ITMI960413A1

ITMI960413A1 - Composti coniugati di acidi biliari con tio-taurina e suoi n-alchilderivati

Info

Publication number: ITMI960413A1
Application number: IT96MI000413A
Authority: IT
Inventors: Massimo Parenti
Original assignee: Prodotti Chimici Alimentari
Priority date: 1996-03-04
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 1997-09-04
Also published as: IT1283182B1; ITMI960413A0; EP0793967A3; EP0793967A2

Description

DESCRIZIONE dell 'invenzione industriale

La presente invenzione riguarda nuovi composti dotati di attività farmacologica derivati dalla coniugazione tra gli acidi biliari e la tio-taurina ed N-alchil derivati della stessa.

Gli acidi biliari, quali l’acido ursodesossicolico (UDCA), l’acido chenodesossicolico (CDCA), l’acido colico, l’acido desossicolico, l’acido iocolico e l’acido iodesossicolico, sono noti per le loro proprietà terapeutiche e vengono ormai utilizzati da lunghi anni nella cura delle disfunzioni del distretto epatico.

L’acido ursodesossicolico, in particolare, la cui struttura è qui sotto riportata,

viene impiegato diffusamente nel trattamento delle disfunzioni epatiche, in guanto agisce sia attenuando l’effetto tossico di alcuni sali biliari, come per esempio il litocolato, sulle vie metaboliche, sia diminuendo il danno mitocondriale, diluendo i sali biliari tossici attraverso una ipercoleresi ed aumentando l’effetto immunomodulante degli acidi biliari stessi.

Così come l’UDCA anche i suoi derivati coniugati con taurina vengono comunemente impiegati per la cura delle malattie del distretto epatico.

Il brevetto italiano n. 1167038 descrive un procedimento per la sintesi dell’acido tauro-ursodesossicolico, qui sotto raffigurato,

basato sull’ impiego di etiletossicarbonil-l,2-diidrochinolina (EEDQ) ed isobutil-isobutossicarbonil-l,2-diidrochinolina (UDQ) quali agenti copulanti, mentre nel brevetto italiano n. 1197330 viene descritto un procedimento per la produzione e per la cristallizzazione dell’acido tauro-ursodesossicolico in forma bi-idrata.

Il brevetto statunitense n. 5,260,462 si riferisce invece ad un metodo per la purificazione dell’acido tauro-ursodesossicolico bi-idrato, mediante l’utilizzo di resine a scambio ionico.

Nella domanda di brevetto italiano n. MI91A001059 vengono descritti gli N-alchil derivati del TUDCA che, oltre ad essere anch’essi dotati delle medesime proprietà farmacologiche del TUDCA, sono anche resistenti alla deconiugazione indotta dai batteri presenti nel colon che può portare alla formazione di acidi biliari tossici.

E’ stata ora sintetizzata una nuova classe di composti, che costituiscono Γ oggetto della presente invenzione, aventi la struttura qui sotto riportata, dove:

Y rappresenta il residuo dell’acido ursodesossicolico, chenodesossicolico, colico, desossicolico, iocolico, iodesossicolico;

R rappresenta H oppure un alchile C1-C4;

X rappresenta H, Na, K, Li, 1⁄2 Mg, 1⁄2 Ca, oppure un radicale di un amminoacido basico, quale per esempio lisina, arginine, omitina ed istidina, o di colina.

Detti composti possono efficacemente stimolare la omeostasi delle cellule epatiche e ristabilire la capacità funzionale degli epatociti, agendo come attivatori enzimatici; sono inoltre in grado di migliorare i parametri biochimici del fegato ed avere un effetto terapeutico considerevole nelle epatopatie croniche colesteriche, quali la cirrosi biliare primitiva, le colongiti sclerosanti, le epatiti croniche e la cirrosi epatica. I composti oggetto della presente invenzione sono inoltre dei farmaci particolarmente importanti per quello che riguarda la dissoluzione dei calcoli biliari e l’abbassamento del contenuto di colesterolo nei liquidi organici.

Senza che ciò possa essere interpretato come una limitazione dell’invenzione, sembra plausibile che questi non indifferenti vantaggi siano probabilmente dovuti alla presenza simultanea del gruppo -S02 e del gruppo -SH; i gruppi -SH, infatti, svolgono una funzione di prevenzione, di ritardo e di inibizione della lipoperossidazione dei mitocondri e dei microsomi, che sono degli induttori potenti verso quegli enzimi che contengono gruppi -SH, come per esempio il glutatione, il coenzima A, la esochinasi, la L.D.H. e la deidrogenasi dell’acido succinico.

Un’altra proprietà non trascurabile di questi nuovi composti è rappresentata dal fatto che, non essendo delle molecole presenti nell’ insieme degli acidi biliari dei mammiferi, dovrebbero essere verosimilmente resistenti alla deconiugazione batterica, pur essendo riconosciuti come acidi biliari coniugati fisiologici. Per questo motivo, i presenti composti possono svolgere le proprie funzioni terapeutiche più efficacemente e per un periodo di tempo nettamente superiore rispetto agli acidi biliari coniugati comunemente presenti nella bile dei mammiferi che, una volta raggiunto l’intestino, vengono invece deconiugati.

