ITMI20112219A1 - Forme cristalline di dexlansoprazolo - Google Patents
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Description
“FORME CRISTALLINE DI DEXLANSOPRAZOLOâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuove forme cristalline di (R)-2-[[[3-metil-4(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridil]metil]sulfinil] benzimidazolo (Dexlansoprazolo) e l’uso di una nuova forma cristallina, in particolare idrata e solvatata con etanolo, in un procedimento per la preparazione di Dexlansoprazolo amorfo.
STATO DELLA TECNICA
Dexlansoprazolo, ovvero (R)-2-[[[3-metil-4(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridil]metil]sulfinil] benzimidazolo, à ̈ un enantiomero del lansoprazolo, un inibitore di pompa protonica noto da WO 92/08716 utilizzato nel trattamento di varie patologie, quali esofagiti erosive, riflusso gastro-esofageo e disordini gastro-intestinali. EP 1552833 descrive Dexlansoprazolo in forma sesquiidrata e riporta che Dexlansoprazolo in forma amorfa à ̈ scarsamente stabile e fornisce una sua composizione solida stabile con una base non tossica. È noto che il Dexlansoprazolo in forma amorfa presenta una maggiore solubilità in acqua, rispetto alla forma cristallina, e quindi possiede una maggiore biodisponibilità . È quindi preferito l’uso di Dexlansoprazolo in forma amorfa rispetto alla forma cristallina nell’allestimento di composizioni farmaceutiche solide.
EP 1552833 riporta che Dexlansoprazolo in forma amorfa può essere ottenuto per essiccamento di una sua forma cristallina idrata, ad una temperatura compresa tra circa 20 e 100°C, ma la parte sperimentale dimostra che tale essiccamento à ̈ in realtà effettuato solamente ad una temperatura compresa tra 60 e 70°C e per un tempo compreso tra le 6 e le 8 ore. Questo procedimento presenta numerosi svantaggi, correlati in particolare alla termolabilità del Dexlansoprazolo. US 7285668, che rivendica un metodo per preparare Dexlansoprazolo cristallina, confermava in fatti la degradazione termica di un campione di Dexlansoprazolo cristallino.
Quindi, la preparazione di Dexlansoprazolo in forma amorfa per trattamento termico di una sua forma cristallina può causare la parziale degradazione dello stesso, con conseguenti basse rese di processo e scarsa applicabilità su scala industriale.
In aggiunta, se le condizioni di essiccamento non sono controllate, esiste il rischio di non ottenere una forma amorfa, bensì una forma cristallina a minore contenuto di acqua rispetto a quella di partenza, ad esempio la forma anidra, descritta in US 6,462,058 e EP 1293507.
Esiste quindi la necessità di disporre di nuove forme cristalline di Dexlansoprazolo, eventualmente idrate o solvate, dotate di una migliorata solubilità in acqua e biodisponibilità , oppure più idonee ad essere convertite in Dexlansoprazolo amorfo mediante un metodo ad alto rendimento applicabile industrialmente.
