ITMI20102414A1 - Apparecchiatura ad aghi per la somministrazione transdermica di farmaci. - Google Patents

Description

APPARECCHIATURA AD AGHI PER LA SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICA DI

FARMACI

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce ad un’apparecchiatura a microaghi per il rilascio transdermico di farmaci, ad una cartuccia utilizzabile in tale apparecchiatura e ad un dispositivo di applicazione facente parte della stessa.

La somministrazione dei farmaci avviene attraverso la cute, organo del corpo che svolge molteplici funzioni, tra cui quella di separare e isolare il corpo dall’ambiente esterno. Questa funzione di barriera à ̈ realizzata in particolar modo dallo strato corneo, cioà ̈ lo strato più superficiale della cute, spesso 10-20 µm ca., che si caratterizza come un epitelio pavimentoso di cellule di forma esagonale, fittamente impacchettate e cheratinizzate, prive di nucleo, immerse in una matrice lipidica. Lo strato corneo à ̈ costituito per il 15% di acqua, per il 15% di lipidi e per il 70% di proteine: esso può essere descritto secondo il modello “brick and mortar†, in cui le cellule (brick) costituiscono il dominio proteico, mentre la matrice extracellulare il dominio lipidico (mortar). Grazie a questa composizione e struttura, lo strato corneo agisce da barriera fisico-chimica, limitando la diffusione di molecole all’interno della cute a partire da quelle con peso molecolare superiore ai 500 Da [Donnelly R.F. et al., 2010]. Principi farmacologicamente attivi come ormoni o proteine, quali ad esempio l’insulina (5800 Da), difficilmente riescono a superare lo strato corneo per poi diffondere negli strati dell’epidermide vitale, del derma, e dell’ipoderma, raggiungendo il microcircolo e in ultimo la circolazione sistemica.

Ad oggi molte patologie vengono trattate mediante la somministrazione di farmaci per via trans dermica; tuttavia, poiché le dimensioni delle molecole di farmaco risultano troppo elevate per essere diffuse efficacemente nello strato corneo mediante cerotti o altri metodi, si ricorre più comunemente al trattamento iniettivo, che garantisce un miglior profilo farmacocinetico. Per le iniezioni ipodermiche, gli aghi utilizzati hanno dimensioni dell’ordine di alcuni millimetri in lunghezza e dell’ordine dei decimi di millimetro in diametro, risultando poco confortevoli e dolorosi durante l’applicazione ed esponendo il paziente, l’operatore e/o il caregiver a punture accidentali.

Nel campo della somministrazione transdermica sono state recentemente introdotte alcune tipologie di microaghi, ovvero aghi di dimensioni micrometriche, le cui altezze sono comprese tra i 25 e i 2000 µm, con diametri di poche decine o centinaia di µm.

I microaghi, solidi o passanti, sono in grado di bucare lo strato corneo e, penetrando solamente nell’epidermide o nel derma papillare, non attivano i nocicettori, terminazioni di neuroni sensoriali responsabili della sensazione dolorifica presenti nel derma profondo e nell’ipoderma. In aggiunta, essi creano delle vie preferenziali nella cute di dimensioni pari all’incirca ai propri ingombri, dando la possibilità di rilasciarvi principi attivi, ed in particolar modo quelli ad elevato peso molecolare. In questo modo i microaghi risultano più confortevoli per i pazienti che devono ripetere la terapia più volte al giorno.

Grazie alle loro caratteristiche dimensionali e strutturali, i microaghi trovano impiego in quattro tipologie differenti di applicazioni per il rilascio transdermico di farmaci.

La prima applicazione, basata su microaghi solidi inseriti in un piccolo roller, sfrutta i microfori creati negli strati superficiali della cute per generare vie preferenziali di diffusione passiva per il farmaco. Quest’ultimo à ̈ contenuto in un cerotto che viene applicato successivamente alla fase di passaggio del roller.

Le criticità principali associate a tale applicazione riguardano innanzitutto la possibilità che i fori presenti nello strato corneo si richiudano velocemente, limitando la diffusione del farmaco nel derma e quindi nel circolo sanguigno; in aggiunta, permane l’impossibilità di somministrare il farmaco in modo controllato, in quanto non à ̈ possibile determinare la quantità di farmaco effettivamente rilasciata.

La seconda applicazione sfrutta la possibilità di ricoprire microaghi solidi con farmaci: in questo caso si applica sulla cute un cerotto dalla cui superficie sporgono i microaghi ricoperti di farmaco, che, grazie al piercing operato dagli stessi microaghi, viene rilasciato negli strati più profondi della cute.

La terza applicazione riguarda lo sviluppo di microaghi solidi biodegradabili: applicati nell’epidermide vitale mediante un cerotto, i microaghi, durante il proprio processo di degradazione, rilasciano il farmaco che viene assorbito dall’epidermide.

I limiti riguardanti la seconda e terza applicazione sono sostanzialmente tecnologici: la criticità principale per la seconda applicazione consiste nel creare un’interfaccia stabile e omogenea tra il rivestimento e la matrice di microaghi, mentre, per la terza, nella possibilità di arricchire una matrice biodegradabile con un farmaco, senza alterarne le proprietà chimicofisiche durante i processi produttivi, che richiedono solitamente l’uso del calore.

Inoltre, in entrambe le applicazioni, il dosaggio di farmaco à ̈ limitato dai volumi e dalle dimensioni dei rivestimenti o dei microaghi stessi.

