IT202000016639A1 - Composizione per uso nel trattamento del bruciore e/o del dolore esofageo associato ai disturbi o malattia da reflusso gastroesofageo. - Google Patents

Description

COMPOSIZIONE PER USO NEL TRATTAMENTO DEL BRUCIORE E/O DEL DOLORE ESOFAGEO ASSOCIATO AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

CAMPO DELL?INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce a una composizione per uso nel trattamento del bruciore e/o del dolore esofageo associato ai disturbi o malattia da reflusso gastroesofageo, consistente di un sale di acido alginico e di un estratto di Commiphora Myrrha.

STATO DELL?ARTE

La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE/GERD/GORD) pu? essere definita come quella condizione clinica che si sviluppa quando la risalita anomala del contenuto gastrico in esofago, o oltre, causa sintomi che alterino lo stato di benessere fisico e psichico dell?individuo e/o determini complicazioni. L?esofago ? un canale lungo 25-30 cm che collega la bocca con lo stomaco. Nell?esofago si individuano due strutture sfinteriali: la prima tra ipofaringe e tratto cervicale dell?esofago (Upper Esophageal Sphincter, UES), la seconda, sfintere esofageo inferiore (Lower Esophageal Sphincter, LES), a livello della giunzione esofagogastrica. La MRGE ? una malattia a genesi multifattoriale, non potendosi riconoscere un solo agente causale, con un?ampia variabilit? delle manifestazioni cliniche. Per comprendere il meccanismo fisiopatologico alla base della MRGE possiamo paragonare esofago e stomaco a un circuito idraulico in cui l?esofago funge da pompa anterograda, il LES da valvola unidirezionale e lo stomaco da contenitore. Per il determinarsi della malattia occorre il cattivo funzionamento di uno o pi? di questo circuito, cui spesso si associa una scarsa efficacia dei fattori protettivi e/o la presenza di cofattori aggressivi. Un?alterazione della peristalsi esofagea riduce da una parte la capacit? di allontanare il refluente gastrico (clearing meccanico) dal lume esofageo e dall?altra quella della saliva deglutita di tamponare l?acidit? gastrica (clearing chimico). L?instaurarsi di un danno mucosale da reflusso determina, con un circolo vizioso, un peggioramento della peristalsi esofagea, e in tal modo alterazioni della motilit? si riscontrano nel 25% dei pazienti con esofagite lieve e nel 48% di quelli con esofagite severa. Il mal funzionamento del LES determina un maggior reflusso del contenuto gastrico. Questo mal funzionamento pu? concretizzarsi nell?aumento dei rilasciamenti transitori o in un rilasciamento permanente o nell?inefficacia a mantenere una pressione superiore a quella intraddominale. Le alterazioni motorie dello stomaco, che possono determinare un ritardato svuotamento e quindi aumentare volume e pressione nello stesso, favoriscono la risalita del contenuto gastrico e lo sfiancamento del LES. Uno dei fattori fondamentali per evitare la comparsa dei sintomi dell?esofagite e delle sue complicanze ? per? la resistenza mucosale, che pu? essere pre-epiteliale, epiteliale e post-epiteliale. La riduzione della resistenza mucosale nella MRGE sembra essere confermata dall?alterata espressione delle molecole di adesione cellulare (claudina-1,-2,-4, ZO-1, filaggrin e occludina), e dalla presenza di spazi intracellulari dilatati (DIS). Il grado di resistenza intracellulare potr? essere ben studiato con l?impedenziometria basale, che misura l?impedenza in assenza di reflusso e deglutizione. Studi sperimentali sembrano infatti confermare la presenza di valori pi? bassi AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

nei soggetti con MRGE rispetto ai sani e a quelli con functional heartburn, specie quelli che non rispondono agli inibitori di pompa protonica.

Nella comparsa della sintomatologia non pu? essere dimenticata la sensibilit? nervosa della mucosa esofagea. Fattori predisponenti alla MRGE sono l?ernia iatale e l?obesit?. L?ernia iatale pu? agire con meccanismi diversi: dislocare il LES in torace con la riduzione o la scomparsa della zona ad alta pressione intraddominale; ridurre la capacit? dei pilastri diaframmatici di comportarsi come sfintere esterno; intrappolare il contenuto gastrico nel sacco erniario e favorirne il reflusso in coincidenza dei rilassamenti del LES. L?obesit? rappresenta un fattore di rischio per la MRGE, anche se non ne ? completamente chiaro il meccanismo. L?obesit? potrebbe determinare un aumento della pressione intragastrica, che quindi incrementerebbe il gradiente pressorio gastroesofageo, determinando l?incompetenza del LES e un aumento dei suoi rilasciamenti transitori. Dal punto di vista fisiopatologico alla base dei sintomi della MRGE ?difficile? si possono quindi ipotizzare cause legate al reflusso, quali un?insufficiente inibizione dell?acidit? gastrica, determinata da un dosaggio errato di inibitori di pompa protonica (IPP), o da una scarsa compliance o pi? raramente da una diminuita risposta agli IPP legata a vari fattori quali l?aumento del peso, la presenza di genotipi del citocromo P450, che ne influenzano negativamente il metabolismo. Causa ancora pi? rara ? la sindrome di Zollinger-Ellison intesa come l?insieme di segni e sintomi legati alla presenza di ulcere peptiche multiple, dovute all'iperacidit? gastrica conseguente alla secrezione di gastrina da parte di uno o pi? tumori pancreatici e/o duodenali, detti gastrinomi.

Sempre legate al reflusso, perch? documentati dalla coincidenza reflusso/sintomo, sono l?esofago ipersensibile e la sensibilit? a reflusso non acido o debolmente acido. Tra le cause non legate al reflusso dobbiamo inserire il functional heartburn, documentato dalla mancata presenza del reflusso e/o dalla mancata coincidenza tra reflusso e sintomo. Altre cause sono da ricercare tra i disordini motori di esofago e stomaco e in presenza di disfagia occorre valutare la presenza dell?esofagite eosinofila. L?esofagite eosinofila pu? essere causa di MRGE ?difficile?, ma ? una causa non comune.

Per quanto riguarda i sintomi e le lesioni extraesofagee da MRGE si possono ipotizzare due meccanismi eziologici: il danno diretto dell?acido e della pepsina e la reazione vagale innescata dalla stimolazione dell?esofago distale con conseguente bronco-laringo costrizione. La protezione dell?apparato respiratorio dal reflusso ? affidata agli stessi meccanismi gi? descritti, cui va sicuramente aggiunta l?efficienza dello sfintere esofageo superiore (UES). L?epitelio ciliato della mucosa respiratoria pu? essere danneggiato dall?esposizione all?acido e quindi perdere la sua funzionalit? con un conseguente accumulo di muco che, insieme allo spasmo indotto in maniera diretta o riflessa, pu? essere alla base dei sintomi quali tosse cronica, raucedine e disfonia. Il persistere di tale situazione pu? ovviamente produrre danni anatomici, quali edema, ulcerazioni e granulomi. Occorre per? sottolineare che tali lesioni acido correlate sono COMPOSIZIONE PER USO NEL TRATTAMENTO DEL BRUCIORE E/O DEL DOLORE ESOFAGEO ASSOCIATO AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

presenti in un?alta percentuale di soggetti asintomatici, il che lascia ipotizzare una variabilit? della sensibilit? individuale. Gli studi con l?impedenzometria basale sia nell?esofago distale, che in quello prossimale, sembrano dimostrare un pi? basso valore di impedenza nel tratto prossimale, che potrebbe esprimere una ridotta resistenza mucosale in tali aree.

Malattia da reflusso gastroesofageo con sintomi a origine esofagea

Il quadro sintomatologico comprende i sintomi tipici, pirosi e rigurgito acido, oltre al dolore toracico non cardiaco.

La pirosi viene percepita come una sensazione di bruciore o di discomfort retrosternale che si verifica dopo mangiato, quando si ? coricati o quando l?addome ? compresso e che tende a risalire dall?epigastrio. La presente invenzione si colloca proprio nel trattamento sintomatico del bruciore e/o del dolore esofageo che accompagnano la malattia da reflusso gastroesofageo.

Il rigurgito acido ? la risalita senza sforzo del contenuto gastrico in faringe, con il rischio che questo arrivi nell?albero tracheobronchiale, dando complicanze respiratorie.

La disfagia, che pu? presentarsi in un terzo dei pazienti e viene definita come la sensazione che il cibo ristagni nell?area retrosternale; ? un sintomo sospetto per malattia organica, che pu? essere dovuto a disordini motori primitivi, secondari all?esofagite o a stenosi, e richiede sempre l?indagine diagnostica. La sindrome da reflusso con dolore toracico ? caratterizzata dall?associazione dei sintomi tipici con il dolore toracico, che viene definito non cardiaco (NCCP) dopo che siano state effettuate le indagini per escluderne l?origine cardiaca.

Malattia da reflusso gastroesofageo con sintomi a origine extra-esofagea o atipici

Il quadro sintomatologico ? prevalentemente a carico di altri organi, rispetto all?esofago, mentre i sintomi tipici possono essere assenti in circa il 50% dei casi. Nell?ambito di questa sindrome, le patologie con un?associazione stabilita con la MRGE sono rappresentate da:

? tosse cronica (specialmente notturna);

? laringite cronica;

? asma;

? erosioni dentali.

