IT202100003539A1

IT202100003539A1 - Composizioni ad uso topico ottimizzate in lipidi epidermici e fosfatidilglicerolo

Info

Publication number: IT202100003539A1
Application number: IT102021000003539A
Authority: IT
Inventors: Giovanni Baratto
Original assignee: Unifarco S P A
Priority date: 2021-02-16
Filing date: 2021-02-16
Publication date: 2022-08-16
Also published as: EP4294360A1; US20240130941A1; KR20230147657A; CA3207814A1; WO2022175811A1; CN116940329A

Description

TITOLO: ?Composizioni ad uso topico ottimizzate in lipidi epidermici e fosfatidilglicerolo?

CAMPO DELL?INVENZIONE

La presente invenzione riguarda composizioni topiche a base di lipidi epidermici e fosfatidilglicerolo opportunamente miscelati per ottenere formulazioni stabili ed efficaci.

STATO DELLA TECNICA

La maggior parte dei problemi tecnici legata alla formulazione di un prodotto cosmetico pu? essere superata attraverso una scelta attenta delle materie prime, ma ? impossibile prevedere l?interazione tra gli attivi funzionali e gli ingredienti (emulsionanti, polimeri, oli) che costituiscono il veicolo. Da notare che il veicolo stesso concorre all?efficacia del prodotto e non solo l?utilizzo di ingredienti attivi in alta concentrazione. Il primo requisito di efficacia e sicurezza ? quindi soddisfatto solo se si riesce a garantire una stabilit? nel tempo del prodotto.

La prima parte del processo formulativo coincide con la definizione pi? ampia e dettagliata possibile delle funzioni volute nel prodotto finito: in pratica bisogna elencare un insieme di propriet? che il prodotto dovr? possedere cos? da individuare gli ingredienti pi? adeguati. Ne consegue che la scelta delle materie prime influenzer? molte altre variabili della formula finale, come la stabilit?, le caratteristiche sensoriali, la tollerabilit? cutanea e i costi, per elencarne alcuni.

Per una corretta formulazione ? essenziale conoscere altri parametri come il packaging nel quale il prodotto sar? venduto e, non da ultimo, la fisiologia dell?area cutanea sulla quale si intende applicare il prodotto, valutando quindi anche la biochimica degli attivi e il passaggio transdermico, oltre che lo stato della cute (e la presenza di eventuale disfunzioni patologiche) e l?et?.

In commercio sono disponibili numerose formulazioni topiche emollienti/idratanti o protettive e, nella maggior parte dei casi, quando sono applicate sulla cute alterata da patologie cutanee, espletano la loro attivit? emolliente creando uno strato relativamente impermeabile sulla superficie cutanea sulla quale sono applicate, determinando un effetto pi? o meno occlusivo paragonabile a quello esercitato da una pellicola di plastica applicata sulla stessa superficie cutanea da proteggere e da curare.

Lo strato di crema difficilmente assorbibile dalla cute risulta facilmente asportabile mediante l?uso di comuni detergenti oltre che per involontaria azione meccanica.

Un miglioramento rispetto a tale tipo di formulazioni ? rappresentato dalle formulazioni topiche descritte nel brevetto IT1363475 a nome della Richiedente, avente come azione la riparazione di barriera.

In una formulazione ad uso topico i riparatori di barriera sono quegli emollienti che contengono oltre ai lipidi di normale impiego anche agenti specifici capaci di stimolare la sintesi endogena dei lipidi che costituiscono il cemento intercellulare dello strato corneo (ceramidi, colesterolo, acidi grassi).

? noto che la dermatite atopica ? una patologia caratterizzata da una aumentata permeabilit? di barriera che dipende principalmente da una carenza di ceramidi; l?applicazione topica di piccole quantit? della miscela di lipidi epidermici che costituisce il cemento dello strato corneo (rapporto adeguato di ceramidi, colesterolo e acidi grassi) produce effetti significativi sulla ristrutturazione di barriera e agisce indirettamente sullo stato infiammatorio indotto da un danno alla barriera.

