IT8219007A1 - Composti eterociclici contenenti un gruppo c-acetile e procedimento per la loro preparazione - Google Patents

Description

"COMPOSTI ETEEOCICLICICONTENENTEUNGHUPPO C-ACETILE E PROCEDIMENTO PER LA LO fiO PREPARAZIONE".

RIASSUNTO - Vengono descritti composti di formula generale (ili)

H (cooz). (ni)

che sono farmaceuticamente attivi.

DESCRIZIONE

- La presente invenzione riguarda nuovi composti eterociclicicon tenenti un gruppo C-acetile e riguarda un procedimento per la loro preparaz?o ne. Pi? in particolare, la presente invenzione riguarda nuovi composti di for mula generale (??) _ __ __ _ _ ...

H3C. (cooz), (III)

O R

in?ui: & ? un gruppo di protezione adatto per una protezione tempora nea di ammine e di animidi oppure ? un gruppo arile, e Z ? alchile.

Nella definizione di Rf il gruppo di protezione adatto per una protezione temporanea di ammine e di ammiri?! ? prefer?bilmente un gruppo benzile eventualmente sostituito e il termine "gruppo arile* viene usato preferibilmente per indicare fenile, che pu? essere eventualmente sostituito?

Nella definizione di Z, il termine "alchile" viene usato per indicare gruppi alchilici a catena lineare o a catena ramificata, preferibilmente aventi da 1 a 4 atomi di carbonio, pi? preferibilmente metile oppure etile.

I composti di formula generale (ili), in cui R ? arile, preferibilmente fenile eventualmente sostituito, sono attivi dal punto di vista far^-maceutico, pi? in particolare, possiedono caratteristiche anti?ipoesia?

I composti di formula generale (ili) in cui R rappresenta un gruppo di protezione solo importanti prodotti intermedi di una nuova via di sintesi per la preparazione della tienamicina. La sintesi della tienamicina nella quale i prodotti intermedi di formula generale (ili) vengono ottenuti in modo pi? opportuno e con una resa superiore rispetto ai prodotti intermedi delle sintesi della tienamicina note fino ad ora,viene illustrata nello schema di formule A? Gli esempi rappresentativi pi? preferiti dei composti di for? . .mula generale (IH) contengono un gruppo 2,4>^limetoss?benzile al posto di R.

La tienamicina ? un antibiotico ben noto dotato di un ampio spettro di attivit?, che ? stato preparato per la prima volta con metodo microbiologico (brevetto U?S?A 3,950,357) e, quindi, con metodo sintetico(domanda di brevetto tedesco pubblicato 2,751*597)?

La presente invenzione ha lo scopo di realizzare un nuovo metodo di sintesi mediante il quale si possono formare contemporaneamente lo scheletro dell*azetidinone e la catena laterale cA?idrossietile (oppure un altra catena laterale, che pu? venire facilmente trasformata in A?idrossietile)?

la Richiedentehatrovatocheaciland?undialch.il(amminosostituito)-<nalonato di formula generale

R - NH ? CH(C00Z)2 ?

in cui R e Z hannoilmedesimosignificatodefinitosopracondicheteneesottoponevi do il prodotto acilato a ciclizzazione, si ottengono direttamente i corriepon? denti derivati di ot-^cetil?(N-sostituiti)-azetidinoni di formula generale (ili), che possono venire facilmente trasformati nei derivati dell* (oc?idros? sietil)-azetidinone desiderati.

Secondo un altro aspetto della presente invenzione, si realizza un procedimento per la preparazione di nuovi composti di formula generale (ili), in cui R e Z hanno il medesimo significato definito sopra facendo reagire un composto di formula generale (i), in cui R e Z hanno il medesimo significato definito sopra, con dichetene, e trattando un composto di formula generale (Ha)

CH

(cooz) (Ha)

che eventualmente contiene anche un composto di formula generale (ilbj

? C- CH,

H3C CH(COOZ).