Altre patologie in cui si ipotizza un rapporto con il reflusso esofageo sono faringite, sinusite, fibrosi polmonare idiopatica e otite media ricorrente. In effetti i dati che mettono in relazione causale queste COMPOSIZIONE PER USO NEL TRATTAMENTO DEL BRUCIORE E/O DEL DOLORE ESOFAGEO ASSOCIATO AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

ultime patologie con la diagnosi clinica, endoscopica o pHmetrica di malattia da reflusso sono deboli, come d?altra parte evidenziato dal relativo basso tasso di successo nel controllo di tali patologie con la terapia acido-soppressiva. Il reflusso acido, per?, sembra avere comunque un ruolo peggiorativo su eventuali patologie concomitanti, il che giustifica l?uso degli IPP nel trattamento, ma ci? non esime da un attento studio diagnostico sui possibili altri fattori causali.

CLASSIFICAZIONE ENDOSCOPICA/ISTOLOGICA

La classificazione basata sul quadro endoscopico distingue:

Malattia Da Reflusso Gastroesofageo Con Esofagite (ERD)

Quest?ultima viene suddivisa in 4 gradi: da A a D secondo la minore o maggiore estensione delle erosioni.

A: Una o pi? lesioni della mucosa di lunghezza non superiore ai 5 mm, nessuna delle quali si estende tra pi? apici delle pliche mucose.

B: Una o pi? lesioni della mucosa di lunghezza superiore ai 5mm, nessuna delle quali si estende tra pi? apici delle pliche mucose.

C: Lesioni della mucosa che si estendono tra due o pi? apici delle pliche mucose ma non oltre il 75% della circonferenza esofagea.

D: Lesioni della mucosa che si estendono per almeno il 75% della circonferenza esofagea.

Malattia da reflusso gastroesofageo non erosiva, quindi senza esofagite (NERD)

? una diagnosi di esclusione che si basa sull?assenza di danno mucosale all?endoscopia.

Malattia da reflusso gastroesofageo non investigata

Sono pazienti con sintomi tipici da reflusso che non si sono sottoposti a esofagogastroduodenoscopia. Occorre sottolineare che la presenza o meno di danno mucosale non correla con una maggiore o minore intensit? dei sintomi, n? a priori influenza una maggiore o minore risposta alla terapia di soppressione dell?acidit?.

Classificazione basata sulla risposta alla terapia

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

Il tipo di risposta clinica alla terapia acido soppressiva, in pratica a quella con IPP, consente di distinguere:

Malattia da reflusso gastroesofageo che risponde al trattamento con IPP

Circa il 70% dei pazienti con MRGE ottengono la risoluzione di sintomi con l?uso degli IPP ai dosaggi e nei periodi standard.

Malattia da reflusso gastroesofageo che non risponde al trattamento con IPP:

? in modo parziale;

? in modo totale.

Questi pazienti con MRGE non ottengono la scomparsa completa o parziale dei sintomi con i dosaggi standard di IPP e/o non si mantengono asintomatici con la terapia long term o on demand.

Classificazione sulla base del dato pH-Impedenzometrico

In rapporto ai risultati della pH-impedenzometria ? possibile classificare la NERD con:

? reflusso acido patologico;

? reflusso acido normale o non acido (esofago ipersensibile);

? senza reflusso.

L?ultimo gruppo non pu? essere inquadrato in realt? nella MRGE e andrebbe invece classificato pi? correttamente come functional heartburn (pirosi funzionale), secondo i criteri di Roma che lo definisce come:

? fastidio o dolore urente retrosternale;

? assenza di evidenza che il reflusso gastroesofageo sia la causa del sintomo;

? assenza di disturbi della motilit? esofagea e di alterazioni istopatologiche.

Si pu? quindi affermare, dopo avere analizzato queste varie classificazioni, che i pazienti con MRGE ?difficile? sono quelli i cui sintomi tipici o atipici non vengono controllati, o lo sono solo parzialmente, dagli IPP, quelli che presentano un esofago ipersensibile o che hanno un functional heartburn non ancora ben caratterizzato. ? evidente, da quanto detto, che tutti i pazienti con MRGE, in cui il trattamento standard (per dose e durata) con gli IPP controlla i sintomi e che restano asintomatici senza terapia o con terapia long term o on demand, non possono essere considerati ?difficili?.

COMPOSIZIONE PER USO NEL TRATTAMENTO DEL BRUCIORE E/O DEL DOLORE ESOFAGEO ASSOCIATO AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

L?identificazione di una MRGE ?difficile? o refrattaria alla terapia ? quindi collegata da una parte al dato soggettivo della sintomatologia del paziente e dall?altra a una variabile rappresentata dalla terapia praticata, che pu? essere diversa per dosaggio, numero di somministrazioni e tipo di molecole. Tutto ci? fa si che all?interno della MRGE ?difficile? si trovino pazienti con caratteristiche eterogenee e quindi difficilmente omologabili. Bisogna quindi aver chiaro che la definizione di reflusso ?difficile? ? sostanzialmente legata al vissuto del paziente, che sperimenta nonostante la terapia una scarsa qualit? di vita (QoL). Tale riduzione della QoL ? legata soprattutto ai disturbi del sonno, che determinano stress emotivo e riducono le performance lavorative.

Trattandosi di una patologia cronica, il trattamento convenzionale ? quasi sempre di lunga durata e consiste, in base alla gravit?, in cambiamenti nello stile di vita (eliminazione di cioccolato, caffeina, alcol, fumo di sigaretta, perdita di peso etc.), cure farmacologiche, terapia chirurgica.

Terapia Farmacologica

La terapia farmacologica ? utile a combattere e limitare i danni che la risalita del contenuto acido dello stomaco pu? provocare all'esofago. I farmaci pi? in uso sono: gli antiacidi, gli alginati, gli anti H2 e gli inibitori di pompa protonica. Le modalit? di somministrazione di tali medicinali dipendono dalla gravit? e dalla persistenza dei sintomi: per sintomi infrequenti, sono sufficienti assunzioni non continuative; per sintomi con cadenza frequente, invece, sono fondamentali assunzioni cicliche e continue.

Antiacidi: sono farmaci in grado di tamponare l'acidit? gastrica (cio? l'acidit? dello stomaco) e di alleviare i disturbi come il bruciore di stomaco. Spesso, i medici associano la loro somministrazione a una somministrazione di anti-H2 o inibitori di pompa protonica. Esempi classici di antiacidi indicati in caso di malattia da reflusso gastroesofageo sono l'idrato di magnesio e l'idrossido di alluminio.

Alginati: creano, all'interno dello stomaco, una sorta di ?gel? atto a bloccare, come fosse una barriera, il reflusso gastroesofageo. In sostanza, gli alginati agiscono in modo meccanico e non attraverso un'azione farmacologica, come per esempio fanno gli antiacidi, gli anti H2 o gli inibitori di pompa protonica.

Anti H2 o antagonisti dei recettori H2: hanno l'effetto di ridurre la produzione di succhi digestivi acidi, da parte dello stomaco. Tipici anti-H2, usati in presenza di malattia da reflusso gastroesofageo, sono: la ranitidina, la famotidina, la nizatidina e la cimetidina. Possibili effetti avversi degli anti H2: diarrea, mal di testa, vertigini, episodi di rash cutaneo e stanchezza.

Inibitori di pompa protonica o IPP: agiscono in modo molto simile agli antagonisti dei recettori H2, quindi riducono la produzione di secrezioni acide nello stomaco. I tipici IPP somministrati in caso di malattia da AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

reflusso gastroesofageo sono il pantoprazolo, il lansoprazolo, l'esomeprazolo, l'omeprazolo, il rabeprazolo e il dexlansoprazolo. Possibili effetti avversi degli IPP: diarrea o costipazione, mal di testa, dolore addominale, malessere, vertigini, episodi di rash cutaneo, aumento del rischio di fratture (uso prolungato), carenza di vitamina B12 (uso prolungato).

Terapia Chirurgica

Nella cura della malattia da reflusso gastroesofageo, la terapia chirurgica con approccio laparoscopico trova indicazione in circostanze ben specifiche, come:

- Casi di pazienti in cui coesiste un'ernia iatale severa;

- Casi di pazienti in cui la terapia farmacologica, abbinata a una modificazione dello stile di vita, risulta inefficace;

- Casi di pazienti che non riescono a portare avanti una terapia farmacologica in modo continuativo; - Casi di pazienti in cui la terapia farmacologica non ? pi? in grado di controllare le complicanze (ulcere esofagee, esofago di Barrett o stenosi esofagea).

La terapia chirurgica riservata ai suddetti casi di malattia da reflusso gastroesofageo consiste in un'operazione di restringimento dello sfintere esofageo inferiore, in modo da impedire la risalita in esofago del contento dello stomaco. L'operazione in questione richiede l'anestesia generale e prevede un ricovero ospedaliero della durata di 2-3giorni. Attualmente, sono in corso studi e test per verificare l'efficacia e la sicurezza di alcune nuove tecniche chirurgiche, nell'ambito della cura della malattia da reflusso gastroesofageo. Tra queste possibili nuove tecniche chirurgiche, rientrano:

- La gastroplicazione endoluminale finalizzata a ridurre l'apertura del cardias;

- L'iniezione endoscopica di un elemento stringente a livello del cardias;

- L'ablazione endoscopica a radiofrequenza;

- L'applicazione endoscopica di impianti idrogel a livello del cardias;

- L'inserimento laparoscopico di una banda magnetica a livello del cardias (LINX).

DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE

Come soluzione al quadro clinico illustrato, la presente invenzione fornisce una composizione per uso secondo le unite rivendicazioni. Oggetto della presente invenzione ? una composizione comprendente o, AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

alternativamente, consistente di una quantit? efficace di una miscela che comprende almeno, o consiste di:

(a) sale di acido alginico

(b) un estratto di Commiphora Myrrha

Nella suddetta composizione a e b sono, indipendentemente l?uno dall?altro, un numero compreso tra 10 e 10000 mg, per uso nel trattamento, terapeutico e/o preventivo, del bruciore e/o del dolore esofageo che accompagna le patologie gastriche ed esofagee, in particolare nella malattia da reflusso gastroesofageo, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detta composizione a un soggetto per via orale. L?efficacia deriva dalla sinergia nella composizione tra il sale di acido alginico e l?estratto di Commiphora Myrrha, la cui associazione rispetto allo stato dell?arte apporta alla presente invenzione una maggiore:

- attivit? mucoadesiva;

- attivit? lenitiva.

Nell?ambito della presente invenzione, per ?prevenzione? di una patologia o disturbo si intende la terapia finalizzata ad evitare l?insorgenza di una tale patologia o disturbo in un soggetto, anche, ma non solo, come complicanza o effetto di una condizione patologica o disturbo pre-esistente. Se non diversamente indicato, nell?ambito della presente invenzione le percentuali e le quantit? di un componente in una miscela sono da riferirsi al peso di tale componente rispetto al peso totale della miscela. Se non diversamente specificato, nell?ambito della presente invenzione, relativamente agli intervalli numerici espressi, l?indicazione ?da X a Y? comprende gli estremi, cio? X e Y, oltre a tutti i possibili valori numerici intermedi. Nel contesto della presente invenzione con il termine ?composizione/i? si intende ricomprendere una composizione farmaceutica, una composizione per un integratore alimentare, una composizione per un prodotto alimentare o una composizione per un dispositivo medico.

ALGINATI

L'acido alginico ? un copolimero lineare con blocchi omopolimerici di ?-D-mannuronato (M) legati con legami covalenti 1-4 con residui del suo epimero ?-L-guluronato (G) in differenti sequenze di blocchi. I monomeri possono essere blocchi omopolimerici di residui G consecutivi (blocchi G), blocchi di residui M consecutivi (blocchi M) o blocchi costituiti da residui M e G alternati (blocchi MG). L'acido alginico, anche chiamato algina, ? un polisaccaride ampiamente presente nelle pareti cellulari delle alghe brune. Il suo colore spazia dal bianco al giallo-marroncino. Viene venduto in forma filamentosa, granulare o in polvere. I suoi derivati, chiamati alginati sono usati come addensanti e stabilizzanti nell'industria alimentare, COMPOSIZIONE PER USO NEL TRATTAMENTO DEL BRUCIORE E/O DEL DOLORE ESOFAGEO ASSOCIATO AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

farmaceutica e cosmetica. Gli alginati, come il sodio o il magnesio alginato, sono polisaccaridi naturali che, a contatto con l?ambiente gastrico, precipitano formando, in pochi minuti, un gel a bassa densit?. L'alginato esercita il suo meccanismo d'azione per reazione rapida con l?acido gastrico. Questa reazione a pH quasi neutro genera una zattera (denominata in inglese ?raft?), che galleggia in cima al contenuto dello stomaco formando una vera e propria barriera anti-reflusso. Questa zattera di alginato quindi protegge la mucosa esofagea limitando il reflusso gastrico nell'esofago. Il gel di alginato si viene a formare nella porzione di stomaco vicina alla giunzione gastroesofagea, proprio dove si sviluppa la tasca acida. In questo modo si blocca o si riduce fortemente la risalita di acido dallo stomaco al canale esofageo. Inoltre le propriet? mucoadesive del polimero intensificano l?effetto protettivo nei confronti delle mucose gastriche e/o esofagee.

SODIO ALGINATO

L'alginato di sodio (NaC6H7O6) ? un derivato polisaccaridico lineare dell'acido alginico composto da acidi 1,4-?-d-mannuronico (M) e ?-l-guluronico (G). L'alginato di sodio ? un componente della parete cellulare delle alghe brune marine e contiene circa il 30-60% di acido alginico. La conversione di acido alginico in alginato di sodio ne consente la solubilit? in acqua, favorendone l'estrazione. Gli alginati batterici sono AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

sintetizzati solo da due generi batterici, Pseudomonas e Azotobacter, e sono usati per la protezione dall'ambiente e la sintesi di biofilm per aderire alle superfici. Questo metodo di sintesi consente ai batteri di produrre alginati con una composizione monomerica ben definita, che pu? consentire la produzione di alginati batterici "su misura". Il pi? grande vantaggio degli alginati ? il suo comportamento liquido-gel in soluzioni acquose. Quando gli ioni monovalenti (ad es. Sodio in alginato di sodio) vengono scambiati con ioni bivalenti (specialmente calcio), la reazione procede quasi immediatamente, passando da una soluzione a bassa viscosit? a una struttura di gel. La massa gelificata ? un copolimero composto da due tipi di unit? monomeriche.

L'acido alginico viene utilizzato come idrocolloide in varie applicazioni come la produzione di alimenti, prodotti farmaceutici e nel settore tessile e cosmetico, in particolare come emulsionante, e viene anche utilizzato in odontoiatria per produrre stampi. Pi? recentemente, l'alginato ? stato ampiamente studiato a causa della sua compatibilit? con i tessuti e dell'uso nell'ingegneria dei tessuti, inclusa la rigenerazione di tessuto cutaneo, cartilagine, ossa, pancreas, fegato, muscoli e nervi, oltre ad essere utilizzato nell'incapsulamento delle cellule per il rilascio controllato di farmaci.

In un recente studio, colture cellulari 3D sono utilizzate per valutare gli effetti protettivi di una soluzione di alginato applicata topicamente. La superficie apicale viene coperta e protetta da una soluzione di alginato o da una soluzione utilizzata come controllo. Simile a questi modelli, biopsie esofagee umane sono state poste nelle camere di Ussing e sono state poi ricoperte. ? stata applicata una soluzione di acido biliare a pH 3, e sono stati misurati i valori di resistenza transepiteliale (TER) in entrambi i modelli. I lati luminali di tutti i tessuti sono stati ricoperti di alginato aderente. La diminuzione della TER nei tessuti rivestiti con alginato era significativamente pi? bassa di quella registrata nei controlli. Questa scoperta implica che l'applicazione di alginati aumenta la resistenza dei tessuti in vitro.

Diversi studi in vitro e in vivo hanno dimostrato un inizio immediato dell?effetto terapeutico con alginato (entro 1 ora di amministrazione) che ? pi? veloce di quello di un IPP o di un anti H2. Paragonato agli antiacidi, le formulazioni a base di alginato sono pi? efficaci nel controllo dell'esposizione postprandiale all'acido esofageo e nell'alleviare i sintomi da reflusso, tra cui bruciore di stomaco, rigurgito, vomito ed eruttazione.

Uno studio clinico valuta l'effetto dell'alginato di sodio sulle caratteristiche di reflusso gastroesofageo nei neonati pretermine mediante il monitoraggio combinato di pH e impedenza (pH-MII). In questo studio 32 bambini pretermine con reflusso, sono sottoposti a monitoraggio pH-MII per 24 h, durante le quali ogni bambino ? nutrito 8 volte. L?alginato di sodio ? stato somministrato 4 volte a pasti alternati. Sono state valutate le caratteristiche del reflusso gastro-esofageo (numero di episodi, acidit?, durata e altezza del AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

reflusso) attraverso Test di Wilcoxon, confrontando i risultati ottenuti con e senza somministrazione di sodio alginato successivamente al pasto. Lo studio dimostra come il sodio alginato riduca significativamente il numero e l?acidit? del reflusso senza alcuna influenza sul reflusso non acido. Quindi si propone come un?alternativa promettente all?utilizzo dei farmaci poich? ha il vantaggio di un modo di agire non sistemico e un profilo di sicurezza pi? favorevole rispetto agli anti H2 e agli IPP.

Un altro studio clinico valuta l'efficacia e la sicurezza della sospensione di alginato di sodio rispetto all'omeprazolo in soggetti adulti con NERD. In questo studio di 4 settimane, in doppio cieco, 195 soggetti con NERD sono stati randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento: sospensione di alginato di sodio 20 ml tre volte al giorno e omeprazolo 20 mg una volta al giorno. L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti che raggiungevano un adeguato bruciore di stomaco o sollievo dal rigurgito al giorno 28, valutata dal diario del paziente. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la percentuale di pazienti che raggiungevano un adeguato sollievo di bruciore di stomaco o rigurgito, la variazione rispetto al basale del punteggio totale del Questionario sulle malattie da reflusso al giorno 14 e 28 dal basale e la soddisfazione generale dei pazienti. Tutti gli endpoint secondari di efficacia erano comparabili tra due gruppi. L'incidenza di eventi avversi era relativamente bassa e non vi era alcuna differenza tra i due gruppi (5,4% vs 5,5% per alginato di sodio vs omeprazolo). In questo studio non ? stato osservato alcun evento avverso grave. Pertanto lo studio ha dimostrato che l'alginato di sodio era efficace quanto l'omeprazolo per il sollievo sintomatico nei pazienti con malattia da reflusso non erosiva.