Si à ̈ qui sorprendentemente trovato che Dexlansoprazolo può esistere in ulteriori forme cristalline che possono essere vantaggiosamente utilizzate per la preparazione di Dexlansoprazolo in forma amorfa mediante essiccamento ad una temperatura uguale o inferiore a 50ºC.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuove forme cristalline di (R)-2-[[[3-metil-4(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridil]metil]sulfinil] benzimidazolo (Dexlansoprazolo), in particolare: due forme solvate con trifluoroetanolo, una forma anidra, una forma idrata e solvata con etanolo e una forma idrata e solvata con isopropanolo. L’invenzione fornisce inoltre l’uso della nuova forma cristallina idrata e solvatata con etanolo in un procedimento per la preparazione di Dexlansoprazolo amorfo.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Le diverse modificazioni cristalline di Dexlansoprazolo sono state caratterizzate tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction), mediante spettrometro di risonanza magnetica nucleare
<1>H-NMR e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC). Il contenuto d’acqua nei composti à ̈ stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro automatico per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1.5418 Ã…), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Î ̧, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 sec. Gli spettri<1>H-NMR sono stati acquisiti con lo spettrometro Varian Mercury 300, impiegando DMSO-d6 come solvente. I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio aperta, intervallo 30-300°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Figura 1: Spettro XRPD di Dexlansoprazolo Forma A
Figura 2: Spettro XRPD di Dexlansoprazolo Forma B
Figura 3: Tracciato DSC di Dexlansoprazolo Forma B
Figura 4: Spettro XRPD di Dexlansoprazolo Forma C
Figura 5: Spettro XRPD di Dexlansoprazolo Forma D
Figura 6: Tracciato DSC di Dexlansoprazolo Forma D
Figura 7: Spettro XRPD di Dexlansoprazolo in forma amorfa Figura 8: Spettro XRPD di Dexlansoprazolo Forma E
Figura 9: Tracciato DSC di Dexlansoprazolo Forma E
Le dimensioni delle particelle ed il D50sono determinati con la nota tecnica di laser light scattering impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MS1 nelle seguenti condizioni operative:
• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm;
• campione di 500 mg disperso in 10 ml di esano (reagente ACS) con l’1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 rpm.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ una nuova forma cristallina di Dexlansoprazolo, scelta tra:
• una forma cristallina, qui denominata Forma A, con un contenuto di trifluoroetanolo compreso tra circa 20 e 50% p/p, preferibilmente tra circa 30 e 40%, più preferibilmente intorno al 35%, in modo da poter essere definita approssimativamente disolvata; un contenuto d’acqua compreso tra 0 e circa 1%, preferibilmente tra circa 0,2 e 0,9%, tale da poter essere definita sostanzialmente anidra; e caratterizzata da un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6.0, 6.7, 16.6, 17.4, 17.9, 18.5, 19.4, 20.0, 20.7, 21.3, 21.8 e 22.1 ± 0,2° in 2Î ̧;
una forma cristallina, qui denominata Forma B, con un contenuto di trifluoroetanolo compreso tra 10 e 30% p/p, preferibilmente tra 15 e 25%, più preferibilmente intorno al 20%, così da poter essere definita approssimativamente monosolvata; un contenuto d’acqua compreso tra 0 e circa 1%, preferibilmente tra circa 0,2 e 0,8%, tale da poter essere definito sostanzialmente anidro; caratterizzata da un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 2, dove i picchi più intensi si riscontrano a 7.8, 8.3, 9.8, 11.1, 13.3, 15.2, 16.9, 17.4, 19.1, 19.5, 21.8, 22.1 e 23.5 ± 0,2° in 2Î ̧; ed avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 3, dove le principali endotermie si riscontrano a circa 90°C e a circa 145°C;
una forma cristallina, qui denominata Forma C, avente un contenuto d’acqua compreso tra 0 e circa 1%, preferibilmente tra circa 0,2 e 0,7%, tale da poter essere definita sostanzialmente anidra; e caratterizzata da un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 4, dove i picchi più intensi si riscontrano a 8.1, 10.3, 10.8, 11.9, 14.7, 15.1, 16.6, 18.1, 19.1, 21.4 e 23.0 ± 0,2° in 2Î ̧.
