IT9021967A1 - Composizioni farmaceutiche contenenti acido 2-(2-pirrolidon-5- carbonilamido)-3mercaptopropionico, per il trattamento di malattie connesse ad una carenza di glutatione - Google Patents
Composizioni farmaceutiche contenenti acido 2-(2-pirrolidon-5- carbonilamido)-3mercaptopropionico, per il trattamento di malattie connesse ad una carenza di glutatione Download PDFInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
Domanda di brevetto di invenzione industriale dal titolo:
Composizioni farmaceutiche contenenti Acido 2-{2-pirrolidon-5~ carbonilamido) -3'-mercaptopropionico, per il trattamento di malattie connesse ad una carenza di glutatione
DESCRIZIONE
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche contenenti acido 2-(2-pirrolidon-5-carbonilamido)-3_mercaptopropionico, denominato in seguito anche piroglutamoilcisteina, e veicoli farmacologicamente accettabili per il trattamento di malattie connesse a carenza di glutatione.
Stato dell'arte
Sono noti in letteratura prodotti contenenti peptidi ad attività antiossidante ottenuti per sintesi proteica.
E' altresì noto dalla letteratura che le proprietà antiossidanti sono correlate a molteplici attività tra cui le più note sono quelle detossicanti, protettive della cute e nel trattamento dell'invecchiamento cerebrale.
Un ruolo assai importante nei processi metabolici ossidoriduttivi è svolto dal glutatione (GSH) che è il principale riducente nelle cellule di mammifero.
Attualmente esso è commercializzato quale specialità medicinale nel trattamento delle sindromi alcoliche e disordini ad esse associati, come agente detossicante e nella protezione dei tessuti da esposizione ai raggi X.
E' noto in letteratura [Sies H. and E. Cadenas: Biological basis of detoxication, Edited by J. Caldwell and B. Jekoby San Diego Academic, (1988)] che la principale via che l'organismo adotta per prevenire gli effetti tossici passa attraverso il (GSH) intracellulare, per cui una carenza patologica o fisiologica o sperimentale di GSH comporta danni cerebrali nei distretti interessati. E' stato dimostrato sperimentalmente che gli antiossidanti sono in grado di ristabilire i livelli cellulari di GSH e sono quindi utili
- nell'antagonizzare i danni provocati da intossicazioni acute e croniche da etanolo [J.F.Sullivan, A.J.Blotery et al j.Nutr. 109. 1432 (1979)];
- nella riduzione sistematica di steroli ed in particolare di colesterolo [Aslam S. Assan Bioch. Biophis. Acta 963. (1988), 131-138];
- nei processi di invecchiamento cerebrale patologico e non, dove gli antiossidanti sono in grado di mantenere il rapporto fra GSH e GSSG che cambia significativamente nei vari organi. Le evidenze sperimentali suddette unitamente ad altri studi estesi al ruolo patogenetico dei recettori NMDA (influenzati dal Ca2+) [Choi, D.M.: Glutamate neurotoxicity and deseases in thè centrai nervous System, Neuron, 1623, 1989; Miyamoto M. et al: Antioxidant protect against glutamate induced cytotoxicity in a neuronal celi line, L. Pharmacol. Exp, Ther. 250 (3).
1989; Dumuis A. et al: NMDA receptors ad ivate thè arachidonic acid cascade System in striatal neurone, Nature, 336, 68-7Ο, 1988; Dykens J.A. et al: Mechanism of Kainate toxicity to cerebellar neurons in vitro is analogous to reperfusion tissue injury, J. Neurochem. 49, 1222, 1987] e alla correlazione tra la formazione di radicali liberi e degenerazione neuronaie [Kopin I.J. et al: Mechanism of neurotoxicity of MPTM in Recent developments in Parkinson's Deseases, New York: Raven Press I65. 1986] hanno portato a teorizzare l'impiego di farmaci antiossidanti nella terapia delle malattie neurodegenerative su base citotossica.
