IT202000005731A1 - Composizione farmaceutica per la rimozione del biofilm batterico - Google Patents
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Description
TITOLO: ?Composizione farmaceutica per la rimozione del biofilm batterico?
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione concerne una composizione farmaceutica per uso come medicamento, in particolare per la disinfezione di ulcere cutanee e mucosali.
STATO DELL?ARTE
Una grande quantit? di infezioni umane si sviluppa formando un particolare sistema biologico chiamato ?biofilm?. Un biofilm ? composto da gruppi di microorganismi diversi contenuti entro una matrice auto-prodotta di sostanza polimerica extracellulare composta da DNA extracellulare, proteine e polisaccaridi. All?interno del biofilm alcuni batteri possono modulare il loro metabolismo divenendo estremamente attivi e resistenti all?azione di molti agenti antibatterici.
I microorganismi (il microbiota) che costituiscono il microbioma umano non sono solo organismi unicellulari che vivono l'uno accanto all'altro, ma formano comunit? altamente regolamentate, strutturalmente e funzionalmente collegate alle superfici dei tessuti sotto forma di biofilm, con collaborazioni inter-specie e antagonismi che contribuiscono alla stabilit? del microbioma.
Le interazioni batteriche della cute e delle ulcere sono importanti nel modificare i meccanismi fisiopatologici contribuendo al ritardo nella guarigione. In alcune patologie, come ad esempio nel diabete, le ulcere tendono a presentare una guarigione lenta e difficoltosa che, se non risolta e cronicizzata, pu? comportare prognosi poco favorevoli per il paziente (nel caso del piede diabetico, l?amputazione).
Quando il biofilm si sviluppa i batteri dimostrano una maggiore resistenza ai vari meccanismi immunitari messi in atto dall'ospite nonch? agli antibiotici e i batteri produttori di biofilm presentano una virulenza maggiore. Complessa ? la sequenza degli eventi che avvengono durante la formazione del biofilm: si inizia con un casuale insediamento batterico (primi colonizzatori) che determina una concorrenza tra le varie specie con prevalenza di quelli che sono in grado di sopravvivere nella nicchia in quanto produttori di biofilm. Il microbiota delle ulcere diabetiche si organizza per agire in sinergia e determinare un?infezione cronica. Per risolvere questo enpasse ? necessario un debridement (rimozione del tessuto lacerato, devitalizzato o contaminato) meccanico vigoroso allo scopo di ridurre, se non eliminare, il biofilm (http://www.siditalia.it/ricerca/journal-club/piede-diabetico/404-new-moleculartechniques-to-study-the-skin-microbiota-of-diabetic-foot-ulcers).
Molto noto anche in campo odontoiatrico, il biofilm batterico ? uno dei principali responsabili di due delle pi? comuni patologie dentali, ossia la carie e la malattia parodontale.
Hybenx e Debacterol di Epien Medical Inc. sono due prodotti per uso professionale odontoiatrico che si avvalgono di un meccanismo d?azione chimico/fisico per la rimozione del biofilm, mediante disidratazione: la matrice del biofilm batterico viene coagulata per essicamento, contraendosi e distaccandosi dalla superficie dove ? fortemente adesa. Questa azione chimica facilita la rimozione meccanica del biofilm e permette l?eliminazione dei batteri. Hybenx ? destinato alla rimozione della placca batterica; Debacterol ? dedicato al trattamento delle lesioni ulcerose.
Hybenx e Debacterol comprendono una miscela concentrata di fenoli solfonati acidificati; in particolare l?agente disidratante ? costituito da 30-60% di fenoli solfonati, 25-35% di acido solforico, acqua.
Problemi della tecnica nota
I prodotti sopra citati hanno una potente azione disidratante da contatto poich? contengono elevate concentrazioni di acido solforico e acidi solfonici; l?acido solforico ? essenziale nella formulazione dei prodotti a base di fenoli solfonati per ottenere l?effetto desiderato di disidratazione del biofilm batterico.