una forma cristallina, qui denominata Forma D, idrata e solvata con etanolo, in particolare avente un contenuto d’acqua compreso tra circa 3 e 8% p/p, preferibilmente tra circa 4 e 6%, più preferibilmente tra circa 4,2 e 5% p/p, in modo da poter essere definita approssimativamente monoidrata; un contenuto di etanolo compreso tra circa 4 e 8% p/p, preferibilmente tra circa 5 e 7%, più preferibilmente intorno al 6% p/p, in modo da poter essere definito approssimativamente emisolvato; avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 5, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6.7, 8.8, 12.2, 14.4, 17.9, 18.8, 19.2, 19.7, 20.2, 20.6 e 23.7 ± 0,2° in 2Î ̧; ed avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 6, dove le principali endotermie si riscontrano a circa 65°C e a circa 145°C; ed
• una forma cristallina, qui denominata Forma E, idrata e solvata con isopropanolo, contenente in particolare un contenuto di isopropanolo compreso tra circa 8 e 20% p/p, preferibilmente tra circa 10 e 16% p/p, in modo da poter essere definito approssimativamente monosolvato; con un contenuto d’acqua compreso tra circa il 2 e il 6%, preferibilmente tra il 3,5 e il 4,5%, tale da essere definita approssimativamente monoidrata; avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 8, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5.9, 17.3, 17.7, 18.8, 20.7, 23.6, 25.5 e 29.7 ± 0,2° in 2Î ̧; ed avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 9. Le principali endotermie si riscontrano a circa 60°C e a circa 145°C.
Dexlansoprazolo in forma cristallina A, come qui definito, può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente:
• Dispersione di Dexlansoprazolo in trifluoroetanolo o una sua miscela con almeno un altro solvente e sua dissoluzione;
• Raffreddamento veloce della soluzione ad ottenere la precipitazione della forma cristallina A; e
• Recupero del solido.
Dexlansoprazolo, utilizzato come materiale di partenza può essere una qualsiasi forma cristallina di Dexlansoprazolo base libera, sia anidra che idrata, preferibilmente anidra. Con il termine idrato qui ci si riferisce a una forma con qualsiasi grado di idratazione, in particolare emiidrata o sesquidrata.
Trifluoroetanolo può essere in miscela con almeno un altro solvente, ad esempio da uno a quattro, preferibilmente uno o due, scelti nel gruppo comprendente eteri, ad esempio THF; C1-C6alcanoli, ad esempio metanolo, etanolo o isopropanolo; C3-C6chetoni, ad esempio acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone; C2-C6alchil esteri, ad esempio acetato di etile o acetato di isopropile; idrocarburi alifatici, come ad esempio esano, eptano; idrocarburi aromatici, come ad esempio toluene; e solventi polari protici, come ad esempio acqua.
La concentrazione di Dexlansoprazolo nella dispersione di partenza può essere compresa tra circa 2 e 50% p/p, preferibilmente tra circa 20 e 40% p/p.
La dissoluzione di Dexlansoprazolo nella dispersione di partenza può preferibilmente essere effettuata per riscaldamento ad una temperatura compresa tra circa 25 e 50ºC, più preferibilmente tra circa 30 e 40ºC. Il raffreddamento della soluzione, preferibilmente attuato a circa 10-20°C al minuto, ad ottenere la precipitazione della forma cristallina A può essere effettuato ad una temperatura compresa tra -10 e 20ºC, in particolare a circa 0ºC; eventualmente innescando la cristallizzazione per aggiunta di cristalli di Dexlansoprazolo in forma cristallina A, precedentemente ottenuti.
Il recupero di Dexlansoprazolo in forma cristallina A può essere effettuato in accordo a metodi noti, ad esempio mediante filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione su filtro BÃ1⁄4ckner. Se desiderato, per facilitare il recupero del solido, alla dispersione contenente il precipitato può essere aggiunto un solvente scelto nel gruppo degli idrocarburi alifatici aciclici, come ad esempio esano o eptano, o idrocarburi alifatici ciclici, come ad esempio cicloesano.
Dexlansoprazolo in forma cristallina B può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente:
• Dispersione di Dexlansoprazolo in trifluoroetanolo o una sua miscela con almeno un altro solvente e sua dissoluzione,
• Lento raffreddamento della soluzione ad ottenere la precipitazione della forma cristallina B; e
• Recupero del solido.
