IT8921908A1 - Forma di somministrazione orale del fosfato di creatina e relative composizioni farmaceutiche. - Google Patents
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Description
FORMA DI SOMMINISTRAZIONE ORALE DEL FOSFATO DI CREATINA E RELATIVE COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE
RIASSUNTO
Una nuova formulazione contenente creatina fosfato o un suo sale di metallo alcalino o alcalino-terroso come ingrediente attivo adatta alla somministrazione per via orale.
DESCRIZIONE
La presente invenzione ? diretta ad una nuova formulazione farmaceutica contenente creatina fosfato o un suo sale di metallo alcalino o alcalino-terroso adatta alla somministrazione per via orale. Tale formulazione conprende, oltre alla creatina fosfato o ad uno dei suoi sali gi? menzionati, un veicolo acquoso contenente un promotore d'assorbimento e un diluente o carrier farmaceuticamente accettabile. In questo modo si ? ottenuta una formulazione somministrabile per via orale che permette il raggiungimento di livelli ematici di creatina fosfato terapeuticamente significativi.
La creatina fosfato o N-/imino-(fosfonamido)-metil/-N-metilglicina illustrata dalla seguente formula
? una sostanza naturale nota da tempo. Essa ? presente nei tessuti dei vertebrati ed in particolare nel tessuto muscolare scheletrico, dove si forma per fosforilazione della creatina.
La creatina fosfato ? stata isolata da muscoli di rana (Eggleton, Biochem.J., 21, 190, 1927) e da muscoli di gatto (Fiske e altri, J.Biol.Chem. 81, 629, 1929),e la sua sintesi per fosforilazione della creatina ? stata descritta da Zeile e altri in Physiol.Chem., 256, 193, 1938, Ennor e altri, Biochem.J., 43, 190, 1948, e Ehnor e altri, Physiol. Dev., 38, 631, 1938.Pi? recentemente una sintesi della creatina fosfato ? stata illustrata nel brevetto italiano n.1.044.765.
La funzione fondamentale di questa molecola ? quella di mantenere efficiente la contrazione muscolare , e ci? avviene grazie alla sua capacit? di cedere il fosforo necessario alla ricostituzione metabolica dell'ATP (adenosintrifosfato), riserva energetica di base negli organismi dei vertebrati,.
L'ATP perde una molecola di fosforo durante il processo chimico-fisico della contrazione muscolare ,trasformandosi in ADP (adenosindifosfato). In condizioni di riposo, la ricostituzione dell'ATP a partire dall'ADP avviene a spese di radicali provenienti dal catabolismo del glicogeno muscolare, ma in condizioni di attivit?, quando la quota energetica necessaria aumenta enormemente, questo meccanismo di rifornimento del fosforo all'ATP non ? pi? sufficiente ed ? a questo punto che entra in gioco la creatina fosfato che fornisce radicali fosforici ad alto significato energetico.
Dal momento che la creatina fosfato viene anabolizzata attraverso lo stesso meccanismo che porta alla sintesi di ATP, ? evidente che un apporto esogeno di tale molecola va ad alleggerire il carico metabolico nel tessuto muscolare, e ci? risulta particolarmente importante in situazioni di debilitazione di detto tessuto.
La creatina fosfato, sia come tale che sotto forma del corrispondente sale disodico, trova largo impiego farmacologico e terapeutico in svariate condizioni patologiche riguardanti i muscoli scheletrici, come, ad esempio, distrofie o atrofie muscolari ischemiche, ma principalmente concernenti il muscolo cardiaco, come ad esempio, insufficienze coronariche, miocardiopatie degenerative, ischemie e, pi? in generale, anossie, vale a dire in tutte quelle situazioni nelle quali ? necessario ripristinare quanto prima la contrattilit? miocardica.
La letteratura del campo descrive e conferma fuor d'ogni dubbio le sopra dette propriet? biologiche della creatina fosfato. Ad esempio, Parrat e altri, J . Pharm . Pharmac., 26, 427, 1974 e Marshall e altri, Naunyn-Schmiedenberg's Arch.Pharma- cfi col., 281, No.4, 437, 1974, in esperimenti condotti sul muscolo isolato del cane e della cavia hanno evidenziato la capacit? altamente significativa della creatina fosfato di contrastare gli effetti dovuti all'anossia acuta nei muscoli
striati e in quello miocardico.
Queste osservazioni sono state pure confermate, nel corso
di prove cliniche da Brina e altri, Clinical Trials Journal
(London), 14,No.4, 132, 1977.
I dosaggi ai quali la creatina fosfato,come tale o sotto
forma del corrispondente sale disodico,mostra tali propriet? biologiche, sono, nell ' animale da laboratorio, come ad esempio il cane,generalmente conpresi tra circa 0,5 mg/Kg e circa 100 mg/Kg.
In terapia queste sostanze sono state fino ad ora somministrate unicamente per via intramuscolare o endovenosa, in
quantit? che variano da circa 50 mg a circa 400 mg pro die.
