ITMI20090444A1 - Metodo per la preparazione di rufinamide - Google Patents

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copper
iii
rufinamide
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Emanuele Attolino
Lino Colombo
Ilaria Mormino
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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Description

Descrizione
“METODO PER LA PREPARAZIONE DI RUFINAMIDEâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di 1-(2,6-difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbossiammide.
STATO DELLA TECNICA
1-(2,6-Difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbossiammide, ovvero Rufinamide, avente formula (I) Ã ̈ un noto composto ad azione anticonvulsiva, utilizzato in particolare in combinazione con altri farmaci antiepilettici per trattare una rara forma di epilessia chiamata sindrome di Lennox-Gastaut.
F
O
N
N
FN<NH2>(I)
US 4,789,680 ne descrive la sintesi via acido 1-(2,6-difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbossilico di formula (II), ottenuto a sua volta per cicloaddizione 1,3-dipolare della 2,6-difluorobenzil azide di formula (III) con l’acido propiolico di formula (IV) (Schema 1);
F F
N3toluene N O<COOH>
F 70°C N
FNOH III IV II
Schema 1
dove la reazione viene condotta facendo reagire a 70°C la 2,6-difluorobenzil azide con l’acido propiolico in toluene per molte ore.
A questa metodica di preparazione sono associati vari problemi che ne inficiano l’applicabilità su scala industriale, in particolare i seguenti due:
1) la cicloaddizione termica della alchilazide di formula (III) con un alchino di formula (IV), come sopra definiti, porta alla formazione di miscele di triazoli regioisomeri 1,4 e 1,5 disostituiti (Schema 2).
F F FF
1 1
NN N N
<N>N<∆>F NN
F N
4
HOOC5COOH COOH
Schema 2
2) le alchil azidi sono potenzialmente esplosive, la possibilità che diventino pericolose à ̈ proporzionale alla temperatura e quindi il loro utilizzo risulta normalmente più sicuro in reazioni condotte vicino alla temperatura ambiente piuttosto che a caldo.
Esiste quindi la necessità di disporre di un metodo industriale alternativo che permetta la preparazione in larga scala di Rufinamide, in maniera sicura e con una maggiore selettività regioisomerica e superiore purezza chimica.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di Rufinamide, avente formula (I),
O
N
N
FN<NH2>(I)
comprendente la sintesi regioselettiva di un composto di formula (II),
F
N
R
N
FN
(II)
dove R à ̈ COOR<1>dove R<1>può essere idrogeno, un metallo alcalino, un gruppo C1-C8alchile, arile-C1-C8alchile, oppure arile; CN, CONH2, COCH3; oppure CH2OR<2>dove R<2>à ̈ idrogeno o un gruppo protettivo della funzione idrossilica, mediante un procedimento comprendente la reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare tra la 2,6-difluorobenzil azide di formula (III)
F
N3
F (III)
e l’alchino terminale di formula (IV),
<R>(IV)
dove R à ̈ come definito sopra, in presenza di un catalizzatore a base di un sale di rame monovalente; ad ottenere un composto di formula (II) che à ̈ Rufinamide quando in un composto di formula (IV) R à ̈ CONH2; oppure un composto di formula (II) dove R, essendo come sopra definito, à ̈ diverso da CONH2, e la sua successiva conversione in Rufinamide di formula (I).
R<1>come metallo alcalino à ̈ tipicamente sodio o potassio.
Un gruppo o un residuo C1-C8alchile può essere lineare o ramificato, tipicamente un gruppo o residuo C1-C6alchile, preferibilmente un gruppo o residuo C1-C4alchile, più preferibilmente metile, etile, propile, isopropile, butile o ter-butile.
Un gruppo arile à ̈ ad esempio fenile o naftile.
Un gruppo arile-C1-C8alchile, dove il residuo C1-C8alchile à ̈ come definito sopra, à ̈ preferibilmente benzile o feniletile.
Un gruppo protettivo della funzione idrossilica à ̈ ad esempio uno dei gruppi protettivi comunemente usati nella chimica degli zuccheri, in particolare benzile.
In un composto di formula (II) e (IV) R Ã ̈ preferibilmente COOH.
Un catalizzatore a base di un sale di rame monovalente à ̈ tipicamente un composto di rame (I), avente la seguente struttura (V)
CuX (V)
dove X rappresenta un anione organico o inorganico.
