IT202100019454A1 - Process for the preparation of budesonide 21-phosphate - Google Patents
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Classifications
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione intitolata ?PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELLA BUDESONIDE 21-FOSFATO"
SETTORE TECNICO
La presente invenzione ? relativa ad un nuovo processo per la preparazione della budesonide 21-fosfato e del suo sale disodico.
BACKGROUND DELL?INVEZIONE
La Budesonide (Bud) (nome chimico 11?,21-diidrossi-16?,17?-(butilidenebis(ossi))pregna-1,4-diene-3,20-dione), ? un glucocorticoide per il trattamento dell?asma, della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), della rinite non infettiva e del morbo di Crohn, rappresentata dalla Formula I.
La budesonide ha un logP di 3.2 e risulta praticamente insolubile in acqua (28??g/mL) [Journal of Chemical and Engineering Data (2010), vol. 55, no.
1, pp. 578?582] al pH fisiologico del tratto intestinale. Appartiene ai corticosteroidi inalatori (ICS), una classe di composti che rappresenta, ad oggi, lo strumento terapeutico pi? efficace utilizzato nel trattamento dell'asma, in grado, anche a dosi molto basse, di sopprimere e attivare molti geni rilevanti per il processo infiammatorio nelle vie aeree asmatiche. La budesonide ? praticamente insolubile in acqua mentre risulta facilmente solubile negli alcoli. Per questo motivo le soluzioni idroalcoliche vengono solitamente preparate sciogliendo un'adeguata quantit? del principio attivo in solventi quali gli alcoli idrosolubili. Tuttavia, le soluzioni cos? preparate hanno una bassa stabilit? poich? grandi quantit? di budesonide si decompongono in breve tempo. Inoltre, fino ad oggi sono state preparate formulazioni di budesonide sotto forma di sospensioni acquose in cui la fase solida tende nel tempo a depositarsi sul fondo del contenitore, richiedendo quindi additivi chimici o agitazione vigorosa. Questi sono i motivi che rendono la budesonide non adatta ad essere erogata da un nebulizzatore elettrico.
Gli esteri primari 21-fosfato di diversi corticosteroidi sono stati preparati e largamente utilizzati come principi attivi per diverse specialit? medicinali. Queste molecole hanno importanti propriet? rispetto allo steroide progenitore; in primo luogo, sono solubili in acqua permettendo cos? la somministrazione in soluzione acquosa.
La budesonide 21-fosfato (Formula II) ? stata impiegata in alcuni studi [Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2081?2088; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1430?1445] dove ? descritta come linker per la somministrazione mirata di coniugati anticorpo-farmaco.
Il sale disodico della budesonide 21-fosfato (Formula III) ? stato utilizzato in alcuni studi per la preparazione di formulazioni liposomiali di glucocorticoidi indagati come agenti antitumorali [Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 111 (2008) 101?110; Journal of Controlled Release 127 (2008) 131?136].
J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1430?1445 473 riporta la sintesi della budesonide 21-fosfato a partire da una soluzione di budesonide in THF sotto agitazione a -40 ?C e successiva reazione con difosforil cloruro. La reazione viene bloccata con acqua e trattata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio fino a pH ? 8. La soluzione viene successivamente resa acida con HCl 1 N ed estratta pi? volte con acetato di etile (3,55 g, 75%).
DEFINIZIONI
Se non diversamente specificato, ogni abbreviazione o termine scientifico utilizzato nel presente documento ? da intendersi nel significato specificamente attribuitogli dagli operatori dello specifico settore scientifico/terapeutico.
In alcuni casi, termini dal significato comunemente ben noto sono qui riportati per chiarezza o per pronta memoria; pertanto, il loro inserimento in questo paragrafo non deve essere inteso come una differenza rispetto al loro significato generale.
I termini ?approssimativamente? e ?circa? utilizzati nel testo sono riferiti al range dell?errore sperimentale che ? insito nell?esecuzione di una misura sperimentale.
Il termine "temperatura ambiente" utilizzato nel testo si riferisce ad una temperatura compresa tra 15 ?C e 25 ?C.