MAGNESIO ALGINATO

I gel di alginato vengono preparati abbassando il pH al di sotto del valore di pKa dei residui di acido uronico che portano a gel di acido alginico o in presenza di ioni multivalenti come Ba, Sr, Ca e Co attraverso la gelazione ionotropica. Questi ioni multivalenti interagiscono con l'alginato, provocando ponti ionici tra le catene e alla fine danno origine a una struttura di rete tridimensionale.

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

L'alginato di magnesio ? il sale di magnesio dell'acido alginico, prodotto ed estratto dalle alghe. ? una specie di polvere di colore da bianco a giallo chiaro, inodore e insapore, solubile in acqua per formare una soluzione densa. L'alginato ? presente nelle pareti cellulari delle alghe brune come i sali di calcio, magnesio e sodio dell'acido alginico. In generale, le caratteristiche fisico-chimiche delle soluzioni di Mg-alginato dipendono fortemente dalla composizione dell?alginato, in particolare sul rapporto tra residui mannuronici e glucuronici nella spina dorsale di alginato.

L'uso dell'alginato di magnesio ha avuto risultati simili, sul reflusso gastroesofageo, all'alginato di sodio come riportato in diversi studi. Gli obiettivi di uno studio clinico erano di valutare l'efficacia dell'alginato di magnesio nella riduzione dei sintomi di rigurgito funzionale nei neonati e di valutare il rapporto costobeneficio dell'alginato di magnesio rispetto a una formula addensata. ? stato condotto uno studio crossover prospettico multicentrico su neonati alimentati con formula con rigurgito persistente, assegnati in modo casuale a ricevere due settimane di una formulazione a base di alginato di magnesio seguita da due settimane di formula addensata, o viceversa. I bambini, esclusivamente allattati al seno, sono stati seguiti per due settimane mentre ricevevano alginato di magnesio. I sintomi del reflusso gastroesofageo (GER) sono stati valutati attraverso il questionario revisionato per il reflusso gastroesofageo infantile (I-GERQ-R). ? stato anche calcolato il costo diretto dei trattamenti. Settantadue bambini hanno completato lo studio. Si ? riscontrata una significativa riduzione dei punteggi I-GERQ-R nel tempo. Le conclusioni sono state che la formulazione di magnesio alginato riduce i sintomi di GER sia nei neonati allattati con latte artificiale che in quelli allattati al seno.

Anche i farmaci a base di alginati non risolvono del tutto le cause del reflusso gastroesofageo. Pertanto, ? tuttora sentita la necessit? di poter disporre di composizioni, o farmaci, per il trattamento del reflusso gastroesofageo, che siano ben tollerate, efficaci e possibilmente senza effetti collaterali, soprattutto nei confronti dei soggetti che devono assumere farmaci o composizioni antireflusso per prolungati periodi di tempo. Un obiettivo della presente invenzione ? quello di fornire una composizione che superi gli svantaggi delle composizioni note per uso nel trattamento di MRGE. Preferibilmente, nella composizione della presente invenzione, il sale di acido alginico ? presente in una quantit? compresa fra il 0,01% e il 25% in peso rispetto al peso totale della composizione, pi? preferibilmente il sale di acido alginico ? presente in una concentrazione in peso dal 0,02% al 20%, o dal 0,05% all?15%, o dal 0,1% all?10%, in peso rispetto al peso totale della composizione.

La Richiedente ha trovato che l?azione dell?alginato in vivo ? ulteriormente aumentata dall?azione sinergica con l?estratto di Commiphora Myrrha.

COMMIPHORA MYRRHA

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

La Commiphora myrrha ? un albero della famiglia delle Burseraceae. L'albero ? nativo della penisola Arabica (Oman, Yemen) e dell'Africa (Gibuti, Etiopia, Somalia, Kenya nordorientale). Si trova a un'altitudine di 250-1300 m, con una piovosit? di 230-300 mm, principalmente in aree di suolo calcareo. ? uno dei costituenti principali per la produzione della mirra, una resina formata dalla linfa di alcuni alberi essiccata. La mirra ? costituita da gomma idrosolubile, resine solubili in alcool e olio volatile. La gomma contiene polisaccaridi e proteine, mentre l'olio volatile ? composto da steroidi, steroli e terpeni. L'odore caratteristico della mirra ? derivato da furanosesquiterpeni. La mirra ? parzialmente solubile in etanolo (? 30% di materiale alcool-solubile) ed ? anche parzialmente solubile in acqua e in etere. Sin dall'antichit? la mirra ? stata un componente dell?incenso. I primi costituenti ad essere isolati furono: ?-pinene, dipentene [= (?) -limonene], limonene, cuminaldeide, aldeide cinnamica, eugenolo, m-cresolo, heerabolene (probabilmente un sesquiterpene triciclico), cadinene, un sesquiterpene, un sesquiterpene biciclico (C15H24), un sesquiterpene triciclico (C15H24), acido formico, acido acetico, acido mirrolico e acido palmitico. Pi? tardi furono isolati dalla resina ?Commiphora myrrha? i seguenti composti - isolinalil acetato, 3-epi-lupenil acetato, lupeone, 3-epi-?-amirina, ?-amirone, acetil ?-eudesmol e un lattone sesquiterpenoide. Estrazione con alcool acquoso al 90% rimuove gran parte delle resine e fa ottenere i polisaccaridi grezzi. Dopo idrolisi c'erano almeno 15 aminoacidi rilevati e identificati in frazioni di D-galattosio, L-arabinosio e acido 4-metil D-glucuronico (in proporzioni 4: 1: 3). L?idrolisi dei polisaccaridi purificati dalla gomma di mirra ha dato alte rese di una miscela di zuccheri neutri e oligosaccaridi acidi. ? stato stabilito che la gomma degradata ? un polisaccaride ramificato.

L?olio di mirra ? ottenuto dalla resina della sua corteccia ed ? considerato un valido aiuto per favorire la circolazione astringente ed emostatica degli strati adiposi. ? un antisettico, antimicotico, disinfettante e anti-infiammatorio e aiuta nella guarigione delle ferite, inoltre ha propriet? rassodanti e rivitalizzanti. ? adatto per curare eczemi e problemi della pelle generici. Nell?ambito della composizione in esame, oggetto della presente invenzione, si vuole sfruttare la titolazione in polisaccaridi della resina. In particolare i polisaccaridi della Mirra aderiscono alle mucose esofagea e gastrica, prevenendo il contatto con il materiale derivante dal reflusso gastroesofageo ed il conseguente danno della mucosa. Un alto contenuto di polisaccaridi rende la composizione pi? viscosa, il che rende pi? facile per le altre sostanze rimanere nel sito anatomico di riferimento. Inoltre, l'aroma rende il suo uso pi? piacevole per i pazienti che potrebbero non apprezzare il gusto di altri componenti.

La mirra ? tradizionalmente utilizzata per il trattamento di malattie infiammatorie grazie alle sue propriet? antiossidanti e antinfiammatorie. Uno studio in vivo valuta gli effetti della mirra su un modello sperimentale di ratto con colite ulcerosa (UC). L'UC ? stata indotta nei ratti usando acido acetico (AA) dopo il pretrattamento con mirra (125, 250 o 500 mg / kg / giorno) o mesalazina (MES; 300 mg / kg / AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

giorno) per 7 giorni. Sono stati valutati i livelli di varie citochine infiammatorie, prostaglandine E2 (PGE2) e ossido nitrico (NO) nei tessuti del colon del ratto. Inoltre, sono stati stimati i livelli nel colon delle sostanze reattive dell'acido tiobarbiturico (TBARS) e dei gruppi sulfidrilici non proteici (NP-SH), nonch? le attivit? della superossido dismutasi (SOD) e della catalasi (CAT). Inoltre, sono stati misurati il contenuto totale di proteine (TP) e i livelli di DNA e RNA e sono state analizzate le variazioni istopatologiche nei tessuti del colon. I risultati hanno indicato che i livelli di citochine pro-infiammatorie, PGE2, NO e TBARS erano notevolmente aumentati in seguito all?esposizione con AA. Al contrario, i livelli di interleuchina-10, NP-SH, TP e acidi nucleici e le attivit? enzimatiche di SOD e CAT erano significativamente diminuiti nel gruppo modello AA. Inoltre, il pretrattamento con mirra e MES ? stato in grado di attenuare la ridotta risposta allo stress ossidativo e la sovraregolazione dei biomarcatori infiammatori. Inoltre, le attivit? enzimatiche di SOD e CAT erano quasi normali nei gruppi pretrattati con mirra e MES. La capacit? della mirra di proteggere dall'UC ? stata ulteriormente confermata dall'analisi istopatologica e l'elevata dose di mirra ha esercitato un effetto paragonabile alla MES. In conclusione, i risultati del presente studio hanno suggerito che la mirra ha una notevole efficacia nel miglioramento della colite sperimentale negli animali da laboratorio, diminuendo l'espressione dei mediatori proinfiammatori e migliorando le attivit? antiossidanti endogene.