Infine, i microaghi rivestiti o realizzati interamente in materiale polimerico non possiedono le stesse proprietà meccaniche di microaghi in metallo o silicio e non si presentano appuntiti come questi ultimi: ciò induce un incremento della forza necessaria per ottenere il piercing dello SC e conseguentemente della possibilità di stimolare i meccanocettori e a cascata i nocicettori del derma.

La quarta applicazione riguarda l’uso di microaghi passanti che infondano il farmaco in vicinanza del microcircolo sanguigno presente nel derma papillare. Il condotto da essi realizzato mette in comunicazione fluidica diretta un serbatoio con il derma papillare e i capillari in esso presenti. Il limite principale di questi microaghi à ̈ legato alla possibilità di occlusione durante la perforazione della cute.

Come descritto in US2007/0161964, lo svuotamento del serbatoio, posto in comunicazione con i microaghi, può avvenire manualmente comprimendo una membrana flessibile. Questa modalità, tuttavia, non consente di quantificare in modo esatto il farmaco infuso provocando perdite di farmaco e una infusione non controllata.

Alternativamente, come riportato in US2002/0193754, il serbatoio viene svuotato mediante l’azionamento di cinematismi che, a differenza della modalità manuale, consentono di controllare il dosaggio di farmaco e di regolarne il flusso attraverso la cute, rispettando l’accettanza e la compliance del tessuto ricevente.

In ultima analisi perché un dispositivo basato sulla tecnologia a microaghi infonda farmaci attraverso la cute à ̈ necessario che soddisfi alcuni requisiti, primo fra tutti la rottura dello SC, il cui successo à ̈ determinato dalla modalità con cui i microaghi vengono a contatto con la cute: in letteratura sono presenti numerosi applicatori di microaghi in ambito transdermico che tentano di soddisfare tale richiesta.

La domanda di brevetto US2008/0114298A1 descrive un applicatore in cui la matrice di aghi à ̈ solidale ad una membrana flessibile ed à ̈ in grado di cambiare concavità applicando una pressione: in questo modo la matrice di aghi viene spinta verso la cute, bucandola. In tale applicatore non à ̈ possibile ottenere un’elevata riproducibilità di penetrazione dello strato corneo in quanto non à ̈ riportato che la modifica della concavità del dispositivo sia controllata da cinematismi. Il dispositivo, per come à ̈ strutturato, à ̈ pensato per applicazioni di rilascio di farmaci mediate microaghi una delle tre tipologie di applicazione precedentemente descritte, che non prevedono la presenza di un serbatoio e di un meccanismo che ne regoli lo svuotamento, non consentendo quindi né la quantificazione del farmaco infuso né il controllo del flusso di farmaco attraverso la cute. Inoltre il contatto con la cute viene realizzato mediante una corona adesiva che può provocare nel tempo la perdita di aderenza del dispositivo con il tessuto.

In US2005/0261631A1 e in US2010/0222743 vengono descritti due applicatori in cui la matrice o il cerotto di aghi vengono inseriti nella cute umana mediante il rilascio di una molla a balestra nel primo caso, e di una molla a torsione lungo una traiettoria arcuata nel secondo, assicurando il raggiungimento di velocità elevate, attorno ai 4-10 m/s, con possibilità di esercitare forze maggiori d’inserzione e quindi di bucare più facilmente lo strato corneo.

Il dispositivo descritto in US2005/0261631A1 prevede un collare a pressione per assicurare l’aderenza del dispositivo alla cute durante l’applicazione, mentre il sistema descritto in US 2010/0222743 considera la possibilità di tener separati l’applicatore dal cerotto a microaghi, dando l’opportunità di riutilizzare il primo e di sostituire il secondo.

US2007/0161964A1 descrive l’applicatore di un cerotto ad aghi nel quale l’applicazione del cerotto alla cute avviene premendo manualmente un bottone dell’applicatore. La presenza di un rullo, fatto scorrere sopra il cerotto dopo il suo rilascio sulla cute, favorisce il completo inserimento dei microaghi nella cute, facilita l’adesione del cerotto al tessuto e induce per pressione il rilascio del farmaco verso i microaghi e la cute, a partire da un serbatoio presente nel cerotto. Questo dispositivo non assicura né la riproducibilità di penetrazione dello strato corneo né tantomeno il rilascio della totalità di farmaco contenuto nel serbatoio, come detto in precedenza.

US2002/0193754A1 descrive in dispositivo per il rilascio controllato di farmaci che consiste in un sistema portatile che combina un’unità di controllo con una cartuccia monouso, dotata di microaghi e applicata alla cute. L’unità di controllo, tramite un display e una tastiera, permette di impostare i parametri di infusione: in questo modo à ̈ possibile regolare il flusso di farmaco dal serbatoio presente nell’unità verso quello presente della cartuccia e da questa verso i microaghi. Essi, una volta bucata la cute per pressione esercitata manualmente o da parte di molle, permettono la diffusione del farmaco. Il rilascio del farmaco à ̈ controllato da un sistema “close loop†(ad anello chiuso) grazie alla presenza di sensori di flusso presenti nella cartuccia, che inviano il segnale all’unità di controllo mediante un cavo elettrico. Gli svantaggi del sistema descritto consistono nell’ingombro dovuto alla presenza dell’unità di controllo; inoltre movimenti repentini del soggetto potrebbero indurre il distacco delle linee fluidica ed elettrica tra l’unità di controllo e la cartuccia stessa, non assicurandone la continuità di comunicazione. Infine non vengono evidenziate soluzioni per mantenere il contatto tra la cartuccia trans dermica e la cute del soggetto.

