson, Org. React. 1962, 12, 205-218: Doherty et al. , J. Med. Chem. 1992, 35, 2; Staab et al . , Newer Hethods Prep. Org. Chem. , 1968, 5, 61 ; Ishlhara, Chem.
Pharm. Bull. 1991, 39, 3236). Altre tecniche di reazione comprendono 11 metodo dell’anidride mista con reazione dell 'Intermedio IX con un alchile cloroformiato in presenza di un'ammina terziaria (per esempio trieti lammina) seguita dall ’addizione del reagente piperazinico in solvente aprotico (per esempio diossano, metilene cloruro) eventualmente in presenza, per esemplo, di 1-1drossipiperid1na come agente promotore (Org. React. 1962, 12, 157). Se X1 e’ CI o Br gli Intermedi IX possono essere condensati con le materie prime II eseguendo la reazione in solvente aprotico (per esemplo cloroformio, 1 ,2-dicloroetano, dimetilformammide, diossano, toluene) 1n presenza di una base (per esempio trieti lammina, plrldina, 4-dimetilamminopiridina, potassio o cesio o sodio carbonato). Gli Intermedi IX sono sintetizzabili da idonee ari lpiperazine e un composto di formula
X-CH(R3)-(CH2)H-C(0)-X, con X come sopra e X, che e’ OH o OAlk (preferibilmente Alk rappresenta un alchile inferiore, per esempio metile o etile) o da ari lpiperazine e un composto di formula
R3-CH=CH-C(0)-X,.
Gli Intermedi IV possono essere ridotti a Intermedi V ricorrendo ad agenti d1 riduzione 1n grado di convertire la funzionalità’ ammidica in funzionalità’ amminica quali gli idruri metallici complessi , per esempio Idruro d1 litio alluminio in dietiletere o tetraidrofurano, o un complesso stabile del diborano come borano-tetraidrofurano o borano-dimetilsolfuro o altri (J. Org. Chem. 1982, 47, 1389) usati 1n solvente Idoneo (per esemplo tetraidrofurano).
La successiva acilazlone degli Intermedi V con R-C(0)C1 o altri reagenti acilanti secondo tecniche tradizionali (vedi sopra) consente di ottenere i composti dellInvenzione. Gli Intermedi V possono essere acilati anche in forma del loro aza-anione ottenuto dal trattamento di V con basi forti (per esempio sodio idruro, butil litio, litio bis-(trlmetilsilil)ammide) in solvente idoneo (per esempio tetraidrofurano, toluene, diossano, 1,2-dimetossietano).
Una via alternativa per preparare i composti dell’invenzione dove R3=H consiste nel1’acilezione con metodi tradizionali degli Intermedi VI, dove Het e n hanno il significato riportato sopra e Alk e’ metile o etile. Gli Intermedi VI possono a loro volta essere preparati per sostituzione nucleofila di Het-X con idoneo dimetil o dietil acetale di 2-ammino o 3-amminoalcanaldeide in solvente aprotico (per esempio piridine, dimetllsolfossido, dlmetilformammide) o per sostituzione nucleofila diretta o per alchilazione dell’aza-anione d1 Het-NH? con X-(CH2)n-CH(0Ak)j. L’aza-anione può' essere preparato usando una base (per esempio sodio ammide, butil litio, litio diisopropilammlde, sodio idruro). La deprotezione della funzionalità’ aldeldica mascherata degli Intermedi VII per idrolisi acida seguita da amminazione riduttiva dell’aldeide grezza VIII (per esemplo con sodio canoboroldruro, sodio triacetossiboroidruro, in presenza o meno di acidi quali l’acido cloridrico e l’acido acetico o di un catalizzatore quale il titanio tetraisopropossido) con idonea arilpiperazina da’ i composti dell'invenzione.
