ITMI950959A1 - Procedimento biocatalitico per l'ottenimento degli enantiomeri otticamente puri del flurbiprofen - Google Patents
Procedimento biocatalitico per l'ottenimento degli enantiomeri otticamente puri del flurbiprofen Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI950959A1 ITMI950959A1 IT95MI000959A ITMI950959A ITMI950959A1 IT MI950959 A1 ITMI950959 A1 IT MI950959A1 IT 95MI000959 A IT95MI000959 A IT 95MI000959A IT MI950959 A ITMI950959 A IT MI950959A IT MI950959 A1 ITMI950959 A1 IT MI950959A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- acid
- esterification
- process according
- formula
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 title abstract description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 title description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N (S)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 16
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 2-fluoro-4-biphenylyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 claims 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- CPJBKHZROFMSQM-NSHDSACASA-N flurbiprofen methyl ester Chemical compound FC1=CC([C@H](C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CPJBKHZROFMSQM-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588264 Rhizopus javanicus Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
E' descritto un procedimento per la preparazione degli enantiomeri otticamente puri del Flurbiprofen di formula I (FORMULA I) che comprende l'esterificazione dell'acido racemo con un alcool alifatico inferiore in presenza di lipasi da Candida antarctica supportata, e separazione dell'estere dall'acido.
Description
"PROCEDIMENTO BIOCATALITICO PER L'OTTENIMENTO DEGLI
ENANTIOMERI OTTICAMENTE PURI DEL FLURBIPROFEN"
La presente invenzione si riferisce a un procedimento per l'ottenimento di enanticmeri otticamente puri di Flurbiprofen.
I derivati dell 'acido fenilpropicnico costituiscono una inportante classe di farmaci a nti infiammatori (Νση-St eroi dal Anti-Inflamnatory Drugs, NSAIDs) . Sebbene solo gli (S) -enanticmeri possiedano l'attività farmacologica desiderata, questi conposti vengono inpiegati cerne racemati, a parte il caso dell' (S)-Naproxen. L' impiego di un singolo enantiomero responsabile di una specifica attività è sempre desiderabile nella formulazione di un farmaco, poiché il racemo può dare effetti collaterali dannosi o falsare l'efficienza terapeutica. Nel caso di alcuni acidi arilprcpionici (p. es. l'ibuprofen) l'enantiomero R subisce in vivo una irreversibile inversione chirale ad opera di sistemi enzimatici ed è quindi possibile utilizzare il racemato senza complicazioni. Per altri, non soggetti ad inversione in vivo, è necessario disporre di sintesi asimmetriche che conducano esclusivamente all ' enantiomero desiderato o, in alternativa, di metodi di risoluzione del prodotto racemi co.
II Flurbiprofen, o acido 2-(2-fluoro-4-bifenilil)prcpionico, avente la seguente formula (1)
CH
COOH (1)
è un antiinfianmatorio non steroideo che rientra nella classe sopra citata dei derivati dell'acido 2-fenilprcpicnico. Tale farmaco è tuttora conmerciali zzato come racemo, sebbene sia ben documentata la differente attività farmacologica posseduta dai singoli enantiomeri (Geisslinger, G. et al. ; Life Sciences, 54, PL 173-177, 1994) e dalla miscela racemica {Wechter, W.J. et al. ; Chirality 5, 492-494, 1993) .
La risoluzione della miscela racemica del Naproxen per mezzo della idrolisi enant ioselettiva di un suo estere con lipasi da Candida cylindracea è stata riportata da Gu, Q.M. e al. ; Tetrahedron Lett. 27, 1763-1766, 1986. Con questo metodo si ottiene l'enantiomero S(+) di interesse farmacologico.