Nell?ambito della presente invenzione, l?attivit? illustrata nel suddetto studio pu? essere traslata alla mucosa esofagea dove un?azione antiossidante e antinfiammatoria dell?estratto di mirra pu? essere utile nel proteggere la mucosa dall?esofagite spesso sequenziale al reflusso. Quindi una maggiore attivit? lenitiva della composizione di cui alla presente invenzione, apporta maggiori benefici rispetto all?applicazione dei soli rimedi tipicamente utilizzati.

Uno studio clinico mostra l?efficacia di nuovi gel a base di aloe e mirra efficaci nella gestione topica di stomatiti aftose minori ricorrenti. L'estratto di mirra ? stato usato come antinfiammatorio e come prodotto capace di essere in grado di normalizzare l'attivit? delle mucose dei pazienti, attivit? utile per la composizione della presente invenzione, poich? l?estratto di mirra riesce a ripristinare le naturali condizioni della mucosa esofagea, irritata e stressata dal continuo passaggio del contenuto gastrico.

L?azione combinata di sale di acido alginico ed estratto di Commiphora Myrrha, ? particolarmente vantaggiosa per il trattamento, terapeutico o preventivo, dei sintomi di MRGE e delle patologie e dei disturbi ad essa collegati, in particolare al bruciore e/o dolore esofageo associato al reflusso gastroesofageo. Preferibilmente, nella composizione della presente invenzione, l?estratto di Mirra ? presente in una quantit? compresa fra lo 0,01% e il 20% in peso rispetto al peso totale della composizione, pi? preferibilmente l?estratto di Mirra ? presente in una concentrazione in peso dal 0,02 al 15%, o dal 0,05% al 10%, o dal 0,1 al 5%, in peso rispetto al peso totale della composizione.

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

La presente composizione pu? essere utilizzata per il trattamento del bruciore e/o dolore esofageo che accompagna le patologie gastriche ed esofagee, in particolare nella malattia da reflusso gastroesofageo. L?efficacia deriva dalla sinergia nella composizione tra il sale di acido alginico e l?estratto di Commiphora Myrrha, la cui associazione rispetto allo stato dell?arte apporta alla presente invenzione una maggiore:

- attivit? mucoadesiva;

- attivit? lenitiva.

Nello specifico:

Il sale di acido alginico ha delle note propriet? mucoadesive grazie alle quali ? in grado di proteggere la mucosa dal materiale risalito dallo stomaco all?esofago. L?estratto di Mirra, una gomma resina titolata in polisaccaridi, aumenta la capacit? mucoadesiva gi? del solo alginato aumentando di conseguenza la capacit? di proteggere le mucose dell?esofago e dello stomaco. In particolare, le interazioni dei polisaccaridi con la mucosa esofagea impediscono il contatto dell?acido derivante dal reflusso, garantendo cos? una protezione efficace della mucosa dai potenziali danni indotti dal materiale acido. Inoltre le propriet? lenitive e antiossidanti della Myrrha sono utili a diminuire il bruciore e il dolore esofageo che spesso accompagna il reflusso e a ripristinare le normali condizioni della mucosa sottoposta allo stress causato dalla risalita del contenuto gastrico.

Nella presente invenzione l?azione sinergica avviene tra un sale di acido alginico e un estratto di Commiphora Myrrha. La sinergia si ha maggiormente quando il sale di acido alginico ? presente in una quantit? compresa da 10 mg a 10000 mg e l?estratto di Commiphora Myrrha ? presente in una quantit? compresa da 10 mg a 10000 mg. Preferibilmente, nella composizione secondo la presente invenzione, il sale alginato, preferibilmente sale di magnesio o sale di sodio, ? presente in un intervallo dal 0,01% al 25%, mentre la Mirra, ? in forma di estratto acquoso, ad una concentrazione compresa tra lo 0,01% e il 20%, preferibilmente titolata in polisaccaridi totali dal 10% al 95%, pi? preferibilmente dal 15% al 90% o dal 20% all?85%, sul peso totale dell?estratto. La composizione secondo la presente invenzione pu? essere per uso in soggetti umani o per uso veterinario negli animali da compagnia. Preferibilmente, la composizione secondo la presente invenzione ? per uso nell?uomo.

La composizione comprende almeno un eccipiente compatibile alla forma farmaceutica e almeno un altro componente attivo, incluso nella miscela, quale:

- acido ialuronico o un suo sale selezionato tra sodio ialuronato, potassio ialuronato o calcio ialuronato;

- Simeticone;

COMPOSIZIONE PER USO NEL TRATTAMENTO DEL BRUCIORE E/O DEL DOLORE ESOFAGEO ASSOCIATO AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

- Un misto di entrambi.

ACIDO IALURONICO

L? acido ialuronico (abbreviazione abituale: HA) ? un elemento relativamente semplice della famiglia dei glicosaminoglicani, ed ? composto da una sequenza ripetitiva regolare delle unit? disaccaridiche non solfatate di acido D-glucuronico e DN-acetilglucosamina, legate attraverso legami glicosidici alternati ?-1,4 e ?-1,3.

L'acido ialuronico ? un composto naturale dei tessuti molli biologici, ampiamente distribuito nel corpo umano. Si trova principalmente (oltre il 50%) nella pelle e nei tessuti connettivi (membrane sinoviali, articolazioni). Il peso molecolare dello ialuronato naturale presente nel corpo varia da 4.000 a 8.000.000 di Dalton. Nella pelle si trova nell'epidermide e principalmente nel derma, dove ? sintetizzato dalle cellule dei fibroblasti. Costituisce il glicosaminoglicano predominante (GAG), forte base della rete collagene-GAG che sostiene la struttura della pelle.

Molte delle importanti propriet? fisico-chimiche dell'HA e la sua penetrazione cutanea dipendono dal peso molecolare:

- L'HA ad alto peso molecolare (HW) agisce sulla superficie dell'epidermide per creare un rivestimento di pellicola invisibile in grado di bloccare l'acqua in uscita e limitare l'evaporazione grazie alle interazioni che stabilisce (proteoglicani, glicoproteine, elastina e sette tipi di collagene). Questo sottile rivestimento protettivo in film aiuta a mantenere la pelle morbida, liscia e idratata. In pratica, l'applicazione topica di questa macromolecola determina la formazione di un rivestimento esterno che migliora, indirettamente, l'idratazione della pelle. Le loro dimensioni, tuttavia, non consentono una buona penetrazione negli strati sottocutanei e quindi, formando un film superficiale trasparente, che ha un'azione protettiva ed ? in grado di trattenere l'acqua e prevenire la perdita di acqua (TEWL) aumentando l'idratazione.

- L'HA con un peso molecolare medio (MW) supera la barriera cutanea e fornisce alla pelle tutta l'acqua necessaria per preservare intatta la principale somma di bellezza e turgore. ? responsabile AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

della ritenzione idrica negli strati medio / superficiali dell'epidermide, quindi ha un'azione idratante in profondit?.

- L'HA a basso peso molecolare (LW) vanta la peculiarit? di saper penetrare rapidamente nell'epidermide fino a raggiungere gli strati sottocutanei (grazie alle piccole dimensioni molecolari) portando un'idratazione profonda e prolungata e favorendo la produzione fisiologica di collagene, donando una migliore turgidit? e pelle elasticit?.

Pertanto, discrete differenze di funzionamento nell'ampia gamma di pesi molecolari disponibili in commercio di HA insieme alla sua unica natura viscoelastica di ialuronano, biocompatibilit? e non immunogenicit? hanno portato al suo uso in diverse applicazioni cosmetiche, mediche e farmaceutiche. Nell?ambito della presente invenzione l?acido ialuronico o suo sale pu? essere presente a diversi pesi molecolari.

L'acido ialuronico pu? trattenere una quantit? molto elevata di molecole d'acqua, formando un film idratante, non grasso e permeabile all'acqua e leggero sulla pelle. L'acido ialuronico ? il componente principale della sostanza fondamentale del derma ed ? ampiamente usato in dermatologia perch? aiuta a formare un film d'acqua extracellulare, mantenere il gonfiore extracellulare e idratare la pelle in caso di infiammazione.

Aiuta quindi a mantenere l'equilibrio idrico e rende la pelle liscia ed elastica.

L'acido ialuronico aiuta a mantenere l'equilibrio idrico e garantisce l'idratazione ottimale necessaria per preservare il tono fisiologico e l'elasticit? della pelle e della mucosa. Pu? agire come sostanza agente filmante prevenendo danni alle cellule dei tessuti dallo stress fisico, con un effetto protettivo sull'area interessata dalla patologia, consentendo di ricreare un microambiente con un adeguato grado di idratazione, contribuendo, grazie al suo caratteristiche fisiche, per stabilizzare le strutture intracellulari favorendo il ripristino delle interconnessioni con le fibre di collagene (azione fisica e chimica). Grazie alle sue propriet?, l'acido ialuronico ? in grado di aggregarsi in una struttura reticolare.