(H b)

?N

/ \

R

in cui R e Z hanno il significato definito sopra, con un alcoolato di un metallo alcalino e con iodio oppure con un reagente simile e isolando un cornposto di formula generale (ili) in cui H e Z hanno il significato definito sopra} dalla miscela di reazione?

Secondo l'invenzione, in una prima fase della sintesi dei composti di formula generale (ili) si acila con dichetenetun dietil (sostituito ammino)-?ialonato di formula generale (i)?

Se si devono preparare composti di formula generale (ili) adatti per la preparazione di tienamicina,nella formula generale (i) R rappresenta un gruppo di protezione adatto per una protezione temporanea di gruppi amminici e gruppi ammidici, preferibilmente benzile oppure benzile sostituito, pi? preferibilmente ^-^etossi-i 3,4^dimetossi? oppure 2,4 dimetossi?benzile?

Il composto di partenza pi? prefitito di formula generale (i) ? dietil (2,4-dimetossibenzil-ammino)-*nalonato? La preparazion? di questo nuovo composto ? descritta nell*esempio 1? Il composto di formula generale (I), in cui R ? benzile ? noto nel settore^P,J,Li: J.Org. Chem? 40(23) 34140975j|/? Se si devono preparare composti di formula generale (m )che presen-.. tano attivit? farmaceuticafnella formula generale.(i) R rappresenta un gruppo arile, preferibilmente un gruppo fenile oppure un gruppo clorofenile?Alcuni dei composti di formula generale (i) in cui R rappresenta un gruppo arile, ivi compresi i composti nel quali R ? fenile, sono noti nel settore ^ Ber? 31 1815 (1893}/? Oli altri composti rappresentativi dei composti di partenza di formula generale (i) possono venire,preparati mediante procedimenti noti in letteratura*

I composti di formula generale (i) vengono fatti reagire con dichetane in presenza di un solvente organico-Come solvente organico B? pu? impiegare un solvente inerte, orane tetraidrofurano e diossano, oppure si pos? sono Impiegare acidi carbossilici alifatici saturi, che sono liquidi a temperatura ambiente, per esempio acido formico, acido acetico, acido propionicof eccetera?

La reazione Tiene effettuata preferibilmente a temperatura elevata, e in certi casi alla temperatura di ebollizionedel solvente?

Nella prima fase di reazione, si ottengono composti di foratila generale (Ila) ed eventualmente (ilb)?Negli esempi'Concreti descritti nella presente domanda di brevetto, sotto le condizioni di misurazione ^H-NMB(CDCl^) si potr? rilevare la forma corrispondente alla formula generale (ila)? Se si prepara un composto nel ?piale R? 2,4 dimetossibenzile, anche la forma tauto? mera corrispondente alla formula generale (ilb) pu? venire rilevata nella miscela di reazione in una ?piantit? inferiore a 5$? Tutti i composti di formula generale (ila) e (ilb) sono nuovi?

Nella seconda fase della reazione, i composti di formula generale (ila), ohe possono contenere anche composti di formula generale (ilb) vengono trasformati in composti di formula generale (ili)? In ?piesta fase di reazione, come reagenti, si impiegano alcoolati di metalli alcalini e iodio oppure Reagenti simili? Preferibilmente si effettua la reazione in presenza di un ?piantit? in eccesso denticolato di un metallo alcalino impiegato, preferibilmente etilato oppure raetilato di sodio oppure di potassio? Si pu? sostituire lo iodio con bromo oppure con una combinazione di bromo e di un solfocianuro di metallo alcalino? I reagenti pi? preferiti sono iodio e etilato di sodio. Preferibilmente, si effetttua la reazione in presenza di un alcanolo inferiore, preferibilmente etanolo, oppure in presenza d? ima miscela di un alcanolo e di etere, sotto raffreddamento?

I nuovi composti di formula generale (ili) ottenuti nella reazi?one*!..1*?! vengono isolati dalla miscela di reazione con metodi noti nel settore? L'isolamento pu? venire effettuato, per esempio,mediante cromatografia su strato sottile oppure mediante estrazione e/o evaporazione?