Nel caso dell 'estere metilico del Flurbiprofen racemo, le prove condotte con diverse lipasi da Candida cylindracea, Candida lipolitica, Pseudomonas cepacia, Mucor miehei, Rhizopus arrhizus, Rhizopus javanicus, Mucor javanicus, Aspergillus niger, pancreas di maiale nonché esterasi da fegato di maiale hanno tutte dato esito negativo. La reazione di idrolisi enzimatica decorre solo nel caso di lipasi da Candida antarctica inmobilizzata (nota con il marchio ccmnerciale Novozym 435^ ) , in particolari condizioni di reazione, data la scarsa solubilità in acqua del Flurbiprofen. L'eccesso enanticroerico è troppo basso per fini industriali.
Un successivo tentativo di transesterificazione enantioselettiva dell'estere metilico di Flurbiprofen racemo con alcoli primari alitatici inferiori, condotto con lipasi da Candida antarctica o da Mucor miehei, sebbene ottimizzato in funzione dell'eccesso enanticmerico grazie alla particolare selezione del solvente di reazione, non era proponibile come procedimento industrialmente praticabile a causa della difficile separazione degli esteri dei due enantiomeri dalla miscela di reazione. L'utilizzo di airminoaicoii cane agenti di transesterificazione (vedi ad es. Palomer, A. e al. , Chirality, 5, 320-328, 1993 per la risoluzione del Ketcprofen) si rivelava assolutamente inefficace, a causa dell'assenza di reattività degli anminoalooli.
L'esterificazione enantioselettiva di acidi 2-arilpropionici catalizzata da lipasi inmòbi li zzata da Candida antarctica è stata descritta dal punto di vista meccanicistico da Arrayo e Sinisterra (J. Org. Chem. ; 59, 4410-4417, 1994) . Il procedimento viene descritto per una ampia serie di acidi 2-arilprcpicnici, in particolare ibuprofen, chetoprofen e l'acido 2-fenilpropianioo. Secondo quanto descritto in questo riferimento, le principali variabili che influiscono positivamente sull'andamento della reazione seno la temperatura, la quantità di enzima, il tempo di reazione e il rapporto acido/alcol. Le condizioni migliori sono una temperatura inferiore a 24 °C e una conversione in estere maggiore del 50%. Anche la polarità del solvente ha un'importante influenza nell'esterificazione, che, nel caso dell'acido 2-fenilpro picrico e dell · Ibuprof en è positivamente influenzata da solventi a polarità decrescente (lipofili) e il miglior risultato è dato da 11 'isootta no. L'esterificazione enant ioselettiva del Flurbiprofen, condotta in metilisobutilchetone decorre in maniera poco soddisfacente a causa delle dimensioni della molecola dell'acido, ma anche per la minore lipofilia del solvente.
Attualmente non è tuttora disponibile un procedimento per la risoluzione della miscela racema del Flurbiprofen con l'ottenimento dell 'enant iomero S( ) farmacologicamente attivo con rese industrialmente convenienti .
Descrizione dell* invenzione
E* stato ora trovato che se il procedimento di risoluzione della miscela racemica di Flurbiprofen per mezzo della esterificazione dell'acido in presenza di lipasi da Candida antarctica supportata viene condotto in un mezzo solvente scelto tra acetonitrile , cloroformio, die loremet ano , dietil etere, diossano, si ottiene l'enantiomero farmacologicamente attivo con purezza ottica soddisfacente.
Pertanto, è un oggetto della presente invenzione un procedimento biocatalitico per l'ottenimento degli enanticmeri otticamente puri dell 'acido 2-(2-fluoro~4-bifenilil)prcpionico che ccnprende:
a) l 'esterificazione dell'acido ( ) - (R , S ) -2- ( 2-f luoro-4-bifenilil ) -propionico di formula 1
COOH
(1)
con un alool C^-Cg alchile alifatico in presenza di lipasi da Candida an tare tic a supportata;
b) separazione dalla miscela di reazione dello stadio a) dell'estere dell'acido (-)-(R)-2-(2-fluoro-4-bifenilil)propicnico di formula 2
CH.