Un altro metodo per ottenere gli Intermedi V prevede l’alchllazione di idonee ariIpiperazine con Intermedi XI, la cui sintesi e’ illustrata nello Schema 2:
Schema2
dove X, Het, R3 ed n hanno il significato riportato sopra e X2 comprende Cl, Br, I, F o un gruppo trifluorometansolfonilossi a altro gruppo uscente. Het-X2 e’ fatto reagire con un amminoalcol adatto mediante sostituzione nucleofila diretta eseguita con tecniche tradizionali note a chi e’ esperto nell’arte, in genere condotta in presenza di basi (per esempio sodio carbonato, litio diisopropilammide, sodio tert-butossido, ecc.), o per arilazione dell’aza-anione ottenuto dall’uso di basi forti (per esempio sodioidruro,butillitio,litio bis(trimetilsilil)ammide) in solvente adatto (per esempio tetraidrofurano, toluene, diossano, 1,2-dimetoss1etano). I
catalizzatori metallici impiegati possono essere scelti tra un’ampia gamma, per esemplo rame metallico, rame (I) ioduro o bromuro o ossido (Tetrahedron, 1984, 40, 1433), catalizzatori di nichel (J. Org. Chem., 1975, 40, 2267), palladio dlcloruro, palladio dlacetato, palladio tetrakis-(trifenilfosfIna), b1s-(difenilfosfino)palladio dlcloruro, palladio dlbenzl11dene acetone, b1s-(difen1lfosflnoferrocene)palladio dicloruro (Synlett, 1996, 329; J. Org. Chem., 1997, 62, 1568; 1997, 62, 1268; 1997, 62, 1264), Le reazioni sono eseguite a temperatura di fusione 1n assenza d1 solventi o 1n solvente adatto (per esemplo dimetilacetammlde, dlmetilformammide, diossano, toluene, tetraldrofurano) a temperatura compresa tra quella ambiente e quella d1 riflusso in presenza o assenza di un legante (per esempio trifenllfosflna, tr1-o-tolilfosflna, b1s-(difenilfosf1no)ferrocene, 2,2’-b1s-(d1fen1lfosf1no)-1- 1'-b1naft1le o altro legante fosflnlco reperibile 1n commercio).
L’ammlnoalcol X e’ poi convertito 1n una specie alchllante XI dove X ha lo stesso significato di prima. Altrimenti, specialmente quando Het e’ 2-piridile, ma anche in altri casi, X può’ essere convertito nell’Intermedio reattivo ossatlazolin-2,2-d1oss1do XII (PCT/WO 95/33743). XI o XII sono fatti reagire con Idonea
arilpiperazlna per dare l’Intermedio V. Queste reazioni sono eseguite con metodi tradizionali noti. In genere, la reazione e' eseguita 1n solvente aprotlco (per esempio acetonitrile, dimetilformammide, toluene, diossano, tetraldrofurano) o protlco (per esempio etanolo, n-butanolo) o senza solvente 1n presenza o meno di una base (per esempio trietllammina, dilsopropiletnammina, pirldlna, 4-dimetilammilopiridina, potassio carbonato) a temperatura compresa tra temperatura ambiente e 180‘C. In alternativa, gli intermedi XI possono essere prima acilatl,quindi fatti reagire con idonea piperazina a dare i composti I.
Un altro metodo per ottenere 1 composti dell’Invenzione e’ 1’alchilezione dell’aza-anione di ammidi aventi la seguente formula XIII, dove R e Het hanno lo stesso significato specificato sopra:
XIII
L’aza-anlone può’ essere formato ricorrendo a una base (per esempio sodio arnmide, butil litio, litio d1isopropllammide, sodio idruro,ecc.) e l’agente alchilante può’ essere, per esempio, un composto di formula X-(CH2)n-CH(R3)-X3 dove X3 può’ essere Br, Cl,OH o OH protetto (per esempio O-tetraidropiranile),ottenendo 1 composti XIV che possono essere fatti reagire con Idonea arilpiperazina a dare i composti I o convertiti, in caso d1 composti ossigenati, 1n composti XV con X che e’ un gruppo uscente come sopra descritto:
Un ulteriore metodo per ottenere 1 composti dell’invenzione prevede 1’alchilazione dell’aza-anione delle ammidi XIII con un composto di formula XVI, dove n, R1 , R2, R3 hanno lo stesso significato indicato sopra e X e* un gruppo uscente (per esempio Br, CI, I, p-toluensolfonilossi, metansolfonilossi).
XVI
L’aza-anione deTle ammidi XIII può’ essere formato e alchilato ricorrendo a una base (per esempio butil litio, sodio amrnide, sodio idruro, litio diisopropllamrnide, litio bis-(trimetilsilil)ammide o altre note a chi e’ esperto nell’arte) in idoneo solvente aprotico come toluene, tetraldrofurano, dimetossietano, diossano, e altri, da -20°C fino a temperatura di riflusso.
I composti XV possono essere preparati anche acilando i composti X con tecniche tradizionali, con successiva idrolisi alcalina degli esteri ottenuti. I composti XV sono infine convertiti in composti I per alchllazione dell’idonea arilplperazina.
