ITMI960885A1 - Procedimento per la preparazione di un azetidinone - Google Patents

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ITMI960885A1
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propen
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Gianfranco Cainelli
Ronchi Achille Umani
Michele Contento
Paola Galletti
Daria Giacomini
Col Marco Da
Asta Leone Dall
Irene Resta
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Opos Biochimica Srl
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale
La presente invenzione concerne un procedimento per la preparazio ne del 4-acetossi-3-fenilacetamidoazetidin-2-one attraverso nuovi in termedi, i nuovi intermedi e la loro preparazione.
II 4-acetossi-3-fenilacetamidoazetidin-2-one, più particolarmente nella forma (3S,4S), è un prodotto noto la cui preparazione è descritta in letteratura unicamente per demolizione della penicillina G.
Questo prodotto è estremamente interessante perchè, mediante la sua trasformazione nella tioamide corrispondente, opportunamente protetta, permette la preparazione del tiazolinoazetidinone di formula A
(A)
per ciclizzazione della tioamide e deprotezione.
Il fatto che il 4-acetossi-3-fenilacetamidoazetidin-2-one sia difficilmente accessibile e che la letteratura non descriva metodi convenienti per la sua preparazione ha limitato l'interesse del prodotto al solo ambito scientifico.
E' stato ora trovato che, attraverso nuovi intermedi di facile preparazione, è possibile effettuare la sintesi totale del 4acetosai-3-fenilacetamidoazetidin-2-one.
Più particolarmente, è stata trovata una serie di derivati di 3-amino-l-propenilazetidin-2-oni N-sostituiti di grande versatilità, che permettono lo sblocco dell'azetidinone mediante il distacco del gruppo propenilico in presenza di altri gruppi protettivi e la successiva preparazione dei corrispondenti 4-acetossi derivati.
E' stato anche trovato un modo semplice per preparare 3-amino-lpropenilazetidin-2-oni, i quali costituiscono i prodotti di partenza per il procedimento d’introduzione del gruppo acetossi nella posizione 4, per ossidazione diretta del nucleo azetidinonico.
E' stato infatti constatato che, in presenza di un gruppo aminico nella posizione 3 del ciclo azetidin-2-onico, l'introduzione del gruppo acetossi in posizione 4 può avvenire unicamente se si verificano contemporaneamente due condizioni: (a) che il gruppo aminico sia disostituito, cioè non sia direttamente legato ad un idrogeno, e (b) che l'azoto 1-azetidinonico non sia sostituito. Si presentava dunque il problema da un lato di introdurre in posizione 3 un gruppo protettivo, oltre al gruppo fenilacetico, e, dall'altro, di poter liberare l'azoto del ciclo azetidinonico senza influenzare il gruppo protettivo sull'amina in posizione 3.
La scelta del gruppo propenilico come sostituente dell'azoto del 3-aminoazetidin-2-one ha risolto il problema rendendo cosi facilmente accessibile il 4-acetossi-3-fenilacetamidoazetidin-2-one e più econo mica la preparazione del tiazolinoazetidinone di formula A.
Secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione ha per ogget to nuovi 3-amino-l-propenilazetidin-2-oni N-sostituiti di formula I
(I)
in cui R1 rappresenta idrogeno od un gruppo N-protettivo, R2 rappresenta un gruppo acilico, oppure NR1R2 rappresenta un gruppo succinimido, maleimido o ftalimido e propenile sta ad indicare allile, 1-propen-l-ile od una miscela dei due.
Con il termine "N-protettivo" si designa, nel contesto della presente invenzione, uno qualsiasi dei gruppi utilizzati nella chimica degli antibiotici β-lattamici per impedire che un gruppo amidico dia luogo a reazioni parassite. Il termine N-protetto, riferito ad un prodotto, riguarda il prodotto in cui il gruppo amidico è sostituito con un gruppo N-protettivo.
Nel contesto della presente invenzione il gruppo N-protettivo è stabile in condizioni ossidative, mentre è facilmente liberato per idrolisi o per riduzione, in particolare per idrogenazione cataliti ca. Più particolarmente, detto gruppo N-protettivo può essere un gruppo silile, come trimetilsilile, trietilsilile, t-butildimetilsili le, un gruppo benzile eventualmente sostituito sull'anello benzenico, come 4-metossibenzile, 4-nitrobenzile oppure un gruppo acile N-protettivo, come benzilossicarbonile o t-butossicarbonile.
Gruppi N-protettivi che soddisfano i criteri sopra enunciati sono ampiamente descritti da T.W. Greene e P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edizione, 1991, pag. 397-405.
Il gruppo N-protettivo preferito è il benzilossicarbonile, anche chiamato "carbobenzossi” o sovente indicato con la sigla "CBZ".
Il gruppo acilico rappresentato da R2 è uno qualsiasi dei gruppi acilanti dell'acido 6-aminopenicillanico o 7-aminocefalosporanico o, più generalmente, delle penicilline, delle cefalosporine e dei monobattami.
Il gruppo fenilacetile, caratteristico della penicillina G, che permette la preparazione del 4-acetossi-3-fenilacetamidoazetidin-2-one e del tiazolinoazetidinone di formula A è il gruppo acilico preferito, ma R2 può rappresentare altri gruppi acilici, per esempio un gruppo α-aminofenilacetile eventualmente N-protetto, un gruppo clamino- (4-idrossi)fenilacetile, eventualmente N-protetto, un gruppo fenossiacetile, un gruppo cianoacetile, un gruppo 2- o 3-tienilaceti le, un gruppo 2- o 3-furilacetile, un gruppo 2-furilgliossile, un gruppo 2-{2-furil)-2-metossiiminoacetile, un gruppo 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metossiiminoacetile, un gruppo 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carbossi-l-metiletossiimino) acetile o un gruppo 2-(2-aminotiazol-4-il)-2- (carbossimetossilmino)acetile.