Ulteriori particolari della presente invenzione vengono illustrati dagli esempi che seguonOjnon-1imitativi?

ESEMPIO 1

a) ^0 g. (0,30 moli) di 2,4?dimetossibenzaldeide e 34,4 mi (33*6 g., 0,31moli) di benzil anunina in 300 mi* di toluene anidro, in presenza di un grammo di acido p-toluenesolfonico vengono fatti "bollire per 8 ore,mentre l?acqua formatasi viene eliminata in modo continuo usando un separatore dell'acqua? Successivamente si distilla il toluene. Si scioglie l'olio residuo in "120 mi? di diossano e si aggiungo 3,2 g? di tetraidroborato di sodio - (Ili) raffreddando .dall'esterno con ghiaccio, quindi si aggiunge ancora una porzione da 3,2 g? del medesimo composto, dopo aver agitato questa soluzione per due ore?

Si lascia a s? la miscela di reazione per 3 giorni, la si diluisce con 400 mi di acqua e si ebatte l'olio residuo con etere, si essica su solfato di magnesio, si filtra e si evapora il filtrato fino a met? del suo voltarne originale? Successivamente, si aggiunge aoido cloridrico in etanolo alla soluzione eteree goccia a goccia raffreddando con acqua e ghiaccio?

Si ottengono 59 E? (67$ di cloridrato di benzil(2,4-dimetossibenzil) amm?na,che fonde a 156 ? 157? C dopo cristallizzazione da acetato di etile? Analisi per C^ ^CUK^ (293.78)s

Calcolato; C 65,41 #, H 6,8656, CI 12,07#, H 4.77#;

Trovato: C 65,63$, H 7,30$, CI 11,69$, N 4,72$?

la) Si trasforma ilcomposto ottenutonellafase (1a) nella corrispondente base e si sottoponeadagitazione 175 S* (0,68 moli) di benzil (2,4? dimetossibenzil)-ammina cosi ottenuta con 89,6 g? (0,38 moli, 64 mi) di diet?l bromomalonato a temperatura ambiente fino a ch? la miscela di reazione solidifica? La miscela solidificatavienetriturataconcirca 1 litro di etere e il precipitato cristallino viene filtrato.(ln questo modo, l'eccesso della ammina di partenza pu? venire recuperato sottoforma di bromidrato con una resa di 95%)? Il filtrato viene evaporato e l'olio residuovienetriturato con etanolo?1

Si ottengono 114*5 S? (81$) di dietil (N?benzil-N?(2,4-dimetoss?benzil)-amraino-nialonato che fonde a 62?63? C dopo cristallizzazione da etanolo?

:Analisi per C2;JH29N06 (415,47)*

Calcolato: C 66,49$, H 7,04$, H 3,37$i

Trovato; C 66,58$, H 7,09$, H 3,43$?

?Spettro IH (KBr)t1750/l725 cm \ d.

.c) S?,sottopongono a idrogenazione 61,7 g? (0,149 moli) di dietil H?benzil-JI?(2,4^1imetossibenzil)-ammino-?ialonato preparato secondo l'esempio Ib)^in presenza di circa 20 g? d? un catalizzaiore palladio-su-carbone, in 500 mi? di etanolo, a pressione atmosferica.

S? ottengono 47,1 g? (97$) di dietil (2,4-dimetossibenzilammino)--malonato, che, si desidera, pu? venire trasformato nel corrispondente cloridrato con acido cloridrico? Il sale cloridrato fonde a 122?124* C dopo cristallizzazione da acetato etile.