US7678079B2 descrive un dispositivo basato su microaghi per il rilascio controllato di farmaci in cui l’utente, rimuovendo semplicemente un fermo, consente a un disco o a una molla di applicare una pressione costante al contenuto di un serbatoio, ricevendo un feedback sonoro o tattile. La rimozione del fermo consente inoltre di applicare il dispositivo alla cute tramite un adesivo. Un bottone di attivazione presente sul dispositivo può essere azionato per rilasciare, attraverso molle, alcuni microaghi in comunicazione con il contenuto del serbatoio pressurizzato nella cute del soggetto. In questo modo viene favorita l’infusione del farmaco nella cute. Questo sistema però non à ̈ dotato di elementi che creino un’interfaccia stabile tra la cute e il dispositivo stesso in quanto il contatto à ̈ realizzato semplicemente tramite un adesivo. Sarebbe pertanto desiderabile disporre di un dispositivo transdermico a rilascio controllato di farmaci basato su microaghi in grado di assicurare la penetrazione dello SC prima di iniziare l’infusione del farmaco in maniera riproducibile, di controllare l’effettivo dosaggio di farmaco infuso, di garantire il contatto tra i microaghi e la cute per tutta la durata dell’infusione e di assicurare un livello elevato di sicurezza per l’intera applicazione del dispositivo stesso.

Scopo della presente invenzione à ̈ pertanto quello di fornire un dispositivo che risponda alle esigenze sopracitate, e, in aggiunta, sia di uso semplice, ergonomico, confortevole, miniaturizzato e indossabile.

In particolare, uno scopo della presente invenzione à ̈ quello di provvedere un’apparecchiatura per la somministrazione transdermica di farmaci che sia in grado di ricevere una cartuccia preriempita, dotata di microaghi, da cui sia possibile rimuovere un rivestimento e un cappuccio protettivo. L’apparecchiatura dovrebbe inoltre essere in grado di segnalare all’utente l’avvenuto inserimento della cartuccia.

Un altro scopo della presente invenzione consiste nel provvedere un’apparecchiatura per la somministrazione transdermica di farmaci che possa essere posizionata nei siti consigliati per l’iniezione intradermica o ipodermica del farmaco quali la superficie laterale braccio, la superficie mediale dell’avambraccio, la superficie ventrale della coscia e la regione periombelicale dell’addome. L’apparecchiatura dovrebbe poter essere mantenuta aderente alla cute tramite una fascia, regolabile mediante velcro o cinturino, dotata di una tasca o meccanismo idoneo per riporre il cappuccio della cartuccia. L’apparecchiatura inoltre dovrebbe essere in grado di segnalare all’utente il corretto posizionamento.

Ulteriore scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un’apparecchiatura per la somministrazione transdermica di farmaci capace di accelerare l’applicazione della cartuccia con i microaghi verso la cute tramite cinematismi attivati manualmente, raggiungendo forze e velocità d’inserzione tali da garantire in maniera riproducibile la rottura della pelle da parte dei microaghi. L’apparecchiatura deve essere in grado di inibire l’applicazione del farmaco in caso di perdita di sterilità della cartuccia conseguente al superamento di una data soglia temporale.

Ancora uno scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un’apparecchiatura per la somministrazione transdermica di farmaci che, per mezzo di un cinematismo ad attivazione automatica, sia in grado di svuotare in maniera controllata il serbatoio contenuto nella cartuccia, rilasciando, attraverso i microaghi, il farmaco nella cute.

Un ulteriore scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un’apparecchiatura per la somministrazione transdermica di farmaci in grado di ritrarre, tramite cinematismi ad attivazione automatica, la cartuccia esausta con i microaghi dalla cute, a fine infusione, in modo che i microaghi non siano visibili all’utente e non ci possa essere puntura accidentale. Un altro scopo della presente invenzione consiste nel fornire un’apparecchiatura per la somministrazione transdermica di farmaci in grado di segnalare all’utente lo svolgimento di operazioni automatiche quali l’accelerazione del movimento della cartuccia, lo svuotamento del serbatoio e la ritrazione dei microaghi dalla cute, nonché il completamento di tali operazioni.

Un ulteriore scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un’apparecchiatura per la somministrazione transdermica di farmaci che permetta di estrarre in maniera sicura la cartuccia esausta dall’applicatore stesso, di riporre l’applicatore ed eliminare la cartuccia esausta, accompagnando l’utente nello svolgimento di tali azioni.

Gli scopi sopra menzionati vengono raggiunti da un†̃apparecchiatura per la somministrazione transdermica di farmaci comprendente una cartuccia contenente il farmaco da somministrare ed un dispositivo di applicazione accoppiabile a detta cartuccia, caratterizzata dal fatto che: detta cartuccia comprende:

- un serbatoio per il farmaco,

- uno o più aghi cavi in comunicazione con detto serbatoio per il farmaco,

- mezzi di svuotamento di detto serbatoio,

- mezzi di connessione di detta cartuccia a detto dispositivo di applicazione;

e detto dispositivo di applicazione comprende:

- un involucro,

- un supporto per detta cartuccia provvisto di mezzi di connessione a detta cartuccia, - un cinematismo elastico accoppiato a detto supporto per la traslazione dello stesso da una prima posizione non operativa ad una seconda posizione operativa nella quale detta cartuccia à ̈ in contatto con la cute di un utente,

- un’asta agente su un mezzo di svuotamento del serbatoio di detta cartuccia,

- primi mezzi di traslazione di detta asta accoppiati a detto involucro,

- secondi mezzi di traslazione accoppiati a detto involucro per la traslazione di detta cartuccia da detta seconda posizione operativa ad una posizione non operativa.