Quando NR1R2 rappresenta euccinimido, maleimido o ftalimido, questi gruppi possono portare sostituenti. Preferibilmente NR1R2 ® ftalimido non sostituito.
I 3-amino-l-propenilazetidin-2-oni N-sostituiti di formula I sono sintetizzati secondo due passaggi distinti consistenti nel preparare dapprima l’amina libera 3-amino-l-propenilazetidin-2-one ed effettuar. do successivamente le opportune sostituzioni sul gruppo aminico.
Cosi, secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione del 3-amino-lpropenilazetidin-2-one di formula II
(II)
in cui propenile e allile, 1-propen-l-ile od una miscela dei due, caratterizzato dal fatto che:
(a) si tratta un acido di formula III
( III ) in cui rappresenta un gruppo succinimido, maleimido o ftalimido eventualmente sostituito, in forma attivata oppure come suo derivato funzionale, con la 1,3,5-triallilesaidro-s-triazina di formula IV
(IV)
(b) si sottopone il prodotto così ottenuto di formula V
(V)
in cui NR1R2 è come definito qui sopra,
(i) o ad una reazione con un'amina primaria o con idrazina in ambiente idroalcoolico e si isola il composto di formula II in cui propenile è il gruppo allile, oppure
(ii) ad una isomerizzazione del gruppo allile in gruppo 1-propen-1-ile per ottenere un composto di formula V
(V )
in cui NR1R2 è come definito qui sopra, e successivamente alla reazione con un'amina primaria o con idrazina in ambiente idroalcooli co e si isola il composto di formula II in cui propenile è il gruppo 1-propen-l-ile;
(c) detti composti di formula II vengono isolati sotto forma di basi libere o di uno dei loro sali.
I composti di formula V e V’ sono nuovi e rientrano nella formula I.
Gli acidi di formula III utilizzati come materiali di partenza BORO noti e possono essere facilmente preparati secondo metodi conosciuti, per esempio per reazione della glicina con l'opportuna anidride. L'acido ftalidilacetlco è descritto in J. Prakt. Chem. [2], 1883, 27, 418. Il suo cloruro è descritto in J. Am. Chem. Soc., 1949, 71 1859.
Come derivati funzionali degli acidi di formula III si utilizza in generale il cloruro, eventualmente preparato "in situ”, ma si può ugualmente impiegare l'acido libero, opportunamente attivato per esempio con dicicloesilcarbodiimide o con benzotriazol-l-ilossitris (dimetriamino) fosfonio esafluorofosfato (BOP), oppure un'anidride, mista od un estere attivo.
La 1,3,5-triallilesaidro-s-triazina di formula IV è descritta in letteratura in Arch. Chem. Farm., 2, 160 (1935) e può essere anche preparata da allilamina e formaldeide secondo il metodo descritto in J. Het. Chem., 1971, 8, 597-604.
Il passaggio (a) viene effettuato in un solvente organico anidro come diclorometano, 1,1,1-tricloroetano, preferibilmente in atmosfera inerte e ad una temperatura da -50°C a -30°C in presenza di un'amina terziaria, preferibilmente trietilamina. La triallilesaidro-s-triazi na IV è utilizzata di preferenza come complesso con il trifluoruro di boro, formato "in situ" mediante aggiunta di boro trifluoruro eterato .
Per il passaggio (b), condotto direttamente sul composto V, si impiega preferibilmente metilamina in soluzione idroalcoolica (acqua/ etanolo) a temperatura ambiente. Il composto di formula II in cui propenile è il gruppo allile, viene isolato secondo metodi conven zionali, allontanando i sottoprodotti, ad esempio per filtrazione, ed evaporando il solvente.
Nel caso del composto di formula II in cui propenile è 1-propen-lile, il prodotto di formula V viene preventivamente isomerizzato nel composto V . Tale isomerizzazione può essere effettuata mediante riscaldamento di una soluzione idroalcoolica del composto V in presenza di RhCl^. La trasformazione del radicale allile nel radicale 1-propen-l-ile avviene con resa praticamente quantitativa.
Come per il composto V, anche il composto V viene trasformato in modo analogo nel composto di formula II in cui propenile è 1-pro pen-l-ile.
Il composto di formula II così ottenuto può essere facilmente acilato sull'amina in posizione 3 mediante reazione con un composto di formula VI
(VI) in cui R2 rappresenta un gruppo acilico come sopra definito, in modo da ottenere un composto di formula I, in cui R1 è idrogeno ed R2 è un gruppo acilico, rappresentato dalla formula I'
(I·)
in cui R2 e propenile hanno il significato sopra definito.
Quando, nel composto I', propenile è un gruppo allile, questo può essere isomerizzato in 1-propen-l-ile, come illustrato precedentemen te
Se la reazione del composto di formula II con il composto di formula VI, in particolare quando questo è l'acido fenilacetico, è effettuata in presenza di penicillinacilasi, la configurazione del composto I cosi ottenuto è (3S).
Analogamente, se il composto racemo di formula I', in cui R2 è fenilacetile, viene idrolizzato con penicillinacilasi, si ottiene l’isomero (3S) del composto di formula II che può essere acilato con detto composto VI per ottenere il composto I’ nella configurazione (3S).
A partire dal composto di formula I ' , è possibile preparare i corrispondenti derivat i N-protetti sull ' azoto amidico mediante reazione con un composto di formula VII
(VII)
1
in cui R1 rappresenta un gruppo N-protettivo come sopra definito e W rappresenta un gruppo uscente.
Quando il gruppo N-protettivo è il gruppo benzilossicarbonile, esso viene introdotto mediante reazione con benzilcloroformiato e può essere rimosso per idrogenazione catalitica.
La reazione avviene secondo i metodi noti che permettono la protezione dell'azoto aminico di penicilline, cefalosporine e monobattami .
Si ottiene così un composto di formula I"
(I")
I
in cui rappresenta un gruppo protettivo come definito precedente mente, R2 rappresenta un gruppo acilico e propenile può essere allile, 1-propen-l-ile od una miscela dei due.