Dexlansoprazolo, utilizzato come materiale di partenza può essere una qualsiasi forma cristallina di dexlansoprazolo base libera, sia anidra che idrata, preferibilmente anidra.
Trifluoroetanolo può essere in miscela con almeno un altro solvente, ad esempio da uno a quattro, preferibilmente uno o due, scelti nel gruppo di quelli prima qui indicati.
La concentrazione di Dexlansoprazolo nella dispersione di partenza può essere compresa tra 2 e 50% p/p, preferibilmente tra 20 e 40% p/p.
La dissoluzione di Dexlansoprazolo nella dispersione di partenza può preferibilmente essere effettuata per riscaldamento ad una temperatura compresa tra circa 25 e 50ºC, più preferibilmente tra circa 30 e 40ºC. Il raffreddamento della soluzione, preferibilmente circa 1°C al minuto, ad ottenere la precipitazione della forma cristallina B può essere effettuato ad una temperatura compresa tra -10 e 20ºC, in particolare a circa 0ºC; eventualmente innescando la cristallizzazione per aggiunta di cristalli di Dexlansoprazolo in forma cristallina B, precedentemente ottenuti.
Il recupero di Dexlansoprazolo in forma cristallina B può essere effettuato in accordo a metodi noti, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione su filtro BÃ1⁄4ckner. Se desiderato, per facilitare il recupero del solido, alla dispersione contenente il precipitato può essere aggiunto un solvente apolare aprotico, ad esempio acetonitrile. Dexlansoprazolo in forma cristallina B, come qui definito, presenta un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 3, dove in particolare il picco endotermico a circa 90°C indica la desolvatazione del trifluoroetanolo ed il successivo picco endotermico a circa 145°C indica un processo di fusione.
Dexlansoprazolo in forma cristallina C può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente:
• Essiccamento di Dexlansoprazolo in forma cristallina B, come qui definita, ad una temperatura uguale o inferiore a 60ºC; e
• Recupero del solido.
La temperatura di essiccamento può essere compresa tra 5 e 60°C, preferibilmente tra 20 e 45°C, più preferibilmente tra 30 e 40°C.
L’essiccamento può avvenire a pressione ridotta, tipicamente tra 0,1 e 500 mmHg, preferibilmente tra 1 e 100 mmHg, più preferibilmente intorno a 10 mmHg o in corrente di aria e/o azoto. Il tempo di essiccamento può variare da poche ore a diversi giorni in funzione della temperatura e della pressione.
Dexlansoprazolo forma D può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente:
• Dispersione di Dexlansoprazolo in etanolo o una sua miscela con almeno un altro solvente e sua dissoluzione;
• Raffreddamento della soluzione ad ottenere la precipitazione della forma cristallina D; e
• Recupero del solido.
Dexlansoprazolo, utilizzato come materiale di partenza può essere una qualsiasi forma cristallina di Dexlansoprazolo base libera, sia anidra che idrata, preferibilmente idrata.
Etanolo può essere in miscela con almeno un altro solvente, ad esempio da uno a quattro, preferibilmente uno o due, scelti nel gruppo di quelli prima qui indicati.
La concentrazione di Dexlansoprazolo nella dispersione di partenza può essere compresa tra 2 e 50% p/p, preferibilmente tra 20 e 40% p/p.
La dissoluzione di Dexlansoprazolo nella dispersione di partenza può preferibilmente essere effettuata per riscaldamento ad una temperatura compresa tra circa 20 e 50ºC più preferibilmente tra circa 30 e 40ºC.
Il raffreddamento della soluzione ad ottenere la precipitazione della forma cristallina D può essere effettuato ad una temperatura compresa tra -10 e 20ºC, in particolare a circa 0ºC; eventualmente innescando la cristallizzazione per aggiunta di cristalli di Dexlansoprazolo in forma cristallina D, precedentemente ottenuti.
