IT9022441A1 - Processo per la preparazione del 4-nitro-benzoato di 4-(2, 4- difluorofenil)-fenile - Google Patents
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Description
Processo per la preparazione del 4-nitro-benzoato
di 4-(2,4-difluorofenil)-fenile"
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione del 4-nitro-benzoato di 4-(2,4-difluorofenil)-fenile, un composto utile per la preparazione del Diflunisal.
Diflunisal è la denominazione comune internazionale (INN) del composto acido 5-(2,4-difluorofenil)-5alicilico, un farmaco ad attività anti-infiammatoria (Merck Index, XI ed., n° 3130, pag.
495) che verrà d’ora in avanti indicato come composto I.
Nel brevetto USA n° 4225730 è stato descritto un processo per la preparazione di I che comprende la preparazione del 2,4-difluoro-bifenile (II), l'acilazione di Friedel-Crafts con un derivato acilico di un acido carbossilico alifatico C2-C5 per ottenere il 2,4-difluoro-bifenile sostituito in 4’ con un alchilcarbonile C5-C5, l'ossidazione di tale prodotto per ottenere il 2,4-difluoro-bifenile sostituito in 4’ da un gruppo alchilcarbonilossi C5-C5, l'idrolisi per ottenere il 4-(2,4-difluorofenil)-fenolo (III) e la carbossilazione di questo per ottenere il composto I.
I problemi principali legati a questa sintesi sono costituiti dalla selettività posizionale (regioselettività) nella reazione di Friedel-Crafts e dalla necessità di evitare trasposizioni indesiderate durante l’ossidazione.
Ambedue queste difficoltà possono provocare la formazione di sottoprodotti, anche in quantità rilevante, con conseguente abbassamento della resa chimica nonché con elevate difficoltà per la purificazione del prodotto desiderato.
Non a caso, l'unico esempio riportato nel brevetto sopra citato riguarda il processo condotto con cloruro di acetile {acilante C2).
Infatti, è noto dalla letteratura che il formile non è adatto per questo tipo di reazione e che all'aumentare del numero di atomi di carbonio dell'acilante i suddetti problemi si presentano in maniera consistente.
Per quanto di nostra conoscenza non è mai stato descritto un processo per la preparazione di I che preveda l’acilazione di Il con un derivato di un acido carbossilico aromatico, ad esempio di un acido benzoico per ottenere un 2,4-difluoro-bifenile sostituito in 4' con un benzoile e la reazione di questo secondo Baeyer-Villiger.
Probabilmente ciò è dovuto al fatto che è noto, in generale, che l'acilazione di Friedel-Crafts con un acilante aromatico fornisce minore regioselettività rispetto ad un acilante alifatico e che la reazione di Baeyer-Villiger condotta su un derivato benzofenonico dà luogo a miscele di prodotti dovuti alla formazione dell'estere su ambedue gli arili.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato che l’acilazione di Friedel-Crafts del composto II con 4-nitro-benzoil-cloruro fornisce il 4-(2,4-difluorofenil)-4'-nitro-benzofenone (composto IV) con elevata resa e regioselettività e che la reazione di Baeyer-Villiger di tale prodotto fornisce con alta resa e selettività il 4-nitrobenzoato di 4-(2,4-difluorofenil)-fenile (composto V) senza la presenza dell'altro possibile estere. Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione del 4-nitrobenzoato di 4-(2,4-difluorofenil)-fenile che comprende l'acilazione di Friedel-Crafts del 2,4-difluoro-bifenile con cloruro di 4-nitro-benzoile per ottenere il 4-(2,4-difluorofenil)-4'-nitro-benzofenone e l'ossidazione di questo secondo Baeyer-Villiger (schema 1).
Costituisce un secondo oggetto dell'invenzione un processo per la preparazione dell'acido 5- (2,4-difluorofenil)-salicilico (Diflunisal) che comprende la preparazione del composto V secondo il processo sopra riportato.
Schema 1
La reazione 1 di schema 1, come sopra detto, è un'acilazione di Friedel-Crafts del composto II con 4-nitrobenzoil-cloruro.
Le condizioni in cui eseguire la reazione sono quelle normalmente usate per le acilazioni di Friedel-Crafts e comprendono l'uso di un acido di Lewis ed un solvente inerte.