Le relative formulazioni farmaceutiche contengono il
principio attivo in quantit? che variano da circa 200 mg a
circa 400 mg. Nel brevetto US-A-4,675,314 vengono descritte formulazioni adatte all'infusione contenenti dosi notevolmente maggiori di quelle qui sopra citate, da utilizzarsi nelle
emergenze e in caso di interventi chirurgici sul cuore fermo.
Da quanto detto sinora, risulta palese che lo svantaggio
maggiore attribuibile alla creatina fosfato ed ai suoi sali
con metalli alcalini o alcalino-terrosi ? rappresentato dalla via di sonministrazione che, a seconda della severit? dell'affezione miocardica, pu? richiedere una o pi? iniezioni giornaliere, creando cos? un certo disagio nel paziente.
L'auspicabile somministrazione orale non era fino ad oggi attuabile in maniera soddisfacente in quanto la creatina fosfato e, parimenti, i suoi sali sopra menzionati, sono sostanze acido-labili e perci? facilmente decomponibili a livello della mucosa gastrica.
La ricerca era quindi tesa verso l'ottenimento di composizioni farmaceutiche contenenti creatina fosfato, o uno dei suoi sali sopra menzionati , che permettessero a detta molecola di venire assorbita come tale, una volta data per via orale, raggiungendo cos? livelli di concentrazione ematica sufficienti a permetterle di esplicare l'attivit? terapeutica sopra descritta.
A tale scopo sono stati inizialmente condotti esperimenti di somministrazione orale della creatina fosfato sale disodico in veicolo acquoso che per? ha dato luogo ad uno scarso assorbimento del principio attivo, con livelli di concentrazione ematica irrilevanti o, talora, completamente ass?nti.
Si ? perci? pensato di migliorare l'assorbimento, e quindi la biodisponibilit? della molecola come tale,o sotto forma di uno dei sali sopra menzionati , utilizzando diversi promotori di assorbimento, associati al veicolo acquoso. Alcuni di essi si sono dimostrati completamente inefficaci, mentre altri hanno causato sgradevoli effetti collaterali quali vomito ed emolisi pi? o meno intensa, tali da sconsigliarne 1'impiego.
E' stato infine sorprendentemente scoperto che promotori dell' assorbimento orale della creatina fosfato o dei suoi sali sopra menzionati, che consentono il raggiungimento di concentrazioni ematiche terapeuticamente significative senza per? provocare gli effetti collaterali sopra descritti, sono alcoli inferiori C2-C4; tali promotori sono presenti nel veicolo acquoso in percentuali che variano da circa 10 a circa 25 v/v e, facoltativamente, possono venire associati ad agenti addensanti, quali polialcoli C2-C4 (Per esempio glicerina) e loro eteri con alchili inferiori, in concentrazioni di da circa lo 0,1% a circa lo 0,3% p/v.
In un aspetto preferito dell'invenzione viene preparata una formulazione farmaceutica contenente creatina fosfato o uno dei suoi sali sopra menzionati, in cui il promotore d'assorbimento ? etanolo, presente in quantit? percentuali volumetriche di circa 20 rispetto al veicolo acquoso, associato ad un polialcool con funzione di addensante.
Sono state quindi condotte analisi per valutare i parametri farmacocinetici della creatina fosfato somministrata per os nel suddetto veicolo.
Per questo studio sono stati utilizzati 12 cani beagle, ai quali sono state somministrate dosi singole di creatina fosfato sale disodico pari a 1,5 mmoli/Kg sciolte in una miscela acqua/etanolo/glicerina nei rapporti ponderali e volumetrici sopra indicati: tali dosi sono state introdotte nello stomaco dell'animale tramite una sonda esofagea. Prima della somministrazione i cani sono stati tenuti a digiuno per una notte.
I campioni di sangue sono stati raccolti in provette contenenti EDTA sodico e centrifugati per separare il plasma sul quale ? stata eseguita la determinazione della concentrazione di creatina fosfato mediante metodo enzimatico/spettrofotometrico (L.H.Qpie e altri, Biochem.Jour., 124,p.475, 1971).
Nella Tabella 1 vengono riportate le concentrazioni ematiche di creatina fosfato nel tempo. A titolo comparativo riportiamo inoltre nella Tabella 2 i dati dei picchi ematici relativi sia alla formulazione preferita della presente invenzione (promotore d'assorbimento A) che a formulazioni contenenti creatina fosfato o uno dei suoi sali sopra menzionati e comprendenti alcuni noti promotori di assorbimento.
TABELLA 1
* picco di concentrazione ematica
TABELLA 2
A = soluzione al 20% v/v di etanolo in acqua 0,2% p/v glicerina(applicazione preferita della presente invenzione)
B = soluzione di sodio dodecilsolfato (SDS) all'1%
C = soluzione acquosa contenente MgCl2 in quantit? stechiometricamente equivalente alla creatina fosfato D = soluzione al 20% di glicole propilenico in acqua E = soluzione acquosa contenente cloruro di colina in quantit? stechiometricamente equivalente alla creatina fosfato
F = sospensione in PEG 200
G = sospensione acquosa contenente ?-ciclodestrina ;in quantit? stechiometricamente equivalente alla creatina fosfato
Da quanto esposto nelle tabelle di cui sopra, possono risultare chiare sia la consistenza delle concentrazioni ematiche raggiunte grazie al promotore d'assorbimento facente parte del gruppo dell'invenzione, sia la superiorit? di detto promotore nei confronti di altri appartenenti a varie categorie chimiche, promotori che non solo raggiungono picchi di concentrazione ematica inferiori, ma che, in aggiunta,possono provocare gli effetti collaterali sopra descritti. Ad esempio, usando il glicole propilenico come promotore d'assorbimento (formulazione D) si sono notati nell'animale da laboratorio vomito persistente ed emolisi.