Il recupero di Dexlansoprazolo in forma cristallina D può essere effettuato in accordo a metodi noti, come filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione, seguita da essiccamento a pressione ridotta, tipicamente tra 0,1 e 500 mmHg, preferibilmente tra 1 e 100 mmHg, più preferibilmente intorno a 10 mmHg e/o in corrente di aria e/o azoto. La temperatura di essiccamento à ̈ preferibilmente mantenuta intorno ai circa 20°C. Dexlansoprazolo forma cristallina D presenta un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 6, dove in particole un picco endotermico a circa 65°C indica la desolvatazione dell’etanolo ed il successivo picco endotermico a circa 145°C indica un processo di fusione.
Dexlansoprazolo in forma cristallina E può essere preparato mediante un procedimento comprendente:
• Dispersione di Dexlansoprazolo in isopropanolo o una sua miscela con almeno un altro solvente e sua dissoluzione;
• Raffreddamento veloce della soluzione per favorire la precipitazione di forma E,
• Recupero del solido
Dexlansoprazolo, utilizzato come materiale di partenza può essere una qualsiasi forma cristallina di dexlansoprazolo base libera, sia anidra che idrata, preferibilmente idrata.
L’isopropanolo può essere in miscela con almeno un altro solvente, ad esempio da uno a quattro, preferibilmente uno o due, scelti nel gruppo di quelli prima qui indicati.
La concentrazione di Dexlansoprazolo nella dispersione di partenza può essere compresa tra 2 e 50% p/p, preferibilmente tra 10 e 30% p/p.
La dissoluzione di Dexlansoprazolo nella dispersione di partenza può preferibilmente essere effettuata mediante riscaldamento ad una temperatura compresa tra circa 20 e 50ºC più preferibilmente tra circa 30-40ºC.
La precipitazione della forma cristallina E può essere ottenuta mediante raffreddamento ad una temperatura compresa tra -10 e 20ºC, preferibilmente a circa 0ºC, eventualmente innescando la reazione con cristalli della forma cristallina E precedentemente ottenuta. Con il termine “raffreddamento veloce†si intende un raffreddamento ad una velocità tipicamente compresa tra circa 10 e 20ºC/minuto.
Il recupero di Dexlansoprazolo forma cristallina E può essere effettuato in accordo a metodi noti, come prima illustrato. Se desiderato, per facilitare il recupero del solido, alla dispersione contenente il precipitato può essere aggiunto un solvente apolare aprotico, ad esempio scelto nel gruppo comprendente idrocarburi aciclici come esano o cicloesano oppure ciclici come toluene.
Dexlansoprazolo in forma cristallina E, come qui definita, presenta un tracciato DSC come sostanzialmente illustrato in Figura 9, dove in particolare un picco endotermico a circa 60°C indica la desolvatazione dell’isopropanolo, ed un picco a circa 145°C indica un processo di fusione.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di Dexlansoprazolo in forma amorfa, comprendente:
• l’essiccamento della forma cristallina D, come qui definita, ad una temperatura uguale o inferiore a 50ºC; ed
• il recupero del solido.
L’essiccamento à ̈ preferibilmente effettuato ad una temperatura sufficientemente bassa perché non si verifichi degradazione termica di Dexlansoprazolo, ad esempio compresa tra 5 e 50°C, preferibilmente tra 20 e 40°C, più preferibilmente tra 30 e 40°C, in particolare a circa 35°C; ed a pressione ridotta, tipicamente tra 0,1 e 500 mmHg, preferibilmente tra 1 e 100 mmHg, più preferibilmente intorno a 10 mmHg, e/o in corrente di aria e/o di azoto.
Il tempo di essiccamento può variare da poche ore a diversi giorni in funzione della temperatura e della pressione.
Il recupero del solido può essere effettuato in accordo a metodi noti. Dexlansoprazolo amorfo, così ottenuto, presenta uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 7.