? stato dimostrato che l'acido ialuronico migliora il processo di cicatrizzazione locale favorendo la migrazione e la proliferazione delle cellule riparatrici. In particolare, appartiene alle sostanze contenute all'interno della matrice cellulare della pelle (derma), per questo motivo aiuta il processo di riparazione dei tessuti. Lo ialuronano ? anche presente sui tessuti e sulla mucosa del corpo, essendo un componente importante delle secrezioni normali e sicuramente giocando un ruolo centrale nell'omeostasi della fisiologia nei tessuti. Ad esempio, nella mucosa delle vie aeree superiori, lo ialuronano contribuisce in modo significativo alla difesa dell'ospite della mucosa stimolando la clearance ciliare di corpi estranei mantenendo contemporaneamente gli enzimi che sono importanti per l'omeostasi nella superficie AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

apicale. Lo ialuronano, che ? una macromolecola igroscopica e le sue soluzioni sono altamente osmotiche, formano un'impalcatura a cui si legano diversi proteoglicani di zolfo. Tali strutture possono raggiungere grandi dimensioni e sono in grado di intrappolare grandi quantit? di acqua e ioni, fornendo idratazione e turgescenza dei tessuti. I dati di alcuni studi hanno sottolineato che nella mucosa orale questa propriet? o consente il controllo dell'idratazione dei tessuti durante il processo di infiammazione o consente la risposta a lesioni tissutali che provocano la formazione di ulcera.

Per quanto riguarda l'esperienza clinica con questo agente, ci sono due piccoli studi prospettici controllati con placebo che dimostrano che il trattamento a breve termine ha ottenuto un significativo e rapido sollievo dei sintomi sia nei pazienti con malattia da reflusso erosiva che nella NERD. Pi? recentemente, ? stato condotto uno studio prospettico, in doppio cieco, controllato con placebo in diversi centri italiani, con l'obiettivo di verificare l'efficacia e la sicurezza di una preparazione a base di acido ialuronico e condroitin solfato combinata con IPP rispetto alla sola soppressione acida in pazienti con NERD. I pazienti sono stati trattati per due settimane e il composto ? stato somministrato in stick da 10 ml 1 ora dopo ogni pasto quotidiano e prima di coricarsi. Il placebo ? stato somministrato allo stesso modo ed entrambi i gruppi hanno assunto anche una dose standard di IPP, 30 minuti prima di colazione. La combinazione di IPP acido ialuronico-condroitin solfato ? stata in grado di alleviare i sintomi pi? del solo IPP e il miglioramento della qualit? della vita ? stato significativamente migliore con il precedente trattamento. Di particolare interesse ? il fatto che la gravit? e la frequenza del rigurgito sono state migliorate con la terapia combinata; questo ? un risultato straordinariamente buono se consideriamo che gli IPP hanno un effetto minore su questo tipico sintomo di reflusso rispetto al bruciore di stomaco. Inoltre, la sicurezza e l'appetibilit? del composto sono risultate molto buone. Nel complesso, questo studio ha confermato che gli IPP combinati con acido ialuronico e condroitin solfato hanno un effetto sinergico; pertanto, la protezione della mucosa, abitualmente aggiunta alla soppressione acida, potrebbe essere estesa a un numero maggiore di pazienti con NERD al fine di ottenere sia il sollievo dei sintomi che un miglioramento della qualit? della vita, riducendo cos? l'incidenza dei fallimenti del trattamento con IPP.

SIMETICONE

Il simeticone ? un agente ampiamente utilizzato ed ? noto da molto tempo. ? una miscela chimicamente inerte di polidimetilsilossano e gel di silice, ? fisiologicamente inattivo e non tossico se usato per via orale.

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

Le indagini hanno dimostrato che il simeticone ? idrofobo e stabile a temperature elevate. Sulla base della sua propriet? di ridurre la tensione superficiale di un liquido, alcuni autori ritengono che il simeticone possa prevenire la formazione di bolle e la ritenzione di gas nella schiuma e possa aiutare ad eliminare la flatulenza. Come alcuni altri agenti siliconici, il simeticone viene utilizzato principalmente come antiflatulenza. Tuttavia, il simeticone ? stato classificato dal Programma internazionale sulla sicurezza chimica (IPCS) e dalla Commissione della Comunit? europea (CEC) come un antidoto ampiamente utilizzato che richiede ulteriori ricerche. ? stato studiato il meccanismo dell'azione anti-schiuma del simeticone, utilizzato principalmente contro la flatulenza. Il suo effetto sui sistemi schiumogeni contenenti succo gastrico sintetico e una sostanza tensioattiva (tensioattivo anionico, tensioattivo cationico, soluzione di sapone), ? stato quantificato misurando la tensione superficiale, la stabilit? della schiuma e la densit? iniziale della schiuma. L'effetto del simeticone su ciascuno dei sistemi esaminati ? stato il risultato della combinazione di due azioni: il drenaggio del liquido dai film di schiuma e la rottura di film liquidi relativamente spessi. Il meccanismo di queste azioni pu? essere descritto come il drenaggio del liquido seguito da un ponte del film liquido da goccioline di polidimetilsilossano, aiutato da particelle di silice idrofobiche presenti anche nell'agente antischiuma, portando alla rottura della superficie del film e alla fuga dell'aria.

In questo studio sono stati preparati tre diversi sistemi di schiumatura. Ogni sistema consisteva in un succo gastrico sintetico e un principio attivo superficiale (aggiunto sotto forma di detergente liquido per il lavaggio, un detergente per superfici o una soluzione acquosa di sapone all'1% in volume) con o senza l'aggiunta dell'antischiuma simeticone. Sono state misurate la tensione superficiale, la densit? iniziale della schiuma e la stabilit? della schiuma su sistemi contenenti 1% e 5% agente tensioattivo. Se non diversamente indicato, il simeticone ? stato aggiunto nei sistemi in una concentrazione di 1,5 vol%. Come osservato, la densit? iniziale della schiuma e il volume iniziale di liquido nella schiuma di tutti i sistemi esaminati sono aumentati con l'aggiunta dell'agente antischiuma.

La concentrazione 1,5 vol. % di simeticone ha destabilizzato praticamente la schiuma esistente in pochissimo tempo. Tale comportamento ? caratteristico per gli agenti antischiuma che possono diffondersi sulla superficie del film e distruggere i film spessi prima che si scarichino. I nostri risultati sono a sostegno di un simile comportamento del simeticone. L'indice di stabilit? della schiuma mostra che il simeticone ha un effetto antischiuma piuttosto forte su tutti i sistemi di schiumatura esaminati. ? gi? stato riferito che il polidimetilsilossano da solo o in associazione con la silice idrofilica non presenta alcuna attivit? antischiuma e, ancor pi?, a determinate concentrazioni superficiali stabilizza il film liquido. Tuttavia, quando preparato da una miscela di silice colloidale idrofobica, agisce come un agente antischiuma molto efficace. Ci? suggerisce che il polidimetilsilossano e la silice idrofobica agiscono in AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

modo complementare tra loro in un'azione inibitrice della schiuma. Le propriet? superficiali del polidimetilsilossano, quali bassa tensione superficiale, viscosit? superficiale e idrofobicit?, consentono a questa sostanza di diffondersi facilmente su una variet? di substrati. Pertanto, goccioline di polidimetilsilossano si immergono facilmente nel film liquido espanso e entrano in contatto con entrambe le superfici del film mediante assottigliamento del film liquido. In tal caso, come proposto da alcuni studi recenti, si verifica un ponte tra il film e la gocciolina e i punti di contatto del film con gocciolina diventano i luoghi di rottura del film. Le propriet? antischiuma del simeticone sono state studiate su tre diversi sistemi di schiumatura contenenti tensioattivo anionico, tensioattivo cationico e soluzione di sapone. I risultati ottenuti dalla densit? iniziale della schiuma, dalla stabilit? della schiuma e dalle misurazioni della tensione superficiale hanno dimostrato che il ponte tra i film liquidi del tensioattivo e il polidimetilsilossano, aiutato e accelerato dalla presenza di particelle di silice idrofobica, ha provocato la rottura del film mentre il film era ancora relativamente spesso, e questo era il probabile meccanismo di inibizione della schiuma in tutti i sistemi di schiumatura. L'effetto era pi? pronunciato nei sistemi cationici che in quelli anionici e in soluzioni saponose. Questi risultati supportano il simeticone come antidoto e antischiuma in caso di ingestione e avvelenamento del detergente.

Grazie alla sua propriet? di agente antischiumogeno, il simeticone pu? essere utilizzato non solo nel settore farmaceutico, ma anche nell'industria alimentare e in generale in tutti i processi che creano schiuma (ovvero verdura lavorata, bevande gassate) nell'industria agricola come fertilizzante e come agente antischiuma nel processo di produzione della carta; ? infatti uno dei pi? importanti "prodotti chimici" utilizzati nella cartiera.

Nell?ambito della presente composizione per uso nel trattamento del bruciore e/o dolore esofageo accompagnato alla malattia da reflusso gastroesofageo, il simeticone, ? aggiunto per le sue propriet? antischiumogene: infatti riduce la tensione superficiale dei gas presenti nel liquido gastrico, favorendone l'eliminazione. Questo processo modera la pressione che questi gas esercitano sul fluido gastrico responsabile del reflusso e causando pi? facilmente la formazione di gas libero altrove. Ci sono stati anche numerosi studi clinici che combinano sostanze e simeticone in pazienti con sintomi di reflusso gastroesofageo. In uno studio in doppio cieco, l'effetto dell'aggiunta di simeticone a un gel antiacido nel trattamento dell'esofagite da reflusso ? stato valutato in 45 pazienti adulti. Gli autori hanno concluso che entrambi appaiono per essere equamente efficaci nel miglioramento dei sintomi ma sembra che il simeticone conferisca un vantaggio piccolo ma definito nella guarigione dell'esofagite.