I composti I in cui R1 rappresenta un gruppo nitro possono essere facilmente convertiti in composti I in cui R1 rappresenta un gruppo ammlno, adlammino o alchilsolfonilammino per riduzione tradizionale del gruppo nitro mediante idrogenazione catalitica, idrogenazione mediante trasferimento d1 Idrogeno o metodi chimici per dare i composti amminici I, che possono poi essere adlati o alchilsolfonilati con metodi noti.
Vengono qui di seguito forniti alcuni esempi che hanno il solo fine di meglio illustrare l’Invenzione in oggetto dimostrandone i vantaggi e l appi icabi l ita’ , senza tuttavia costituire una limitazione della stessa.
ESEMPIO 1
A
neuromuscolari delle basse vie urinarie comportava la somministrazione di composti che agiscono direttamente sulla muscolatura della vescica, come il flavossato, farmaco spasmolltico attivo anche sul centro pontino della minzione, o composti antlcolinergici come l’osslbutlnlna.
Tuttavia, le terapie che comportano l’Inibizione diretta della muscolatura pelvica (tra cui il detrusore) possono avere effetti collaterali indesiderati quali svuotamento Incompleto o paralisi da accomodazione, tachicardia e secchezza della bocca. Sarebbe quindi preferibile aumentare il numero di farmaci a disposizione del medico per 11 trattamento delle disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarle. Anche l'effetto del farmaci disponibili attualmente
(flavossato e ossibutinina) sul suddettomodello di ratto e’ riportato nella Tabella 1.
I composti dell’Invenzione evidenziano una maggiore durata d’azione (per esemplo durata della quiescenza della vescica senza contrazioni) rispetto al composto A, nonché’ al flavossato e
al1’osslbutlnlna. Inoltre, contrariamente all'ossibutinina, 1 composti dell’Invenzione non incidono sull’ampiezza delle contrazioni vescicali, a Indicazione che non c’e’ compromissione della contrattilita' della vescica.
Infine la presenza di un’affinità’ elevata per il recettore 5-HT1A (Tabella 2) Indica un ruolo importante di questo recettore nell’azione dei composti dell’Invenzione.
I test farmacologici (e le tabelle) suddetti sono riportati nella sezione Dati Farmacologici riportata di seguito.
Applicazioni terapeutiche
I pazienti che necessitano d1 trattamento con questi composti e composizioni sono affetti da disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarle trattate da E.J.McGuire 1n"Campbell’s UROLOGY" 5 Ed., 616-638, 1986, W.B. Saunders Company, e sono inoltre quelli affetti dalle disfunzioni attribuibili alla compromissione della funzionalità’ del recettore 5-HT1A.
La presente Invenzione comprende le formulazioni farmaceutiche che contengono 1 composti sopra elencati, nonché’ 1 metodi che impiegano tali formulazioni per il trattamentodelle disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarle quali disuria, incontinenza ed enuresi. La disuria comprende la frequenza urinarla, la nlcturia e l’Impellenza. Le sindromi d’incontiienza comprendono incontinenza da sforzo, Incontinenza da Impellenza e Incontinenza da travaso. L’enuresi riguarda il passaggio Involontario di urina la notte o durante 11 sonno.
Senza voler essere legati dalla teoria, si ritiene che la somministrazione d1 antagonisti del recettore 5-ΗΤ1Α prevenga
l’attività’ Indesiderata dell’arco riflesso sacrale e/o del meccanismi corticali che regolano laminzione. S1 prevede quindi che un’ampia gamma di disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarle possano essere trattate con i composti della presente Invenzione.
La"quantità’ efficace" di composto per trattare 1 disturbi urinari e’ una quantità’ che produce un miglioramento apprezzabile d1 almeno un sintomo o parametro del disturbo.
I disturbi delle vie urinarle e i relativi sintomi sono urgenza, frequenza, incontinenza, perdita d1 urina, enuresi, disuria,
difficolta’ d1 minzione e difficolta' di svuotamentodella vescica.
Un ulteriore parametro e’ il volume di urina. La quantità’ efficace per trattate il disturbo può’ essere trovata con esperimenti noti nell’arte, come stabilire una matrice di dosi e frequenze e confrontare un gruppo di unita’ sperimentali o soggetti 1n
corrispondenza di ciascun punto della matrice. La quantità’ esatta da somministrare al paziente può' variare a seconda dello stato e della gravita’ del disturbo e della condizione fisica del paziente, il miglioramento apprezzabile dei sintomi e del parametri può’ essere stabilito da un medico esperto nell’arte o segnalato dal paziente al medico. E’ sottinteso che l’attenuazione clinicamente o statisticamente rilevante d1 sintomi e parametri rientra negli scopi dell'Invenzione. Attenuazione clinicamente rilevante significa percettibile al paziente e/o al medico.