Un altro aspetto della presente invenzione riguarda una cartuccia per il rilascio transdermico di farmaci accoppiabile ad un dispositivo di applicazione, detto anche applicatore, in grado di essere facilmente rimossa dall’applicatore e quindi sostituita al fine di permettere l’infusione di farmaci differenti o permettere di effettuare somministrazioni ripetute sostituendo rapidamente la cartuccia esausta.

Un ulteriore aspetto della presente invenzione à ̈ quello di provvedere un dispositivo di applicazione di una cartuccia per il rilascio transdermico di farmaci in grado di essere accoppiato a cartucce pre-riempite, così da effettuare infusioni in maniera semplice senza l’intervento di persone esperte. Il dispositivo di applicazione à ̈ inoltre facilmente posizionabile sul punto di infusione e mantiene la sua posizione durante tutto il ciclo di infusione.

Ancora un aspetto dell’invenzione à ̈ quello di provvedere un’apparecchiatura per l’applicazione transdermica di farmaci di facile utilizzo, che sia controllata mediante mezzi elettronici di controllo atti a ridurre le operazioni che il paziente deve effettuare e atti a comunicare mediante segnali digitali il corretto funzionamento dell’apparecchiatura o le eventuali anomalie riscontrate durante le fasi di infusione.

Ulteriori caratteristiche e vantaggi della presente invenzione risulteranno evidenti dalla descrizione di forme realizzative preferite, illustrate a titolo esemplificativo e non limitativo nelle allegate figure, in cui:

- la Figura 1 mostra una sezione di una cartuccia adatta ad essere associata ad un dispositivo per la somministrazione transdermica di farmaci secondo l’invenzione;

- la Figura 2 Ã ̈ una vista prospettica in esploso della cartuccia di Fig.1, associata ad un cappuccio di protezione ed al suo rivestimento protettivo.

- la Figura 3 à ̈ una vista prospettica dall’alto dell’apparecchiatura secondo l’invenzione; - la Figura 4 à ̈ una vista prospettica dal basso dell’apparecchiatura di Fig.3;

- la Figura 5 à ̈ una vista prospettica in sezione dell’apparecchiatura di Fig.3, al cui interno à ̈ montata la cartuccia di Fig.1;

- la Figura 6 Ã ̈ una vista di una parte del dispositivo di applicazione e della cartuccia;

- la Figura 7 à ̈ una vista prospettica dall’alto di parte del dispositivo di applicazione della cartuccia;

- la Figura 8 Ã ̈ una vista corrispondente a quella di Fig.6 parzialmente ruotata;.

- le Figure 9a – 9b – 9c – 9d sono viste in sezione dell’apparecchiatura dell’invenzione durante le fasi di utilizzo;

- la Figura 10 mostra un’altra vista schematica in esploso dell’apparecchiatura dell’invenzione; e

- la Figura 11 à ̈ una vista schematica dell’apparecchiatura applicata al braccio di un paziente.

Con riferimento alle figure descritte, in particolare alla Fig. 1, l’apparecchiatura per la somministrazione transdermica di farmaci 1, secondo una prima forma di realizzazione, comprende una cartuccia monouso 2 provvista di una parete inferiore 11 da cui sporgono microaghi cavi passanti 12, e di una parete superiore 13 che consente il contatto tra la cartuccia 2 e un dispositivo di applicazione 3, non illustrato, che verrà in seguito descritto. La cartuccia 2 à ̈ provvista di un serbatoio 15 ove à ̈ contenuto il farmaco da somministrare. I microaghi cavi 12 sono in comunicazione con il serbatoio 15 per permettere la fuoriuscita del farmaco dalla cartuccia.

La cartuccia 2 consente di mantenere il farmaco nel serbatoio 15 evitandone la perdita grazie alla presenza di un elemento di tenuta 16 accoppiato ad un pistone 17, il cui lato superiore costituisce anche la parete superiore 13 della cartuccia. Il gruppo costituito dal pistone 17 e dall’elemento di tenuta 16 costituisce anche il mezzo di svuotamento del serbatoio in quanto à ̈ montato scorrevolmente nel serbatoio 15 ed à ̈ soggetto a mezzi di azionamento agenti sulla parete superiore 13 che ne causano la traslazione secondo una direzione parallela alla superficie laterale 14. Tale traslazione spinge il farmaco – presente in forma liquida – attraverso gli aghi 12 fino a svuotare il contenuto del serbatoio 15.

La cartuccia 2 à ̈ inoltre provvista di una copertura mobile 20 o cappuccio (Fig.2), applicabile alla cartuccia stessa attraverso un accoppiamento filettato 18 della cartuccia 2 atto ad impegnare una corrispondente porzione filettata 18’ del cappuccio 20. Tale accoppiamento consente di separare, ruotando, il cappuccio 20 dalla cartuccia 2, una volta che essa à ̈ stata resa solidale ad un dispositivo di applicazione 3, illustrato nelle Figg. 5 e seguenti, mediante un supporto 51 (Fig.6) presente nel dispositivo di applicazione 3.

La cartuccia 2 à ̈ provvista di una scanalatura 19 che permette la connessione di detta cartuccia al supporto 51, anche in presenza del cappuccio 20, mediante la concavità 21.