FORMULAZIONE

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

In una forma di realizzazione, la somministrazione della composizione al soggetto avviene per via orale, ad esempio sotto forma di soluzione, sospensione, sciroppo, compressa, anche rivestita, capsula, alimento contenente i principi attivi o in ogni altra forma nota al tecnico del ramo. La composizione per uso secondo la presente invenzione pu? comprendere, oltre ad (a) e (b), almeno un altro componente attivo e almeno un ingrediente inerte, come un eccipiente tra quelli comunemente utilizzati e noti alla persona esperta del ramo.

Per ?ingrediente inerte? si intende qualsiasi sostanza, o combinazione di sostanze, ausiliaria della produzione di una forma farmaceutica, alimentare o nutraceutica si trovi nel prodotto finito che non sia il principio attivo, anche se ne pu? modificare la stabilit?, il rilascio o altre caratteristiche. Esempi non limitativi di tali ingredienti, come noto al tecnico del ramo delle formulazioni in ambito farmaceutico, nutraceutico o alimentare, sono gli eccipienti come i diluenti, gli assorbenti, gli adsorbenti, i lubrificanti, i glidanti, i coloranti, i tensioattivi, gli antiossidanti, gli edulcoranti, gli aromatizzanti, i leganti, i disaggreganti, i plasticizzanti, i viscosizzanti, gli emulsionanti, gli umettanti, i bagnanti, i conservanti, i chelanti e simili.

In una forma di realizzazione, la composizione per uso secondo la presente invenzione comprende, oltre a (a) e (b), almeno un ulteriore principio attivo di origine naturale o sintetica. La composizione farmaceutica, integratore alimentare o dispositivo medico della presente invenzione pu? essere solida, liquida o semisolida, ad esempio una sospensione o un gel, e pu? essere in qualsiasi forma nota all?esperto del ramo delle formulazioni alimentari, farmaceutiche o nutraceutiche, ad esempio, non limitativo, sotto forma di compressa (anche masticabile), capsula, granuli, polvere almeno parzialmente orosolubile o idrosolubile, preparato liquido o semisolido, gel, sospensione, soluzione, sistema liquido bifasico, pellets, microparticelle, opzionalmente contenute in una bustina o in una capsula o in una compressa (mini-tablet) e forme equivalenti.

Di seguito sono riportati alcuni esempi non limitativi della presente invenzione:

ESEMPIO 1 - FLACONE

COMPOSIZIONE PER USO NEL TRATTAMENTO DEL BRUCIORE E/O DEL DOLORE ESOFAGEO ASSOCIATO

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

ESEMPIO 2 ? STICK PACK

ESEMPIO 3 - BUSTINE

ESEMPIO 4 - COMPRESSE MASTICABILI

PARTE SPERIMENTALE

La seguente parte sperimentale fornisce esempi di forme di realizzazione pratica dell?invenzione, senza limitarne lo scopo.

Metodi in vivo utilizzati per valutare l?effetto anti-reflusso di composizioni farmaceutiche rispetto all?effetto di singoli componenti sono: riduzione di reflusso gastroesofageo e/o ulcera gastrica e/o svuotamento gastrico, e/o bruciore esofageo, e/o dolore esofageo, e/o secrezione gastrica. Lo scopo della valutazione di suddetti parametri ? sempre dimostrare che la somministrazione della sinergia degli AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

elementi, oggetto della presente invenzione, risulta pi? efficace rispetto ai singoli componenti e ad un veicolo utilizzato come controllo.

Un modello in vivo propone di valutare l'efficacia di una preparazione per ridurre il reflusso gastroesofageo chirurgico causato dalla legatura pilorica nei ratti. La diminuzione del reflusso gastroesofageo ? stata misurata in presenza di ulcere esofagee negli animali a cui sono state somministrate combinazioni attive dopo induzione chirurgica dell'ulcera.

In particolare Ratti Wistar maschi adulti (Rattus norvegicus) con un peso corporeo di 180-200 grammi sono stati distribuiti casualmente in diversi gruppi. Gli animali sono stati anestetizzati con pentobarbital e hanno manifestato esofagite a causa del reflusso acido mediante legatura della regione di transizione tra la sezione cardiaca dello stomaco e la parte ghiandolare e l'avvolgimento del duodeno vicino al piloro. Il primo gruppo (non esposto ad alcun effetto) era un gruppo di controllo positivo. Gli animali negli altri gruppi sono stati sottoposti all?applicazione dei singoli componenti e della composizione attiva nell?insieme immediatamente dopo la legatura del piloro. Quindi, alla giunzione dello stomaco con l'esofago, ? stata eseguita una cardiomiotomia longitudinale di circa 1 cm di lunghezza per aumentare il reflusso dallo stomaco all'esofago. Dopo 6 ore, gli animali sono stati anestetizzati con dietil etere e uccisi, l'esofago ? stato rimosso e l'area della lesione totale ? stata stimata. Questo modello sperimentale ha lo scopo di dimostrare che l?applicazione della sinergia dei componenti causa una percentuale pi? elevata di inibizione dell'ulcerazione, rispetto allo stesso valore ottenuto nei gruppi sperimentali trattati con i singoli componenti, inoltre, il valore indica un significativo effetto sinergico della composizione di cui alla presente invenzione in relazione alla riduzione del reflusso gastro-esofageo.

Un altro modello prevede l?utilizzo di ratti albini di entrambi i sessi (et?: - 10-12 settimane e peso compreso tra 200 e 250 g). Il controllo (acqua distillata-10 ml / kg), i singoli componenti della composizione in esame e la composizione mucoadesiva nell?insieme sono stati somministrati per via orale e dopo 30 minuti l'aspirina (200 mg / kg-per via orale) ? stata somministrata a tutti i gruppi. Otto ore dopo, gli animali vengono uccisi per decapitazione. Gli stomaci vengono rimossi, aperti lungo la grande curvatura e lavati con acqua di rubinetto per rimuovere il contenuto gastrico e poi esaminati al microscopio per valutare la formazione di ulcere. Per ogni stomaco, le aree ulcerate e totali sono state misurate in mm<2>. Gli indici delle ulcere per ogni stomaco sono stati calcolati utilizzando la seguente formula:

Indice di ulcera = [Area ulcerata / Area dello stomaco totale] * 100

Il modello sopracitato vuole dimostrare come la somministrazione della sinergia degli elementi in esame produca un beneficio superiore rispetto al controllo e rispetto alla somministrazione dei singoli componenti.

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

Prove in vitro considerabili sono ad esempio il Tensile test o la misurazione della viscosit? mediante viscosimetro in funzione della temperatura o di altri parametri applicabili allo scopo di dimostrare il beneficio superiore attribuibile alla sinergia dei due componenti. Un altro test in vitro applicabile ? il test di mucoadesione sempre per dimostrare come la sinergia tra i materiali polimerici contenuti all?interno della composizione sia pi? efficace dell?azione dei singoli componenti. Il test di mucoadesione pu? essere effettuato su cellule della mucosa buccale o mediante altri metodi come ad esempio l?analisi gravimetrica dell?adesivit? di un prodotto a layer di mucina contro prodotto su un piano non rivestito per valutare la cinetica di adesivit? percentuale e determinare la significativit? rispetto ad un controllo non adesivo.

Tra tutte le prove elencate la composizione di cui alla presente invenzione ? stata sottoposta a Test di Mucoadesione, di seguito descritto nei dettagli. La prova in vitro ? sufficiente per dare prova della sinergia degli ingredienti della presente invenzione e per l?efficacia mucoadesiva che si propone per la preparazione in esame, pertanto i modelli in vivo descritti sono riportati a solo scopo esemplificativo e si ? ritenuto superfluo e poco etico arrecare danni, morte o stress agli animali per riuscire a soddisfare gli obiettivi proposti.

TEST MUCOADESIVIT?

In campo farmaceutico, quando si parla di sistemi per il rilascio di farmaci, il termine bioadesione prevede l?adesione del sistema ad un sito biologico preciso (inteso come tessuto epiteliale o rivestimento mucoso) per cui si parla in questo caso di mucoadesione. Si fa quindi riferimento all?interazione fra una superficie di mucina ed un polimero sintetico o naturale. I componenti principali sono: Acqua, 95% glicoproteine (mucine) e lipidi 0,5-5% tracce di sali minerali e proteine. Le mucine sono una famiglia di proteine altamente glicosilate con catene laterali di carboidrati. Le mucine sono secrete come aggregati di grandi dimensioni, costituiti da masse molecolari da 1 a 40 milioni di Dalton e all?interno di tali aggregati i monomeri sono legati principalmente mediante interazioni non covalenti, sebbene anche i legami disolfuro intermolecolari giochino un ruolo importante. Le mucine si trovano in due forme: quella secreta solubile e quella legata alla membrana. Le mucine secrete formano un gel viscoelastico (muco) a causa del loro elevato peso molecolare e della loro capacit? di formare complessi grazie ai ponti disolfuro intramolecolari e ad interazioni idrofobiche. Esistono diverse teorie riguardo ai meccanismi di mucoadesione: elettronica, di assorbimento, della bagnabilit?, della frattura, meccanica. I fattori influenti sul potere mucoadesivo dei polimeri sono: peso molecolare, pH, concentrazione, tempo di contatto, legami H, ambientali. CARBOPOL?: ? un polimero sintetico (acido poliacrilico, PAA) ad alto peso molecolare. I gruppi carbossilici sono responsabili di molte delle caratteristiche del prodotto, in particolare COMPOSIZIONE PER USO NEL TRATTAMENTO DEL BRUCIORE E/O DEL DOLORE ESOFAGEO ASSOCIATO AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

dell?interazione con le glicoproteine del muco. Il Carbopol ? noto come polimero ad elevata mucoadesivit?.