I termini ?comprendente?, ?avente?, ?includente? e ?contenente? sono da intendersi come termini aperti (cio? il significato ?comprendente, ma non limitato a?) e sono da considerarsi come un supporto anche per termini come ?consistere essenzialmente di?, ?consistente essenzialmente di?, ?consistere di? o ?consistente di?.
I termini ?consiste essenzialmente di?, ?consistente essenzialmente di? sono da intendersi come termini semi-chiusi, il che significa che non ? incluso nessun altro ingrediente che incide sulle nuove caratteristiche dell?invenzione (eccipienti opzionali possono quindi essere inclusi).
I termini ?consiste di?, ?consistente di? sono da intendersi come termini chiusi.
Il termine "impurit? sconosciuta" si riferisce a qualsiasi impurit? sconosciuta presente nel sale disodico della Budesonide 21-fosfato.
Il termine "area%" utilizzato nel testo si riferisce all'area sotto la curva nel cromatogramma HPLC.
I riferimenti utilizzati nel testo alla percentuale (%) di purezza e impurezza si basano sull'area.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
L'invenzione riguarda un processo nuovo ed efficiente che porta alla Budesonide 21-fosfato e al suo sale disodico, conveniente per la scala industriale e che fornisce i prodotti desiderati con buone rese.
Il processo dell'invenzione ? descritto nello Schema 1.
Schema 1
Lo schema 1 mostra la procedura one-pot impiegata per la preparazione della Budesonide 21-fosfato, caratterizzata da una fosforilazione con tetrabutilammonio diidrogenofosfato e tricloroacetonitrile.
Preferibilmente, il prodotto finale viene isolato come sale disodico.
Al contrario, il processo precedentemente descritto in letteratura prevede l'uso di difosforilcloruro come agente fosforilante. Quest'ultimo reagisce con l'acqua per produrre HCl e H3PO4. Ci? rende necessario preservare sia il reattivo di partenza sia la miscela di reazione dal contatto con l'umidit?. Il procedimento descritto in letteratura richiede una preparazione pi? accurata della miscela di reazione e, quindi, procedimenti chimici pi? costosi.
Il difosforilcloruro, inoltre, d? luogo nel processo di fosforilazione ad una reazione fortemente esotermica che richiede temperature di esercizio di -40 ?C. Per garantire questa condizione sono necessarie metodologie sperimentali costose dal punto di vista sia energetico sia del personale specializzato impiegato.
Il processo della presente invenzione rappresenta un notevole miglioramento rispetto a quanto riportato in letteratura poich? la reazione avviene in condizioni molto blande e a temperatura ambiente. Pertanto, ? pi? maneggevole, meno costoso e pi? sicuro. Inoltre, in queste condizioni sperimentali, non si producono acidi forti.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 mostra lo spettro <1>H-NMR (500 MHz; CD3OD-d4) della Budesonide 21-fosfato.
La Figura 2 mostra lo spettro <13>C-NMR (126 MHz; CD3OD-d4) della Budesonide 21-fosfato.
La Figura 3 mostra lo spettro <1>H-NMR (500 MHz; CD3OD-d4) della Budesonide 21-fosfato sale disodico.
La Figura 4 mostra lo spettro <13>C-NMR (126 MHz; CD3OD-d4) della Budesonide 21-fosfato sale disodico.
La Figura 5 mostra lo spettro ESI-MS della Budesonide 21-fosfato.
La Figura 6 mostra lo spettro FT-IR della Budesonide 21-fosfato.
La Figura 7 mostra lo spettro FT-IR della Budesonide 21-fosfato sale disodico.
La Figura 8 mostra lo spettro ottenuto mediante Diffrattometria ai raggi X della Budesonide 21-fosfato.
La Figura 9 mostra lo spettro ottenuto mediante Diffrattometria ai raggi X della Budesonide 21-fosfato sale disodico.