Quando nel composto I” propenile è un gruppo allile, questo può essere isomerizzato a gruppo 1-propen-l-ile, come precedentemente illustrato .
L 'isomerizzazione del gruppo allile a gruppo 1-propen-l-ile costi tuisce un altro aspetto della presente invenzione ed è caratterizzata dal fatto che si tratta un composto di formula la
(Ia)
in cui X rappresenta un gruppo N-protettivo stabile in condizioni ossidative, Y rappresenta un gruppo acilico oppure IIXY rappresenta un gruppo succinimido, maleimido o ftalimido eventualmente sostituito con una soluzione idroalcoolica a riflusso in presenza di RhC13 per isolare un composto di formula Ib
(Ib)
in cui X ed Y sono come sopra definiti.
Si ottiene così un 3-aminoazetidin-2-one disostituito sul gruppo aminico in 3, che risponde ai requisiti necessari perchè si possa introdurre un gruppo acetossi in posizione 4.
Così, secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di 4-acetossi-3-aminoazetidin-2-oni disostituiti sull'azoto aminico di formula VIII
(VIII)
in cui X rappresenta un gruppo N-protettivo stabile in condizioni ossidative, Y rappresenta un gruppo acilico oppure NXY rappresenta un gruppo succinimido, maleimido o ftalimido eventualmente sostituito, caratterizzato dal fatto che:
(a) si sottopone un composto di formula Ib
(Ib)
in cui X, Y ed NXY sono come sopra definiti, ad un'ossidazione in condizioni che non influenzano l'anello β-lattamico; e
(b) si tratta il composto cosi ottenuto di formula IX
(IX)
con un peracido in acido acetico in presenza di un catalizzatore metallico, per esempio RUC13 o rutenio su carbone.
Il passaggio (a) viene effettuato utilizzando di preferenza come agente ossidante il permanganato di potassio, ma possono altresì essere impiegati anche altri ossidanti che rispettino l'anello βlattamico, quali ad esempio il reattivo di Lemieux-von Rudloff (sodio metaperiodato-potassio permanganato).
La reazione con potassio permanganato viene condotta a temperatura ambiente ad un pH di 7+8; è praticamente istantanea e può essere facilmente seguita con la scomparsa del colore violetto caratteristi, co del permanganato.
Il composto di formula IX viene isolato dopo eliminazione del biossido di manganese formatosi, evaporazione del solvente e recupero del residuo.
Il passaggio (b) avviene mediante ossidazione con un peracido in acido acetico ed in presenza di un catalizzatore adatto, di preferen za Ru/C. Come peracido può essere utilizzato l'acido perbenzoico o, di preferenza, l'acido peracetico, operando a temperatura ambiente.
Il composto di formula Vili viene isolato secondo metodi convenzio nali come miscela di isomeri cis e trans, che possono essere separati unicamente come isomero trans.
Così, attraverso l'introduzione del gruppo protettivo 1-propen-lile dell'azoto in posizione 1 del ciclo azetidinonico, è possibile, in particolare, preparare il 4-acetossi-3-fenilacetamidoazetidin-2-one e, operando in condizioni di acilazione od idrolisi enzimatica, il (3s,4S)-4-acetossi-3-fenilacetamidoazetidin-2-one, intermedio chia ve nella sintesi del composto di formula A.
Costituisce dunque un ulteriore aspetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione del 4-acetossi-3-fenilacetamido azetidin-2-one, caratterizzato dal fatto che:
(a) si tratta un l-propenil-3-aminoazetidin-2-one di formula II
(II)
in cui propenile è allile, l-propen-l-ile od una miscela dei due. con un derivato funzionale dell'acido fenilacetico;
(b) si introduce nel composto cosi ottenuto di formula X
(X) in cui propenile e come sopra definito, un gruppo N-protettivo stabile in condizioni ossidative;
dopo aver isomerìzzato, al termine di uno dei passaggi (a) o (b), il gruppo allile eventuale in un gruppo 1-propen-l-ile, si tratta il composto cosi ottenuto di formula XI
(XI)
con permanganato di potassio;
(d) si sottopone il prodotto cosi ottenuto di formula XII
(XII)
in cui R1 è come sopra definito, ad un'ossidazione catalitica con un peracido in acido acetico; ed
(e) si sblocca il gruppo protettivo R1 del composto così ottenuto di formula XIII
(XIII)
Nel passaggio (a) il fenilacetilcloruro può essere effreamente utilizzato come derivato funzionale, nelle condizioni classiche di acilazione impiegate nella chimica dei β-lattami. Può essere utilizzato tuttavia un gualsiaei altro derivato funzionale del tipo sopra descritto. In particolare può essere utilizzato un estere alchilico contenente da 1 a 3 atomi di carbonio, per esempio il fenilacetato di metile, ed operare in presenza di penicillinacilasi. In tal caso si isola selettivamente il (3S)-3-fenilacetamido-l-pro penilazetidin-2-one.
Operando in queste condizioni ed utilizzando il 3-amino-l-(1-propen-l-il )azetidin-2-one come materiale di partenza, si ottiene il (3S)-3-fenilacetamido-1- (1-propen-l-il)azetidin-2-one.
E' anche possibile effettuare il passaggio (a) secondo il metodo convenzionale di acilazione, utilizzando ad esempio il fenilacetilclo ruro come agente acilante per ottenere il 3-fenilacetamido-l-propenil azetidin-2-one racemo, idrolizzare questo prodotto in presenza di penicillinacilasi o penicillinamidasi isolando il (3S)-3-amino-l-pro penilazetidin-2-one ed utilizzare questo prodotto come materiale di partenza per la sintesi del (3S,4S)-4-acetossi-3-fenilacetamidoazeti din-2-one.
Come prodotto di partenza preferenziale viene quindi utilizzato il 3-amino-l- (1-propen-l-il)azetidin-2-one od il (3S)-3-amino-l-(1-propen-l-il )azetidin-2-one.