Scopo: Lo scopo del presente test consiste nella valutazione quantitativa delle propriet? mucoadesive di preparati farmaceutici mediante analisi della cinetica di distacco del campione da un film di mucina sintetica disposta su un piano inclinato. La mucoadesione effettiva ? determinata dal ritardo di scorrimento del campione dovuto alla presenza di mucina. In base alla destinazione d?uso viene impiagata una mucina di origine salivare o gastrica.

Materiali:

1. Lastrine di plastica silanate da un lato (idrofobiche) del tipo Gel bond PAG film BIO RAD

2. Mucina salivare: Mucine from bovine submaxillary gland Type I-S CAS: 84195-52-8

3. Mucina gastrica Mucin from porcine stomach Type II CAS: 840820644

4. Carbopol 940 CAS 9007-20-9

5. Acqua depurata Ph. Eu (Purified Water)

6. Piastre petri 12X12 KARTELL

7. Pipettatore automatico LLG labware 100-1000 sn LD623620

8. Pennello a setole naturali

9. Bilancia analitica ADAM RS232C sn 046A125010

10. Ph-metro Mettler Toledo Five easy FE20 sn 1230455948

11. Termometro digitale Thermo TA-288 sn 000

12. Cappa a flusso laminare verticale PBI miniflow sn.21137

13. Campione da analizzare

Metodo: 1. Lastrine di gel bond della dimensione di 10x6 cm (60 cm2) vengono poste dal lato idrofobico orizzontalmente all?interno di piastre Petri della dimensione di 12x12 cm.

2. Una soluzione acquosa 1% di mucina viene spalmata omogeneamente sul lato silanato della lastrina fino a coprirla completamente per formare un film.

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

3. Le lastrine con una dose di mucina corrispondente a 1 grammo vengono esposte per 60 minuti sotto cappa a flusso laminare.

4. Vengono annotati il peso della lastrina vuota (tara) e il peso della lastrina con il film di mucina.

5.1 grammo di campione da testare viene spalmato omogeneamente sul film di mucina precedentemente preparato.

6. Viene annotato il peso della lastrina con mucina (tara) e il peso del campione (peso totale sottratto alla tara).

7. La lastrina con il campione viene lasciata 5 minuti in piano orizzontale e successivamente inclinata di 45 ? a temperatura ambiente.

8. A tempi prestabiliti, fino a 60 minuti, le lastrine vengono prelevate con pinzette separando il campione distaccato e pesate.

9. I dati del peso del sandwich formato da supporto con il campione vengono registrati, sottraendo la tara.

10. In ogni esperimento viene eseguito un controllo positivo di riferimento costituito dal campione (standard interno) carbopol al 5% in acqua e un controllo negativo costituito da solo supporto con mucina.

Espressione dei risultati

I risultati sono espressi registrando i dati al tempo prestabilito, generalmente 60 minuti, come di seguito:

- Mucoadesivit? assoluta: g. di campione residuo su lastrina/g. iniziali x100

- Mucoadesivit? relativa (allo standard interno): % mucoadesivit? del campione/ %mucoadesivit? dello standard x100

Attribuzione della propriet? mucoadesiva:

Viene attribuita la propriet? mucoadesiva al preparato che presenti almeno il 50% della mucoadesivit? dello standard di riferimento (tenendo in considerazione ed includendo i dati di convalida ovvero: correzione effetto idratante 5,0%; accuratezza 3%; precisione 10,0%: LOQ 0,2%;).

RISULTATI

CAMPIONE ADESIVIT? ASSOLUTA ADESIVIT? RELATIVA

AI DISTURBI O MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

ALGINATO acido ialuronico 64,24% 98%

ALGINATO MIRRA acido ialuronico 71,34% 104,04%

Come si pu? osservare dai risultati schematizzati, la composizione contenente Alginato, Mirra e Acido ialuronico presenta una maggiore adesivit? assoluta (+ 7,1 %) rispetto alla composizione con solo Alginato e Acido ialuronico.

Anche in termini di adesivit? relativa la composizione contenente Alginato, Mirra e Acido ialuronico presenta un maggiore potere adesivo (+ 6,04 %) rispetto alla composizione con solo Alginato e Acido ialuronico.

Questo dimostra come la sinergia tra i due elementi conferisca una maggiore efficacia mucoadesiva alla preparazione contenente il sale di acido alginico e l?estratto di Commiphora Myrrha.

Claims (10)

RIVENDICAZIONI

1. Una composizione comprendente o, alternativamente, consistente di una quantit? efficace di una miscela che comprende almeno, o consiste di:

(a) un sale di acido alginico;

(b) un estratto acquoso di Commiphora Myrrha;

in cui a e b sono, indipendentemente l?uno dall?altro, un numero compreso tra 1 e 10000 mg, per uso nel trattamento, terapeutico e/o preventivo, dei disturbi quali bruciore e/o dolore esofageo che accompagna le patologie gastriche ed esofagee, in particolare nella malattia da reflusso gastroesofageo, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detta composizione a un soggetto per via orale. L?efficacia deriva dalla sinergia nella composizione tra (a) e (b), la cui associazione rispetto allo stato dell?arte apporta alla presente invenzione una maggiore:

- attivit? mucoadesiva;

- attivit? lenitiva.

2. La composizione per uso secondo la rivendicazione 1, in cui il sale di acido alginico (a) ? presente in una quantit? dal 0,01% e il 25% in peso rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente in una concentrazione dal 0,02% al 20% in peso rispetto al peso totale della composizione, ancora pi? preferibilmente dal 0,05% all?15%, o dal 0,1% all?10%.

3. La composizione per uso secondo la rivendicazione 1, in cui l?estratto di Commiphora Myrrha (b) ? preferibilmente un estratto acquoso, titolato in polisaccaridi.

4. La composizione per uso secondo la rivendicazione 3, in cui l?estratto di Mirra ? presente in una quantit? compresa tra lo 0,01% e il 20% in peso rispetto al peso totale della composizione, pi? preferibilmente l?estratto di Mirra ? presente in una concentrazione in peso dal 0,02 al 15%, o dal 0,05% al 10%, o dal 0,1 al 5%, in peso rispetto al peso totale della composizione. L?estratto di mirra ? titolato in polisaccaridi totali dal 10% al 95%, pi? preferibilmente dal 15% al 90% o dal 20% all?85%, sul peso totale dell?estratto.

5. Una composizione farmaceutica, integratore alimentare o dispositivo medico comprendente una miscela che comprende almeno, o consiste di (a) e (b) e almeno un altro componente attivo, incluso nella miscela, quale:

- acido ialuronico o un suo sale selezionato tra sodio ialuronato, potassio ialuronato o calcio ialuronato;

- Simeticone;

- Un misto di entrambi

6. La composizione per uso secondo la rivendicazione 5, in cui l?acido ialuronico o suo sale ? presente in una quantit? compresa tra lo 0,001% e il 15% in peso rispetto al peso totale della composizione, pi? preferibilmente ? presente in una concentrazione in peso dal 0,005 al 10%, o dal 0,01% al 5%, in peso rispetto al peso totale della composizione.

7. La composizione per uso secondo la rivendicazione 5, in cui il simeticone ? presente in una quantit? compresa tra lo 0,01% e il 20% in peso rispetto al peso totale della composizione, pi? preferibilmente ? presente in una concentrazione in peso dal 0,05 al 15%, o dal 0,1% al 10%, in peso rispetto al peso totale della composizione.

8. La composizione per uso secondo le rivendicazioni da 1 a 7, in cui ? presente almeno un eccipiente o ingrediente inerte compatibile con la composizione farmaceutica.

9. La composizione per uso secondo le rivendicazioni da 1 a 8, pu? essere somministrata anche a pazienti in terapia con antiacidi, inibitori di pompa protonica (IPP), alginati, anti H2, farmaci antinfiammatori steroidei e non steroidei, antidepressivi, antiemetici, analgesici, silicati, prebiotici e/o probiotici, preparazioni a base di altri estratti vegetali.

10. La composizione per uso secondo le rivendicazioni da 1 a 9 ? intesa per uso nel trattamento, terapeutico e/o preventivo, dei disturbi quali bruciore e/o dolore esofageo associati alla malattia da reflusso gastroesofageo, e di patologie o disturbi ad esso collegati, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detta composizione a un soggetto per via orale.