ITMI20001288A1 - Composti ad attivita' anti-hsv - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSTI AD ATTIVITÀ ANTI-HSV”
La presente invenzione si riferisce all’uso di isatin-p-tiosemicarbazone (IBT) e del corrispondente 1-N-etil-derivato, di formula
dove R= H o etile,
nel trattamento delle infezioni da HSV (Herpes Simplex Virus).
Il virus HSV è responsabile di lesioni a livello orale, facciale, oculare, genitale e anale. Si presenta in due forme, denominate di Tipo 1 e 2, e si localizza con preferenza nei tessuti ectodermici, a partire dai quali può causare lesioni alla pelle, cavità orale, vagina, congiuntiva e sistema nervoso. Le infezioni da HSV in alcuni casi possono portare a cecità, morte di neonati, encefaliti. Una caratteristica importante di questi virus è la loro capacità di rimanere in una forma latente o quiescente. Le infezioni primarie da HSV sono contratte attraverso aperture nelle membrane mucose dove il virus si replica localmente per poi diffondere ai linfonodi e, in certi casi, al circolo sanguigno, producendo viremia. Una volta regredita l’infezione primaria, il virus persiste in forma latente nei gangli che innervano la regione dove si è verificata l’infezione primaria. La latenza può essere interrotta con conseguente moltiplicazione virale che costituisce la forma ricorrente della malattia. Tale forma ricorrente può essere indotta da calore, freddo, luce ultravioletta, disturbi ormonali, o da agenti immunosoppressivi. Per bloccare efficacemente la progressione virale, un trattamento terapeutico deve essere in grado di inibire selettivamente specifiche funzioni virali quali adsorbimento, perdita del rivestimento, trascrizione, sintesi proteica, replicazione degli acidi nucleici, maturazione e rilascio. Tra gli agenti farmacologici attualmente in uso per il trattamento delle infezioni da HSV si possono citare Idoxiuridina (IDU), citosina arabinoside (ARA-C), adenina arabinoside (ARA-A), trifluorotimidina (TFT), aciclovir e interferone. Tutti questi agenti interferiscono con le attività cellulari del virus e dell’ospite.
Si è ora trovato che i due composti IBT e 1-N-etil-IBT sono in grado di inibire la crescita del virus HSV. Di seguito sono riportate le evidenze sperimentali a dimostrazione dell’attività antivirale dei due composti. Come modello sperimentale sono state impiegate cellule Hep2 fatte crescere in bottiglie di latte con BME addizionato di 10% siero di vitello e 0,11% NaHC03. Le culture sono state infettate a 4 giorni con HSV di ceppo Schooler. La Figura allegata mostra l’inibizione della crescita virale con una concentrazione di 10-40 μΜ di IBT e N-etil-IBT. A queste concentrazioni, la progressione virale a 24 ore viene ridotta a 31,25% per i campioni trattati con IBT e a 6,25% per i campioni trattati con ΓΝ-etil derivato. I composti sono risultati attivi quando aggiunti 24 ore o 0,5-2 ore prima dell’infezione. Quando venivano aggiunti dopo l’infezione, invece, rinibizione si riduceva fino ad azzeramento dell’effetto dopo l’inizio della replicazione. E’ stato quindi condotto un esperimento per determinare se l’inibizione di HSV osservata è correlata all’accumulo di componenti virali, misurabili mediante test C.F. (formazione di colonie). In questo esperimento (Tabella, in fondo), si è visto che gli antigeni virali rivelati con sieri anti-herpes, sedimentagli (a 20.000 rpm/ora) e solubili (a 30.000 rpm/2 ore) a basse (“L”) o alte (“H”) concentrazioni, si formano anche in presenza di IBT e N-etil-IBT aggiunti 2 ore prima delFinfezione e si accumulano anche senza maturazione parziale o totale di nuova progenie virale. La comparsa dell’effetto citopatogenico (CPE) e la sua progressione sono chiaramente influenzati da IBT e N-etil-IBT, potendosi osservare una evidente distruzione delle cellule nel controllo 24 ore dopo infezione mentre i fogli cellulari trattati con i due composti mostrano solo una leggera tossicità (granuli), più marcata per N-etil-IBT, e un CPE virale completo 6-12 ore più tardi rispetto alle cellule non trattate (controllo).
