IT202000002866A1 - Composizioni antivirali - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"COMPOSIZIONI ANTIVIRALI"
La presente invenzione riguarda composizioni aventi aspecifiche propriet? immunostimolanti, utili per la prevenzione e il trattamento delle infezioni virali, in particolare delle infezioni del tratto respiratorio causate dal coronavirus e/o dal virus dell'influenza.
Background dell'invenzione
La somministrazione di cellule batteriche vive o attenuate ? stata ampiamente studiata come strumento di immunoterapia per la prevenzione e il trattamento di patologie virali o tumorali.
In particolare, i micobatteri e i corinebatteri sono stati utilizzati in numerosi studi preclinici e clinici.
L'approccio immunoterapico rimane il metodo preferito e talvolta l'unico disponibile per le infezioni causate da virus contro i quali non ? stato sviluppato alcun farmaco specifico.
Ad esempio, mentre sono stati recentemente sviluppati efficaci farmaci antivirali per il trattamento delle infezioni da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C e virus dell'herpes, nessun farmaco si ? ancora dimostrato efficace contro i virus pi? comuni responsabili delle infezioni respiratorie (e-. g. rinovirus, virus respiratorio sinciziale e virus influenzale) e contro virus come i coronavirus responsabili della recente diffusione di infezioni in Cina o contro i virus responsabili di alcuni dei recenti casi di zoonosi.
EP 681479 descrive una composizione immunoterapica comprendente una frazione insolubile in acqua della parete cellulare di batteri, in particolare di Mycobacterium phlei, facoltativamente in combinazione con un glicosamminoglicano come l'acido ialuronico. Non ? stata tuttavia fatta alcuna descrizione specifica dell'acido ialuronico e non sono state fornite informazioni sul suo possibile ruolo.
Le propriet? antibatteriche e antivirali dell'acido ialuronico (HA) sono state riportate da in Virol J. 2011; 8: 141. Gli autori hanno concluso che ?lo spettro dell'attivit? antivirale esibito da HA contro virus RNA e DNA, noti per avere diverse strutture (con o senza envelope) e strategie di replicazione, suggerisce un meccanismo d'azione non specifico, probabilmente coinvolgendo i passaggi dell'interazione tra membrana cellulare e virus. I risultati degli esperimenti cinetici supportano questa ipotesi." La tecnica nota nel suo insieme non fornisce tuttavia una conclusione positiva sulla possibilit? di trattare con successo le infezioni virali combinando batteri e glicosamminoglicano.
? pertanto necessario migliorare le composizioni che possono prevenire e proteggere dalle infezioni virali, accelerando e attenuando il decorso clinico, riducendo il tasso di mortalit? e i danni ai tessuti parenchimatici di organi (come polmoni, fegato, milza, reni, linfonodi, eccetera.).
Descrizione dell'invenzione
? stato ora trovato che l'attivit? immunostimolante delle cellule di Corynebacterium migliora notevolmente includendole in un sistema di rilascio comprendente acido ialuronico o suoi Sali, che possono essere di origine naturale o biosintetica, lineari o reticolati o in forma di complessi di frazioni aventi diverso peso molecolare (basso peso molecolare, in genere da 10 a 300 kDa) e alto peso molecolare, in genere da 1000 a 6000 kDa).Gli ialuronani di sodio sono i sali dell'acido ialuronico pi? comunemente usati.
Di conseguenza, l'invenzione fornisce composizioni antivirali comprendenti cellule inattivate di Corynebacterium parvum incluse in una matrice comprendente acido ialuronico o suoi sali.
In particolare, ? stato trovato che l'acido ialuronico esercita un meccanismo di chemiotassi positiva che attira le cellule CD44 (solitamente leucociti, cellule immunocompetenti e fibroblasti) di un soggetto trattato con le composizioni dell'invenzione. Inoltre, l'acido ialuronico, in considerazione delle sue caratteristiche idrofile, attira nella sua struttura molecole d'acqua con un conseguente rigonfiamento che promuove la vitalit? delle cellule immunitarie e il contatto con le particelle virali intrappolate nella matrice. L'effetto virucida ? quindi potenziato dallo stretto contatto del virus, delle cellule immunitarie e delle cellule immunogeniche del Corynebacterium.
La selezione del tipo di acido ialuronico o dei suoi sali (peso molecolare, lineare o reticolato) consente il controllo del tempo di permanenza all'interno dell'organismo, ad esempio da pochi giorni a diverse settimane, migliorando l'efficacia clinica e promuovendo l?afflusso continuo di nuove cellule immunocompetenti che distruggono le unit? virali.