CH COOR (2)
dove R è C^-Cg alchile;
c) isolamento dalla miscela di reazione dello stadio a) dell'acido ( )-( S ) -2- ( 2-f luoro-4-bif en il il Ipropicnico di formula 3
?H3
:v COOH
caratterizzato dal fatto che lo stadio di esterificazione è condotto in un solvente scelto nel gruppo costituito da acetonitrile, cloroformio, diclorometano, dietil etere, diossano.
Secondo la presente invenzione, le condizioni di reazione dello stadio di esterificazione biocatalitica, cerne pure degli stadi di separazione e isolamento seno convenzionali e note all’esperto del settore.
L'esterificazione con lipasi può essere condotta secondo quanto descritto da Arrayo e Sinisterra nel già citato J. Qrg. Chem. , 59, 4410-4417, 1994.
La lipasi utilizzata è disponibile in caimercio, ad esetrpio dalla Novo Nordisk con il marchio NovozymP 435.
E' stato accertato che la natura dell'alcol alifatico non influenza l'enantioselettività dell'esterificazione. Per ragioni economiche è preferito il metanolo.
Secondo la presente invenzione, la tenperatura di esterificazione non è particolarmente critica e può variare dalla temperatura airbiente fino ad una tenperatura che non porti alla denaturazione della lipasi. Preferibilmente la tenperatura di reazione è 45 °C. In un aspetto preferito del procedimento secondo l'invenzione la concentrazione del substrato è 10 mg/ml di solvente, la concentrazione dell'enzima è 100 mg /mi.
Il rapporto acido/alcol può essere conpreso tra 1:1 e 1:10, preferibilmente tra 1:1 e 1:3, senza influenzare in modo significativo la velocità di reazione e la purezza ottica del prodotto ottenuto.
Solventi preferiti sono diossano e cloroformio. E* particolarmente preferito il die lorcmet ano , anche se, a differenza di quanto accade con solventi piO polari, si osserva un notevole adsorbimento sull'enzima sia di reagente, sia di prodotto.
La separazione degli enant iomeri è condotta ccn procedure note all'esperto del settore. Pure note seno le procedure di cristallizzazione dei singoli enant icmeri.
E' stato sorprendentemente osservato che la purezza ottica dell'acido residuo migliora oon il procedere dell ‘esterificazione solo fin quando la conversione ha raggiunto circa il 50%; al di sopra di questo valore non si osserva alcun miglioramento dell 'e ace sso enant iomer ico .
In un suo secondo aspetto, la presente invenzione si riferisce a un procedimento nel quale l'esterificazione della miscela racemica con lipasi viene arrestata a circa il 45% di conversione.
In un suo terzo aspetto, la presente invenzione si riferisce a un procedimento per l'ottenimento di acido (+)-(S)-2-(2-fluoro~4-bifenilil)propionico che coup rende
a) l'esterificazione dell 'acido (±)-(R,S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil)-propionico di formula 1
ΓΗ COOH (1) con un alcol Cj-Cg alchile a 11 fatico in presenza di lipasi da Candida antarctica supportata;
b) separazione dalla miscela di reazione dello stadio a) dell'estere dell'acido ( - ) - ( R ) -2- ( 2-f luoro-4-bif en il il ) propi onico di formula 2
CH COOR (2)
deve R è C^-Cg alchile;
c) isolamento dalla miscela di reazione dello stadio a) dell'acido ( )-( S ) -2- ( 2-f luoro-4-bif en il il ) propi onico ;
d) esterificazione dell 'enant iomero ( )-(S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil)-propicnico secondo la procedura dello stadio a)
e) separazione dalla miscela di reazione dello stadio d) dell'estere dell'acido (-)-(R) secondo la procedura dello stadio b) ;
f) isolamento dalla miscela di reazione dello stadio d) dell'acido ( )-(S)-2-(2-fluoro~4-bifenilil)propionioo; caratterizzato dal fatto che l'esterificazione delio stadio a) è condotta fino ad un grado di conversione compreso fra il 40% e il 50% e l'esterificazione dello stadio d) è condotta fino ad un grado di conversione di non oltre il 30%.