Si ritiene infatti che, in questi prodotti, l?acido solforico non agisca da disidratante mediante una reazione chimica di disidratazione, ma richiami acqua dalla superficie di contatto mediante una reazione di solvatazione (ossia di ?auto-diluizione?); la reazione di solvatazione dell?acido solforico ? infatti favorita da un punto di vista termodinamico.
La presenza di acido solforico, oltre che utile per l?effetto disidratante, ? in realt? conseguente alla tecnica di preparazione industriale del prodotto: i fenoli solfonati vengono sintetizzati in presenza di acido solforico concentrato; a conclusione della reazione, l?eccesso di acido solforico utilizzato nell?impianto di produzione si trova in miscela con i prodotti di sintesi. Essendo i fenoli solfonati liquidi o solidi molto basso fondenti, la loro separazione dal residuo di acido solforico sarebbe operazione molto difficile e molto costosa.
Il potere disidratante dei prodotti a base di fenoli solfonati acidificati ? stabilito in fase di formulazione, creando un grado di solvatazione dei gruppi solfato sufficiente ad ottenere l?effetto desiderato, ma tale da prevenire una disidratazione distruttiva del tessuto su cui la preparazione viene applicata.
I prodotti dell?arte nota sopra citati richiedono necessariamente la presenza di acido solforico per ottenere l?effetto desiderato.
Si ritiene che la presenza di derivati solfonici nei prodotti dell?arte nota, si basi principalmente sulle seguenti ragioni:
- dare viscosit? al preparato, che altrimenti sarebbe molto fluido e di difficile impiego;
- ridurre la quantit? di acido solforico necessaria ad ottenere l?effetto disidratante.
L?uso di questi prodotti presenta infine diversi svantaggi d?impiego: in primis il prodotto non pu? essere lasciato in posa pi? a lungo di 30-60 secondi, per evitare un?eccessiva disidratazione del tessuto di contatto; la presenza di acido solforico ? responsabile di irritazione e bruciore nella zona di applicazione ed ? quindi poco gradito al paziente.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La Richiedente ha ora formulato una composizione farmaceutica comprendente acidi benzen solfonici di natura non fenolica (o privi della funzione alcolica) per uso come medicamento, preferibilmente idonei alla disinfezione esterna cutanea o mucosale.
Oggetto della presente invenzione ? quindi una composizione farmaceutica per uso come medicamento comprendente uno o pi? composti di formula (I)
in cui almeno uno tra i sostituenti R1, R2 e R3 ? scelto nel gruppo costituito da: alchili C1-C4 lineari o ramificati, eteri alifatici a catena C1-C3, eteri aromatici e alogeni, e
il/i rimanente/i sostituente/i tra R1, R2 e R3 ? idrogeno.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? un kit comprendente la composizione farmaceutica, per uso nel trattamento delle ulcere cutanee, in combinazione con dispositivi idonei all?applicazione e/o al dosaggio della composizione farmaceutica.
Vantaggi dell?invenzione
Il composto di formula (I) selezionato dalla Richiedente si presenta in forma solida o oleosa (altamente viscosa) e pu? quindi essere facilmente purificato eliminando l?acido solforico in eccesso anche a livello industriale (per esempio, mediante cristallizzazione da acqua).
Il prodotto non necessita di essere formulato con acido solforico per ottenere l?effetto desiderato; come meglio descritto nella descrizione dettagliata dell?invenzione, esistono diversi veicoli, tra loro alternativi, in cui il composto pu? essere formulato.
Vantaggiosamente, la possibilit? di impiegare veicoli alternativi all?acido solforico permette di formulare prodotti meno irritanti al momento dell?uso e facilitare le fasi di preparazione industriale della composizione farmaceutica.
L?assenza di derivati fenolici rende il prodotto dell?invenzione meno tossico.
L?odore del prodotto ? pi? gradevole, grazie all?assenza dei derivati fenolici.
Infine, il preparato pu? essere colorato, mediante coloranti alimentari o indicatori di pH.