E' stato inoltre dimostrato che gli antiossidanti quali la vitamina E prevengono nel topo gli effetti citotossici dell'MPTB [Perry T.L. et al: Partial protection from thè dopaminergic neurotoxin MPTP by four different antioxidants in thè mouse, Neurosci Lett. 60: 109. 1985]·
E' quindi evidente l'importanza di farmaci che aumentando o ristabilendo le concentrazioni di glutatione ottimali consentono di intervenire in affezioni morbose quali ad esempio gli stati di affaticamento psichico, i deficit intellettivi in età evolutiva e il deterioramento mentale negli anziani, l’alcolismo acuto e cronico, le epatopatie alcooliche e le turbe dell 'umore.
L'acido 2-(2-pirrolidon-5-carbonilsunido)-3-mercapto propionico è noto in letteratura (Jp 5^019966). Inoltre il brevetto IT 19783 A/88 descrive composizioni farmaceutiche che contengono tale prodotto come principio attivo utile nel trattamento della cataratta negli animali come nell’uomo.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
E' stato ora trovato che le composizioni farmaceutiche contenenti acido 2-(2-pirrolidon-5-carbonilamido)-3-mercaptopropionico (piroglutamoilcisteina), secondo 1 'invenzione possono svolgere un ruolo importantissimo nel ristabilimento dei valori ottimali di glutatione e quindi intervenire efficacemente nel trattamento degli stati di affaticamento psichico, dei deficit intellettivi in età evolutiva, del deterioramento mentale negli anziani, dell'alcolismo acuto e cronico, delle epatopatie alcooliche e delle turbe dell'umore Per il raggiungimento degli effetti terapeutici desiderati, il prodotto può essere somministrato ai pazienti per varie vie, in forma pura o sotto forma di composizioni farmaceutiche. Le formulazioni di opportune composizioni farmaceutiche possono essere realizzate secondo le comuni tecniche, quali descritte per esempio in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publishing Co., U.S.A.
La quantità di prodotto somministrato per via orale può comunque variare da 5 mg/kg/die a 50 mg/kg/die, preferibilmente tra 7 e 30 mg/kg/die.
La quantità di principio attivo somministrato per via parenterale può variare da 1 mg/kg/die a 50 mg/kg/die, preferibilmente da 5 mg/kg/die a 30 mg/kg/die.
Una dose unitaria per somministrazione orale può contenere, per esempio, da 100 a 1.000 mg di principio attivo.
Le composizioni dell'invenzione sono somministrate mediamente una o due volte al giorno, tuttavia somministrazioni più frequenti possono essere, almeno in alcuni casi, convenienti e possono variare a seconda delle condizioni del paziente e del modo di somministrazione usato.
Per la somministrazione orale, il composto può essere formulato in preparazioni solide o liquide come capsule, pillole, compresse, polveri, soluzioni, sospensioni o emulsioni, eventuali forme retard etc.
La dose unitaria solida può essere una capsula di gelatina, morbida o dura, contenente lubrificanti ed eccipienti inerti come lattosio, saccarosio o amido.
Le composizioni dell'invenzione possono essere altresì formulate come compresse utilizzando gli eccipienti convenzionali quali lattosio, saccarosio, amido, gelatina, acido alginico, acido stearico, magnesio stearato etc.
Per la somministrazione parenterale il principio attivo può essere somministrato in formulazioni iniettabili sciolto o sospeso in diluenti farmacologicamente accettabili, con un veicolo che può essere un veicolo sterile come 1'acqua o un olio, con o senza l’aggiunta di altri componenti.
Gli olii che possono essere impiegati sono di origine vegetale, animale, minerale o sintetica quali olio di arachidi, olio di soia e olio minerale.
Generalmente come veicolo per le soluzioni iniettabili si possono utilizzare, acqua, soluzioni acquose di sali minerali, soluzioni acquose di destrosio o altri zuccheri, etanolo, glicoli quale il glicole propilenico o polietilenico.
Le composizioni oggetto dell'invenzione possono inoltre contenere, oltre ai citati eccipienti e al principio attivo, anche altri principi attivi ad attività complementare o comunque utile.
La composizioni dell'invenzione possono essere preparate anche in forme atte alla somministrazione per via rettale.