Analisi per C CINO6 (361,82):

Calcolato C 53,11$, H 6,69#, CI 9,80$, N 3,87$; Trovato: C 52,51$, H 6,77$, CI 10,30$, N 4,09$? Spettro IR (pellicola): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 co"1

Spettro 1fl-KMR (CDCl^): 1,3 t (6H); 3,78 e (3H)j 3,82 s (3H);

4,21 q (4B)| 6,20 B (2H)J 6,4-6,6 m

(2H) 7,3-7,55 m (1H)J 7,7 BZ S (1H).

d) Si fanno bollire 39,6 g? (0,122 moli) di dietil (2,4-dimetossibenzil?ammino)-malonato preparato secondo l'esempio 1c) con 12,3 g? (11,2 mi 0,146 moli) di dichetene in 80 mi? di acido acetico glaciale per mezz'ora? Si distilla l'acido acetico glaciale sul bagno d'acqua, sottovuoto, si cristallizza l'olio residuo mediante triturazione con 150 mi di acqua,dopo di che si scioglie la sostanza in 60 mi. di acetato di etile e si ricristallizza aggiungendo etere di petrolio? Si ottengono 29,6 g. (60$) di dietilN-(2,4--dimetossibenzil)?3-idrossi-3-nietil?5-osso?2,2?pirrolidin?dicarbossilato e/o "la stia forma tautomere. Punto di fusione: 106-1070 C?

Analisi per C2()H2^NOg (409,43):

Calcolato: C 58,67$, H 6,65$, H 3,42$i

Trovato; C 58,79$, H 6,33$, ? 3,34$.

Spettro IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 v), 1710 era"1.

Spettro ? liMH (CDCl^: 1,1 t (3H)j 1,17 t (3H); 1,52 ? ( 3H)j

2,08 (<0,1H),? 2,65 sz B (2H)j 3,75 s

(6H)? 3,8-4,15 e (4H)i 6,7 BZ s (2H)j

6,25-6,45 ? 7,0-7,25 m (3H).

e) Si'pongono in sospensione 20,5 g? (5? mmoli) del prodotto dell'esempio *0 in 50 ?1? di etere anidro e usando due imbuti gocciolatori, si aggiungono rapidamente, contemporaneamente^3,45 g? (150 mmoli) di sodio metallico in 100 mi? di etanolo anidro e 12,7 g. (50 mmoli) di iodio in 150 mi di etere anidro sotto energica agitazione raffreddando dall'esterno con ghiaccio? Alla miscela si aggiungono 5 S? di b?solfito di sodio sciolti in 200 mi? di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. Si versa la miscela in un imbuto separatore e si arresta la precipitazione di sali inorganici aggiungendo 60 mi? di acqua? Si separa la fase organica e la si sbatte con due poa>-zioni da 100 mi di etere? Si essicca la fase organica sul solfato di magnesio^ si filtra e si evapora il filtrato. Si ricristallizza l'olio residuo (18,5 g.) da 30 mi. di 2?propanolo. Si ottengono 10,9 g? (54$) di dietil S-acetil? wl-(2,4~dimetossibenzil)?4?osso-2,2?azetidin-dicarbossilato che fondea 84? C ? 85eC dopo ricristallizzazione da 2-propanolo?

Analisi per C20H25N08

Calcolato: C 58,96$, H 6,19$, N 3,44$i

Trovato: C 58,99$, H 6,04$, 3,57$.

-1

Spettro IR (KBr): 2900, 1780, 1740, 1710 cm ..

Spettro 1H-NMR (CDCl^): f 1,12 t (3H)j 1,21 t (3H)j 2,31 s (3H)|

3,76 s (6H); 3,M ,2 m (4H)i 4,53 d

(1H)? 4,63 d (1H); 4,69S (1H)| 6,3?

6,4 m (2H) 7,07 d (1H).

ESEMPIO 2

a) Ad una miscela di 59,2 S? (41,2 mi?, 0,199 moli) di dietil bromomalonato e di 22,3 g. (31,5 mi?, 0,225 moli) di trietil ammina si aggiungono goccia a goccia 24 g. (24,3 mi?, 0,207 moli) di benzil ammina, raffreddando energicamente dall'esternocon acquaeghiaccio,sotto energica agitazione? Siottieneuna miscela densa che ? difficile sottoporre ad agitazione? Si la? scia a s? la miscela per 1,5 ore la si tritura con 100 mi. di etere, si filtrano i cristalli precipitati e si aggiunge goccia a goccia al filtrato acido cloridrico in etanolo. Si filtra il precipato cristallino e lo si lava con etere.