La Figura 10 mostra lo spettro UV della Budesonide 21-fosfato sale disodico.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Secondo un primo aspetto, la presente invenzione riguarda un nuovo processo per la preparazione della budesonide 21-fosfato di formula (II)
che comprende le fasi di:
a) far reagire la budesonide con tetrabutilammonio diidrogeno fosfato e tricloroacetonitrile per ottenere il composto di formula (II);
b) eventualmente, salificare il composto di formula (II) con NaOH per formare il corrispondente sale disodico.
Vantaggiosamente, la procedura one-pot con tetrabutilammonio diidrogeno fosfato e tricloroacetonitrile fornisce la budesonide 21-fosfato con una migliore resa (83%).
In una forma di realizzazione preferita dell?invenzione, la fase a) viene eseguito in un solvente aprotico, preferibilmente scelto tra acetonitrile, acetone, acetato di etile, diclorometano o cloroformio. Pi? preferibilmente, acetonitrile.
In un'altra forma di realizzazione, la fase a) viene eseguita a temperatura ambiente.
Secondo una forma di realizzazione preferita del processo dell'invenzione, la budesonide 21-fosfato viene isolata per cristallizzazione. I solventi utili per detta cristallizzazione sono acetato di etile, n-esano. Pi? preferibilmente, acetato di etile.
In una forma di realizzazione preferita, il pH della fase b) ? compreso tra 7 e 9.
In un'altra forma di realizzazione, il processo comprende inoltre la fase di isolamento del sale disodico.
Il sale disodico della Budesonide 21-fosfato ha una solubilit? in acqua molto pi? elevata rispetto alla Budesonide e alla Budesonide 21-fosfato. Esso, infatti, pu? essere definito "liberamente solubile in acqua (100 - 1000 mg/ml)" e la sua solubilit? ? pari a 110 mg/ml.
Alla concentrazione di utilizzo (0,25 mg/ml - 4,0 mg/ml), ? rapidamente solubile e le soluzioni ottenute rimangono stabili a temperatura ambiente per lunghi periodi (12 mesi) senza ingiallire o precipitare.
Secondo una forma di realizzazione preferita del processo dell'invenzione, la fase di isolamento del sale disodico viene effettuata aggiungendo un antisolvente scelto tra metanolo o etanolo.
Secondo una forma di realizzazione preferita del processo dell'invenzione, la fase di isolamento del sale disodico viene effettuata mediante trattamento con un opportuno solvente. I solventi utili per il suddetto procedimento sono dietiletere, etilacetato o n-esano. Pi? preferibilmente, dietiletere.
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda la budesonide 21-fosfato sale disodico avente una quantit? di qualsiasi singola impurezza sconosciuta uguale o inferiore allo 0,10% (per area %) o avente una quantit? delle impurezze qualificate budesonide (I) o budesonide 21-fosfato (II) uguale o inferiore allo 0,2% (per area %).
Un terzo aspetto della presente invenzione riguarda la budesonide 21-fosfato sale disodico avente una purezza pari o superiore al 98% (per area %).
La purezza ? stata determinata attraverso il metodo HPLC della Farmacopea Europea 1075 ? Budesonide ? sostanza correlata.
La Budesonide 21-fosfato sale disodico contiene solo le impurezze di processo, vale a dire Budesonide (RRT di 17,8 min) e Budesonide 21-fosfato (RRT di 4,3 min), la RRT viene misurata utilizzando lo stesso metodo HPLC della Farmacopea Europea.
CHIMICA
Materiali e Metodi
Tutti i prodotti commerciali sono stati acquistati da Merck-Sigma Aldrich. Gli spettri <1>H (500 MHz) e <13>C (125 MHz) NMR sono stati acquisiti su uno spettrometro Agilent INOVA; i valori di chemical shifts riportati sono relativi al segnale residuo del solvente (CD3OD: ?H = 3.31, ?C = 49.0). Lo spettro ESI-MS ? stato registrato su uno spettrometro di massa a trasformata di Fourier (FTMS) LTQ Orbitrap XL? dotato di ESI ION MAX? (Thermo Fisher, San Jos?, USA). Gli esperimenti di diffrattometria ai raggi X su polveri (XRPD) sono stati eseguiti su di uno strumento Panalytical X?pert PRO. I profili di intensit? sono stati raccolti nell?intervallo 2? di 4?40? utilizzando la radiazione CuK? filtrata al Ni (? = 1.5406 ?) a 40 kV e 30 mA, con step di avanzamento di 0.02?, ed un tempo di scansione di 120s per ogni step. I pattern di diffrazione sono stati processati utilizzando il software Highscore Plus. Gli spettri IR sono stati acquisiti su uno spettrometro FT-IR Thermo Nicolet 5700. Gli spettri UV sono stati acquisiti su uno spettrofotometro Thermo Fisher GENESYS? 40/50 Vis/UV-Vis.