Dalla letteratura si evince che nello strato corneo i lipidi epidermici sono costituiti principalmente da una miscela equimolare di ceramidi (45-50%), colesterolo (20-25%) e acidi grassi liberi (10-15%); in aggiunta si trova una quantit? molto minore di colesterolo solfato (2-5%) e lipidi non polari. Le ceramidi sono costituite da una catena di acido grasso a catena variabile, legata ad una sfingosina anch?essa a catena variabile. Ad oggi sono state identificate 18 sottoclassi di Ceramidi [Motta S et al. Biochim Biophys Acta, Mol Basis Dis 1993, 1182, 147-51], e ciascuna possiede catene di lunghezza variabile e gruppi funzionali come descritto nella figura tratta da J. van Smeden et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1841 (2014) 295?313.

Le miscele ottimizzate di lipidi epidermici che rispettano i rapporti fisiologici sono ad oggi considerate dalla letteratura scientifica gli attivi pi? efficaci nella gestione di alterazioni cutanee caratterizzate da un danno alla barriera, come ad esempio la dermatite atopica. La richiedente ha descritto nel brevetto italiano IT 1363475 una formulazione ad uso topico caratterizzata da una precisa proporzione 3:1:1 dei tre lipidi fondamentali.

Inoltre, una corretta barriera epidermica ? legata anche ad una corretta idratazione quindi il mantenimento di una sua corretta condizione fisiologica ? ricercata anche in prodotti antiet?.

Diversi studi hanno dimostrato che le ceramidi giocano un ruolo essenziale sia nella funzione barriera che in quella di trattenimento dell'acqua dello strato corneo sano, suggerendo che la disfunzione dello strato corneo conseguente a una carenza di ceramidi ? associata con l'invecchiamento. Ulteriori studi dimostrano che in conseguenza all?invecchiamento si registra una differente distribuzione dei lipidi epidermici rispetto al 3:1:1 sopra descritto. In particolare si registra un difetto nella sintesi del colesterolo, dimostrando che miscele equimolari dei tre lipidi fondamentali o, ancora meglio, miscele con una predominanza di colesterolo sono molto utili nel ristabilire una corretta barriera cutanea in pelli soggette a invecchiamento.

Le formulazioni contenenti Ceramidi presentano la problematica di solubilizzazione di tale materia prima nella formulazione finale, richiedendo un attento e continuo controllo nelle fasi produttive di scale up industriale.

Per ovviare alla problematica ? possibile agire sul metodo produttivo, variando l?ordine delle fasi di aggiunta delle materie prime: tuttavia il processo di riscaldamento ad alte temperatura normalmente necessario per sciogliere ad esempio le cere, potrebbe causare la degradazione di altre materie prime che compongono la formula. Un buon compromesso pu? essere la presoluzione con un solvente.

Tuttavia, la selezione del giusto solvente che porti alla formulazione di un prodotto ad uso topico sicuro, stabile ed efficace richiede un?attenta valutazione da parte del formulatore di diversi fattori:

? comportamento del solvente nella base (veicolo)

? tollerabilit? dopo applicazione (legata anche alle peculiari caratteristiche del sito di applicazione. (Ad esempio tessuto infiammato da dermatite)

? compliance da parte dell?utilizzatore finale. (Il prodotto formulato deve essere piacevole e riutilizzato pi? volte)

SOMMARIO DELL?INVENZIONE

La richiedente ha ora sorprendentemente trovato che il fosfatidil glicerolo, aggiunto in adeguate proporzioni ad una formulazione comprendente Ceramidi, riesce a solubilizzare completamente le ceramidi e contribuisce cos? a creare una composizione ad uso topico stabile nel tempo.

Inoltre, il fosfatidilglicerolo ha numerose altre funzioni che lo rendono un solvente ottimale per soddisfare tutti gli aspetti sopra descritti.