Al termine del passaggio (a) si ottiene quindi il 3-fenilacetami do-l-propenilazetidin-2-one, preferibilmente il 3-fenilacetamido-1-(1-propen-l-il )azetidin-2-one, in forma racema o (3S), che viene sottoposto ai passaggi successivi.
Nel passaggio (b) il gruppo protettivo R1 viene introdotto mediante reazione con il composto di formula R1-W, in cui W rappresenta un gruppo uscente. Detto gruppo protettivo deve essere stabile in condizioni ossidative.
Il gruppo protettivo preferito è il gruppo benzilossicarbonile (CBZ) introdotto per reazione del 3-fenilacetamido-l-propenilazeti din-2-one con benzilcloroformiate.
Nel passaggio (c) l'ossidazione viene effettuata preferibilmente con permanganato di potassio nelle condizioni sopra indicate, dopo eventuale isomerizzazione del gruppo allile in gruppo 1-propen-l-ile. In tali condizioni il gruppo 1-propen-l-ile viene allontanato con resa prat icamente quantitativa, preservando il gruppo R1 , in particolare il benzilossicarbonile.
Nel passaggio (d) l ' introduzione del gruppo acetossi in posizione 4 viene ef fettuata per ossidazione catal itica, preferibilmente mediante acido peracetico in acido acetico in presenza di rutenio su carbone, come sopra illustrato.
Infine, nel passaggio (e) il gruppo N-protettivo viene allonta nato secondo i metodi convenzionali. Il gruppo benzilossicarbonile, in particolare, viene rimosso mediante idrogenazione catalitica.
Secondo un modo di procedere convenzionale, nel passaggio (a) si usa il 3-amino-l-(l-propen-l-il)azetidin-2-one, come derivato funzip naie dell'acido fenilacetico si usa il fenilacetato di metile, si opera in presenza di penicillinacilasi e si isola il (3S)-3-fenilace tamido-l-(l-propen-l-il)azetidin-2-one; nel passaggio (b) il gruppo protettivo R1 è il gruppo benzilossicarbonile; nel passaggio (d) l'ossidazione catalitica viene effettuata mediante acido peracetico in acido acetico in presenza di Ru/C e nel passaggio (e) lo sblocco del gruppo protettivo viene effettuato mediante idrogenazione cata litica e ai iaola il (3S,4S)-4-acetossi-3-fenilacetamido-azetidin-2-one.
Alternativamente, come materiale di partenza si usa il (3S)-3-amino-l-(l-propen-l-il) azetidin-2-one ottenuto per idrolisi del 3-fenilacetamido-l-(l-propen-l-il)azetidin-2-one racemo in presenza di penicillinacilaai o penicillìnamidasi, effettuando poi la sintesi come sopra descritto, per isolare il (3S,4S)-4-acetossi-3-fenilaceta midoazetidin-2-one.
Questo prodotto viene facilmente trasformato nel tiazolinoazetidi. none di formula (A) mediante protezione per sililazione, trasformazio ne nella tioamide con un solfuro inorganico e ciclizzazione.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza, tuttavia, limitarla.
ESEMPIO 1
l-allil-3-ftalimidoazetldln-2-one
In atmosfera inerte ed a temperatura ambiente si disciolgono 2,07 g (10 mmoli) di 1,3,5-triallilesaidro-s-triazina in 80 mi di metilene cloruro anidro e si aggiungono 3,68 ml (30 mmoli) di BF3'Et2O. Si la scia agitare per 30' (soluzione A). Separatamente, sempre in atmosfe ra inerte, si disciolgono 6,7 g (30 mmoli) di 2-ftalimidoacetil cloru ro in 80 ml di metilene cloruro anidro e si porta la temperatura a -40°C; si gocciola una soluzione di 8,4 mi (60 mmoli) di trietilamina in 2 ml di dicloroetano. Si lascia agitare per 30', poi si aggiunge lentamente, a -40°C, la soluzione A sopra ottenuta. Dopo 1 ora a fred do si tratta la miscela di reazione con 40 mi di HCl IN, si lascia sa lire la temperatura fino a circa 20°C e si estrae con metilene cloru ro. Si lava la fase organica con una soluzione acquosa di NaHCO3 5%, si disidrata e si concentra sotto vuoto. Si riprende il residuo con metanolo, si filtra e si essicca sotto vuoto. Resa: 60%. P.f.: 87°C.
IR (nujol): 1759, 1717.
Operando nelle stesse condizioni, sostituendo il 2-euccinimido- ed il 2-maleimidoacetil cloruro al 2-ftalimidoacetil cloruro, si ottengo no l-allil-3-succinimidoazetidin-2-one ed l-allil-3-maleimidoazeti din-2-one.
ESEMPIO 2
1-(1-propen-l-il)-3-ftalimidoazetidin-2-one
Si sospendono 10,24 g (40 mmoli) di l-allil-3-ftalimidoazetidin-2-one in 90 mi di etanolo e 10 mi di acqua, si addizionano 150 mg di RhCl3'XH20 e si porta a riflusso. Dopo 30' si tratta la miscela di reazione con acqua e ghiaccio, si separa il precipitato per filtrazio ne, si discioglie il prodotto solido in metilene cloruro, si decolora, si anidrifica e si concentra sotto vuoto. Resa quantitati
ESEMPIO 3
l-allil--amlnoazetidln--one
Si sospendono a 20°C 2,56 g (10 mmoli) di l-allil-3-ftalimidoazeti din-2-one in 15 mi di etanolo e si aggiungono 10 mi di soluzione etanolica di metilamina al 33%. Si perviene a soluzione limpida, che si lascia sotto agitazione per 3 ore; si elimina per filtrazione il precipitato separatosi. Dopo concentrazione sotto vuoto del filtrato, si aggiunge al residuo solido qualche mi di metilene cloruro e si filtra. Dopo concentrazione del nuovo filtrato si ottiene il prodotto desiderato sotto forma di solido ceroso. Resa: 80%
ESEMPIO 4
1- ( 1-propen-l-il ) -3-aminoazetidin-2-one
Si sospendono 2 , 56 g ( 10 mmoli ) di 1- ( 1-propenil ) -3-ftalimidoazeti din-2-one in 15 mi di etanolo e ai aggiungono 10 mi di soluzione etanolica di metilamina al 33%. La soluzione diventa limpida. Si lascia sotto agitazione e, dopo circa 3 ore, si ha precipitazione di sottoprodotti £talimidici che vengono eliminati per filtrazione. Dopo concentrazione sotto vuoto del solvente, si aggiunge al residuo qualche mi di metilene cloruro, si filtra e dopo concentrazione del filtrato si perviene al prodotto desiderato sotto forma di olio giallino. Resa: 80%.