I composti della presente Invenzione possono essere formulati 1n forme farmaceutiche liquide con un veicolo fisiologicamente accettabile come, per esemplo, soluzione fisiologica tamponata con fosfato o acqua delonlzzata. La formulazione farmaceutica può* contenere anche eccipienti, come conservanti e stabilizzanti, che sono ben noti nell’arte. I composti possono essere formulati 1n unita’ farmaceutiche solide orali o meno quali, per esempio, compresse, capsule, polveri e supposte, e possono inoltre includere eccipienti, compresi senza limiti lubrificanti, plastldzzantl, coloranti, promotori dell’assorbimento, battericidi e slmili. I modi di somministrazione sono la via orale e enterale, endovenosa, Intramuscolare, sottocutanea, transdermlca, transmucosica (compreso boccale e rettale) e per Inalazione.
Preferibilmente, si usa la via orale o transdermlca (ossia, rispettivamente con formulazioni orali solide o liquide o con cerotti cutanei).
La quantità’ d1 agente da somministrare può’ variare da circa 0,01 a circa 25 mg/kg/d1e, preferibilmente da circa 0,1 a circa 10 mg/kg/d1e e molto preferibilmente circa 0,2-5 mg/kg/d1e. E’ Inteso che le formulazioni farmaceutiche della presente Invenzione non necessitano di per se’ di contenere la quantità’ Intera di agente efficace nel trattamento del disturbo, polche’ tale quantità' efficace può’ essere raggiunta con la somministrazione di una pluralità’ di dosi delle formulazioni farmaceutiche stesse.
In una delle versioni preferite della presente Invenzione, 1 composti sono formulati 1incapsula o compresse, ciascuna preferibilmente contenente 50-200 mg di composti, e sono molto preferibilmente somministrati al paziente alla dose giornaliera totale d1 50-400 mg, preferibilmente 150-250 mg, e molto preferìbilmente.200 mg, per la cura dell‘Incontinenza urinaria e delle disfunzioni assodate alla compromissione del recettori 5-HT1A.
I metodi, le tabelle e gl1 esempi forniti d1 seguito hanno lo scopo di illustrare p1u’ esaurientemente le versioni preferite dell’invenzione e d1 dimostrare 1 suol vantaggi e la sua
applicabilita’, ma senza limitarne la portata.
Dati Farmacologici Effetti sulle contrazioni ritmiche d1 svuotamento vesdcale Indotte dal volume nel ratto anestetizzato A. Metodi:
Sono stati usati ratti Sprague Dawley femmine del peso di 225-275 g (Cri: CDo BR, Charles River, Italia). Gli animali sono stati alloggiati con Ubero accesso a cibo e acqua e mantenuti 1n un ciclo forzato d1 alternanza luce/buio di 12 ore a 22-24°C per almeno una settimana, tranne durante l’esperimento. L’att1v1ta’ sulle contrazioni ritmiche d1 svuotamento vesdcale e’ stata valutata secondo il metodo di Dray (J. Pharmacol. Methods, 13:157, 1985), con alcune modifiche come 1n Guarnerl (Pharmacol. Res., 27:173, 1993). In breve, 1 ratti sono stati anestetizzati con Iniezione sottocutanea d1 1,25 g/kg (5 ml/kg) d1 uretano, dopo d1 che e’ stata cateterizzata la vescica attraverso l’uretra usando un tubo di polietilene PE 50 riempito d1 soluzione fisiologica. Il catetere e’ stato fissato 1n posizione con una legatura attorno all’orifizio uretrale esterno e collegato a un comune trasduttore di pressione (Statham P23 ID/P23 XL). La pressione endovesdcale e’ stata visualizzata 1n continuo su un registratore a nastro (Battaglia Rangonl KV 135 con amplificatore DC1/TI). E’ stata quindi riempita la vescica attraverso il catetere di registrazione con volumi Incrementali di soluzione fisiologica tiepida (37°C) fino a comparsa delle contrazioni riflesse di svuotamento vesdcale (1n genere 0,8-1,5 mi). Per l’Iniezione endovenosa (1.v.) del composti allo studio, e’ stato Inserito nella vena giugulare un tubodi polietilene PE 50 riempito di soluzione fisiologica. Dal cstometrogramma e' stato ricavato il numero di contrazioni registrate 15 minuti prima (valore basale) e dopo il trattamento, e l’ampiezza media delle contrazioni stesse (altezza media del picco in mmHg).