Il prodotto ha un?azione disidratante che si esplica nell?arco di minuti (3-5 minuti), rendendo quindi pi? facile l?impiego della composizione, senza l?urgenza di dover rimuovere il prodotto a distanza di pochi secondi.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Negli scopi della presente invenzione, l?espressione ?comprendente? non esclude la possibilit? che siano presenti ulteriori componenti oltre a quelli espressamente elencati.
Il composto di formula (I) appartiene alla classe degli acidi benzen solfonici sostituiti, dove i sostituenti R1, R2, R3 sono localizzati rispettivamente in posizione - meta, -para e -orto rispetto al gruppo solfonico.
La composizione oggetto di invenzione comprende uno o pi? composti di formula (I), in cui, per ciascun composto ivi contenuto, almeno uno tra i sostituenti R1, R2 e R3 ? scelto tra alchili C1-C4 lineari o ramificati, eteri alifatici a catena C1-C3, eteri aromatici e alogeni.
Negli scopi della presente invenzione, gli alchili lineari sono preferibilmente scelti nel gruppo costituito da metile, etile, propile, butile. Il metile ? tra gli alchili C1-C4 lineari il preferito negli scopi della presente invenzione.
Preferibilmente, gli alchili ramificati C1-C4 sono scelti nel gruppo costituito da isopropile, ter-butile, sec-butile.
Negli scopi della presente invenzione, l?etere alifatico C1-C3 (-OR) pu? essere di tipo lineare o ramificato, preferibilmente lineare. L?etere metossilico ? tra gli eteri alifatici C1-C3 preferiti negli scopi dell?invenzione.
Negli scopi della presente invenzione, per eteri aromatici (-OAr) si intendono sia gli eteri aromatici non sostituiti, che gli eteri aromatici sostituiti.
Si noti che l?etere fenilico ? l?etere aromatico preferito tra quelli non sostituiti.
Preferibilmente, gli eteri aromatici sostituiti sono scelti nel gruppo costituito da paratoliletere, meta-toliletere, orto-toliletere, para-sulfonilfeniletere.
Secondo una forma di realizzazione preferita, gli alogeni idonei negli scopi della presente invenzione sono Bromo, Cloro, Fluoro e Iodio, preferibilmente Bromo e Cloro. Il Cloro ?, tra gli alogeni, il sostituente preferito negli scopi dell?invenzione.
Secondo una prima forma di realizzazione, la composizione farmaceutica comprende un composto di formula (I) essenzialmente puro dove per essenzialmente puro si intende un composto con titolo superiore al 97% (p/p), preferibilmente compreso tra 97% e 100% (p/p), preferibilmente pari a 97%, 98%, 99% o 100% (p/p).
Preferibilmente, il composto essenzialmente puro di formula (I) ? cos? caratterizzato
- R2 ? scelto nel gruppo costituito da alchili C1-C4 lineari o ramificati, eteri alifatici C1-C3 e alogeni, e
- R1 e R3 sono indipendentemente scelti tra idrogeno e alchili C1-C4 lineari.
Preferibilmente, nel composto essenzialmente puro di formula (I), R2 ? scelto tra alchili C1-C4 lineari e alogeni; R1 e R3 sono entrambi idrogeno.
Preferibilmente, il composto puro di formula (I) ? scelto tra l?acido p-toluen solfonico [Formula (Ia)] e l?acido p-cloro benzen solfonico [Formula (Ib)]
Secondo una seconda forma di realizzazione, la composizione farmaceutica dell?invenzione comprende una miscela di composti di formula (I).
Preferibilmente, la composizione farmaceutica contiene una miscela (N) comprendente
- un primo composto di formula (I) in cui R2 ? un etere aromatico non sostituito, R1 e R3 sono idrogeno;
- un secondo composto di formula (I) in cui R2 ? un etere aromatico sostituito, R1 e R3 sono idrogeno.
Preferibilmente, il primo composto della miscela (N) ? l?acido 4-fenossi benzensolfonico [Formula (Im1)].
Preferibilmente, il secondo composto della miscela (N) ? l?acido 4,4?-ossidibenzensolfonico [Formula (Im2)].