Il rivestimento protettivo 22 consente di mantenere la sterilità della cartuccia 2 una volta che essa viene inserita per avvitamento nel cappuccio 20 durante il confezionamento. Il rivestimento 22 viene rimosso prima di inserire la cartuccia 2 solidale al cappuccio 20 all’interno del dispositivo di applicazione 3.

In una seconda forma di realizzazione della cartuccia 2, non illustrata, l’accoppiamento tra la cartuccia e il dispositivo di applicazione non à ̈ meccanico ma à ̈ magnetico. In questo caso la cartuccia prevede un supporto dalla cui superficie inferiore sporgono dei microaghi. Il supporto prevede al centro un cilindro pieno, alla cui estremità à ̈ presente un magnete; il magnete si accoppia ad un altro magnete contenuto nel dispositivo applicatore, consentendo di rendere solidali cartuccia e applicatore. Il serbatoio del farmaco à ̈ costituito da un anello toroidale a soffietto, che si inserisce nel cilindro, si appoggia sulla superficie superiore del supporto ed à ̈ a contatto con i microaghi. Un pistone cavo al centro per potersi inserire, durante lo svuotamento del serbatoio, nel cilindro del supporto, realizza lo svuotamento del serbatoio.

In una terza forma di realizzazione della cartuccia, non illustrata, l’accoppiamento tra la cartuccia e il dispositivo applicatore à ̈ ancora di tipo magnetico. In questo caso la cartuccia à ̈ costituita da un cilindro cavo dalla cui base sporgono i microaghi. La parete superiore del cilindro à ̈ realizzata in modo da alloggiare un magnete che si accoppia ad un altro magnete contenuto nell’applicatore, così da rendere solidali cartuccia e dispositivo applicatore. Il serbatoio del farmaco à ̈ costituito da un elemento a soffietto che si inserisce nel cilindro, si appoggia sulla base del cilindro ed à ̈ a contatto con i microaghi. Il pistone si inserisce nel cilindro cavo ed à ̈ in grado di scorrere nel serbatoio fino a svuotarlo.

Con riferimento alle Figg. 3, 4 e 5, l’apparecchiatura 1 secondo l’invenzione comprende un involucro 100 la cui parete inferiore 31 à ̈ provvista di una cavità 32 che costituisce l’alloggiamento della cartuccia 2 completa di cappuccio 20 e del dispositivo applicatore 3 della stessa. Nella presente descrizione si designa quindi con 1 l’apparecchiatura nel suo complesso, con 2 la sola cartuccia intercambiabile, e con 3 il dispositivo applicatore inteso l’insieme sia dell’involucro 100 che degli elementi destinati al fissaggio al fissaggio della cartuccia 2.

Nel dispositivo applicatore 3 à ̈ contenuto un supporto 51 per la cartuccia 2. Il supporto 51 comprende due coppie di boccole 51’ e 51’’, ad asse verticale, in posizione diametralmente opposta. Le due coppie di boccole 51’ e 51’’ realizzano il montaggio scorrevole del supporto 51 su due guide verticali contrapposte 52, solidali al dispositivo applicatore 3, lungo le quali il supporto 51 può scorrere verticalmente.

L’inserimento manuale della cartuccia 2, completa di cappuccio 20, nel dispositivo applicatore 3 avviene rimuovendo la protezione 22 ed attestando la superficie 13 contro la parte inferiore del supporto 51, spingendo questo verso l’alto contro la reazione di una molla, descritta nel seguito. Tale azione da parte di un operatore porta la cartuccia 2 ad impegnare una prima coppia di agganci meccanici 45 del supporto 51 (Figg.6, 7, 8). La prima coppia di agganci meccanici 45 vincola la cartuccia al supporto 51 tramite apposite clip ricurve 46 che si inseriscono in una scanalatura circolare orizzontale 19 della cartuccia 2. A questo punto il cappuccio 22 può essere svitato dalla cartuccia. La traslazione verso l’alto del supporto 51 porta il supporto 51 ad impegnare- tramite opportuni recessi non illustrati previsti nella sua parte superiore - una seconda coppia di agganci meccanici 48.

La seconda coppia di agganci meccanici 48 comprende una coppia di clip ricurve 49 montate superiormente intorno a perni 4 alloggiati in opportune sedi dell’involucro 100 (Figg. 9). La coppia di agganci 48 fissa il supporto 51 e ne determina la posizione di fine corsa superiore. Tale fissaggio del supporto 51 da parte della seconda coppia di agganci 48 à ̈ realizzato mediante inserimento delle clip ricurve 49 in corrispondenti recessi previsti nella parte superiore del supporto 51. Le clip ricurve 49 sono premute contro il supporto 51 da molle reagenti contro le pareti della cavità 32 dell’involucro 100. In tale posizione il supporto 51 - al termine dell’inserimento della cartuccia 2 nel dispositivo applicatore 3 – mantiene in compressione una molla 44, alloggiata in una cavità superiore 53 del supporto 51. Se l’inserimento avviene in modo corretto, si realizza un contatto elettrico tra due opportune superfici del dispositivo applicatore, non illustrate nelle unite figure.