Si ottengono 23 g. (31$) di dietil benzilamniino-malonato.HCL(composto di formula generale (i)) che fonde.a 146-I480 C con decomposizione.

b) Si sottopongono ad agitazione 2,52 g. (9,5 mmoli) di dietil benzilammino-malonato preparato secondo l'esempio 2a) in 10 mi. di acido acetico glaciale con 0,8 g. (0,73 mi, 9?5 mmoli) di dichetene. Si distilla l'acido acetico glaciale sottovuoto. Si ottengono, sottofonoa di un prodotto oleoso 3,06 g. (92$) di dietil N-benzil-3?idrossi?3-metil-5-osso?2,2-pirrolidin? ><Licarbossilato di formula generale (ila) e/o il suo tautomero avente la formula generale (ilb) (N?acetoacetil-N-benzilammino maionato)?

Spettro IR (pellicola)*335012950? 1750? 1670 cm \ ?

Spettro 1H-!RMR (CDCl^): 1,12 t (6H)j 1,51 (3H)j 2,68 s (2H);

3,65-4,25 m (5H);4,8 s (2H)j 7,2 s (5H).

c) Si fa reagire il prodotto dell'esempio 2b) con etilato di sodio e iodio come descritto nell?esempio 1c). Mediante cromatografia su strato sottile preparativa, si isola il dimetil 3?acetil?1?benzil?4-osso?2,2? azeti? din-<Licarbossilato sottoforma di un prodotto oleoso.

(Kieselgel?60,PF 7093 miscela di benzene e di acetone).

254+360'

Spettro IR (pellicola); 29??, 1770-1700 om \

Spettro ?H-NMR (CDCl^)* 1,08 t (3H)j 1,22 t (3H)j 2,3 s (3H)j

3,74,3 m (4H)? 4,45 d (1H)? 4,85 (1H)|

7,28 s (5H).

Spettro 13C-NMR (CDGl^): 13,61; 13,75? 30,07; 46,12; 62,47;

62,68; 65,74; 68,67; 127,74; 128,20;

128,37; 128,46; 128,54; 135,53; 162,57;

166,18; 166,30; 197,42.

ESEMPIO 3

a) Si fanno bollire 38 g. (0,152 moli) di dietil anilino-malonato / R. Blanki Ber. 31. 1815 (l898j/in 38 mi? di acido acetico glaciale con 15,3 e? (13,9 ni. 0,182 moli)di dichetene per mezz'ora. Si distilla via l'acido acetico glaciale sottovuoto su bagno ad acqua. Si cristallizza l'olio residuo mediante triturazione con etere.

Si ottengono 36,5 g* (72$) di dietil N-fenil?3idrossi?3-metil-5-osso-2,2?pirrolidin-dicarbossilato di formula generale (ila) e/o si ottiene un corrispondente composto di formula generale (ilb). Punto di fusione! 98?99? C _( una miscela di acetato di etile e etere di petrolio).

Analisi per Cl7H21N06 (335f35):

Calcolato! C 60,88$, H 6,31$, N 4,18$;

Trovato: C 60,83$, H 6,15$, V 4,43$.

Spettro IR (KBr.)| 3350, 2950, 1760 175? d. 1700 cm?1.

Spettro 1H-HMR (CDCl^: 1,02 t (3H); 1,3 t (3H); 1,6 s (3H);

2,8 s (2H); 3,6 sz s (1H); 4-4,5 ?