Oggetto della presente invenzione sono quindi composizioni topiche comprendenti come principio attivo un?associazione comprendente:

d) almeno una ceramide,

e) almeno un acido grasso saturo C12-C22;

f) colesterolo,

in cui detta associazione comprende fostatidil glicerolo in rapporto ponderale rispetto a detta ceramide compreso tra 1:4 e 2:4.

DESCRIZIONE DELLE FIGURE

La figura 1 rappresenta le formule chimiche di alcune delle ceramidi che possono essere utilizzate nella composizione secondo la presente invenzione.

La figura 2 rappresenta una foto ingrandita (40x) al Microscopio SEM con ingrandimento della formulazione dello stato della tecnica con proporzione a/b/c 3:1:1 e divulgata in IT 1363475;

La figura 3 rappresenta una foto ingrandita(40x) al microscopio SEM della crema con proporzione a/b/c 3:1:1 e formulata secondo la presente invenzione.

La figura 4 riporta i risultati dell?analisi in frequenza (Frequency Sweep) valutando l?andamento del modulo elastico G? e di quello viscoso G? in funzione della frequenza della formulazione dello stato della tecnica con proporzione a/b/c 3:1:1 e divulgata in IT 1363475 e del prodotto dell?invenzione.

La figura 5 riporta i risultati dell?andamento del fattore di perdita tan ? in funzione della frequenza della formulazione dello stato della tecnica con proporzione a/b/c 3:1:1 e divulgata in IT 1363475 e del prodotto dell?invenzione.

La figura 6 riporta i dati dell?analisi in temperatura, valutando l?andamento del modulo elastico G? e di quello viscoso G? in funzione della temperatura da 23 a 55?C della formulazione dello stato della tecnica con proporzione a/b/c 3:1:1 e divulgata in IT 1363475 e del prodotto dell?invenzione.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE

Per gli scopi della presente le definizioni ?comprendente? o ?contenente? prevedono la possibilit? che siano presenti ulteriori componenti oltre a quelli menzionati dopo tale definizione.

Al contrario per gli scopi della presente invenzione le definizioni ?costituito da? esclude la possibilit? che siano presenti ulteriori componenti oltre a quelli elencati dopo tali definizioni. Per gli scopi della presente invenzione per fosfatidilglicerolo si intende un composto caratterizzato dalla seguente formula:

in cui R1 ed R2 sono alchili lineari o ramificati C12-C20, uguali i differenti tra di loro e contenenti eventualmente una o pi? insaturazioni etileniche, preferibilmente sonoC14-C20 pi? preferibilmente sono R1 = R2 = C17 e tra questi il fosfatidilglicerolo pi? preferito 1,2, dilinoleoil-fosfatidilglicerolo, R1 = C15, R2 = C19 e tra questi il fosfatidil glicerolo pi? preferito ? 1-palmitoil, 2-arachidonil-fosfatidilglicerolo; R1 = C15, R2 = C17 e tra questi il fosfatidilglicerolo pi? preferito ? 1-palmitoil, 2-linoleoil-fosfatidilglicerolo.

Come ceramide nella composizione secondo la presente invenzione pu? essere impiagata qualsiasi tipo di ceramide o componente a) tra quelle indicate in Figura 1, anche se particolarmente preferite sono ad esempio la N-acetlilsfingosina (ceramide 2 o NS) o l?ammide della fitosfingosina con acido stearico (Ceramide 3 o NP), preferibilmente ? impiegata l?ammide della fitosfingosina con acido stearico.

Il fosfatidilglicerolo ? preferibilmente presente nella composizione topica secondo la presente invenzione in rapporto ponderale fosfatidil glicerolo/ceramide pari a 1:3.

Preferibilmente nella composizione topica oggetto della presente invenzione il rapporto a/b/c ? 3:1:1.

In questo caso esercita un effetto barriera forte nei confronti della cute prevenendo e trattando quindi i danneggiamenti della pelle.

Secondo un?altra forma di realizzazione preferita dell?invenzione il rapporto ponderale a/b/c ? 2:1:1 in questo caso la composizione topica dell?invenzione esercita un minore effetto barriera, ma pu? essere in ogni caso vantaggiosamente impiegata per prevenire e trattare il danneggiamento della pelle.