L’aderenza alla cute dell’apparecchiatura 1 à ̈ garantita da una apposita fascia elastica 60, regolabile e adattabile, a seconda della posizione di applicazione, mediante appositi mezzi di fissaggio 35 presenti sulla superficie laterale 34 dell’apparecchiatura 1 (Figg. 3, 10 e 11). Tale fascia 60 à ̈ dotata di una tasca 61 o altro mezzo idoneo ad alloggiare il cappuccio 20 della cartuccia 2, dopo che questo à ̈ stato sfilato dalla stessa. Il corretto posizionamento sulla cute dell’apparecchiatura 1 durante l’uso viene rilevato da un sensore di impedenza elettrica 33 (Fig. 4) alloggiato nella parete inferiore 31, in grado di rilevare la conducibilità della superficie con cui à ̈ a contatto. La taratura dell’apparecchiatura consente di rilevare valori di conducibilità corrispondenti ad un contatto corretto ovvero ad un contatto inadeguato.

Quando l’apparecchiatura 1 à ̈ correttamente posizionata sulla cute à ̈ possibile effettuare la somministrazione trans dermica del farmaco contenuto nella cartuccia 2.

L’attivazione della sequenza di eventi che determinano la somministrazione à ̈ determinata dall’attivazione di una coppia di elettrocalamite 43 previste nelle pareti della cavità 32 del dispositivo applicatore (Figura 9a). Tali elettrocalamite si trovano in corrispondenza della seconda coppia di agganci 48, in particolare sono allineate ad una coppia di magneti 50 presenti sulle clip 49 degli agganci 48, internamente alle molle 5 (Fig. 6). Le elettrocalamite 43 attirano a sé i magneti 50 e le clip 49, liberando il supporto 51 dagli stessi agganci 48 (Fig. 9b). Di conseguenza la molla 44 si estende decomprimendosi e spinge il supporto 51 verso il basso, lungo le guide verticali 52. Il supporto 51 porta a sua volta la cartuccia 2 verso la cute del paziente, determinando la penetrazione dei microaghi 12 nella cute stessa.

E’ preferibile che lo spostamento totale della cartuccia 2 dalla posizione di accoppiamento al dispositivo applicatore 3 - a molla compressa - fino alla decompressione della molla, non sia superiore ai 10 mm, meglio se di 5 mm, in modo da ottenere velocità di traslazione di 5 m/s, meglio se di 2 o 3 m/s.

Dopo l’azionamento la cartuccia 2 resta ancora solidale al dispositivo applicatore tramite la prima coppia di agganci 45 del supporto 51.

In seguito viene attivato un motorino 54 che mette in rotazione un albero sul quale à ̈ montato un pignone 55 impegnato su un’asta filettata 56 provvista inferiormente di uno stantuffo 256 in contatto con la superficie superiore 13 della cartuccia 2, in particolar modo con il pistone 17 (Figg.5, 7, 9, 10). L’asta 56 e lo stantuffo 256 costituiscono dei mezzi di azionamento del pistone 17 della cartuccia 2. La rotazione del pignone 55 induce una traslazione verticale dell’asta 56, grazie all’accoppiamento filettato. Alla fine della catena cinematica, il pistone 17 à ̈ spinto dallo stantuffo 256 entro il serbatoio 15 determinandone lo svuotamento controllato e la conseguente infusione transdermica del farmaco (Fig.9c).

E’ preferibile che ciascuna fase di infusione duri meno di 10 minuti, meglio se tra 1 min e 5 min, eventualmente ripetibili, e che la quantità di fluido iniettato in ciascuna infusione sia compresa tra 1 µl e 5 ml.

Il cambio del senso di moto del motorino 54 riporta nella sua posizione iniziale l’asta 56 e lo stantuffo 256.

Al termine del ciclo di infusione vengono attivati due motorini 57 solidali a due camme 58, che agiscono su due elementi sporgenti 59 del supporto 51 dell’applicatore 3. La rotazione dei motorini 57 induce la rotazione delle camme 58 che, agendo sugli elementi 59 del supporto 51, ritraggono lo stesso supporto 51 e la cartuccia 2 ad esso accoppiata all’interno della cavità 32 dell’applicatore, in modo da estrarre i microaghi 12 dalla cute prima che l’utente rimuova la fascia elastica 60 dell’applicatore 3 (Fig.9d).

In seguito alla rimozione dell’applicatore 3 dal sito di iniezione, attraverso la rimozione della fascia elastica 60, si effettua l’estrazione della cartuccia 2 dall’applicatore 3. Questa operazione si effettua ricollocando in primo luogo il cappuccio 20, precedentemente riposto in una tasca 61 o in altro mezzo idoneo, sulla cartuccia 2 attraverso l’apposito accoppiamento filettato 18, 18’. La rimozione della cartuccia 2 dal supporto 51 avviene spingendo verso il basso la cartuccia stessa in modo da vincere la resistenza delle clip 46 della prima coppia di agganci meccanici 45 alla cartuccia 2.

Nel caso in cui l’utente, una volta terminata l’applicazione, non fosse più in possesso del cappuccio 20 necessario per estrarre la cartuccia 2 dall’applicatore 3, l’applicatore prevede sulla superficie laterale 34 una coppia di pulsanti rientranti 36, che agiscono come dispositivo di emergenza per il rilascio della cartuccia 2 esausta. Tali pulsanti 36, che preferenzialmente sono utilizzati solo se l’applicatore non sia nel sito di iniezione, vengono attivati manualmente e simultaneamente ed agiscono su molle 47 poste internamente alle clip 46 della prima coppia di agganci meccanici 45, che rendono solidali la cartuccia 2 con il supporto 51 dell’applicatore 3 (Fig.7). La pressione sui pulsanti 36 comprime le molle 47 liberando le clip 46 dalla presa della cartuccia.