(4H); 7,2 s (5H).

b) Si sciolgono 10,2 g. (0,447 moli) di sodio metallico in 250 mi. etanolo ?nidro e si aggiungono 50 g. (0,149 moli) di dietil N? f?nil?3?idros? si-3-metil?5?osso?2,2-pirrolidin? dicarbossilato preparato secando l'esempio 3a), e si aggiungono quindi 37,9 g? (0,149 moli)di iodio in200 mi. di etere anidro,sotto energica agitazione? Terminata la reazione, si aggiungono alla miscela di reazione 8,3 mi. (89 g?, 0,149 moli) di acido acetico glaoiale 200 mi? di acqua e 100 mi? di etere, si separa la fase organica e si sbatte la fase acquosa con 100 mi? di etere? Le fasi etereevengonoriunite, vengono essiccate con solfato di magnesio, filtrate ed il filtrato viene evaporato? Si ricristallizza il residuo oleoso da 50 mi? di 2?propanolo Si ottengono 31 g. (62$) di dietil 3-acetil?1-fenil-4-OBso-2,2-azetidin-dicar?ossilato di formula generale (ili), p?fusione 55-56? C dop? cristallizzazione da 2? ?propanolo?

Analisi per C^H^NO^i

Calcolato: C 61,2?&, H 5,75%, N 4,20$;

Trovato: C 61,38%, H 5,89%, H 4,2456.

Spettro IR (KBr): 1770, 1740, 1720 W 1.

Spettro 1H-NMR (CDC^): 1,12 t (6H)J 2,3 s (3H); 4,25 q (,4H)|

4,75 e (1H); 7,0-7,6 m (5H).

Esempio 4

Si possono effettuare le fasi di reazione descritte negli esempi 1a) e Tb) in ima versione combinata senza isolare il prodotto dell*esempio 1a), nel modo seguente:

Si sottopongono ad agitazione a temperatura ambiente per 20 minuti 109,7 g* (0,66 moli) di 2,4-dimetossi-benz-aldeide e 72 mi. (0,66 moli) di benzil ammina in 660 mi. di metanolo? La sospensione iniziale si trasforma lentamente in una soluzione limpida A questasoluzione si aggiungono 13,2 g. (0,33 moli) di tetraidroburato di sodio (ili) in piccole porzioni e raffreddando dall*estemo con acqua e ghiaccio?

Si controlla il decorso delle reazioni mediante cromatografia su strato sottile (Kieselgel G secondo Stahl,una miscela di benzene e acetone 9:1). Quando la reazione ? completata, si evapora la miscela a secco sottovuoto, si aggiungono al residuo 300 mi? di acqua e lo si sbatte con $00 mi. di etere? Si estrae la fase acquosa con due porzioni da 200 mi? di etere? Si essicano le fasi eteree riunite con solfato di magneso,si filtra, B? aggiungono quindi alla soluzione eterea 112 mi? (0,66 moli) di dietil bromomalonato e 93 mi? (0,66 moli) di trietil ammina. Si sottopone a agitazione la miscela di reazione a temperatura ambiente per 2?3 giorni? Si filtra il bromuro di trietilammonio precipitato e lo si lava con etere? Si cristallizzano le acque? madri da 150 mi? di etanolo, e si ottengono cos? 210 g? di un prodotto grezzo che viene ricristallizzato da 400 mi. di etanolo?

Si ottengono 197 g? (72$) di dietil N-benzil? N-(2,4'-<Iimetossi-benzil)-amminoHnalonato? Le caratteristiche fisiche del prodotto ottenuto sono identiche a quelle del prodottodell?sempio 1b)?