Un anione inorganico può essere ad esempio un alogenuro tipicamente un cloruro o uno ioduro, un cianuro oppure un tiocianato.
Un anione organico può essere un acetato, tiofenolato, trifluorometansolfonato oppure un esafluorofosfato.
In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione, il catalizzatore a base di un sale di Cu (I) può essere generato in situ per reazione tra un composto di rame (II) ed un opportuno agente riducente, dove un composto di rame (II) ha tipicamente una delle due seguenti strutture minime (VI) oppure (VII)
CuY2(VI)
CuZ (VII)
in cui Y Ã ̈ un anione monovalente, e Z Ã ̈ un anione bivalente.
Un anione monovalente Y può essere scelto ad esempio tra un alogenuro ad esempio cloruro o bromuro, nitrato, perclorato, formiato, acetato, trifluoroacetato, acetilacetonato, trifluorometansolfonato e tetrafluoroborato; preferibilmente Y à ̈ un alogenuro, in particolare cloruro.
Un anione bivalente Z può essere scelto ad esempio tra solfato, tartrato e carbonato, preferibilmente Z à ̈ solfato.
Un opportuno agente riducente à ̈ un composto, come noto nell’arte, in grado di ridurre un sale di rame bivalente in un sale di rame monovalente e può essere selezionato, ad esempio, nel gruppo comprendente il bisolfito o il metabisolfito di sodio, gli zuccheri riducenti, preferibilmente glucosio e fruttosio, l’acido ascorbico o i suoi sali, ad esempio sodio ascorbato. Preferibilmente il composto di rame (II) à ̈ CuSO4e l’agente riducente à ̈ acido ascorbico.
La quantità molare di composto di rame (II), ad esempio CuSO4, rispetto all’azide di formula (III) può essere compresa tra circa 0,01% e 2%; preferibilmente intorno tra 0,1% e 1%.
La quantità molare di agente riducente rispetto agli ioni rameici à ̈ almeno stechiometrica, preferibilmente compresa tra circa 1 e 10.
La reazione tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (IV), o un suo sale, può essere condotta in acqua o in una soluzione acquosa di un solvente organico polare miscibile con l’acqua.
Tale solvente polare può essere, ad esempio, dimetilformammide, dimetilacetammide, un nitrile ad esempio acetonitrile, dimetilsolfossido; un alcool, ad esempio un C1-C5alcanolo, in particolare metanolo, etanolo, isopropanolo o terbutanolo; un C3-C7chetone, ad esempio acetone, metil-etil chetone; oppure miscele di due o più di detti solventi, preferibilmente 2 o 3. Preferibilmente la reazione può essere condotta in un alcanolo o una miscela di più alcanoli, da soli oppure più preferibilmente in miscela con acqua.
Tipicamente i composti di formula (III) e (IV) sono fatti reagire nella forma di una loro soluzione nel solvente di reazione, come prima definito, in una concentrazione tra circa 0,1 e 10 M, preferibilmente tra circa 0,1 e 2M.
La reazione tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (IV), o un suo sale, può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente tra circa 20 e 40°C.
Un composto di formula (II), così ottenuto, può essere isolato dalla miscela di reazione, ad esempio mediante cristallizzazione.
Un composto di formula (II) può essere convertito in un altro composto di formula (II) oppure in Rufinamide, in accordo a metodi noti.
Ad esempio un composto di formula (II) può essere convertito in un altro composto di formula (II) similmente a quanto qui riportato in merito alla conversione di un composto di formula (IV) in un altro composto di formula (IV).
La successiva conversione di un composto di formula (II) in Rufinamide di formula (I) può essere effettuata in accordo a tecniche note nell’arte sulla interconversione dei gruppi funzionali. Ad esempio la conversione di un composto di formula (II) dove R à ̈ un gruppo carbossilico nella rispettiva ammide può essere effettuato secondo la via sintetica riportata in US 4,789,680. La conversione di un composto di formula (II) dove R à ̈ CN in Rufinamide di formula (I) può essere effettuata per idrolisi basica.