Polche’ la maggior parte del composti produce un effetto che Insorge con relativa rapidità’ e porta alla completa cessazione delle contrazioni vesdcali , la bioattivita’ e’ stata valutata facilmente misurando la durata della quiescenza della vescica (ossia, il tempo 1n cui non vi sono contrazioni).
B. Risultati
La rapida distensione della vescica nel ratto anestetizzato con uretano produce una serie d1 contrazioni ritmiche di svuotamento vescicale le cui caratteristiche sono pubblicate (Maggi et al. , Brain Res. , 380:83, 1986; Maggi et al. , J. Pharmacol . Exp. Ther. , 230:500, 1984). La frequenza delle contrazioni e’ assodata al braccio sensitivo afferente del riflesso della minzione e all’Integrità’ del centro della minzione, mentre la loro ampiezza e’ una proprietà’ del braccio efferente del riflesso.
In questo modello, 1 composti che agiscono principalmente sul sistema nervoso centrale (come la morfina) provocano un blocco della contrazione di svuotamento, mentre 1 farmaci che agiscono a livello del detrusore, come l ’osslbutlnlna, riducono l’ampiezza delle contrazioni vesdcall. I risultati ottenuti con 1 composti 1n esame sono riportati nella Tabella 1.
Tutti 1 composti della presente Invenzione s1 comportano meglio del composto A per quanto riguarda il tempo di scomparsa delle contrazioni vesdcall. Inoltre evidenziano un tempo di scomparsa più’ alto rispetto al flavossato e all’ossibutlnina. Quest’ultimo composto riduce solamente l’ampiezza delle contrazioni in modo dosedlpendente.
Questo effetto di riduzione dell’ampiezza caratteristico dell’osslbutlnlna, che potrebbe anche implicare una minore
contrattiilta’ vesdcale e la formazione di urina residua, non e' presente nel composti dell’Invenzione.
TABELLA 1
Effetti sulle contrazioni ritmichedi svuotamento vesdcaledopo sonninistrazione endovenosa
I dati rappresentano 1 valori medi ± S.E. della durata della quiescenza della vescica (tempo di scomparsa delle contrazioni 1n minuti)
i
Legame radlorecettorlale al recettori 5-ΗΤ1A ricombinanti
A. Metodi
La codifica genomlca del clone G-21del recettore seroton inergi co 5-HTm umano e’ stabilmente trasferita in una linea cellulare umana (HeLa). Sono state coltivate cellule HeLa 1n monostratl 1n terreno Eagle modificato di Dulbecco (DMEM) Integrato con sierodi feto d1 vitello al 10% e gentamldna (100 mg/ml), CO2 al 5% a 37°C. Le cellule sono state staccate dalla fiasca di coltivazione al 95% di confluenza con un raccoglitore cellulare e sottoposte a lisi 1n tampone ghiacciato Tris 5mM ed EDTA 5mM (pH 7,4). Gli omogenei1 sono stati centrifugati a 40000 x g per 20 minuti e le membrane sono state rlsospese in un piccolo volume di tampone ghiacciato Tris 5mM ed EDTA 5mM (pH 7,4) e Immediatamente congelate e conservate a -70<*>C fino al momento dell’uso.
Il giorno dell’esperimento le membrane cellulari sono state rlsospese 1n tampone legante: Tr1s-HCl 50mM (pH 7,4), MgCl22,5mM, pargiUna 10μΜ (Fargln et al., Nature 335, 358-360, 1988). Le membrane sono state Incubate 1n un volume finale d1 1 mi per 30 minuti a 30<*>C con [^H]8-OH-DPAT 0,2-1 nM 1n assenza o presenza d1 sostanze 1n esame; Il legame non specifico e’ stato stabilito 1n presenza d1 5-HT 10 μΜ. L’Incubazione e’ stata arrestata con l’aggiunta d1 tampone Tr1s-HCl ghiacciato e filtrazione rapida attraverso filtri Whatman GF/B o Schlelcher & Schuell GF52 protrattati con poi1et1lenlmmlna 0,2%.