ESEMPIO 5

Dietil 3-acetil-1-(4-metossifenil)?5-osso?2,2-azetidin >dicarbossilato

Si pone in sospensione 9?1 g? (0,025 moli) di dietil 1-(4-metos? sifenil)-3?idrossi?3-metil?5?osso?2,2?pirrolidina dicarbossilato in 50 mi? di dietil etere anidro? Alla sospensione, s? aggiunge una soluzione d? 1,72 g? di sodio metallico in 30 mi? di etanolo anidro, e una soluzione di 6,35 g?.(0,025 moli) di iodio in 5? mi? di dietil etere anidro, goccia a goccia, sotto energica agitazione e raffreddamento dall'esterno con ghiaccio.Si versa la miscela in 100 mi. di soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, quindi si aggiungono 2 g. di bisolfito di sodio e 2 mi. di acido acetico glaciale. Si separa la fase eterea e sisbattela fase acquosa con 3 porzioni da ^0 mi. di dietil etere. Si essiccano le fasi eteree riunite con solfato di magnesio} si filtra e sievapora il filtrato. Si tritura il residuo oleoso con 2-propa? nolo ottenendo cosi 6,2 g. (68$) del composto indicato nel titolo sotto forma cristallina. Punto di fusione: 70? C - 71? C (etanolo).

Analisi per C^gH^NO^ (363,38)*

Calcolato: C 59*50$, H 5,82$ H 3,85$?

Trovato: C 59,04$, H 5,84$, N 4,08$.

Spettro IH (KBr): 1760, 1735, 1720 cm?*1

Spettro 1H-HMR (CDCl^):J 1,20 (t, 3H, J=7,2 Hz),

1,22 (t, 3H, J?7,2 Hz),

2,33 (s, 3H), 3,7 (B,3H),

4,17 (q, 2H, J*=7,2 Hz), 4,19 (q,

2H, J=7,2 Hz),4,7 (s, IH), 6,7

(2H) 7,31 (2H), (??????, J=9 HZ).

Si prepara il composto di partenza di questo esempio nel modo che segue:

a) Si sottopongono ad agitazione a temperatura ambiente per 2 giorni 24,6 g. (0,2 moli) di 4-inetossianilina e 23,9 g? (17 mi?, 0,1 moli) di die? til bromomalonato. Si tritura la sostanza cosi ottenuta con 100 mi. di dietil I

etere, si filtra il bromidrato del 4-<netossianizidina precipitato e lo si lava con una piccola quantit? di dietil etere. Si evaporano le acque-madri e si cristallizza il residuo aggiungendo una soluzione acquosa diluita di acido acetico

(fi

(fi & Resa: 13,2 g. (47$) di dietil 4-metossianilino maionato, fonde a 64-65? C (etanolo)?

Analisi per C H NO (281,31):

?4 5

Calcolato: C 59,77$ H 6,81$ N 4,99$i

Trovato: C 59,99$ H 6,97$ N 5,25$.

Spettro IR (KBr): 3300, 1775? 1725 cnf1.

1

Spettro H-NMR (CDCl^): f 1,23 (t, 6H,J-7,2 HE),

3,67 (s,3H), 4,2 (q,4H,

J-7,2 Hz), 4,62 (s,1H),

4,1?4,5 (BZ? S, 1H),

6,55 (2H)+6,73(2H), (AA'BB*,

J=9 Hz),

t) 11,2 g. (0,04 moli) di dietil 4-metossianilino maionato in 15 mi. di acido acetico glaciale vengono fatti bollire con 4 S? (3,7 mi?, 0,048 moli) di dichetene per mezz'ora. Si evapora la soluzione sottovuoto, si.tritu--_ ra il residuo oleoso con dietil etere e si filtra.

Resa: 10,5 g? (72$) di dietil 1-(4-*netossifenil)?3-idrossi?3-?netil? 5-osso-2,2?pirrolidina dicarbossilato e/o suo tautomero, che fonde a 136?137? C (acetato di etile)?

Analisi per CjgH^NO (365,38)*

Calcolato* C 59,17$, H 6,39$, ? 3,83$|

Trovato* C 5?,9?$, H 6,90$, N 4,04$*.i

-1

Spettro IR (KBr)* 3600-3000, 1760, 1685 eti ?

Spettro 1H-NMR (CDCl^)* 1,07 (t, 3H, J-',2 Hz),

1,28 (t,3H, J-7,2 Hz),

1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H),

3,64 (e,IH), 3,76 (s, ?H),

4,1 (q, 2H, J-7,2 Hz),

4,27 (q, 2H, j?7,2 Hz),

6,7 (2H)+7,0 (2H), (AA'BB*

J=9 Hz).