Il contenuto d’acqua del solido amorfo, così ottenuto, dipende dal contenuto d’acqua presente nel composto Dexlansoprazolo in forma cristallina D di partenza e dal tempo necessario alla sua completa conversione nella forma amorfa. Il contenuto d’acqua del solido amorfo ottenuto in accordo al presente metodo può generalmente variare da 0 a circa 4,5%.
La dimensione dei cristalli di Dexlansoprazolo Forma A, B, C, D ed E, come qui definite, dei frammenti di Dexlansoprazolo forma amorfa, ottenuti in accordo alla presente invenzione, à ̈ caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm. Se desiderato tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Dexlansoprazolo in Forma A, B, C, D, E ed amorfa, come ottenibile dal procedimento dell’invenzione ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99,9%, cioà ̈ di qualità idonea a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti di uso terapeutico.
Dexlansoprazolo in Forma A, B, C, D, ed E, similmente a Dexlansoprazolo in forme note, Ã ̈ utile nel trattamento delle stesse patologie a livello gastro-enterico.
Oggetto dell’invenzione à ̈ anche una composizione farmaceutica comprendente un diluente e/o veicolante e, come principio attivo, Dexlansoprazolo in almeno una, tipicamente una o due, delle nuove Forme A, B, C, D, ed E. Tale composizione, se desiderato, può contenere in aggiunta, come principio attivo, almeno una delle forme note di Dexlansoprazolo prima citate, in particolare quella amorfa.
La scelta del rapporto tra la quantità di una o più delle Forme A, B, C, D, ed E di Dexlansoprazolo e di Dexlansoprazolo in una o più delle forme note dipende dalle loro proprietà fisiche e biologiche ed à ̈ lasciata alla discrezione degli esperti del settore.
Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere formulate in una varietà di forme adatte per la somministrazione nell’uomo o negli animali, in accordo a tecniche note. Queste possono essere ad esempio sotto forma di capsule, compresse, confetti od altre forme note.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1. Preparazione di Dexlansoprazolo forma A
1,6 g di Dexlansoprazolo anidro vengono sospesi in 5 ml trifluoroetanolo e la dispersione viene scaldata a 35-40°C fino a dissoluzione completa. La dispersione viene poi raffreddata velocemente a 0°C, precipita un solido. Si recupera il solido per filtrazione su BÃ1⁄4ckner, avente una purezza del 99,7%.
XRPD: Picchi principali a 6.0, 6.7, 16.6, 17.4, 17.9, 18.5, 19.4, 20.0, 20.7, 21.3, 21.8 e 22.1 ± 0,2° in 2Î ̧.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; broad t (2H), 6.05 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; m (4H), 3.75-3.95 ppm; s (3H). 2.16 ppm.
Esempio 2. Preparazione di Dexlansoprazolo forma B
2.0 g di Dexlansoprazolo anidro vengono dispersi in 5 ml di acetonitrile e 3 ml di trifluoroetanolo. La dispersione viene scaldata a 35°C fino a dissoluzione completa. Per raffreddamento lento, fino a circa 0°C, della soluzione precipita un solido chiaro. Si filtra su BÃ1⁄4ckner per recuperare il solido, avente una purezza del 99,8%.
XRPD: Picchi principali a 7.8, 8.3, 9.8, 11.1, 13.3, 15.2, 16.9, 17.4, 19.1, 19.5, 21.8, 22.1 e 23.5 ± 0,2° in 2Î ̧.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; broad t (0.5H), 6.05 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; m (1H), 3.75-3.95 ppm; s (3H). 2.16 ppm.
Esempio 3. Preparazione di Dexlansoprazolo forma C Dexlansoprazolo forma B viene essiccato in stufa a 40-45°C a pressione ridotta per circa 10 h. Si recupera il solido, avente una purezza del 99,9%.