In tal modo, dallo stadio a) si ottiene l'estere {-)-R con un valore di eccesso enantiomerico (ee) dell' 84%, facilmente aumentabile al di sopra del 90% per cristallizzazione da esano. L'acido non reagito, recuperato dalla miscela di reazione, secondo lo stadio c) , per estrazione con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio seguita da acidificazione, ha un ee di circa il 60%. Sottoponendolo a un successivo riciclo con la stessa lipasi, ma fino ad un grado di conversione di non oltre il 30%, si ottiene ( )-(S)-flurbiprofen con ee>95% e si recupera (R)-(-)-flurbiprofen metil estere di bassa purezza enanticmerica (ee 68%) .
L'estere (R)-(-) di bassa purezza enantiomerica ottenuto nel secondo ciclo, dopo idrolisi con NaCH 2.5 N in acqua/etanolo a ricadere, fornisce flurbiprofen racemico che viene riciclato. Per quanto riguarda lo stesso estere (R)-(-) di più elevata purezza ottica, ottenuto nel primo ciclo di esterificazione, esso può essere idrolizzato in ambiente acido per dare 1' (R) -flurbiprofen o, se questo non interessa, in airbiente alcalino per fornire flurbiprofen racemico da riciclare.
Per evitare fenomeni di adsorbimento sull'enzima è preferibile utilizzare come solvente diclorametano addizionato del 5% di acetonitr ile .
Il seguente esempio illustra ulteriormente l'invenzione.
ESEMPIO
Preparazione dell* (+)-(S)-Flurbiprofen
Flurbiprofen racemico (10 g) viene disciolto in CH^Clj (1 litro) contenente il 5% di acetonitrile. Alla soluzione vengono aggiunti 5 mi di metanolo e 100 g di Novozym 435; la sospensione è incubata a 45eC in agitatore rotante (300 rpm) . Dopo 6 ore, quando la conversione del substrato ha raggiunto il 43%, la reazione viene bloccata filtrando l'enzima e il solvente distillato sotto vuoto. Il residuo ottenuto (10,30 g) , costituito da flurbiprofen non reagito e dal suo estere metilico, viene ripartito tra una soluzione acquosa di NaHCO^ (3 g in 200 mi di acqua) ed esano. La fase organica contenente l'estere, portata a secco, fornisce 4,5 g di (-)-(R) -flurbiprofen metil estere (resa 42% f pf 37-38eC, ee 84%) . Dcpo cristallizzazione da esano l'ee dell'estere sale al 92 %· Dalla fase acquosa per acidificazione con H2sc>4 si ottiene un precipitato bianco (5,5 g) di (+)-(S)-flurbiprofen (ee 60%, resa 55%) . Questo viene disciolto in 0,55 litri di CI^Clj contenente il 5% di acetonitrile, si aggiungono 3 mi di metanolo e la sospensione incubata a 45°C sotto agitazione in presenza di Novozym 435 recuperato dal precedente stadio di esterificazione (previo essiccamento sotto vuoto a t.a. ) . Dopo 5 ore di incubazione, raggiunta una conversione del substrato del 25%, la reazione viene bloccata filtrando l'enzima e il filtrato portato a secco. Il residuo ottenuto viene ripartito cane indicato sopra tra NaHCO^ aq. ed esano. La fase organica portata a secco fornisce 1,4 g di (-)-(R)-f luibiprofen metil estere (ee 68%, resa 24%) . La fase acquosa viene acidificata e il precipitato ottenuto raccolto per filtrazione, lavato oon acqua e seccato. Si ottengono 4,05 g di (+ )-(S)-flurbiprofen (74% resa) , pf 107~108°C, ee >95%, [0(]D 41,4 (c 1, CHCI3) . Idrolisi acida di (-)-(R) -Flurbiprofen metil estere
A una soluzione di ( — > — ( R ) — f lurbiprofen metil estere (1 g, ee 92%) in 50 mi di diossano si aggiungono 25 mi di al 10% e la miscela viene posta a ricadere. Dopo 2 h alla soluzione si aggiungono 50 mi di H2O e si estrae ccn t-butil metil etere. La fase organica anidrificata e portata a secco fornisce (-J-(R)-f lurbiprofen come solido bianco (920 mg, resa 98%, pf 107-108*0 avente un ee del 90%, jOC]D-38,2 (c 1, CHC13) .