L’attività dei due composti si esercita principalmente attraverso l’inibizione della sintesi di nuovi virus infettivi senza modificazione della produzione di antigeni virali. E’ dunque il genoma virale parentale che provoca il residuo effetto citopatogenico e l’osservata produzione di antigeni virali.
In conclusione, gli esperimenti dimostrano, che in cellule infettate con HSY in presenza di IBT e N-etil-IBT, l’mRNA virale viene normalmente trascritto fino a 3 ore dopo il trattamento, ma non oltre, prevenendo così la produzione delle subunità proteiche necessarie per la formazione di virioni maturi. La cinetica di inibizione osservata probabilmente è dovuta al fatto che l’mRNA virale che compare 3 ore dopo l’infezione viene trascritto dal genoma della progenie virale ed è sensibile all’effetto di inibitori che causano la rottura dei poliribosomi. Si è osservato infatti che IBT non ha effetto su cellule in cui la formazione di nuovo DNA virale è bloccata da fluorodeossiuridina. E’ possibile che l’mRNA trascritto dal genoma della progenie virale codifichi per una proteina, inibita dall’aggiunta di puromicina, sulla quale IBT esercita la sua azione. Senza in alcun modo voler essere vincolati ad una spiegazione del meccanismo d’azione, sembra probabile che l’effetto delle due sostanze sia collegato al controllo della traduzione degli RNA messaggeri virali.
Per quanto sopra illustrato, dunque, oggetto dell’invenzione è l’uso di IBT e dell’N-etil-derivato nella preparazione di un medicamento per il trattamento delle infezioni da HSV. Per l’uso in terapia, tali composti saranno opportunamente formulati con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili, e potranno essere somministrati per via orale, rettale, nasale, topica (transdermica, buccale e sublinguale), vaginale, parenterale (sottocutanea, intramuscolare, endovenosa e intradermica), e polmonare. Forme idonee comprendono, ma non sono limitate a, compresse, pastiglie, capsule, granulati, polveri, supposte, sciroppi, soluzioni, sospensioni, creme, pomate, gel, paste, lozioni, emulsioni, spray. Per le infezioni dell’occhio e dei tessuti esterni, per esempio, le formulazioni saranno preferibilmente in forma di gocce o colliri e, rispettivamente, pomate o creme, ed avranno un contenuto di principio attivo da 0,1 a circa 20% in peso, preferibilmente da 0,2 a 10% in peso. In generale, un dosaggio accettabile di sostanza attiva è compreso nell’intervallo da 0,1 a 250 mg per Kg di peso corporeo per giorno, preferibilmente nell’intervallo da I a 100 mg/Kg/die. Il dosaggio desiderato è preferibilmente suddiviso in subdosi somministrate ad opportuni intervalli durante la giornata. Idealmente, quando somministrata per via sistemica, la sostanza attiva dovrebbe raggiungere concentrazioni piasmatiche di picco comprese tra 0,25 e 100 μΜ, preferibilmente tra 1 e 50 μΜ.
Tabella
Effetto di Isatina-P-tiosemicarbazone (IBT) e dell’N-etil derivato sulla replicazione di HSV e sulla sintesi di antigeni virali solubili e sedimentabili in cellule Hep2.
COMPOSTO % virus Unità CF di antigene in estratto cellulare al 10% 40 μΜ misurato da unità anticorpali di 4-8 sieri Antisedimento H Antisolubile L Antisolubile Nessuno 10 64 128 64
IBT 31,250 32 64 (128) 32 (64)
N. ETIL IBT 6,25 32 64 32
Le determinazioni sono state fatte 24 ore dopo iniezione virale (4 PFV/cellula)
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di IBT e di 1-N-etil-IBT per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle infezioni da HSV.
- 2. Uso di IBT e di 1-N-etil-IBT per bloccare o ritardare la replicazione del virus HSV in vitro.
- 3. Composizione farmaceutica comprendente una quantità efficace di IBT e/o di 1-N-etil-IBT insieme a veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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