ESEMPIO 1
Sintesi della budesonide 21-fosfato
Ad una soluzione di budesonide (200 mg, 0,46 mmol) in acetonitrile (1 mL), viene aggiunto tricloroacetonitrile (220 mL, 2,20 mmol), seguito dall'aggiunta goccia a goccia di tetrabutilammonio diidrogeno fosfato (625 mg, 1,84 mmol) in acetonitrile (2 mL). La miscela di reazione ? stata monitorata mediante TLC utilizzando CHCl3/MeOH/CH3COOH (8 mL/2 mL/150 mL) come miscela eluente. La miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per 24 ore. La reazione viene, quindi, trattata con NaOH 1 N ed estratta con acetato di etile. La fase acquosa ? stata resa acida utilizzando una soluzione di HCl 1 N ed estratta pi? volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua satura di NaCl, anidrificate su solfato di sodio e concentrate per dare 195 mg di budesonide 21-fosfato (resa 83%). P.F. 219-221 ?C LRMS (ES) (M H)<+>: calc, 510.5; sper, 511.2.
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) ? 7.47 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 4.96 ? 4.83 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 2H), 4.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.24 ? 2.09 (m, 3H), 1.94 (dd, J = 17.8, 9.7 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 3H), 1.51 ? 1.39 (m, 4H), 1.04 ? 0.89 (m, 7H).
<13>C NMR (125 MHz, CD3OD-d4): ? 210.89, 209.55, 188.85, 174.28, 159.86, 127.84, 122.55, 109.41, 105.45, 99.88, 98.97, 84.01, 82.92, 70.53, 70.48, 69.96, 69.68, 57.17, 57.08, 54.22, 51.33, 47.07, 45.98, 45.94, 41.34, 40.97, 38.27, 36.17, 35.50, 35.35, 34.34, 33.83, 33.01, 32.47, 31.75, 21.55, 18.44, 17.98, 17.82, 17.54, 14.40, 14.26.
ESEMPIO 2
Sintesi della budesonide 21-fosfato sale disodico
La Budesonide 21-fosfato (100 mg, 0,196 mmol) ? stata sospesa in acqua (10 mL) e titolata con NaOH 2N fino a pH 7,94, ottenendo una soluzione completamente limpida. Quindi il solvente ? stato rimosso e il residuo ? stato trattato con metanolo (5 mL) mantenendo la sospensione all'ebollizione del solvente per 30 min. Dopo raffreddamento, il solido insolubile ? stato filtrato e il solvente ? stato rimosso sottovuoto. Il residuo ? stato quindi trattato con dietiletere fornendo la budesonide 21-fosfato sale disodico come solido bianco (86 mg, resa 79%), P.F.245-246 ?C.
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) ? 7.47 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 4.96 ? 4.83 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 2H), 4.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.24 ? 2.09 (m, 3H), 1.94 (dd, J = 17.8, 9.7 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 3H), 1.51 ? 1.39 (m, 4H), 1.04 ? 0.89 (m, 7H).
<13>C NMR (125 MHz, CD3OD-d4): ? 210.89, 209.55, 188.85, 174.28, 159.86, 127.84, 122.55, 109.41, 105.45, 99.88, 98.97, 84.01, 82.92, 70.53, 70.48, 69.96, 69.68, 57.17, 57.08, 54.22, 51.33, 47.07, 45.98, 45.94, 41.34, 40.97, 38.27, 36.17, 35.50, 35.35, 34.34, 33.83, 33.01, 32.47, 31.75, 21.55, 18.44, 17.98, 17.82, 17.54, 14.40, 14.26.