L’applicatore 3 à ̈ dotato altresì di una batteria intercambiabile 38 (Fig. 4), alloggiata nell’involucro 100 in corrispondenza della superficie inferiore 31. La batteria 38 à ̈ in grado di attivare un sistema elettronico di controllo che aziona automaticamente l’apparecchiatura 1, così da ridurre al minimo le operazioni effettuate dal paziente rendendo l’apparecchiatura di facile utilizzo anche in ambiente domestico e da personale non qualificato.

Verrà ora brevemente descritto e riassunto il funzionamento dell’apparecchiatura governato da un sistema elettronico di controllo che analizza i segnali esterni e movimenta automaticamente il dispositivo di applicazione.

Nella versione dell’apparecchiatura di applicazione illustrata nelle unite figure, il dispositivo di applicazione à ̈ dotato di pulsanti, led luminosi, ed un display (Fig.3).

La cartuccia 2, contenuta nel cappuccio 20 e privata del rivestimento protettivo 22, viene inserita manualmente nell’applicatore 3, acceso in precedenza per mezzo di un pulsante 40. L’accensione iniziale dispositivo di applicazione, accompagnata dall’attivazione di un led verde stabile, à ̈ necessaria per visualizzare all’utente alcuni messaggi che compaiono sul display dell’applicatore stesso, tra cui quello di benvenuto e quello di sollecito ad inserire la cartuccia nell’applicatore.

L’inserimento corretto della cartuccia attiva un contatto elettrico tra due elementi presenti nell’applicatore, inviando un segnale al sistema elettronico di controllo. Il sistema induce l’accensione intermittente di un led verde e la visualizzazione di alcuni messaggi sul display dell’applicatore. L’utente, assicurato dell’avvenuto corretto contatto, à ̈ invitato a togliere il cappuccio dalla cartuccia per svitamento, riponendolo in apposito alloggiamento per il successivo riutilizzo durante la rimozione della cartuccia esausta, e a posizionare su di sé l’applicatore in un sito d’infusione.

L’applicatore viene fatto aderire alla cute nella zona di rilascio del farmaco per mezzo di una fascia elastica. Un contatto elettrico posizionato sulla superficie inferiore dell’applicatore verifica il contatto stabilitosi tra la cute e la superficie stessa dell’applicatore, inviando un segnale di conferma al sistema di controllo. Il sistema provvede a visualizzare un messaggio e ad attivare stabilmente un led giallo sul display dell’applicatore, avvisando l’utente del corretto posizionamento e della possibilità di premere un bottone presente sul display dell’applicatore. In caso di posizionamento dell’applicatore su di una superficie conduttiva diversa dalla cute si accendono in modo intermittente tre led , uno rosso, uno verde e uno giallo, segnalando un errore.

L’utente, una volta posizionato in modo corretto l’applicatore, à ̈ invitato, mediante un messaggio visualizzato sul display, a premere un bottone presente sullo stesso display dell’applicatore. Se in quel momento il contatore temporale ha superato la soglia temporale prefissata per mantenere la sterilità della cartuccia , si attivano in modo intermittente i tre led , mentre alcuni messaggi sul display segnalano l’avvenuto blocco delle funzioni dell’applicatore e la necessità, da parte dell’utente, di sostituire la cartuccia .

Se la soglia temporale non à ̈ stata superata, il bottone premuto invia un segnale al sistema di controllo, che attiva stabilmente il led rosso presente sul display.

Mediante il cinematismo a molla, attivato premendo il bottone, la cartuccia e il suo supporto vengono azionati verso la cute, provocando la perforazione del tessuto grazie ai microaghi. Lo spostamento della cartuccia realizza il contatto elettrico tra due elementi presenti nell’applicatore, inviando un segnale al sistema di controllo, che attiva stabilmente un led rosso e visualizza un messaggio sul display.

A spostamento avvenuto della cartuccia, il pistone presente nell’applicatore, viene azionato automaticamente dal motorino verso la superficie superiore della cartuccia determinando lo svuotamento controllato del serbatoio. Tramite i microaghi inseriti nella cute avviene il rilascio del farmaco.

La fase di infusione à ̈ segnalata all’utente dal led rosso stabile e da un messaggio che compare sul display dell’applicatore.

A fine infusione, in modo automatico, il pistone viene riportato nella posizione iniziale dal motorino e, grazie all’attivazione di due ulteriori motorini, la cartuccia, vincendo la resistenza della molla, viene reinserita nell’applicatore per una corsa tale da ritrarre totalmente i microaghi all’interno dell’apparecchiatura. A questo punto il sistema attiva stabilmente il led giallo, avvisando l’utente della possibile rimozione dell’applicatore anche mediante la comparsa di un messaggio sul display dell’applicatore stesso.

Una volta rimosso l’applicatore, l’elettronica di controllo avvisa l’utente della necessità di rimuovere la cartuccia esausta dall’applicatore attivando la luce intermittente del led verde e facendo comparire un messaggio sul display.

Per sfilare la cartuccia esausta dall’applicatore à ̈ possibile usare il cappuccio precedentemente riposto in una tasca o in un mezzo idoneo di cui à ̈ dotata la fascia elastica. Il cappuccio, infilato nell’applicatore, à ̈ reso solidale alla cartuccia, e, vincendo gli agganci che vincolavano la cartuccia all’applicatore, viene sfilato, portando con sé la cartuccia esausta e azzerando il rischio di punture accidentali per l’utente e le persone addette allo smaltimento dei rifiuti. Infine il sistema elettronico di controllo, dopo aver attivato stabilmente il led verde, invia all’utente un messaggio sul display per invitarlo a eliminare la cartuccia esausta.