XRPD: Picchi principali a 8.1, 10.3, 10.8, 11.9, 14.7, 15.1, 16.6, 18.1, 19.1, 21.4 e 23.0 ± 0,2° in 2Î ̧.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; s (3H). 2.16 ppm.
Esempio 4. Preparazione di Dexlansoprazolo forma D
2 g di Dexlansoprazolo sesquidrato vengono disciolti in 4 ml di etanolo assoluto a circa 30°C. La soluzione così ottenuta viene raffreddata a 0°C. Precipita un solido bianco. Si diluisce con altri 4 ml etanolo e si filtra su BÃ1⁄4ckner. Il solido recuperato viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente. Si recupera il solido, avente una purezza del 99,7%.
XRPD: Picchi principali a 6.7, 8.8, 12.2, 14.4, 17.9, 18.8, 19.2, 19.7, 20.2, 20.6 e 23.7° in 2Î ̧.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; t (0.5 H), 4.38 ppm; m (1H), 3.4 ppm; s (3H). 2.16 ppm; t (1.5 H), 1.05 ppm.
Esempio 5. Preparazione di Dexlansoprazolo forma D
2 g di Dexlansoprazolo sesquidrato vengono disciolti in 5 ml di etanolo a temperatura ambiente. Precipita un solido a temperatura ambiente. La dispersione viene diluita con 4 ml di toluene e raffreddata a 0°C. Si aggiungono ancora 2 ml di toluene e si filtra su BÃ1⁄4ckner. Il solido viene fatto asciugare sul filtro. Si recupera il solido, avente una purezza del 99,8%.
XRPD: Picchi principali a 6.7, 8.8, 12.2, 14.4, 17.9, 18.8, 19.2, 19.7, 20.2, 20.6 e 23.7° in 2Î ̧.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; t (0.5 H), 4.38 ppm; m (1H), 3.4 ppm; s (3H). 2.16 ppm; t (1.5 H), 1.05 ppm.
Esempio 6. Preparazione di Dexlansoprazolo forma D
3 g di Dexlansoprazolo sesquidrato vengono disciolti in 6 ml di etanolo a temperatura ambiente. Dopo alcuni minuti si forma un solido. Si aggiungono 3 ml di etanolo, si raffredda a 0°C e si aggiungono 3 ml di isopropanolo. Si filtra su BÃ1⁄4ckner e si essicca sotto vuoto a temperatura ambiente. Si recupera il solido, avente una purezza del 99,7%.
XRPD: Picchi principali a 6.7, 8.8, 12.2, 14.4, 17.9, 18.8, 19.2, 19.7, 20.2, 20.6 e 23.7 ° in 2Î ̧.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; t (0.5 H), 4.38 ppm; m (1H), 3.4 ppm; s (3H). 2.16 ppm; t (1.5 H), 1.05 ppm.
Esempio 7. Preparazione di Dexlansoprazolo forma D
4 g di Dexlansoprazolo sesquidrato vengono disciolti in 12 ml di etanolo a circa 35°C. Si porta la dispersione a 0°C e si insemina con dexlansoprazolo forma cristallina monoidrata emisolvata con etanolo e si aggiungono 20 ml di eptano. Precipita un solido chiaro che si filtra su BÃ1⁄4ckner e si essicca sul filtro. Si recupera il solido, avente una purezza del 99,8%.
XRPD: Picchi principali a 6.7, 8.8, 12.2, 14.4, 17.9, 18.8, 19.2, 19.7, 20.2, 20.6 e 23.7° in 2Î ̧.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; t (0.5 H), 4.38 ppm; m (1H), 3.4 ppm; s (3H). 2.16 ppm; t (1.5 H), 1.05 ppm.
Esempio 8. Preparazione di Dexlansoprazolo forma D
8.8 g di Dexlansoprazolo sesquidrato vengono disciolti in 20 ml di etanolo a circa 35°C. Si porta la dispersione a 0°C, precipita un solido chiaro. Si aggiungono 30 ml di esano. Si filtra su BÃ1⁄4ckner e si essicca sul filtro, recuperando Dexlansoprazolo forma D con una resa del 91%, ed una purezza del 99,7%.