TEST DI STABILITA?
Secondo le linee guida ICH (TEST DI STABILITA' DI NUOVI FARMACI E PRODOTTI Q1A(R2), versione Current Step 4 datata 6 febbraio 2003), sono stati condotti studi di stabilit? sul sale disodico della budesonide 21-fosfato a 25?C/60% UR (umidit? relativa) e 30?C/65% UR per un periodo di 12 mesi (m). Sono state inoltre condotte prove accelerate in condizioni di 40?C/75% UR per 6 mesi (m), come riportato nelle seguenti Tabelle.
Studio ICH a 25?C e 60% UR
Studio ICH a 30?C e 65% UR
Studio ICH a 40?C e 75% UR
Studi di formulazione
Le seguenti formulazioni sono state preparate per testare la stabilit? del sale disodico di budesonide 21-fosfato in soluzione acquosa.
Le stesse formulazioni sono state testate secondo le linee guida ICH negli studi di stabilit? a 25?C e 40?C ed i risultati sono riportati di seguito.
Studio ICH a 25?C e 60% UR FORMULA I
Studio ICH a 40?C e 75% UR FORMULA I
Studio ICH a 25?C e 60% UR FORMULA II
Studio ICH a 40?C e 75% UR FORMULA II
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Una processo per la preparazione della budesonide 21-fosfato di formula (II)che comprende le fasi di: a) far reagire la budesonide con tetrabutilammonio diidrogeno fosfato e tricloroacetonitrile per ottenere il composto di formula (II); b) eventualmente, salificare il composto di formula (II) con NaOH per formare il corrispondente sale disodico.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la fase a) viene eseguita in un solvente aprotico, preferibilmente scelto tra acetonitrile, acetone, acetato di etile, diclorometano o cloroformio; pi? preferibilmente, acetonitrile.
- 3. Il processo secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che la fase a) ? condotta a temperatura ambiente.
- 4. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il pH della fase b) ? tra 7 e 9.
- 5. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di comprendere inoltre una fase di isolamento del composto di formula (II), preferibilmente per cristallizzazione; pi? preferibilmente da acetato di etile.
- 6. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di comprendere inoltre una fase di isolamento del sale disodico del composto di formula (II).
- 7. Il processo secondo la rivendicazione 6, in cui la fase di isolamento viene effettuata aggiungendo un antisolvente scelto tra metanolo o etanolo.
- 8. Il processo secondo le rivendicazioni 6 o 7, in cui la fase di isolamento viene effettuata per trattamento con un opportuno solvente, preferibilmente dietiletere, etilacetato, o n-esano; pi? preferibilmente, dietiletere.
- 9. La budesonide 21-fosfato sale disodico avente una quantit? di qualsiasi singola impurezza sconosciuta uguale o inferiore allo 0,10% (per area %) o avente una quantit? delle impurezze qualificate budesonide (I) o budesonide 21-fosfato (II) uguale o inferiore allo 0,2% (per area %).
- 10. La budesonide 21-fosfato sale disodico avente una purezza pari o superiore al 98% (per area %).
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2021
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| BIOCONJUGATE CHEM., vol. 27, 2016, pages 2081 - 2088 |
| J. AM. CHEM. SOC., vol. 138, 2016, pages 1430 - 1445 |
| JEFFREY C. KERN ET AL: "Discovery of Pyrophosphate Diesters as Tunable, Soluble, and Bioorthogonal Linkers for Site-Specific Antibody?Drug Conjugates", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 138, no. 4, 25 January 2016 (2016-01-25), pages 1430 - 1445, XP055577573, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/jacs.5b12547 * |
| JOURNAL OF CHEMICAL AND ENGINEERING DATA, vol. 55, no. 1, 2010, pages 578 - 582 |
| JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 127, 2008, pages 131 - 136 |
| JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY, vol. 111, 2008, pages 101 - 110 |
Also Published As
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