Secondo un?altra forma di realizzazione della composizione topica oggetto dell?invenzione il rapporto ponderale a/b/c ? 1:1:1 in questo caso viene impiegata per prevenire gli inestetismi della pelle quali rughe, macchie cutanee ecc, dovuti all?invecchiamento.

Infine un?ulteriore forma di realizzazione della composizione topica dell?invenzione ? quella in cui il rapporto ponderale a/b/c ? 1:2:1 e viene principalmente impiegata per trattare la pelle degli anziani.

Secondo un?ulteriore forma di realizzazione dell?invenzione la composizione topica oggetto dell?invenzione pu? anche contenere colesterolo solfato. In questo caso pu? essere impiegata per la prevenzione ed il trattamento della psoriasi. Il colesterolo solfato ? in questo caso presente come sale sodico.

La composizione topica secondo la presente invenzione a), b), c) e l?eventuale componente d) in concentrazioni comprese tra 0,01 e 5% in peso sul peso totale di detta composizione, preferibilmente tra 0,1 e 2% in peso.

La composizione topica oggetto della presente invenzione pu? essere in forma di una emulsione olio in acqua ed in questo caso ? sostanzialmente idrofila, oppure pu? anche essere un?emulsione olio in acqua e quindi essere sostanzialmente lipofila.

ESEMPIO 1 CONFRONTO AL MICROSCOPIO DELLA FORMULAZIONE SECONDO LA PRESENTE INVENZIONE CON FORMULAZIONE STANDARD

Sono state impiegate le seguenti formulazioni:

Crema 1 composizione standard (rapporto a/b/c pari a 3:1:1) senza fosfatidil glicerolo e divulgata in IT 1363475.

Crema 2 composizione secondo la presente invenzione (rapporto a/b/c pari a 3:1:1) contenente anche fosfatidil glicerolo in cui il rapporto ponderale fosfatidil glicerolo/ceramide ? 1:3.

In particolare, la richiedente ha raccolto evidenza del fatto che la formula cos? ottenuta risulta strutturalmente migliore.

Sono stati confrontate le immagini al microscopio con ingrandimento 40x delle seguenti formulazioni:

- CREMA 1: formula standard 3:1:1, lotto di 4 kg

- CREMA 2: formula standard 3:1:1 con aggiunta di fosfatidilglicerolo, lotto di 4kg

Dalle immagini si nota chiaramente la differente strutturazione della formula contenente il nuovo ingrediente fosfatidil glicerolo. La crema 2, formulata secondo l?invenzione, come risulta dalla figura 2 risulta infatti molto pi? omogenea della crema 1 (Figura 1): si evidenzia una migliore dispersione della fase dispersa nella fase disperdente.

Dai dati si pu? concludere che:

- L?inserimento della ceramide in formula previa dispersione in fosfatidil glicerolo determina una migliore miscelazione della stessa nel prodotto finito

- La presenza del nuovo ingrediente fosfatidil glicerolo determina sorprendentemente anche una miglior strutturazione del prodotto stesso.

ESEMPIO 2 ANALISI REOLOGICA COMPARAZIONE DI UNA FORMULAZIONE SECONDO LA PRESENTE INVENZIONE CON UNA FORMULAZIONE STANDARD

? stata inoltre eseguita un?analisi reologica al fine di evidenziare eventuali differenze tra il prodotto con composizione standard (rapporto a/b/c pari a 3:1:1) senza fosfatidil glicerolo e divulgata in IT 1363475 e la nuova formula..