L'acido ialuronico, nelle composizioni dell'invenzione, differisce dai coadiuvanti convenzionali utilizzati nella preparazione dei vaccini poich? esercita di per s? un'attivit? antivirale, fungendo da booster cooperando sinergicamente con le cellule di Corynebacterium determinando risultati protettivi/preventivi ottimali in tempi brevi, anche permettendo la cura dell'infezione conclamata.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Il ceppo preferito di Corynebacterium parvum ha il numero di deposito NCTC 10390, disponibile presso la National Collection of Type Cultures, Colindale, Londra. Raccolta di batteri: Numero NTC: 0387, National Collection of Type Cultures, Porton Down, Salisbury, Regno Unito, nonch? dall'ATCC. Uno o pi? ceppi possono essere vantaggiosamente utilizzati contemporaneamente. In alternativa alle cellule intere o in combinazione con esse, possono anche essere utilizzate frazioni della parete cellulare batterica, ad esempio la frazione denominata p40 descritta in EP 2900274, o estratti batterici comprendenti frazioni di DNA o RNA.
L'attivit? immunostimolante di C. parvum pu? essere ulteriormente potenziata da adiuvanti quali l-tirosina microcristallina o suoi polimeri, mucopolisaccaridi, selenio e altri oligoelementi.
Le cellule vengono preferibilmente inattivate con metodi convenzionali, come trattamento con fenolo o formaldeide o mediante shock termico o osmotico. La conta cellulare in ciascuna dose della composizione conterr? tipicamente da 2 x 10<6 >a 5 x 10<9 >cellule, generalmente corrispondenti a 2-7 mg di massa batterica. Conteggi inferiori saranno preferibilmente utilizzati per la via inalatoria.
L'acido ialuronico a basso peso molecolare o ialuronano ha un peso molecolare medio Mw compreso tra 10 e 300 kDa, preferibilmente tra 20 e 150 kDa, pi? preferibilmente tra 50 e 100 kDa.
L'acido ialuronico o ialuronano ad alto peso molecolare ha un peso molecolare medio Mw compreso tra 1000 e 6000 kDa, preferibilmente tra 1000 e 45000 kDa, pi? preferibilmente da 1000 a 3500 kDa.
In alternativa agli acidi ialuronici lineari, possono anche essere utilizzate forme reticolate. I derivati dell'acido ialuronico reticolati sono disponibili in commercio o possono essere preparati con metodi noti, come quelli descritti in Carbohydrate polymers, 85, (2011), 469-489.
Possono essere convenientemente usati anche i complessi di acido ialuronico ad alto e basso peso molecolare descritti in WO 2012032151.
Le dosi di acido ialuronico o dei suoi sali possono variare entro ampi limiti e saranno in definitiva determinate dalla forma fisica desiderata della composizione (liquido, gel, polvere, spray). La quantit? generalmente varia da 20 a 40 mg per la via inalatoria e da 40 a 100 mg/ml per forma liquida/gel. Dosi pi? elevate sono possibili in considerazione dell'alta tollerabilit? dell'acido ialuronico.
Le composizioni possono essere in forma di gel, adatte per la somministrazione intradermica, o in forma di polvere micronizzata, adatte per inalazione, preparate disperdendo le cellule batteriche inattivate (liofilizzate o liofilizzate) in una polvere di micronizzata (20-40 micron) acido ialuronico o ialuronano.
Le composizioni in polvere possono essere inalate per mezzo di dispositivi noti come quelli noti come inalatori di polvere a base di capsule (Pill-haler?, Breezhaler?) e dispositivi simili. La miscela di particolato viene inalata nelle vie respiratorie medie e basse, sensibilizzando le strutture cellulari lungo l'albero respiratorio, dall'anello tonsillare di Waldeier, una struttura comprendente una catena di aggregati linfocitari e strutture linfoidi situate nella cavit? orale, alla trachea e agli alveoli polmonari.
La polvere idratata dalle forme interstiziali liquide sulle mucose ? un biofilm idrofilo che attira le cellule immunocompetenti, immobilizzando le particelle virali libere o le cellule infette da virus, esponendole all'inattivazione indotta dal Corynebacterium parvum attraverso l'immuno-potenziamento delle cellule dendritiche e alla loro rimozione mediante fagocitosi e alla soppressione delle particelle virali mediante interferone secreto dalla cellula stessa.
L'inalazione di polvere consente, nei protocolli di prevenzione, la formazione di un rivestimento sulla mucosa respiratoria, allertando i meccanismi di difesa e impedendo l'ingresso dei virus nelle cellule dell'epitelio respiratorio, prevenendo cos? anche l'espansione della polmonite virale o l'insorgenza di danni infiammatori di altri tessuti parenchimatici.