Racemizzazione dell 1 (-)-(R)-Flurbiprofen metil estere
A una soluzione di (-)-(R)-flurbiprofen metil estere (1 g, ee 76%) in 10 mi di etanolo si aggiunge NaCH acquoso (0,3 g in 5 mi di H20) e la soluzione viene posta a ricadere. Dqpo 3 h la miscela di reazione, raffreddata a temperatura ambiente, viene acidificata e il precipitato che si ottiene raccolto per filtrazione, lavato oon acqua e essiccato. Si ottengono 0,9 g (resa 96%) di (+)-flurbiprofen.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per l'ottenimento degli enantianeri otticamente puri dell'acido (+J-(R,S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil)propianico che ccnprende : a) esterificazione dell 'acido (+j-2-(2-fluoro-4-bifenilil)prcpianico di formula 1 \ 3 CH COOH (1) con un alcol C^-Cg alchile alifatico in presenza di lipasi da Candida antarctica supportata; b) separazione dalla miscela di reazione dello stadio a) dell'estere dell'acido ( - ) - ( R ) -2- ( 2-f 1 uoro-4 -bif en il il ) propi cnico di formula 2 ! 3 CH COOR (2) dove R è Cj-Cg alchile; c) isolamento dalla miscela di reazione dello stadio a) dell'acido (+)-(S)-2- ( 2-f luoro-4-bif enil il )propi onico di formula 3 3 c: COOH (3) F caratterizzato dal fatto che lo stadio di esterificazione a) è condotto in un solvente scelto nel gruppo costituito da acetcnitrile, cloroformio, diclorometano, dietil etere, diossano.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il solvente è diclorometano.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il solvente è diclorometano addizionato del 5% di acetonitrile.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-3 , caratterizzato dal fatto che il rapporto acido/al col è compreso tra 1:1 e 1:10, preferibilmente tra 1:1 e 1:3.
- 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che l'alcol è metanolo.
- 6. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-5, caratterizzato dal fatto che lo stadio a) è condotto alla temperatura di 45°C.
- 7. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6, caratterizzato dal fatto che lo stadio a) viene arrestato a circa il 45% di conversione dell'acido in estere.
- 8. Procedimento per l'ottenimento dell'acido ( )-{S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil)propionico di formula 3 ?H3 :v COOH (3) che corrp rende a) l'esterificazione dell 'acido (+j-(R,S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil)-propLanico di formula 1 COOH (1) con un alaol C^-Cg alchile alifatico in presenza di lipasi da Candida antarctica supportata; b) separazione dalla miscela di reazione dello stadio a) dell'estere dell'acido ( - ) - ( R ) -2- ( 2-f luoro-4-bif en il il ) propi onico di formula 2 CH CH COOR (2) dove R è Cj-Cg alchile; c) isolamento dalla miscela di reazione dello stadio a) dell'acido ( )-{ S ) -2- ( 2-f luoro-4-bifen il il ) prò pioni co; d) esterificazione dell 'enant iomero (+)-(S)-2-(2-fluoro-4-bifenilil)~ propicnico secondo la procedura dello stadio a) ; e) separazione dalla miscela di reazione dello stadio d) dell'estere dell'acido (-)-(R) secondo la procedura dello stadio b) ; f) isolamento dalla miscela di reazione dello stadio d) dell 'acido ( )-( S ) -2- ( 2-f luoro-4-bi f en il il ) prò pi cni co ; caratterizzato dal fatto che gli stadi di esterificazione a) e d) sono condotti in un solvente scelto nel gruppo costituito da acetonitrile, cloroformio, diclorometano, dietil etere, diossano e che la reazione di esterificazione viene arrestata quando la conversione acido/estere dello stadio a) è compresa tra il 40% e il 50% e non oltre il 30% nello stadio d).