1.1.Frequency sweep e fattore di perdita tan ? ( Figure 3 e 4)

L?analisi in frequenza (test di Frequency Sweep), eseguita per evidenziare un?eventuale instabilit? a breve e medio termine, non ha evidenziato marcate differenze tra i campioni. L?andamento qualitativo dei profili ? il medesimo e le minime differenze nei valori dei moduli, che si traducono in minime differenze nei valori di viscosit?, possono essere legate alle modalit? di produzione (Figura 3). La similitudine dei grafici rappresentati in Figura 3 pu? anche essere letta attraverso l?andamento del fattore di perdita (tan ?) in funzione della frequenza di oscillazione (Figura 4). Infatti, il fattore di perdita ? dato dal rapporto tra la componente viscosa e quella elastica del materiale ed il rapporto G?/G? si mantiene costante al variare della frequenza di oscillazione

2.2.Test di Temperature Sweep (Figura 5).

I punti pieni rappresentano il profilo ottenuto nella rampa di riscaldamento, quelli vuoti in rampa di raffreddamento.

Durante la rampa di raffreddamento si nota una differenza qualitativa tra il campione standard e la nuova formula, che riflette una strutturazione leggermente diversa. Se nel prodotto standard i valori dei profili viscoelastici al termine del raffreddamento sono maggiori rispetto a quelli di partenza, nel caso della nuova formula i valori finali dei moduli viscoelastici sono leggermente inferiori. La differenza qualitativa, tuttavia, non rappresenta un?instabilit? della formula in quanto il modulo elastico e quello viscoso variano in maniera analoga l?uno rispetto all?altro in funzione della temperatura, mantenendo la medesima distanza nel grafico.

In conclusione, l?analisi reologica comparativa non ha evidenziato differenze tali riflettere un?eventuale instabilit? nel breve e medio periodo della nuova formula e tali da influenzare negativamente il processo di lavorazione.

Si riporta a titolo esemplificativo ma non esaustivo alcuni esempi di formulazioni preferite

1. Emulsione Acqua in olio

ACQUA 58.714 ? 67.011

OLI (Paraffina liquida, Squalano, Isoesadecano?) 12.000 ? 36.000

GLICOLI (Glicerina) 3.262 ? 4.579

BURRI E CERE (Butyrospermum parkii) 3.680 ? 4.200

EMULSIONANTI (Sorbitan Sterarato, Polyglyceryl-3 polyricinoleate) 1.840 ?2.100

PRESERVANTI E STABILIZZANTI (Pentylene glicole, Magnesio solfato, Magnesio Stearato 5.600 ? 6.500 Ceramidi 0.01 ? 5

Fosfatidil glicerolo 0.01 ? 5

Colesterolo 0.01 ? 5

Acido Stearico 0.01 ? 5

2. Emulsione Olio in Acqua

ACQUA 56,548 ? 64,538 OLI (Polidecene idrogenato, squalano) 7,360 ? 13,400 BURRI E CERE (Butyrospermum parkii) 3,680 ? 4,200 GLICOLI (Glicerina, Caprylyl glycol) 3.662 ? 4.179

EMULSIONANTI (Tribehenin PEG-20 esters, PEG-100 stearato, Lecitina) 1.000 ?4.000

PRESERVANTI E STABILIZZANTI (Polisorbato 60, o-Cimen-5-ol) 5.600 ? 6.500

POLIMERI (Ammonio acriloildimethiltaurate/ copolimero VP (vinil pirrolidone), Copolimero Idrossietil acrilato/Sodio acriloildimetil taurato, Gomma Xantana)

1,360 ? 2,400

Ceramidi 0.01 ? 5

Fosfatidil glicerolo 0.01 ? 5

Colesterolo 0.01 ? 5

Acido Stearico 0.01 ? 5

3. Detergente

ACQUA 56,548 ? 64,538 OLI (Dimeticone, Dimeticone crosspolimero, isoesadecano, squalano)