ESEMPIO 5
1-(1-propen-l-il)-3-fenilacetamidoazetidin-2-one
Si disciolgono 1,26 g (10 mmoli) di 1-(1-propen-l-il)-3-aminoazeti din-2-one in 15 mi di acetone e 20 mi di acqua, in cui sono state disciolte 20 mmoli di Na2C03· Si raffredda a 0°C e si gocciola una soluzione di 1,85 g (12 mmoli) di fenilacetilcloruro in 5 mi di aceto ne. Si tiene a temperatura ambiente per 12 ore, quindi si concentra il solvente e si riprende il residuo con etile acetato. Si lava la fase organica con soluzione acquosa satura di NaCl, si essicca e si concentra sotto vuoto. Si purifica il residuo per flash-cromatografia eluendo con miscela cicloesano/etile acetato = 6/4 v/v e si isola il prodotto sotto forma di solido bianco. Resa: 85%. P.f.: 102°C.
ESEMPIO 6
1- (1-propen-l-il)-3-(S)-fenilacetamidoazetidin-2-one
Si disciolgono a caldo 122 mg (0,5 mmoli) di l-(1-propen-l-il)-3-fenilacetamidoazetidin-2-one, ottenuto secondo l’esempio 5, in 1 mi di acetonitrile e si aggiungono 10 mi di tampone fosfato a pH 7,5. Si porta a pH 7,4 e si aggiungono nella soluzione ben agitata 80 mg di penicillinacilasi, precedentemente lavata con acqua distillata. Si corregge il pH, che tende a scendere, riportandolo al valore iniziale mediante aggiunta di NaOH 0,1N; dopo aver aggiunto 2,5 mi di questa soluzione (pari ad una conversione del 50%), si allontana l'enzima per filtrazione. Si estrae la fase acquosa con etile acetato, si disidrata la fase organica con sodio solfato e si concentra sotto vuoto isolando il prodotto di partenza non idrolizzato. Al filtrato acquoso si addiziona un volume uguale di acetone e nella soluzione si gocciolano 310 mg (2 mmoli) di fenilacetilcloruro, mantenendo la temperatura a 0°C. Dopo aver portato a pH 8 con Na2CO3, si lascia reagire per 1 ora, si allontana l'acetone per distillazione e si estrae la rimanente fase acquosa più volte con etile acetato. Si purifica il prodotto per cromatografia su gel di silice eluendo con etile acetato. [a]D = -20° (CH3OH, c = 1,5).
ESEMPIO 7
1- (l-oropen-l-il)-3- (S)-fenilacetamldoazetidin-2-one
Ad una soluzione di 126 rag (1 mraole) di 1-(1-propen-l-il)-3-amino azetidin-2-one in 10 mi di tampone fosfato a pH 5,5 si addizionano 225 mg (1,5 mmoli) di fenilacetato di metile e successivamente 200 mg di penicillinacilasi. Dopo controllo per HPLC si filtra l'enzima, si estrae il filtrato con etile acetato, si concentra sotto vuoto la fa se organica e si ottiene il prodotto desiderato, che può essere puri ficato per flash cromatografia (eluente: etile acetato).
ESEMPIO 8
l-allil-3-fenilacetamidoazetidin-2-one
Si disciolgono 1,26 g (10 mmoli) di l-allil-3-aminoazetidin-2-one in 15 mi di acetone e 20 mi di acqua, in cui sono state disciolte 20 mmoli di Na2C03. Si raffredda a 0°C, si gocciola una soluzione di 1,85 g (12 mmoli) di fenilacetilcloruro in 5 ml di acetone. Si tiene a temperatura ambiente per 12 ore, quindi si concentra sotto vuoto il solvente. Si riprende il residuo con etile acetato, si lava la fase organica con soluzione acquosa satura di NaCl, si essicca e si concentra sotto vuoto. Si ottiene il prodotto desiderato sotto forma di olio giallino che si trasforma in un soido ceroso. Resa: 85%.
ESEMPI 9-17
Operando come descritto nell'esempio 8, a partire dall'l-allil-3-aminoazetidin-2-one e, rispettivamente, dal cloruro dell'acido fenos siacetico, cianoacetico, 2-tienilacetico, 3-tienilacetico, 2-furilace tico, 3-furilacetico, 2-furilgliossilico, 2-(2-furil)-2-metossiimino acetico e dal cloridrato del 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metossiiminoace tilcloruro, si ottengono rispettivamente:
ESEMPI 18-26
Operando come descritto nell'esempio 5, a partire da l-(l-propen-1-il)-3-aminoazetidin-2-one e, rispettivamente, dal cloruro dell'aci do fenossiacetico, cianoacetico, 2-tienilacetico, 3-tienilacetico, 2-furilacetico, 3-furilacetico, 2-furilgliossilico, 2-(2-furil)-2-metog siiminoacetico e dal cloridrato del 2-(2-aminotiazol-4-il)2-metossi iminoacetilcloruro, si ottengono rispettivamente:
ESEMPIO 27
l-allil-3-(N-benzilosBicarbonil-N-fenilacetil)aminoazetidin-2-one Ad una soluzione di 976 mg (4 mmoli) di l-allil-3-fenilacetamido azetidin-2-one in 40 ml di tetraidrofurano si addizionano, a 20°C, 6 mi di una soluzione 1M di t-butilato di potassio in tetraidrofurano. Si lascia agitare per 40 minuti, quindi si gocciolano 853 mg (5 mmoli) di benzile cloroformiato disciolti in 2 mi di tetraidrofurano. Dopo 15 ore a riposo a 20°C, si tratta la miscela con ghiaccio e si estrae con etile acetato. Si disidrata la fase organica e si concentra sotto vuoto. Si ottiene il prodotto desiderato sotto forma di solido bianco. Resa: 60%.