Si noti che la miscela (N) ? una miscela di composti mono- e di-solfonati in rapporto 2:1; tale rapporto pu? essere determinato mediante analisi 1H-NMR.
In un?altra forma di realizzazione preferita, la composizione farmaceutica comprende una miscela (M) che contiene
- un primo composto di formula (I) in cui R2 e R3 sono indipendentemente scelti nel gruppo costituito da metile, etile, propile, butile, isopropile, ter-butile e sec-butile e R1 ? idrogeno;
- un secondo composto di formula (I) in cui R1 e R3 sono indipendentemente scelti nel gruppo costituito da metile, etile, propile, butile, isopropile, ter-butile e sec-butile e R1 ? idrogeno.
Preferibilmente, il primo composto della miscela (M) ? l?acido 2,4-dimetilbenzensolfonico [Formula (In1)]; preferibilmente il secondo composto della miscela (M) ? l?acido 2,5-dimetilbenzensolfonico [Formula (In2)].
Si noti che, secondo la forma di realizzazione preferita, la composizione farmaceutica ? destinata all?uso medicamentoso, mediante applicazione topica.
Si noti che i composti di formula (I) sono ottenibili mediante tecniche sintetiche note all?esperto del ramo e disponibili in letteratura (Corby et al., J. Chem. Research (S), 2002, 326-327); si faccia riferimento agli esempi realizzativi per maggiori dettagli.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica ? destinata al trattamento ed alla disinfezione esterna delle ulcere cutanee.
Per ulcere cutanee si intendono perdite di tessuto cutaneo, quando il processo di riepitelizzazione non ? in grado, per diversi fattori, di rigenerare la pelle. Nel corpo umano, le ulcere possono verificarsi in tutte le aree cutanee.
Il sintomo comune di tutte le ulcerazioni ? il dolore, legato all'esposizione degli strati profondi dell'epitelio a processi infiammatori e irritativi determinati dalla maggiore sensibilit? a traumi meccanici, chimici, infettivi.
Le ulcere cutanee si presentano con sintomi che includono: dolore; gonfiore (edema); arrossamento; sanguinamento (https://www.humanitas.it/malattie/ulcera-cutanea).
Preferibilmente, le ulcere cutanee a cui la composizione farmaceutica ? destinata sono scelte nel gruppo costituito da ulcere da decubito o da pressione; ulcere diabetiche del piede, ulcere del cavo orale, ulcere vascolari.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione farmaceutica dell?invenzione comprende il composto di formula (I) in concentrazione compresa tra 20% e 80% (p/p) in peso, sul peso totale della composizione farmaceutica.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica comprende il composto di formula (I) in concentrazione compresa tra 30% e 70% (p/p), preferibilmente tra 35% e 65% (p/p), tra 40% e 60% (p/p), preferibilmente tra 45% e 60% (p/p), preferibilmente pari a 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60% (p/p).
La composizione farmaceutica comprende un veicolo scelto nel gruppo costituito da polioli, dimetil solfossido (DMSO), soluzioni acquose di silice micronizzata e combinazioni dei precedenti.
Il veicolo (o carrier) consente di formulare il composto attivo in maniera idonea ai fini dell?applicazione; come gi? spiegato in precedenza, il composto di formula (I) ha una maggiore versatilit? di formulazione e pu? essere veicolato in carrier pi? delicati, che non presentino propriet? irritanti come l?acido solforico.
Si noti che, preferibilmente, il veicolo ed il composto di formula (I) sono combinati tra loro in rapporto ponderale compreso tra 4:1 e 1:2, preferibilmente tra 3:1 e 1:1,5, preferibilmente compreso tra 2,5:1 e 1:1,5.
Dimetilsolfossido (DMSO)
Secondo una forma di realizzazione preferita, il veicolo comprende DMSO puro o soluzioni acquose di DMSO ad una concentrazione compresa tra 70% e 90%, preferibilmente tra 75% e 85%, preferibilmente pari a 80%.
Polioli
Secondo una forma di realizzazione preferita, il veicolo comprende polioli scelti nel gruppo costituito da glicerolo, etilen glicoli, propilen glicoli, polietilen glicoli e miscele dei precedenti.