XRPD: Picchi principali a 6.7, 8.8, 12.2, 14.4, 17.9, 18.8, 19.2, 19.7, 20.2, 20.6 e 23.7° in 2Î ̧.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; t (0.5 H), 4.38 ppm; m (1H), 3.4 ppm; s (3H). 2.16 ppm; t (1.5 H), 1.05 ppm.
Esempio 9. Preparazione di Dexlansoprazolo forma amorfa
4 g di Dexlansoprazolo sesquidrato vengono disciolti in 16 ml di etanolo a circa 30°C. Si raffredda a 0°C e si innesca con Dexlansoprazolo forma cristallina monoidrata emisolvata con etanolo (Forma D). Precipita un solido bianco. Si diluisce con 4 ml di etanolo e si filtra su BÃ1⁄4ckner. Si essicca in stufa a 35°C per circa 5 h, recuperando Dexlansoprazolo amorfo, avente una purezza del 99,9%.
XRPD: nessun picco di diffrazione rilevabile.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; s (3H). 2.16 ppm.
Esempio 10. Preparazione di Dexlansoprazolo forma amorfa da Dexlansoprazolo forma D
5 g di Dexlansoprazolo forma cristallina monoidrato emisolvata con etanolo (forma D) vengono essiccati in stufa a circa 30°C per una notte. Si ottiene Dexlansoprazolo in forma amorfa, avente una purezza del 99,8%.
XRPD: nessun picco di diffrazione rilevabile.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; s (3H). 2.16 ppm.
Esempio 11. Preparazione di Dexlansoprazolo forma E
4 g di Dexlansoprazolo sesquiidrato vengono dispersi in 20 ml di isopropanolo e la dispersione viene scaldata a 35°C fino a dissoluzione completa. Si raffredda poi a 0°C, alla velocità di circa 10ºC/minuto. Precipita un solido che si recupera per filtrazione, avente una purezza del 99,7%.
XRPD: Picchi principali a 5.9, 17.3, 17.7, 18.8, 20.7, 23.6, 25.5 e 29.7 ± 0,2° in 2Î ̧.
H<1>-NMR (in DMSO): d (1H), 8.27 ppm; m (2H), 7.6 ppm; dd (2H), 7.27-7.30 ppm; d (1H), 7.07 ppm; q (2H), 4.84-4.92 ppm; q (2H), 4.72-4.84 ppm; d (1H), 4.3 ppm; m (1H), 3.7-3.8 ppm; s (3H).2.16 ppm; d (6H), 1.05 ppm.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di Dexlansoprazolo in forma amorfa, comprendente: • l’essiccamento di Dexlansoprazolo in forma cristallina D ad una temperatura uguale o inferiore a 50°C; ed • il recupero del solido.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove l’essiccamento à ̈ effettuato ad una temperatura sufficientemente bassa perché non si verifichi degradazione termica di Dexlansoprazolo.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove l’essiccamento à ̈ effettuato ad una temperatura compresa tra circa 5 e 50°C, preferibilmente tra circa 20 e 40°C.
- 4. Procedimento in accordo alle rivendicazione 3, dove l’essiccamento à ̈ effettuato a pressione ridotta.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 4, dove l’essiccamento à ̈ tra 0,1 e 500 mmHg, e/o in corrente di aria e/o di azoto.
- 6. Dexlansoprazolo in forma amorfa, come ottenibile col procedimento della rivendicazione 3, avente frammenti con un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm; ed un grado di purezza uguale o maggiore del 99,9%. Milano, 5 dicembre 2011
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|---|---|---|---|---|
| EP2216333A2 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | Dipharma Francis S.r.l. | Crystalline forms of Dexlansoprazole |
-
2011
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