ESEMPIO 28
1- (l-propen-l-ill-3-(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetillaminoazeti din-2-one
Si disciolgono 976 mg (4 mmoli) di l-(l-propen-l-il)-3-fenilaceta midoazetidin-2-one in 40 mi di tetraidrofurano e si addizionano 6 ral di una soluzione 1M di t-butilato di potassio in tetraidrofurano. Dopo 15 ore a riposo a 20°C, si tratta la miscela con ghiaccio e si estrae con etile acetato. Si disidrata la fase organica e si concentra sotto vuoto. Si ottiene il prodotto desiderato sotto forma di solido bianco. Resa: 60%.
In alternativa al t-butilato di potassio può essere impiegato idruro di sodio.
ESEMPIO 29
Operando come descritto nell'esempio 28, a partire da l-(l-propenl-il)-3-{S)-fenilacetamidoazetidin-2-one preparato come descritto nell'esempio 6 o nell'esempio 7, per reazione con benzilcloroformiato in presenza di t-butilato di potassio, si ottiene 1-(1-propen-l-il)-3-(S)-(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetil)aminoazetidin-2-one .
ESEMPIO 30
3- lN-benzllossicarbonil-N-fenilacetil)amlnoazetidin-2-one
Ad una soluzione di 3,38 g (10 mmoli) di l-(l-propen-l-il)-3-(S)-(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetil)aminoazetidin-2-one, ottenuto co me descritto nell'esempio 28, in 40 mi di acetone e 5 mi di tampone fosfato a pH 7,5 si gocciola una soluzione di 1,74 g (11 mmoli) di permanganato di potassio in 5 mi di acetone e 5 mi di tampone fosfato a pH 7,5. Si attende 1'istantaneo paesaggio di permanganato di potassio in biossido di manganese e si addiziona permanganato di potassio fino a colore violetto persistente, si elimina il biossido di manganese mediante filtrazione, si evapora la soluzione per allontanare l'acetone e si estrae la faee acquosa con metilene cloruro. Si essicca, si concentra e si isola il composto desiderato sotto forma di olio.
ESEMPIO 31
Operando come descritto nell'esempio 30, a partire dall'l-(lpropen-l-il)-3-(S)-(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetamido )aminoazeti. din-2-one preparato secondo l'esempio 29, si ottiene il 3-(S)-(N-ben zilossicarbonil-N-fenilacetil)aminoazetidin-2-one.
ESEMPIO 32
3-(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetilamido-4-acetossiazetidin-2-one Ad una soluzione di 338 mg (1 mmole) di 3-(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetil)aminoazetidin-2-one in 1 mi di acido acetico glaciale si addizionano 82 mg (1 mmole) di sodio acetato e 80 mg di Ru/C al 5% (0,04 mmoli). Nella miscela si gocciola, in 1 ora ed a 15°C, una soluzione di 0,46 mi (2,2 mmoli) di acido peracetico al 32% in acido acetico ed 1 mi di etile acetato. Durante l'aggiunta del peracido si nota svolgimento di gas. Si tiene per 1 ora sotto agitazione e, in ca so di reazione incompleta, si addiziona una eguale quantità di peraci do. Dopo altre 2 ore si tratta con acqua e si estrae con 3 x 15 mi di metilene cloruro. Si lava la fase organica con soluzione acquosa di Na2S03 al 10%, si disidrata con Na2S04 anidro e si evapora a pres sione ridotta. Si purifica il residuo (contenente solo l'isomero trans) per flash-cromatografia (eluente: cicloesano/etile acetato =
ESEMPIO 33
Operando come descritto nell’esempio 32, a partire dal 3-(S)-(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetil )aminoazetidin-2-one preparato secon do l'esempio 31, si ottiene il (3S,4S)-3-(N-benzilossicarbonil-N-fe nilacetil) amino-4-acetossiazetidin-2-one.
ESEMPIO 34
3-fenllacetamido-4-acetoBsiazetidin-2-one
Ad una soluzione di 0,396 g (1 mmole) di 3-(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetil)amino-4-acetossiazetidin-2-one in 10 mi di tetraidrofu rano si aggiungono 100 mg di Pd/C al 10% e si sottopone la miscela ottenuta ad idrogenazione in apparecchiatura di Parr a 6,52·10<-3 >Pa fino a scomparsa del prodotto di partenza. Si filtra, si concentra e si lava con metilene cloruro. Si ottiene il prodotto desiderato con resa quantitativa.
ESEMPIO 35
Operando come descritto nell'esempio 34, a partire dal (3S,4S)-3-(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetil )amino-4-acetossiazetidin-2-one preparato secondo l'esempio 33, si ottiene il (3S,4S)-3-fenilacetami do-4-acetossiazetidin-2-one.
ESEMPIO 36
3-Ftalimido-4-acetossiazetidin-2-one
(a) Si sospendono 2,56 g (10 mmoli) di l-(l-propen-l-il)-3-ftalimi doazetidin-2-one, preparato secondo l'esempio 2, in 40 mi di acetone e 40 mi di tampone fosfato a pH 7,5. A parte si prepara una soluzione di 1,740 g (11 mmoli) di potassio permanganato in 5 mi di acetone e 5 mi di tampone fosfato a pH 7,5. Si addiziona questa soluzione alla precedente sospensione gocciolandola in 15 minuti. Dopo aver verifica to la scomparsa del prodotto di partenza, si filtra, si evapora il filtrato per allontanare l'acetone e si estrae la fase acquosa residua con metilene cloruro. Si disidrata la fase organica e si concentra sotto vuoto a dare 3-ftalimidoazetidin-2-one sotto forma di Bolido bianco. Resa: 93%.