Tra i nuovi composti oggetto della presente invenzione, rivestono particolare importanza quelli qui sotto raffigurati

Ulteriori oggetti della presente invenzione sono rappresentati dalle composizioni farmaceutiche contenenti detti nuovi composti e dal procedimento di sintesi per l’ottenimento degli stessi.

La preparazione dei composti oggetto della presente invenzione è caratterizzata dai seguenti stadi:

a) preparazione delTanidride mista dell’acido biliare con un alchilalogeno carbonato, avente la struttura qui sotto riportata:

in cui Alk rappresenta un radicale alchilico C1-C4 e il significato di Y è uguale a quello precedentemente descritto;

b) reazione di detta anidride mista con il composto qui sotto raffigurato:

dove i sig cat d e X sono uguali a quelli precedentemente desc tt ; c) purificazione ed isolamento dei composti così ottenuti.

I seguenti esempi vengono fomiti a scopo unicamente illustrativo e non limitativo dell’invenzione.

ESEMPIO 1

a) Anidride mista deU’acido ursodesossicolico

Ad una sospensione di 50 g di UDCA e 13 g di trietilammina in 300 mi di acetone raffieddata a -10° C, si aggiungono sotto agitazione 14 g di etilcloroformiato, gocciolando per un tempo di circa 15-30 minuti e mantenendo la temperatura compresa tra -10 e -5° C. Terminata l’aggiunta, si mantiene la sospensione sotto agitazione per 15-30 minuti, lasciando salire la temperatura della stessa fino ai valori ambientali. La sospensione viene quindi filtrata, separando così la trietilammina cloridrata dalla soluzione organica contenente ranidride mista dell’UDCA, che viene usata tal quale per la reazione successiva.

b) Sale sodico dell’acido tio-tauroursodesossicolico

Si prepara una soluzione di 18 g di tiotaurina (acido 2-ammino-etantiosolfonico) in 127 mi di NaOH 1 N.

In detta soluzione si versa la soluzione dell’anidride mista ottenuta al punto a); la soluzione così formatasi viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore e quindi filtrata per rimuovere la tiotaurina non reagita.. c) Separazione e filtrazione del sale sodico dell’acido tio-tauroursodesossicolico

La soluzione del punto b) viene concentrata a secco sotto vuoto alla temperatura massima di 50° C. Sul residuo così ottenuto si aggiungono 200 mi di etanolo; si tiene in agitazione per un’ora, dopo di che si filtra. La soluzione così ottenuta viene concentrata a piccolo volume, sotto vuoto, alla temperatura massima di 50° C; la soluzione concentrata viene quindi aggiunta a 21 di acetone freddo, tenuta per una notte sotto agitazione; dopo filtrazione il prodotto così ottenuto viene essiccato a 50° C sotto vuoto, ottenendo 40 g di sodio tio-tauro-urso-desossicolato.

Analisi elementare;

• teorico; C: 58%; H: 8.24%; N; 2.6%;

• sperimentale; C: 57.5%; H; 8.6%; N: 2.4%.

Per quanto riguarda le composizioni farmaceutiche della presente invenzione, esse si caratterizzano per il fatto di contenere quale principio attivo un composto avente formula I o Π, unitamente ai consueti eccipienti e veicolanti. In particolare, quale termine di riferimento per le composizioni della presente invenzione, possono essere prese le composizioni farmaceutiche contenenti quali principi attivi i coniugati di acidi biliari con taurina ed in particolare dell’acido ursodesossicolico.

Analogo riferimento può essere fatto per quanto riguarda dosaggi e posologie.

Claims

Rivendicazioni

dove: Y rappresenta il residuo dell’acido ursodesossicolico, chenodesossicolico, colico, desossicolico, iocolico, iodesossicolico; R rappresenta H oppure un alchile C1-C4; X rappresenta H, Na, K, Li, 1⁄2 Mg, 1⁄2 Ca, oppure un radicale di un amminoacido basico o di colina.
2) Composti secondo la rivendicazione 1, in cui detto amminoacido basico è selezionato tra lisina, arginina, omitina ed istidina.
3) Composti secondo la rivendicazione 1 in cui Y è il residuo dell’acido urso-desossicolico.
4) Composti secondo la rivendicazione 1, di formula:

dove X ha Io stesso significato indicato nella riv. 1. S) Composizione farmaceutica caratterizzata dal contenere, quale composto attivo, un composto secondo la rivendicazione 1, unitamente ai comuni eccipienti e veicolanti. 6) Uso di un composto secondo la rivendicazione 1, come sostanza medicinale nella terapia di epatopatie, epatiti, cirrosi epatica e calcolosi biliare. 7) Procedimento per la preparazione di composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dai seguenti stadi: a) preparazione dell’anidride mista di detto acido biliare con un alchilalogeno carbonato, avente struttura:

in cui Alk rappresenta un radicale alchilico C1-C4 e Y rappresenta il residuo dell’acido ursodesossicolico, chenodesossicolico, colico, desossicolico, iocolico, iodesossicolico; b) reazione di detta anidride mista con il composto:

c) purificazione ed isolamento del composto cosi ottenuto. 8) Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui detto acido biliare è l’acido ursodesossicolico. 9) Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui detto alchilalogeno carbonato è etilcloroformiato. 10) Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui X è sodio,