ESEMPIO 1
Formulazioni iniettabili
Una fiala da 2 mi 3 mi 4 mi contiene
Plroglutamoilcisteina 100 mg 200 mg 300 mg Sodio metabisolfito 5 mg 5 mg 5 mg Metile-p-idrossibenzoato 2,5 mg 2.5 mg 2.5 mg Acqua sterile apirogena qb a 2 mi 3 mi 4 mi Liofilizzato
Una fiala liofilizzata contiene
Piroglutamoilcisteina 100 mg 200 mg 300 mg Glicocolla 150 mg 150 mg 150 mg Mannitolo 100 mg 100 mg 100 mg ESEMPIO 2
Formulazioni orali
Compresse
una compressa contiene
Piroglutamoilcisteina 200 mg 400 mg Amido 80 mg 70 mg Cellulosa microgranulare 86 mg 56 mg Silice precipitata 5 mg 7 mg Carbossimetil cellulosa 20 mg 25 mg Talco 6 mg 7 mg Magnesio Stearato 3 mg 5 mg Capsule
una capsula contiene:
Piroglutamoilcisteina 200 mg 400 mg Cellulosa microcristallina 20 mg 40 mg Silice precipitata 4 mg 8 mg Mg Stearato 1 mg 2 mg Flaconcini os
un flaconcino os da 10 mi 10 mi contiene
Piroglutamoilcisteina 300 mg 500 mg Sorbitolo soluz. 70% 2 g 2 g Glicerina F.U. 1.5 g 1.5 s Saccarina 8 g 12 mg Metile p-ossibenzoato 15 mg 15 mg Propile p-ossibenzoato 15 mg 15 mg Aroma mandarino 40 mg 50 mg Acqua depurata qb a 10 mi 15 mi Le composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione posseggono la capacità di stimolare la sintesi di glutatione in vivo ed in vitro. A questo proposito sono riportati in tabella 1, nella quale con (I) viene indicata la piroglutamoilcisteina, i dati che dimostrano la miglior attività delle composizioni secondo l'invenzione rispetto al GSH e l'effetto protettivo della loro somministrazione in ratti a cui sperimentalmente era stato ridotto il GSH.
ESPERIMENTO 1
Protezione da somministrazione acuta di etanolo: confronto con Glutanione (GSH) e singoli amino acidi (2-ossi prolina (0-PR0) e Cisteina (CIS)).
Sono stati trattati ratti di peso compreso tra 180 e 200 g a cui è stata somministrata la piroglutamoilcisteina (I) alle dosi di 10, 30 e 50 mg/kg comparativamente ai singoli amino acidi costituenti il composto (I) e 3 g/kg di etanolo per via ip.
Dopo 30 minuti dalla somministrazione gli animali venivano sacrificati per decapitazione e veniva prelevato il fegato per la determinazione del GSH. I risultati ottenuti vengono riportati nella tabella N. 1.
ESPERIMENTO 2
Effetto del trattamento cronico da etanolo sulla concentrazione di GSH nei principali organi.
Si sono effettuate determinazionei del contenuto di GSH nel fegato, cute, cervello, polmoni e cuore in gruppi di ratti (n=9) trattati con piroglutamoilcisteina (I) alla dose di 50 mg/kg ed etanolo (7% in soluzione nell'acqua) rispetto ad un gruppo di animali trattati con solo etanolo.
I risultati vengono riportati nella tabella N. 2.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche contenenti acido 2-(2-pirrolidon--5-carbonilamido)-3-mercaptopropionico e veicoli farmacologicamente accettabili per il trattamento di malattie a carenza di glutatione, 2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 per il trattamento degli stati di affaticamento psichico, dei deficit intellettivi in età evolutiva, del deterioramento mentale negli anziani, dell'alcolismo acuto e cronico, delle epatopatie alcooliche, delle turbe dell'umore. 3- Composizioni secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui il principio attivo è presente in dose unitaria da 100 mg a 1 g. 4 . Composizioni secondo la rivendicazione 1 preparate in forme farmaceutiche atte alle somministrazioni per via orale, parenterale e rettale. 5- Uso dell'acido 2-(2-pirrolidon-5-carbonilamido)-3-mercaptopropionico per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie connesse con carenza di glutatione. 6. Uso dell'acido 2-(2-pirrolidon-5_carbonilamido)-3-mercaptopropionico secondo la rivendicazione 5 per il trattamento degli stati di affaticamento psichico, dei deficit intellettivi in età evolutiva, del deterioramento mentale negli anziani, dell'alcolismo acuto e cronico, delle epatopatie alcooliche, delleturbe dell'umore.
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