(b) Ad una soluzione di 216 mg (1 mmole) di 3-ftalimidoazetidin-2-one in 3 ml di metilene cloruro si addizionano, a 20°C, 80 mg Ru/C al 5% (0,04 mmoli), 82 mg (1 mmole) di sodio acetato ed 1 ml di acido acetico glaciale. Nella sospensione si gocciola, in 1 ora, una soluzione di 0,46 mi (2,2 mmoli) di acido peracetico al 32% in acido acetico in 1 mi di etile acetato. Si tiene per 1 ora sotto agitazione e si addiziona lentamente una eguale quantità di peracido. Dopo altre 2 ore si tratta con acqua e si estrae con 3 x 15 mi di metilene cloru ro. Si lava la fase organica con soluzione acquosa di Na2SO3 al 10%, si disidrata con Na2SO4 anidro e si evapora a pressione ridotta. Si purifica il residuo per flash-cromatografia e si separano i due diastereoisomeri cis e trans (eluente: cicloesano/etile acetato = 6/4 v/v) - Rf 0,55 (trans); Rf 0,5 (cis). Si ottengono 151 mg (0,55 mmoli) di isomero trans e 26 mg (0,1 mmoli) di isomero cis. Resa: 65% (85:15 trans:cis).
ESEMPIO 37
(IR,5R1-3-benzil-4,7-diaza-2-tiabiciclo[3.2.0 ]eot-3-en-6-one (a) Ad una soluzione di 5,24 g (20 mmoli) di (3S,4S)-4-acetossi-3-fenilacetamidoazetidin-2-one in 60 mi di diclorometano anidro si aggiungono, a temperatura ambiente sotto atmosfera inerte, 4,9 g (40 mmoli) di 4-dimetilaminopiridina e 4,5 g (30 mmoli) di tert-butildime tilclorosilano. Dopo 16 ore di vigorosa agitazione si addizionano, a -50°C, 6,25 mi (50 mmoli) di N,N-dimetilanilina e 4,58 g (22 mmoli) di pentacloruro di fosforo. Si agita la miscela di reazione a -50°c per 3 ore, poi vi si fa gorgogliare idrogeno solforato per circa 30 minuti. Si lascia salire la temperatura della miscela di reazione a circa 20°C, poi si tratta con una soluzione acquosa di sodio bicarbonato. Si estrae con diclorometano, si lava la fase organica con una soluzione acquosa satura di sodio cloruro, si essicca con sodio solfato anidro e si concentra sotto vuoto. Si purifica la tioaroide cosi ottenuta per cromatografia su colonna di gel di silice (eluente: cicloesano/etile acetato = 6/4 v/v). Si ottiene cosi il {3S,4S)-4-acetossi-3-feniletanotioilamino-l-tert-butildimetilsililaze tidin-2-one puro.
(b) Ad una soluzione di 0,16 g (0,4 mmoli) di tioamide sililata ottenuta nel passaggio (a) in 10 mi di toluene si addizionano 0,1 mi (0,4 mmoli) di trietilamina. Si mantiene la miscela di reazione a riflusso per 1 ora, poi si porta a temperatura ambiente e si lascia sotto vigorosa agitazione per una notte. Dopo aggiunta di acqua si estrae la miscela di reazione con etile acetato, si anidrifica su sodio solfato anidro e si concentra sotto vuoto. Si purifica il grezzo di reazione per cromatografia su gel di silice (eluente: ciclo esano/etile acetato = 1/1 v/v). Resa: 98% in composto di formula A.

Claims (26)

  1. RIVENDICAZIONI 1. 3-Amino-l-propenilazetidin-2-oni N-sostituiti di formula I (I) in cui R1 rappresenta idrogeno od un gruppo N-protettivo, R2 rappre senta un gruppo acilico, oppure NR1R2 rappresenta un gruppo Buccinimi do, maleimido o ftalimido eventualmente sostituito e propenile sta ad indicare allile, 1-propen-l-ile od una miscela dei due.
  2. 2. 3-Fenilacetaraido-l-propenilazetidin-2-one, in cui propenil è allile, 1-propen-l-ile od una miscela dei due.
  3. 3. {3S)-3-fenilacetamido-1-(1-propen-l-il)-azetidin-2-one.
  4. 4. l~Allil-3-ftalidilazetidin-2-one.
  5. 5. 3-Ftalidil-l-(1-propen-l-il)-azetidin-2-one.
  6. 6- -(N-benzilossicarbonil-N-fenilacetil) -1-propenilaminoazetidin-2-one, in cui propenil è allile, 1-propen-l-ile od una miscela dei due.
  7. 7. 3-Amino-l-propenilazetidin-2-oni N-sostituiti secondo la riven dicazione 1, in cui R1 rappresenta un gruppo silile, in particolare trialchilsilile, un gruppo benzile eventualmente sostituito sull'anel. lo benzenico oppure un gruppo acile N-protettivo, come benzilossicar bonile o t-butossicarbonile.
  8. 8. 3-Amino-l-propenilazetidin-2-oni N-sostituiti secondo la riven dicazione 1, in cui R2 è fenilacetile.