Si noti che ? preferibile che la glicerina venga impiegata in combinazione con almeno un altro poliolo quale veicolo per le composizioni dell?invenzione.
Preferibilmente, il veicolo comprende un poliolo puro o soluzione acquose di uno o pi? polioli.
Nel caso di soluzioni acquose di uno o pi? polioli, la concentrazione di poliolo/i ? compresa tra 20% e 90% in peso sul peso totale del veicolo.
Preferibilmente, il veicolo ? composto da glicerina e 1,3-propandiolo in rapporto ponderale 2,4:1 (2:1 v/v).
Soluzioni acquose di silice micronizzata
Secondo una forma di realizzazione preferita, il veicolo comprende soluzioni acquose di silice micronizzata, preferibilmente ad una concentrazione compresa tra 0,1% e 5% in peso sul peso totale del veicolo.
Preferibilmente, la silice micronizzata ? caratterizzata da superficie specifica di 200 m<2>/g (Aerosil 200).
Ulteriori ingredienti
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione farmaceutica comprende ulteriormente dei coloranti utili a segnalare l?eventuale contaminazione della preparazione e quindi a segnalare all?utilizzatore che la composizione farmaceutica non ? pi? idonea ad essere applicata su ulcerazioni cutanee.
Preferibilmente, coloranti idonei alla composizione farmaceutica dell?invenzione sono coloranti di grado alimentare, indicatori di pH (come per esempio il blu di metilene).
Ulteriore oggetto di invenzione ? un kit per uso nella disinfezione esterna di ulcere cutanee, comprendente la composizione farmaceutica e dispositivi per l?applicazione e/o il dosaggio della composizione farmaceutica.
I dispositivi per l?applicazione e/o il dosaggio della composizione farmaceutica di interesse sono quelli disponibili allo stato dell?arte e noti al tecnico del settore, compatibilmente con il veicolo di utilizzo. Esempi indicativi e non limitativi di dispositivi per l?applicazione e/o il dosaggio sono siringhe predosate; flaconi o tappi contagocce; fiale; spatole; tamponi buccali.
ESEMPI
Si riportano di seguito esempi illustrativi e non limitativi della composizione farmaceutica secondo l?invenzione.
Procedimento di sintesi
Tabella 1
Anidride trifluoroacetica (1,48 mL, 10,50 mmol) ? stata aggiunta lentamente ad acido solforico ad una temperatura di circa 0? (278 ?L, 5,00 mmol). L?emulsione cos? ottenuta ? stata miscelata a 0?C fino ad ottenere una soluzione limpida (2 ore). La materia prima non solfonata (toluene, xylene, p-clorobenzene o difeniletere per Ia, M, Ib e N rispettivamente; 5,00 mmol) ? stata aggiunta alla soluzione precedentemente ottenuta, miscelando a temperatura ambiente per 30 minuti.
Dopo aver aggiunto acqua (140 ?L, 7,50 mmol), la miscela ? stata tenuta sotto agitazione per ulteriori 30 minuti.
La miscela di reazione ? stata concentrata sottovuoto, cos? da ottenere (indipendentemente) i composti da 1 a 3.
Nel caso della miscela (N), ? stato necessario effettuare uno step di purificazione intermedio: dopo aver rimosso i componenti volatili, la miscela ? stata ripresa con nesano (10 mL) e miscelata per 30 minuti. Il surnatante di esano ? stato rimosso, dando un olio viscoso di colore rosso e portando all?isolamento della miscela (N) (come miscela di composti mono- e di-solfonati in rapporto 2:1 come determinato dall?analisi 1H-NMR).
I composti sono stati caratterizzati mediante spettrometria di massa e risonanza magnetica nucleare di protone (H-NMR).