La dimensione dei cristalli di Rufinamide, ottenuta in accordo al presente procedimento, à ̈ caratterizzata da un valore di D50compreso tra 25 e 250 µm. Se desiderato, tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Un composto di formula (II), così come Rufinamide, come ottenibile dal procedimento dell’invenzione, ha un grado di purezza chimica uguale o maggiore del 90% (HPLC), preferibilmente uguale o maggiore del 99,9% (HPLC), cioà ̈ di qualità idonea a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti di uso terapeutico. In particolare un composto di formula (II), o un suo sale, così come Rufinamide hanno un grado di purezza isomerica uguale o maggiore del 99,9%.
Un composto di formula (III) à ̈ noto e può essere preparato a partire dal corrispondente cloruro o bromuro di 2,6 difluorobenzile, reperibili in commercio, secondo metodiche ben note alla persona esperta nell’arte.
I composti di formula (IV) sono noti o possono essere preparati in accordo a metodi noti. Ad esempio i composti di formula (IV) dove R Ã ̈ COOH, COCH3, CH2OH e COOCH3sono reperibili in commercio. I composti di formula (IV) dove R Ã ̈, CONH2oppure CN possono essere ottenuti da un composto di formula (IV) dove R Ã ̈ COOCH3secondo la via sintetica riportata in J.Am.Chem.Soc. 1988, 110(12), 3965-3969.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1
Sintesi del composto 2,6-difluorobenzil azide (III)
In un pallone si scioglie NaN3(4,0 g, 61,5 mmol) in H2O (20,5 ml), si aggiunge 2,6-difluorobenzilcloruro (2,0 g, 12,3 mmol) e tetrabutilammonio cloruro (0,68 g, 2,46 mmol). La reazione viene mantenuta a 40°C per 1h quindi riportata a temperatura ambiente e diluita con CH2Cl2. Le fasi sono separate, quella organica à ̈ lavata con acqua quindi anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Si ottiene il composto (III) come olio con una resa dell’88%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), ppm: 7.40-7.30 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 4.45 (s, 2H).
Esempio 2
Sintesi del composto (II): acido 1-(2,6-difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbossilico
Si sospende la 2,6 difluorobenzil azide (3,5 g, 20,7 mmol) in una miscela 1:1 H2O-tBuOH (80 ml), quindi si aggiungono l’acido propiolico (1,59 g, 22,8 mmol), una soluzione 1M di acido ascorbico (2,1 ml) ed una soluzione 0,3 M di CuSO4(0,7 ml). La miscela di reazione à ̈ mantenuta a 40°C, sotto agitazione e giunge a completezza dopo 2h. Si lascia raffreddare la miscela a temperatura ambiente con conseguente precipitazione del prodotto. Il solido viene filtrato su buchner, lavato con etere etilico ed essiccato sotto vuoto.
Si ottiene un solido bianco cristallino con una resa del 71%. Le acque madri vengono concentrate a pressione ridotta ed il residuo sottoposto ad ulteriore cristallizzazione. Resa totale 94%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6), ppm: 8.74 (s, 1 H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 5.73 (s, 2H).
Esempio 3
Sintesi del composto (II): acido 1-(2,6-difluorobenzil)-1H-1,2,3triazol-4-carbossilico
Si sospende la 2,6 difluorobenzil azide (7,0 g, 41,4 mmol) in una miscela 1:1 H2O-tBuOH (120 ml), quindi si aggiungono l’acido propiolico (3,19 g, 45,6 mmol), una soluzione 1M di acido ascorbico (4,2 ml) ed una soluzione 0,3 M di CuSO4(1,4 ml). La miscela di reazione à ̈ mantenuta a 25°C, sotto agitazione e giunge a completezza dopo 24h. Si lascia raffreddare la miscela a temperatura ambiente con conseguente precipitazione del prodotto. Il solido viene filtrato su buchner, lavato con etere etilico ed essiccato sotto vuoto.
Si ottiene un solido bianco cristallino con una resa dell’80%.