Se la precedente azione di rimozione della cartuccia esausta non viene completata, l’applicatore non si spegne e ricorda all’utente la necessità di eseguirla sia con un segnale acustico sia visualmente, con la continua accensione intermittente del led verde e la comparsa di un messaggio sul display.

L’utente infine à ̈ invitato, mediante l’attivazione stabile del led verde e la comparsa di messaggi sul display, a eliminare la cartuccia esausta, a spegnere l’applicatore premendo il bottone e a riporlo in un’apposita custodia.

E’ prevista inoltre, in un’altra forma di attuazione dell’apparecchiatura, la presenza di stimoli acustici e di messaggi vocali in aggiunta e non in sostituzione rispettivamente alle luci colorate dei led e ai messaggi sul display, in caso di soggetti ipovedenti.

La cartuccia e l’applicatore descritti possono essere utilizzati per diversi trattamenti terapeutici. Infatti agendo su parametri quali la lunghezza degli aghi, la lunghezza della molla e la sua costante elastica, si possono ottenere penetrazioni della cute a differenti profondità, dando la possibilità di rilasciare farmaci diversi in distretti cutanei differenti.

Claims (13)

1. RIVENDICAZIONI 1. Cartuccia (2) per il rilascio transdermico di farmaci accoppiabile ad un dispositivo di applicazione, caratterizzata dal fatto di comprendere: - un serbatoio per il farmaco (15) - uno o più aghi cavi (12) posti in comunicazione con detto serbatoio per il farmaco (15) - mezzi di svuotamento (17, 16) di detto serbatoio (15) - mezzi di connessione (19) di detta cartuccia (2) a detto dispositivo di applicazione.
2. 2. Cartuccia secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti mezzi di svuotamento (17, 16) del serbatoio (15) comprendono un pistone (17) accoppiato ad un elemento di tenuta (16), detto pistone (17) essendo in grado di muoversi da una prima posizione non operativa ad una seconda posizione operativa per permettere lo svuotamento del farmaco da detto serbatoio (15).
3. 3. Cartuccia secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che detti mezzi di connessione di detta cartuccia (2) a detto dispositivo di applicazione comprendono una scanalatura (19) prevista sulla parte superiore della cartuccia (2).
4. 4. Cartuccia secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di essere provvista di una copertura mobile (20).
5. 5. Dispositivo di applicazione (3) per il rilascio transdermico di farmaci caratterizzato dal fatto di comprendere: - un involucro (100); - un supporto (51) per una cartuccia (2) contenente un farmaco da somministrare, detto supporto essendo provvisto di mezzi di connessione (45) con detta cartuccia; - un cinematismo elastico (44) accoppiato a detto supporto (51), per la traslazione dello stesso da una prima posizione non operativa ad una seconda posizione operativa nella quale detta cartuccia (2) à ̈ in contatto con la pelle di un utente; - un’asta (56) associata ad uno stantuffo (256) atto ad agire su un mezzo di svuotamento del serbatoio di detta cartuccia (2); - primi mezzi di traslazione (54, 55) di detta asta (56) accoppiati a detto involucro (100); - secondi mezzi di traslazione (57, 58, 59) accoppiati a detto involucro (100)per la traslazione di detto supporto (51) di detta cartuccia (2) da detta seconda posizione operativa ad una posizione non operativa.
6. 6. Dispositivo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto supporto (51) à ̈ provvisto di una sede (53) atta ad alloggiare detto cinematismo elastico (44), detto supporto (51) essendo movibile all’interno di detto involucro.
7. 7. Dispositivo secondo una o più delle rivendicazioni 5 e 6, caratterizzato dal fatto che detti mezzi di connessione di detta cartuccia a detto supporto (51) comprendono clip ricurve (46).
8. 8. Dispositivo secondo una o più delle rivendicazioni de 5 a 7. caratterizzato dal fatto che detti primi mezzi di traslazione di detta asta (56) comprendono una porzione filettata di detta asta accoppiata ad un ingranaggio (55) azionato da mezzi motore (54).
9. 9. Dispositivo secondo una o più delle rivendicazioni de 5 a 7. caratterizzato dal fatto che detti secondi mezzi di traslazione di detta cartuccia comprendono mezzi motore (57) accoppiati a camme (58).
10. 10. Dispositivo secondo una o più delle rivendicazioni da 5 a 9, caratterizzato dal fatto di comprendere un sensore di impedenza elettrica (33) posizionato sulla superficie inferiore (31) di detto dispositivo (3).
11. 11. Dispositivo secondo una o più delle rivendicazioni da 5 a 10, caratterizzato dal fatto di comprendere un mezzo di posizionamento atto a garantire il contatto con la superficie ove avviene l’inoculazione del farmaco.
12. 12. Dispositivo per il rilascio transdermico di farmaci secondo la rivendicazione precedente caratterizzato dal fatto che dello mezzo di posizionamento à ̈ una fascia elastica accoppiata a detto involucro.
13. 13. Apparecchiatura per il rilascio transdermico di farmaci comprendente una cartuccia (2) secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 4 e da un dispositivo di applicazione (3) di detta cartuccia secondo una o più delle rivendicazioni da 5 a 11.