Vengono ora presentati alcuni esempi di formulazioni farmaceutiche contenenti creatina fosfato per uso orale. Desideriamo sottolineare il fatto che tali esempi sono puramente illustrativi e non vanno a limitare in alcun modo l'ambito dell'invenzione.
Desideriamo altres? mettere in evidenza il fatto che le formulazioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione potranno contenere, oltre al principio attivo e agli ingredienti sopra menzionati, tutti quegli eccipienti che vengono comunemente usati nell'arte. A titolo di esempio, non limitativo, dette formulazioni potranno contenere agenti adatti a migliorarne la palatabilit? come fruttosio, sorbitolo e vari aromi naturali.
ESEMPIO 1
Flacone per uso orale (mg 500)
Creatina Fosfato sale disodico mg 500
Alcool etilico anidro ml 2
Glicerina g 0, 2
Fruttosio mg 100
Acqua depurata q.b. a ml 10
ESEMPIO 2
Flacone per uso orale (g 1)
Creatina Fosfato sale di sodico g 1
Alcool etilico anidro ml 3
Glicerina g 0,2
Aroma arancia mg 150 Acqua depurata q.b. a ml 15 ESEMPIO 3
Flacone per uso orale (g 2)
Creatina Fosfato sale disodico g 2 Alcool etilico anidro ml 3 Glicerina g 0 , 6 Acqua di menta mg 200 Acqua depurata q.b. a ml 20 ESEMPIO 4
Flacone per uso orale (g 2)
Creatina Fosfato sale disodico g 2 Alcool etilico anidro ml 4 Propilenglico?e g 0 ,4 Fruttosio mg 120 Acqua depurata q.b. a ml 20 ESEMPIO 5
Flacone per uso orale (g 1)
Creatina Fosfato sale disodico g 1 Alcool etilico anidro ml 3 Diglyme g 0 , 2 Sorbitolo mg 150 Acqua depurata q.b. a ml 15 ESEMPIO 6
Flacone per uso orale (g 1)
Creatina Fosfato sale disodico g Alcool isopropilico ml 3 Propilenglicole g 0,3 Fruttosio mg 150 Acqua depurata q.b.a ml 15
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Formulazioni farmaceutiche comprendenti creatina fosfato, o un suo sale con metallo alcalino o alcalino-terroso, come ingrediente attivo, adatte alla somministrazione per via orale, caratterizzate dalla presenza di un promotore d'assorbimento scelto dal gruppo di cui fanno parte alcoli inferiori C2-C4, in un veicolo acquoso, facoltativamente in presenza di un carrier o diluente farmaceuticamente accettabile, cos? come di eccipienti edulcoranti ed aromatizzanti farmaceuticamente accettabili.
- 2. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che il promotore d'assorbimento ? etanolo.
- 3. Formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 e 2,caratterizzate dal fatto che il promotore d?assorbimento ? presente in una concentrazione di da circa il 10% v/v a circa il 25% v/v rispetto al veicolo acquoso.
- 4. Formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzate dal fatto che il promotore etanolo ? presente in una concentrazione di circa il 20% v/v rispetto al veicolo acquoso.
- 5. Formulazioni farmaceutiche secondo, la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che il carrier o diluente famaceuticamente accettabile ? un addensante scelto nel gruppo composto da polialcoli C2-C4 e da loro eteri con alchili inferiori.
- 6. Formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 e 5, caratterizzate dal fatto che l'addensante ? presente in una quantit? di da circa lo 0,1 % v/v a circa lo 0,3% v/v in acqua.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02190889A IT1238205B (it) | 1989-10-03 | 1989-10-03 | Forma di somministrazione orale del fosfato di creatina e relative composizioni farmaceutiche. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02190889A IT1238205B (it) | 1989-10-03 | 1989-10-03 | Forma di somministrazione orale del fosfato di creatina e relative composizioni farmaceutiche. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8921908A0 IT8921908A0 (it) | 1989-10-03 |
| IT8921908A1 true IT8921908A1 (it) | 1991-04-03 |
| IT1238205B IT1238205B (it) | 1993-07-12 |
Family
ID=11188597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT02190889A IT1238205B (it) | 1989-10-03 | 1989-10-03 | Forma di somministrazione orale del fosfato di creatina e relative composizioni farmaceutiche. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1238205B (it) |
-
1989
- 1989-10-03 IT IT02190889A patent/IT1238205B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1238205B (it) | 1993-07-12 |
| IT8921908A0 (it) | 1989-10-03 |
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