Esempio 4
Sintesi del composto (I): 1-(2,6-difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbossiammide (Rufinamide)
L’acido carbossilico (II) (1,5 g, 6,27 mmol) à ̈ trattato a temperatura ambiente e sotto agitazione con cloruro di tionile (15 ml). A fine aggiunta la miscela di reazione à ̈ mantenuta a riflusso per 1h. Il cloruro di tionile in eccesso e gli altri prodotti volatili della reazione vengono prima allontanati per distillazione a pressione atmosferica quindi a pressione ridotta. Il cloruro dell’acido ottenuto, solido a temperatura ambiente, viene quindi disciolto in toluene (15 ml). La soluzione à ̈ trasferita in un imbuto gocciolatore, quindi lentamente aggiunta ad una soluzione acquosa concentrata di NH3(15 ml, 30% in peso), raffreddata in un bagno di acqua e ghiaccio. A fine aggiunta si lascia che la miscela torni a temperatura ambiente e si diluisce con etanolo. L’abbondante precipitato formatosi viene filtrato su buchner. Resa del 91%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6), ppm: 8.56 (s, 1 H), 7.87 (bs, 1H), 7.60-7.43 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 5.72 (s, 2H).

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di Rufinamide, avente formula (I), F O N N FN<NH2>(I) comprendente la preparazione regioselettiva di un composto di formula (II), F N R N FN (II) dove R à ̈ COOR<1>dove R<1>à ̈ idrogeno, un metallo alcalino, un gruppo C1-C8alchile, arile-C1-C8alchile, oppure arile; CN, CONH2, COCH3oppure CH2OR<2>dove R<2>à ̈ idrogeno o un gruppo protettivo della funzione idrossilica, mediante un procedimento comprendente la reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare tra la 2,6-difluorobenzil azide di formula (III) F N3 F (III) e l’alchino terminale di formula (IV), <R>(IV) dove R à ̈ come sopra definito, in presenza di un catalizzatore a base di un sale di rame monovalente; ad ottenere un composto di formula (II) che à ̈ Rufinamide quando in un composto di formula (IV) R à ̈ CONH2; oppure un composto di formula (II) dove R, essendo come sopra definito, à ̈ diverso da CONH2, e la sua successiva conversione in Rufinamide di formula (I).
  2. 2. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove un catalizzatore a base di un sale di rame monovalente à ̈ un composto di rame (I), avente la seguente formula (V) CuX (V) dove X rappresenta un anione organico o inorganico.
  3. 3. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove il catalizzatore a base di un sale di rame monovalente à ̈ generato in situ per reazione tra un composto di rame (II) ed un agente riducente, dove un composto di rame (II) ha una delle due seguenti strutture minime (VI) oppure (VII) CuY2(VI) CuZ (VII) in cui Y à ̈ un anione monovalente, e Z à ̈ un anione bivalente.
  4. 4. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 3, dove un anione monovalente Y Ã ̈ scelto tra un alogenuro ad esempio cloruro o bromuro, nitrato, perclorato, formiato, acetato, trifluoroacetato, acetilacetonato, trifluorometansolfonato e tetrafluoroborato; ed un anione bivalente Z Ã ̈ scelto tra solfato, tartrato e carbonato.
  5. 5. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 3, dove l’agente riducente à ̈ scelto nel gruppo comprendente il bisolfito e il metabisolfito di sodio, uno zucchero riducente, preferibilmente glucosio e fruttosio, l’acido ascorbico o un suo sale, preferibilmente sodio ascorbato.
  6. 6. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 3, dove il composto di rame (II) à ̈ CuSO4e l’agente riducente à ̈ acido ascorbico.
  7. 7. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 3, dove la quantità molare di composto di rame (II), rispetto all’azide di formula (III) à ̈ compresa tra circa 0,01% e 2%.
  8. 8. Procedimento, in accordo alle rivendicazioni 1, 2 o 3, dove la reazione tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (IV), o un suo sale, à ̈ condotta in acqua o in una soluzione acquosa di un solvente organico polare miscibile con l’acqua.
  9. 9. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 8, dove il solvente polare à ̈ dimetilformammide, dimetilacetammide, un nitrile preferibilmente acetonitrile, dimetilsolfossido; un alcool, preferibilmente un C1-C5alcanolo, in particolare metanolo, etanolo, isopropanolo o terbutanolo; un C3-C7chetone, preferibilmente acetone, metil-etil chetone; oppure miscele di due o più di detti solventi, preferibilmente due o tre.
  10. 10. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 8, dove i composti di formula (III) e (IV) sono fatti reagire nella forma di una loro soluzione nel solvente di reazione, in una concentrazione tra circa 0,1 e 10M, preferibilmente tra circa 0,1 e 2M.
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