  9. 9. Procedimento per la preparazione del 3-amino-l-propenilazeti din-2-one di formula II (II<)> in cui propenile è allile, 1-propen-l-ile od una miscela dei due, caratterizzato dal fatto che: (a) si tratta un acido di formula III (III) in cui NR1R2 rappresenta un gruppo succinimido, maleimido o ftalimido eventualmente sostituito, in forma attivata oppure come suo derivato funzionale, con la 1,3,5-triallilesaidro-s-triazina di formula IV (IV) (b) si sottopone il prodotto così ottenuto di formula V (V) in cui NR1R2 è come definito qui sopra, (i) o ad una reazione con un'amina primaria o con idrazina in ambiente idroalcoolico e si isola il composto di formula II in cui propenile è il gruppo allile, oppure (i) ad una isomerizzazione del gruppo allile in gruppo 1-propen1-ile per ottenere un composto di formula V (V ) in cui NR1R2 è come definito qui sopra, e successivamente alla reazione con un'amina primaria o con idrazina in ambiente idroalcooli co e si isola il composto di formula II in cui propenile è il gruppo 1-propen-l-ile ; (c) detti composti di formula II essendo isolati sotto forma di basi libere o di uno dei loro sali.
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, in cui la reazione di isomerizzazione è condotta in soluzione idroalcoolica a riflusso, preferibilmente in etanolo acquoso, in presenza di rodio tricloruro.
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che come composto di partenza si usa un derivato funzionale dell'acido ftalidilacetico.
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che il derivato funzionale è il cloruro.
  13. 13. Procedimento per la preparazione di un composto di formula Ib (Ib) in cui X rappresenta un gruppo N-protettivo stabile in condizioni ossidative, Y rappresenta un gruppo acilico oppure NXY rappresenta un gruppo succinimido, maleimido o ftaliraido eventualmente sostituito, caratterizzato dal fatto che si tratta un composto di formula la (la) in cui X ed Y sono come sopra definiti, con una soluzione idroalcooli ca a riflusso in presenza di RhCl^.
  14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 13, in cui la reazione di isomerizzazione è condotta in soluzione idroalcoolica, preferibil mente in etanolo acquoso.
  15. 15. Procedimento per la preparazione di 4-acetossi-3-aminoazeti din-2-oni disostituiti sull'azoto aminico di formula VIII (VIII) in cui X rappresenta un gruppo N-protettivo stabile in condizioni ossidative, Y rappresenta un gruppo acilico oppure NXY rappresenta un gruppo succinimido, maleimido o ftalimido eventualmente sostituito, caratterizzato dal fatto ches (a) si sottopone un composto di formula Ib (Ib) in cui X, Y ed NXY sono come sopra definiti, ad un'ossidazione in condizioni che non influenzano l'anello β-lattamico; e (b) si tratta il composto cosi ottenuto di formula IX (IX) con un peracido in acido acetico in presenza di un catalizzatore metallico, per esempio RuCl3 o rutenio su carbone.
  16. 16. Procedimento secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che come materiale di partenza si usa un 3-(N-benzilosBicarbo nil-N-fenilacetil)amino-1- (1-propen-l-il)azetidin-2-one.
  17. 17. Procedimento secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (b), l’ossidazione catalitica viene effet tuata mediante acido peracetico in acido acetico in presenza di rutenio su carbone.
  18. 18. Procedimento per la preparazione del 4-acetossi-3-fenilacetami doazetidin-2-one, caratterizzato dal fatto che: (a) si tratta un 3-amino-l-propenilazetidin-2-one di formula II (II) in cui propenile è allile o 1-propen-l-ile od una miscela dei due, con un derivato funzionale dell'acido fenilacetico; (b) si introduce nel composto cosi ottenuto di formula X (X) in cui propenile è come sopra definito, un gruppo N-protettivo R1 stabile in condizioni ossidative; (c) dopo aver trasformato, al termine di uno dei passaggi (a) o (b), il gruppo allile eventuale in un gruppo 1-propen-l-ile, si tratta il composto cosi ottenuto di formula XI (XI ) con permanganato di potassio; (d) si sottopone il prodotto cosi ottenuto di formula XII (XII ) in cui è un gruppo N-protettivo, ad un'ossidazione catalitica con un peracido in acido acetico; ed (e) si sblocca il gruppo protettivo R1 del composto cosi ottenuto di formula XIII (XIII)
  19. 19. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (a), come derivato funzionale dell'acido fenilacetico si usa il fenilacetilcloruro.
  20. 20. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (a), come derivato funzionale, si usa il fenilacetato di metile, si opera in presenza di penicillinacilasi e si isola il (3S)-l-propenil-3-fenilacetaraidoazetidin-2-one.
  21. 21. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che, come materiale di partenza, si usa il 3-amino-l-(1-propen-1-il)azetidin-2-one e si isola il (3S)-3-fenilacetamido-1-(1-propen-1-il)azetidin-2-one.
  22. 22. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (b), il gruppo protettivo R1 è il benzilossi. carbonile.
  23. 23 Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (d), l'ossidazione catalitica viene effettuata mediante acido peracetico in acido acetico in presenza di rutenio su carbone.
  24. 24. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (b), il gruppo protettivo è il gruppo benzilossicarbonile, nel passaggio (d) l'ossidazione catalitica viene effettuata mediante acido peracetico in acido acetico in presenza di rutenio su carbone e nel passaggio (e) lo sblocco del gruppo protettivo R1 viene effettuato mediante idrogenazione catalitica.
  25. 25. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (a), si usa il 3-amino-l-(l-propen-l-il)aze tidin-2-one, come derivato funzionale dell'acido fenilacetico si usa il fenilacetato di metile, si opera in presenza di penicillinacilasi e si isola il (3S)-3-fenilacetamido-1-(1-propen-l-il)azetidin-2-one; nel passaggio (b) il gruppo protettivo R1 è il gruppo benziloesicarbo nile; nel passaggio (d) l'ossidazione catalitica viene effettuata mediante acido peracetico in acido acetico in presenza di rutenio su carbone e nel passaggio (e) lo sblocco del gruppo protettivo viene effettuato mediante idrogenazione catalitica e si isola il (3S,4S)-4-acetossi-3-fenilacetamido-azetidin-2-one.
  26. 26. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (a), come materiale di partenza, si usa il (3S)-3-amino-l- (1-propen-l-il)azetidin-2-one ottenuto per idrolisi del 3-fenilacetamido-l-( 1-propenil)azetidin-2-one in presenza di penicillinacilasi.
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