Per questioni di economicità si preferisce usare AlCl3 come acido di Lewis. Tra i solventi inerti adatti si possono elencare gli idrocarburi clorurati alifatici ed in particolare il cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano ed altri solventi quali nitrometano e solfuro di carbonio.
La reazione viene di preferenza eseguita a temperature comprese tra -20 e 50°C, preferibilmente tra 0 e 25°C.
E' importante sottolineare che per eseguire la reazione 1 non è necessario che il composto II abbia una elevata purezza, potendosi impiegare il composto II grezzo proveniente dalla lavorazione della reazione da cui è stato preparato.
La reazione 2 di schema 1 consiste nell'ossidazione secondo Baeyer-Villiger del composto IV ottenuto dalla reazione 1.
L'ossidazione di IV può essere eseguita secondo le normali condizioni sperimentali in cui viene eseguita la reazione di Baeyer-Villiger.
Quali ossidanti si possono impiegare H202, perborato di sodio, acido persolforico e peracidi organici eventualmente generati in situ. Tra i peracidi organici i preferiti sono acido perbenzoico, monoperftalico, permaleico, m.cloro-perbenzoico.
In genere si preferisce operare in presenza di un acido forte quale un acido solfonico o un acido carbossilico che può fungere anche da solvente.
In alternativa la reazione può essere condotta in un solvente inerte quale un idrocarburo alifatico alogenato, o un etere. L’acqua ossigenata può anche essere impiegata in ambiente basico, ad esempio con idrossìdo di sodio o d'ammonio o con bicarbonato di potassio fornendo già un prodotto parzialmente idrolizzato.
I composti IV e V sono nuovi e formano un ulteriore oggetto dell’invenz ione.
L’idrolisi del composto V fornisce poi il 4-(2,4-difluorofenil)-fenolo (III) dal quale per carbossilezione si ottiene il composto I (Diflunisal).
La reazione di idrolisi viene condotta secondo tecniche convenzionali.
Dall'idrolisi si recupera l'acido 4-nitro-benzoico che può essere trasformato, secondo tecniche convenzionali, nel corrispondente cloruro acilico e quindi riutilizzato nel processo dell’invenzione.
La reazione di carbossilazione del composto III si esegue secondo tecniche note, ad esempio secondo quanto descritto nel brevetto USA sopra citato o preferibilmente secondo la metodologia descritta nel brevetto USA n° 4486599
Costituisce un vantaggio rilevante del processo oggetto dell'invenzione il fatto che il composto V possa essere sottoposto direttamente alla reazione di carbossilazione secondo la procedura descritta nel suddetto brevetto USA n° 4486599 e cioè senza aver prima eseguito l'idrolisi per trasformarlo nel composto III.
In una forma pratica di attuazione, il processo dell'invenzione comprende l'acilazione del 2,4-difluorobifenile con cloruro di 4-nitro-benzoile in presenza di AlCl3 in un solvente inerte, in particolare cloruro di metilene, per ottenere il composto IV e la reazione di questo con un peracido (in particolare acido permaleico o m.cloro-perbenzoico), con perborato di sodio in presenza di un acido ad esempio acido trifluoroacetico oppure con Ha0a ed acido metansolfonico.
Il prodotto V così ottenuto viene sottoposto ad idrolisi per ottenere il composto III con idrossido di sodio acquoso e carbossilato, preferibilmente secondo la procedura descritta nel brevetto USA n° 4486599. In alternativa il composto V viene direttamente sottoposto a carbossilazione secondo la procedura del brevetto USA n° 4486599.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione del 4-(2.4-difluorofenil)-4I-n itro-benzofenone (composto IV)
Ad una miscela di alluminio tricloruro (312 g) in cloruro di metilene (546 ml) raffreddata a 0°C viene aggiunta una soluzione di p-nitrobenzoilcloruro (429 g) in cloruro di metilene (1560 mi).
Alla soluzione cosi preparata e mantenuta a 0°C viene aggiunta sotto agitazione una soluzione di 2,4-difluorobifenile (390 g) in cloruro di metilene (1300 mi). Terminato il gocciolamento si porta la temperatura a 20°C e si mantiene la miscela di reazione a questa temperatura per 18 ore. Si versa quindi la miscela di reazione in acqua e ghiaccio (4000 g) e si separano le fasi. Per evaporazione a pressione ridotta si ottiene un residuo al quale si aggiunge isopropanolo (2600 ml) e si porta a riflusso per 10 minuti. Si raffredda la miscela a 5°C e si filtra il precipitato.