B. Risultati
Come evidenziato nella Tabella 2, 1 composti della presente Invenzione presentano un’elevata affinità’ per 1 recettori 5-HT1A serotoninergici, a indicazione di un ruolo rilevante d1 questo recettore nella loro azione.
TABELLA 2
Affinità’ di legame per il recettore 5-HT1A I dati sono espressi come K1 (nM)

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale I dove
  2. Het rappresenta un radicale eteroarile monocicl1co, R rappresenta un dcloalchlle o un radicale eteroarile monodclico, R1 rappresenta un atomo di idrogeno o alogeno o un gruppo nitro, animino, acllammino o alchllsolfonllammino, R2 rappresenta un gruppo alcossi, trifluoroalcossl, ciano o carbamoile, R3 rappresenta un atomo di Idrogeno o un gruppo alchile inferiore, e n e’ 1 o 2, a condizione che se R1 rappresenta un atomo d1 idrogeno o alogeno allora non rappresenta un gruppo alcossi, e gli enantlomerl, gli N-oss1d1, 1 polimorfi, 1 solvatatl e i sali farmaceuticamente accettabili di tali composti. 2. Qualsiasi dei seguenti composti: 1-[N-cicloesilcarboni1-N—(2—piridil)-2-amminoetil]-4-(2-trifiuorometossifenii)piperazina, 1-[N-cicloesilcarbonil-N-(2-piridil)-2-amminoetil]-4-[2-(2,2,2-trifluoroetossi)feni1]piperaz1na,
  3. 3. Composizioni farmaceutiche contenenti 1 composti di formula generale I come definiti nella rivendicazione 1, oenantlomerl, N-oss1d1, polimorfi, solvatatl o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti, 1n miscela con diluenti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
  4. 4. Uso delle composizioni secondo la rivendicazione 3 per il trattamento di pazienti affetti da disfunzioni neuromuscolari delle basse vie urinarie che prevede la somministrazione al paziente di una quantità' terapeuticamente efficace di composti di formula I come definiti nella rivendicazione 1 o di enantlomerl, N-oss1d1, polimorfi, solvatati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti.
  5. 5. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I come definiti nella rivendicazione 1, procedimento che prevede la reazione del composti di formula generale V V dove Het, R1, R2, R3 ed n sono come definiti nella rivendicazione 1, con un agente ad Tante come RC(0)C1dove R e’ come definito nella rivendicazione 1.
  6. 6. Procedimento per la preparazione d1 composti di formula generale I come definiti nella rivendicazione 1, procedimento che prevede la reazione del1’aza-anIone di un composto d1 formula generale XIII, dove Het e R sono come definiti nella rivendicazione 1, con composti d1 formula generale XVI XVI è dove R1, R2,R3 e n sono come definiti nella rivendicazione 1 ed X rappresenta un gruppo uscente.
  7. 7. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I come definiti nella rivendicazione 1, procedimento che prevede la reazione del1’aza-anione di un composto di formula generale XIII dove Het e R sono come definiti nella rivendicazione 1 con un composto di formula generale X—(CH2)n—CHCR3)—X3 dove R3 e n sono come definiti nella rivendicazione 1,X rappresenta un gruppo uscente e X3 rappresenta un atomo di cloro o bromo o un gruppo idrossi eventualmente protetto, o (nel caso che X3 rappresenti un atomo d1 cloro o bromo) facendo reagire il composto ottenuto di formula generale XIV X!V direttamente con un composto di formula generale XVII XVII dove R1 e R2 sono come definiti nella rivendicazione 1, o (nel caso che X3 rappresenti un gruppo idrossi eventualmente protetto) convertendo il composto ottenuto di formula generale XIV in un composto di formula generale XV XV dove R,R3,Het e n sono come definiti nella rivendicazione 1 e X rappresenta un gruppo uscente e facendo reagire questo con un composto di formula generale XVII come definito in questa rivendicazione.
  8. 8. Uso delle composizioni secondo la rivendicazione 3 per il trattamento di pazienti affetti da disturbi del sistema nervoso centrale,quali l’ansia e la depressione, l’ipertensione, i disturbi del ciclo sonno/veglia, il comportamento alimentare è/o la funzionalità’ sessuale e i disturbi cognitivi, uso che prevede la somministrazione al paziente di una quantità’ terapeuticamente efficace di composti di formula I come definiti nella rivendicazione 1 o di enantiomerl, N-ossidi, polimorfi, solvatati o sali farmaceuticamente accettabili di tali composti.
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