Tutti i composti sintetizzati sono stati formulati nei seguenti veicoli:
Tabella 2
Sulla base di tali veicoli, sono state preparate le seguenti composizioni:
Tabella 3
L?efficacia delle composizioni di interesse ? stata preliminarmente testata in vitro sulle specie batteriche rilevanti nella contaminazione di ulcere cutanee: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis. Le colture batteriche sono state mantenute in condizioni standard e quindi seminate (1x10<4 >CFU/pozzetto) in piastre da 96 pozzetti ed incubate a 37?C per 48 ore in modo da garantire la formazione del biofilm.
I biofilm cos? ottenuti sono stati lavati ed incubati con 80 microlitri delle miscele a temperatura ambiente per 5, 15, 30, 60, 150, 300, 600 o 900 secondi.
Al fine di saggiare l?effetto immediato delle miscele, al termine dell?incubazione i biofilm sono stati raccolti, lavati e seminati su opportuno terreno solido. Le colture sono state incubate a 37?C e monitorate per la comparsa di colonie batteriche fino a 72 ore.
Al fine di saggiare l?efficacia nel tempo delle miscele, i biofilm sono stati trattati come sopra indicato e quindi lavati ed incubati con brodo di coltura fresco. I biofilm sono stati incubati per ulteriori 72 ore. Al termine di questa incubazione, i biofilm sono stati raccolti, lavati e seminati su opportuno terreno solido. Le colture sono state incubate a 37?C e monitorate per la comparsa di colonie batteriche fino a 72 ore.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI: 1. Composizione farmaceutica per uso come medicamento comprendente uno o pi? composti di formula (I)in cui almeno uno tra i sostituenti R1, R2 e R3 ? scelto nel gruppo costituito da: alchili C1-C4 lineari o ramificati, eteri alifatici a catena C1-C3, eteri aromatici e alogeni, e il rimanente/i sostituente/i tra R1, R2 e R3 ? idrogeno.
- 2. Composizione farmaceutica per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui R2 ? scelto nel gruppo costituito da alchili C1-C4 lineari o ramificati, eteri alifatici C1-C3 e alogeni, e R1 e R3 sono indipendentemente scelti tra idrogeno, alchili C1-C4 lineari.
- 3. Composizione farmaceutica per l?uso secondo la rivendicazione 1, comprendente - un primo composto di formula (I) in cui R2 ? un etere aromatico non sostituito, R1 e R3 sono idrogeno; - un secondo composto di formula (I) in cui R2 ? un etere aromatico sostituito, R1 e R3 sono idrogeno.
- 4. Composizione farmaceutica per l?uso secondo la rivendicazione 1, comprendente - un primo composto di formula (I) in cui R2 e R3 sono indipendentemente scelti nel gruppo costituito da metile, etile, propile, butile, isopropile, ter-butile, sec-butile, e R1 ? idrogeno; - un secondo composto di formula (I) in cui R1 e R3 sono indipendentemente scelti nel gruppo costituito da metile, etile, propile, butile, isopropile, ter-butile, sec-butile, e R2 ? idrogeno.
- 5. Composizione farmaceutica per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, nella disinfezione esterna di ulcere cutanee.
- 6. Composizione farmaceutica per l?uso secondo la rivendicazione 5, in cui le ulcere cutanee sono scelte nel gruppo costituito da ulcere da decubito o da pressione; ulcere diabetiche del piede, ulcere del cavo orale, ulcere vascolari.
- 7. Composizione farmaceutica per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui il composto di formula (I) ha un titolo compreso tra 20% e 80% in peso, sul peso totale della composizione farmaceutica.
- 8. Composizione farmaceutica per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, comprendente un veicolo scelto nel gruppo costituito da polioli, dimetil solfossido (DMSO), soluzioni di silice micronizzata e combinazioni dei precedenti.
- 9. Composizione farmaceutica per l?uso secondo la rivendicazione 8, in cui il veicolo ed il composto di formula (I) sono tra loro in rapporto ponderale compreso tra 4:1 e 1:2.
- 10. Kit per uso nella disinfezione esterna di ulcere cutanee, comprendente una composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 e dispositivi per l?applicazione e/o il dosaggio della composizione farmaceutica.
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| CORBY ET AL., J. CHEM. RESEARCH (S, 2002, pages 326 - 327 |
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