Si ottengono 488 g di composto V puro.
Esempio 2
Preparazione del 4-nitrobenzoato di 4-(2,4-difluorofenil)-fenile (composto V)
Ad una miscela di 4-(2,4-difluorofenil)-4'-nitro-benzofenone (1 g; 2,9 mmoli) e di acido trifluoroacetico (9 ml) viene aggiunto a 20°C sotto agitazione e sotto azoto perborato di sodio tetraidrato (1,5 g; 9,7 mmoli). La miscela di reazione viene agitata a 20°C sotto azoto per 24 ore e quindi viene versata in una miscela cloruro di metilene (10 mi) e acqua (10 ml). La fase organica viene lavata con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio all'8%. Dopo anidrificazione con solfato di sodio ed evaporazione del solvente a pressione ridotta si ottengono 1,03 g di prodotto grezzo che all'analisi 1°F-NMR risulta contenere una miscela di estere V e chetone IV in rapporto 98:2.
In base all’analisi HPLC il grezzo contiene l'estere V (0,946 g) (resa 91,9%).
0,89 g di prodotto grezzo sono stati cristallizzati da acetato di etile fornendo 0,70 g di prodotto V puro.
Esempio 3
Preparazione del composto V
Il composto IV (1 g; 2,9 mmoli) viene sciolto in cloruro di metilene (5 ml) sotto azoto e la soluzione viene scaldata a 40°C. Acido m-cloroperbenzoico (1,53 g; titolo 89,63⁄4; 8,8 mmoli) viene aggiunto sotto agitazione in una porzione alla miscela di reazione. La miscela viene rifluita per 45 ore sotto agitazione e sotto azoto. La miscela raffreddata a 25°C viene addizionata di etere etilico (10 mi). Dopo filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta si ottiene un residuo che in base all’analisi HPLC contiene estere V e chetone IV in rapporto 96:4 (resa 93,5%).
Esempio 4
Preparazione del composto V
II composto IV (3 g; 8,8 mmoli), cloruro di metilene (10 ml), anidride maleica (5,09 g) e acido metansolfonico (2,55 g; 26,5 mmoli) vengono mescolati sotto azoto. La miscela di reazione viene scaldata a 53°C (temperatura esterna) sotto agitazione fino a ottenimento di una soluzione. In 3 ore si aggiunge a 53°C acqua ossigenata al 57,8% (1,12 g; 19,1 mmoli). Dopo 30 minuti dal termine dell'aggiunta la miscela di reazione viene diluita con cloruro di metilene (20 ml) e versata in acqua (20 mi). La fase organica viene lavata con acqua (20 ml), anidrificata ed evaporata a secco.
Si ottiene un grezzo contenente l'estere V (resa 85%).
Esempio 5
Preparazione del 4-(2.4-difluorofenil)-fenolo (composto III) Una sospensione di composto V (0,7 g) in sodio idrossido acquoso al 10% (2 ml) viene rifluita sotto agitazione per 1 ora. Si raffredda a temperatura ambiente, si acidifica con HCl conc. e si estrae con etere etilico (10 mi). La soluzione eterea viene lavata con una soluzione di bicarbonato di sodio all'8% (10 mi) ed evaporata a secchezza per dare III (0,406 g; resa 100% >.
Claims (4)
- Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione del 4-nitrobenzoato di 4-(2,4-difluorofenil)-fenile che comprende l'acilazione di Friedel-Crafts del 2,4-difluorobifenile con cloruro di 4-nitro-benzoile per ottenere il 4-(2,4-difluorofenil)-4'-nitrobenzofenone e l'ossidazione di questo secondo Baeyer-Villiger.
- 2) Un processo per la preparazione dell'acido 5-(2,4-difluorofenil)-salicìlico comprendente la preparazione del composto 4-nitro-benzoato di 4-(2,4-difluorofenil)-fenile, l'idrolisi dello stesso per ottenere il 4-(2,4-difluorofenil)-fenolo e la carbossilazione di quest’ultimo.
- 3) Il composto 4-(2,4-difluorofenil)-4'-nitro-benzofenone.
- 4) Il composto 4-nitro-benzoato di 4-(2,4-difluorofenil)-fenile.
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