A scopo preventivo ? raccomandata un'inalazione due volte al giorno, mentre per la terapia sono indicate da tre a sei somministrazioni, che durano fino a sei giorni o pi?.
Le composizioni dell'invenzione possono anche essere assorbite su un materiale spugnoso adatto per l'inserimento nella cavit? nasale. Un esempio di materiale adatto ? il collagene eterologo liofilizzato.
Le spugne possono essere inserite nelle narici in ciascuna coana, dove sono modellate mediante un massaggio esterno della pelle esterna del naso. La spugna rimane in situ fino a quando non viene lisata e sciolta dopo aver recuperato le cellule infiammatorie viventi trasudate dalla sub-mucosa nasale, neutralizzando i virus e prevenendo la loro diffusione verso altri tessuti/organi.
Le composizioni in forma di gel, liquido o spray sono somministrate per via intradermica o sottocutanea in modo da indurre un wheal che agisce come stimolante sistemico delle difese immunitarie.
Le composizioni dell'invenzione possono anche essere somministrate per via topica, sotto forma di lozioni, pomate, creme, gel, supposte o ovuli, per il trattamento di dermatiti o malattie della pelle, vaginali, anali o dell'orecchio causate da virus. Dette composizioni topiche possono anche comprendere agenti cheratolitici come l?acido salicilico, vitamine, tensioattivi, glicoli o altri agenti utili. In caso di somministrazione topica, della pelle o delle mucose per contrastare le infezioni virali localizzate, altre forme adatte includono crema, gel, liquido (latte) o spray o polvere per lesioni essudanti o aree della pelle sudate bagnate (come inguine, ascelle, ecc.).
Se necessario, le composizioni possono essere somministrate sia per via inalatoria sia per via parenterale, simultaneamente o separatamente, essendo preferita la via intradermica quando si desidera la protezione massima e persistente.
La via inalatoria ? particolarmente indicata in caso di infezioni da virus infiammatorio localizzate come tracheite, bronchite, polmonite interstiziale, alveolite, laringite, tonsillite, faringite, al fine di ripristinare rapidamente le funzioni fisiologiche delle funzioni respiratorie.
Le composizioni dell'invenzione sono caratterizzate da un'eccezionale efficacia nel contrastare le infezioni di diversi tipi di virus patogeni per le specie umane e animali, come conseguenza di una marcata increzione di interferone dai leucociti dopo 24-72 ore dalla somministrazione. Allo stesso modo, aumenta anche il numero e l'attivit? delle cellule T killer e dei macrofagi.
Le composizioni dell'invenzione sono utili anche per il trattamento di infezioni cutanee o cutanee da batteri, protozoi e miceti.
L'invenzione ? descritta pi? dettagliatamente nel seguente Esempio 1.
Esempio 1 - Prove cliniche preliminari
17 pazienti affetti da infezioni virali di diversa origine sono stati trattati con una composizione costituita da 5.000.000 di cellule di Corynebacterium parvum inattivate liofilizzate NCTC 10390 in 1 ml di acido ialuronico. Il programma di somministrazione e i risultati sono riportati nella seguente Tabella 1.
Tabella 1
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione antivirale e antinfettiva comprendente cellule inattivate di Corynebacterium parvum incluse in una matrice comprendente acido ialuronico o suoi sali.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui le cellule sono cellule di Corynebacterium parvum NCTC 10390.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui le cellule sono inattivate con fenolo, formaldeide, shock termico o osmotico.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui la matrice comprende acido ialuronico ad alto peso molecolare o suoi sali.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui la matrice comprende acidi ialuronici a basso peso molecolare o loro sali.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui la matrice comprende complessi di acido ialuronico ad alto e basso peso molecolare o loro sali.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui la matrice comprende acido ialuronico reticolato.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in forma di polvere micronizzata per inalazione.
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in forma di gel per somministrazione intradermica.
- 10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in forma di spugne nasali.
- 11. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in forma di lozioni, unguenti, creme, gel, supposte, ovuli, per la somministrazione locale.
- 12. Composizioni delle rivendicazioni 1-11 per l'uso nella prevenzione e nel trattamento di infezioni virali, batteriche, protozoarie o micetiche.
- 13. Composizioni delle rivendicazioni 1-11 per l'uso nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni virali.
- 14. Composizioni per l'uso secondo la rivendicazione 13 in cui le infezioni virali influenzano il sistema respiratorio.
- 15. Composizioni per l'uso secondo la rivendicazione 13 in cui le infezioni virali sono sostenute da virus dell'influenza o da coronavirus.
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