T?STO DELLO SCHi?A DI FORMULE A:

1. Formazione di chetale oppure di tiochetale (preferibilmente con glicol etilenico oppure con;mercapto etanolij

1 2

2. in cui T Y ?,ohetale oppure tiochetale.

3? alogenuro di un metallo alcalino?

4? alogenuro di un acido alchil?solfonico oppure d? un acido ari? solfonico?

5? in cui R^ ? alchile oppure arile.

6? in cui Q ? alchile, preferibilmente metile oppure etile? 7? acetone?

8? estere p?nitro?benzilico nell'acido 2-cloroforaico?

2

9? in cui H ? j?-nitro?benzilossicarbonile

10?,2,3-diiiropirano oppure anidride acetica.

11? in cui R^ ? tetraidropiranile oppure acetile.

12? eliminazione di R e di R^?

RIVENDICAZIONI

1? Composti di formula generale (ili)

H_C- i! (COOZ).

Cui)

- \

O R

in cui

B ? un gruppo di protezione adatto per una protezione temporanea di animine e di ammidi oppure ? un gruppo arilet e

Z ? alchile.

2? Composti come rivendicati nella rivendicazione 1, in cui R ? danzile oppure fenile eventualmente sostituiti e

Z ? metile oppure etile?

3? Composto definito nella rivendicazione 1 che ? dietil 3-acetil--1-(2,4-d?Jiietossibenzil)-4?osso-2f2-azetidina-dicarbossilato?

4? Composto definito nella rivendicazione 1 che ? dietil 3-acetil--1-benzil-^-osso?2,2?azetidina?dicarhossilato?

5? Composto definito nella rivendicazione 1 che ? dietil 3-acetil-?1-fenil-4?osso-212-azetidina-dicarhosilato?

6* Procedimento per la preparazione di composti di formula generale (IH)

! (cooz). I H3C T (ili)

oJ ? V R

in cui He Z hanno il significato definito nella rivendicazione 1? che con?

siste nel fare reagire un composto di formula generale (i)

R-NH-CH(COOZ)2

in cui R e Z hanno il significato definito sopra, con dichetene, e nel trat-

tare un composto di formula generale (ila)

? (cooz)

(H a)

\

ottenuto, che eventualmente contiene anche un composto di formule generale

(Uh)

0

H30- ? CH CH(COOZ)

2

(ilb)

in cui R e Z hanno il significato definito sopra, con un aloolato di un metal-

lo alcalino e con iodio oppure con un reagente simile, e isolare il prodot-

to di formula generale (ili) dalla miscela di reazione?

7? Composti di formula generale (ila)

(Ila)

(cooz)

%

0' 'R

e/o loro tautomeri di formula generale (irb)

Claims (11)

1. ?
2. H3O- cH- CH2 CH(COOZ)2
3. (IIb)
4. ^ ?
5. in cui
6. & ? un gruppo di protezione adatto per una protezionetemporanea di animine e di amraidi oppure ? un gruppo arile, e
7. Z ? alchile?
8. 8 Composti come rivendicati nella rivendicazione 1 in cui fi ? henzile oppure fenile eventualmente sostituiti e

   Z e metile oppure etile?
9. 9 Composto definito nella rivendicazione 7 che ? dietil ?-(2,?-> dimetossibenzil)?3-idrossi?3-raetil?9?osso?2,2-pirrolidina-dicarbossilato e/o il suo tautomero.
10. 10. Composto definito nella rivendicazione ^ che ? dietil N?'benzil-?idrossi? 3metil-5-osso?2,2?pirrolidin^dicarbossilato e/o suo tautomero.
11. 11. Composto definito nella rivendicazione 7 che ? dietil N-fenil-

    ?

    ->-idrossi-3-<netil-5-csso-2,2-pirrolidine-dicarbossilato e/o il suo tautomero.