7,360 ? 13,400

BURRI E CERE (Butyrospermum parkii) 3,680 ? 4,200 GLICOLI (Glicerina, Caprylyl glycol) 3.662 ? 4.179 PRESERVANTI E STABILIZZANTI (Polisorbato 80, Tocoferil acetato , Arginina, Lauril glucoside, Capriloil glicina, Caprylyl glycol) 5.600 ? 6.500 POLIMERI (Ammonio acriloildimethiltaurate/ copolimero VP (vinil pirrolidone), Copolimero Idrossietil acrilato/Sodio acriloildimetil taurato, Gomma deidrodroxantano, Sodiom ialuronato) 2,468 ? 3,237 Ceramidi 0.01 ? 5 Fosfatidil glicerolo 0.01 ? 5 Colesterolo 0.01 ? 5 Acido Stearico 0.01 ? 5

4. Stick labbra

OLI (Ottildodecanolo, Polidecene idrogenato) 12.000 ? 36.00 BURRI E CERE (Butyrospermum parkii, gliceril behenato, cera microcristallina deidrogenata, cera sintetica, tribehenin, gliceril behenato) 3.680 ? 4.200 PRESERVANTI E STABILIZZANTI (Pentaeritritolo tetrakis)

Ceramidi 0.01 ? 5 Fosfatidil glicerolo 0.01 ? 5 Colesterolo 0.01 ? 5 Acido Stearico 0.01 ? 5

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione topica comprendente come principio attivo un?associazione comprendente: a) almeno una ceramide b) almeno un acido grasso saturo C12-C22; c) colesterolo, in cui detta composizione topica comprende fostatidil glicerolo in rapporto ponderale rispetto a detta ceramide compreso tra 1:4 e 2:4.
2. Composizione topica secondo la rivendicazione 2 in cui detto rapporto ponderale fosfatidil glicerolo/ceramide ? 1:3.
3. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2 in cui il fosfatidilglicerolo ha la seguente formula:

in cui R1 ed R2 sono alchili lineari o ramificati C12-C20, uguali i differenti tra di loro e contenenti eventualmente una o pi? insaturazioni etileniche, preferibilmente sonoC14-C20 pi? preferibilmente sono scelti tra: R1 = R2 = C17; R1 = C15, R2 = C19 e R1 = C15, R2 = C17.
4. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 in cui il rapporto ponderale tra i componenti a/b/c ? 3:1:1
5. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 in cui il rapporto tra i componenti a/b/c ? 2:1:1
6. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 in cui il rapporto tra i componenti tra a/b/c ? 1:1:1
7. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui il rapporto tra i componenti tra a/b/c ? 1:2:1.
8. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, in cui detta ceramide o componente a) ? scelta tra N-acetlilsfingosina (ceramide 2 o NS) o l?ammide della fitosfingosina con acido stearico (Ceramide 3 o NP), preferibilmente ? l?ammide della fitosfingosina con acido stearico.
9. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 in cui detto acido grasso saturo b) ? un acido grasso C16C18, preferibilmente ? acido stearico.
10. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 -9 comprendente un quarto componente d) costituito da colesterolo solfato.
11. Composizione topica secondo la rivendicazione 10, in cui detto colesterolo solfato ? in forma di sale sodico.
12. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, contenente ciascun componente a), b), c) e l?eventuale componente d) in concentrazioni comprese tra 0,01 e 5% in peso sul peso totale di detta composizione, preferibilmente tra 0,1 e 2% in peso.
13. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-12 in forma di una emulsione olio in acqua.
14. Composizione topica secondo la rivendicazione 13, in cui detta emulsione olio in acqua ? in forma di un?emulsione sostanzialmente idrofila.
15. Composizione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-12 in forma di un?emulsione acqua in olio.
16. Composizione topica secondo la rivendicazione 15, in cui detta emulsione acqua in olio ? un?emulsione sostanzialmente lipofila
17. Composizione topica secondo la rivendicazione 4 o 5 per uso nel prevenire e trattare i danneggiamenti dello strato barriera della cute.
18. Composizione topica secondo la rivendicazione 6 per uso nella prevenzione e trattamento degli inestetismi della pelle dovuti all?invecchiamento.
19. Composizione topica secondo la rivendicazione 7 per uso nel trattamento della cute negli anziani.
20. Uso di fosfatidilglicerolo in composizioni cosmetiche come solubilizzante di ceramidi.