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che il mezzo solvente è diclorometano addizionato del 5% di acetonitrile.
- 10. Procedimento secondo le rivendicazioni 8-9,caratterizzato dal fatto che il rapporto acido/alool è ocnpreso tra 1:1 e 1:10, preferibilmente tra 1:1 e 1:3.
- 11. Procedimento secondo le rivendicazioni 8-10, caratterizzato dal fatto che l'alcol è metanolo.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI950959A IT1274482B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento biocatalitico per l'ottenimento degli enantiomeri otticamente puri del flurbiprofen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI950959A IT1274482B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento biocatalitico per l'ottenimento degli enantiomeri otticamente puri del flurbiprofen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITMI950959A0 ITMI950959A0 (it) | 1995-05-12 |
ITMI950959A1 true ITMI950959A1 (it) | 1996-11-12 |
IT1274482B IT1274482B (it) | 1997-07-17 |
Family
ID=11371583
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ITMI950959A IT1274482B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento biocatalitico per l'ottenimento degli enantiomeri otticamente puri del flurbiprofen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
IT (1) | IT1274482B (it) |
-
1995
- 1995-05-12 IT ITMI950959A patent/IT1274482B/it active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI950959A0 (it) | 1995-05-12 |
IT1274482B (it) | 1997-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20100087525A1 (en) | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester | |
HU197942B (en) | Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids | |
BRPI0702897A2 (pt) | processo para preparar um intermediário de pregabalina | |
EP0644949B1 (en) | A process for the preparation of s-(+)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid by enzyme-catalysed enantioselective hydrolysis | |
EP0605033B1 (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer | |
EP0274277B1 (en) | A process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives | |
US5169779A (en) | Process for the preparation of methyl (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionate | |
JP2852545B2 (ja) | 複数の不斉点を持つ光学活性化合物および製造法 | |
ITMI950959A1 (it) | Procedimento biocatalitico per l'ottenimento degli enantiomeri otticamente puri del flurbiprofen | |
EP0328125A2 (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic alpha-alkyl-substituted primary alcohols | |
EP0672165B1 (en) | A process for the preparation of s-(+)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid by enzyme-catalysed enantioselective transesterification in an organic solvent | |
JPH0343095A (ja) | ビニル2‐アリールプロピオネートの酵素による分解法 | |
US20100036150A1 (en) | Mandelic acid derivatives and preparation thereof | |
US11008594B2 (en) | Process for the preparation of triple-bond-containing optically active carboxylic acids, carboxylate salts and carboxylic acid derivatives | |
HRP20040057A2 (en) | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl) acetic acid | |
JP2687789B2 (ja) | 光学活性3−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 | |
US5587318A (en) | Process for preparing(s)-α-methylarylacetic acids | |
US20040053401A1 (en) | Preparation of enantiomerically pure hydroxy esters and acids | |
Feichter et al. | Chemoenzymatic preparation of optically active long-chain 3-hydroxyalkanoates | |
SI9300361A (en) | Enzymatic process for separation of racemic delta-valericlactones mixture | |
JP2000023693A (ja) | 光学活性な2−アセチルチオ−3−フェニルプロピオン酸の製造方法 | |
EP1196622B1 (en) | The use of orthoesters for the synthesis of chiral acids in biocatalyzed irreversible esterification processes | |
PL218348B1 (pl) | Sposób otrzymywania enancjomerów 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu | |
US20030003552A1 (en) | Method for kinetic resolution of racemates of alcohols or carboxylic acid esters | |
JPH05227991A (ja) | 光学活性な3−ピロリジノール誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
0001 | Granted |