IT201900005762A1 - Terapia dei disturbi neurovascolari - Google Patents
Terapia dei disturbi neurovascolari Download PDFInfo
- Publication number
- IT201900005762A1 IT201900005762A1 IT102019000005762A IT201900005762A IT201900005762A1 IT 201900005762 A1 IT201900005762 A1 IT 201900005762A1 IT 102019000005762 A IT102019000005762 A IT 102019000005762A IT 201900005762 A IT201900005762 A IT 201900005762A IT 201900005762 A1 IT201900005762 A1 IT 201900005762A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- histone deacetylase
- neurovascular
- headache
- inhibitor
- inhibitory compounds
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 21
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 19
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 16
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 claims description 7
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 claims description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000017376 neurovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 claims 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 claims 1
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 claims 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims 1
- 208000010541 Familial or sporadic hemiplegic migraine Diseases 0.000 claims 1
- 206010019476 Hemiplegic migraine Diseases 0.000 claims 1
- 206010036313 Post-traumatic headache Diseases 0.000 claims 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims 1
- FKGKZBBDJSKCIS-UHFFFAOYSA-N diethyl-[[6-[[4-(hydroxycarbamoyl)phenyl]carbamoyloxymethyl]naphthalen-2-yl]methyl]azanium;chloride;hydrate Chemical group O.[Cl-].C1=CC2=CC(C[NH+](CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 FKGKZBBDJSKCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical group CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 28
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 18
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 16
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 14
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 11
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 11
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229950010415 givinostat Drugs 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 8
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 7
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 7
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 5
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 4
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- SIOKKMOWMDCVKB-RGBLINGASA-N (3S)-4-[[2-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1,6-diamino-1-oxohexan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O SIOKKMOWMDCVKB-RGBLINGASA-N 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 101000666868 Homo sapiens Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 3
- 102100038388 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710137655 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100038286 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 3
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 3
- YQNRVGJCPCNMKT-JLPGSUDCSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-n-[(2-hydroxy-3-prop-2-enyl-phenyl)methylideneamino]acetamide Chemical compound OC1=C(CC=C)C=CC=C1\C=N/NC(=O)CN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 YQNRVGJCPCNMKT-JLPGSUDCSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101001139126 Homo sapiens Krueppel-like factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101001133600 Homo sapiens Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide type I receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001080401 Homo sapiens Proteasome assembly chaperone 1 Proteins 0.000 description 2
- 229960005552 PAC-1 Drugs 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 102100034309 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide type I receptor Human genes 0.000 description 2
- 230000003459 anti-dromic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 108010078311 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 101000584583 Homo sapiens Receptor activity-modifying protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100030697 Receptor activity-modifying protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001618 algogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 102000008323 calcitonin gene-related peptide receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001191 orthodromic effect Effects 0.000 description 1
- -1 patches Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Description
Domanda di Brevetto per invenzione industriale dal titolo
TERAPIA DEI DISTURBI NEUROVASCOLARI
DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo dei farmaci per la regolazione delle funzioni dei peptidi neurovascolari e relative applicazioni terapeutiche nelle patologie neurovascolari.
STATO DELL’ARTE
I disordini neurovascolari rappresentano un gruppo di patologie accomunate dal rilascio anomalo di fattori vasoattivi da parte di strutture del sistema nervoso centrale o periferico. Tra i più noti disordini neurovascolari si annoverano il flushing cutaneo, che tipicamente accompagna disturbi neuroendocrini come la menopausa, e vari tipi di cefalea compresa l’emicrania e la cefalea a grappolo. I meccanismi fisiopatologici con cui vengono rilasciati i peptidi neurovascolari sono stati solo in parte identificati e al momento si ritiene che un ruolo fondamentale venga svolto dal cosiddetto riflesso assonale antidromico. Quest’ultimo consiste in un potenziale d’azione assonale generato in periferia da stimoli fisico-chimici che percorre in senso centripeto/ortodromico una fibra nervosa afferente ma che in corrispondenza delle diramazioni della fibra nervosa invade il ramo di congiunzione in senso centrifugo/antidromico raggiungendo le terminazioni nervose contigue causando depolarizzazione e rilascio di numerosi fattori neurovascolari di natura peptidica. Questi ultimi svolgono un ruolo fisiologico fondamentale nel regolare il tono della muscolatura liscia vasale, la sensibilità della terminazione stessa agli stimoli dolorosi, nonché il richiamo e l’attivazione di cellule immunitarie (infiammazione neurogenica). Numerose evidenze sia precliniche che cliniche dimostrano che anomalie qualitative e quantitative del rilascio di peptidi vasoattivi contribuiscono significativamente alla patogenesi dei sintomi di patologie acute e croniche quali la cefalea o le affezioni infiammatorie polmonari, gastrointestinali, genitourinarie e osteoarticolari.
Tra i peptidi neurovascolari più noti e potenti si annoverano il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), il peptide pituitario attivante l’adenilato ciclasi (PACAP) e il peptide intestinale vasoattivo (VIP). Tali peptidi sono stati caratterizzati sia per quanto riguarda il loro ruolo fisiologico che patologico. In particolare sia il CGRP che il PACAP stanno emergendo come importanti bersagli terapeutici essendo coinvolti non solo nei fenomeni vasodilatatori ma anche nella regolazione delle afferenze dolorifiche a livello sia del sistema nervoso periferico che centrale.
Numerose evidenze sperimentali e cliniche dimostrano che il CGRP è alla base della patogenesi di alcune forme di cefalea e recentemente sono stati sviluppati anticorpi contro il CGRP o il recettore dimerico CLR/RAMP1 del CGRP stesso. Tali anticorpi, intrinsecamente caratterizzati da alta selettività di legame, hanno dimostrato sicurezza ed efficacia nei pazienti affetti da cefalea, confermando quindi il ruolo centrale del CGRP nella patogenesi di questo disturbo neurovascolare. Il ruolo causale del CGRP nella cefalea è ulteriormente confermato dall’efficacia terapeutica degli antagonisti recettoriali per il recettore del CGRP (i cosiddetti “gepanti”) che emerge dai recenti studi clinici condotti in pazienti affetti da alcune forme di emicrania. Analogamente, sono stati sviluppati anticorpi contro il PACAP che pur non essendo ancora in commercio stanno dando risultati positivi nella sperimentazione clinica per la terapia dell’emicrania. Sa da un lato le recenti evidenze sperimentali e cliniche dimostrano inequivocabilmente il ruolo causale dei peptidi neurovascolari in varie patologie umane, è altrettanto vero che le attuali strategie terapeutiche possono essere significativamente migliorate. Infatti, sebbene i peptidi neurovascolari vengano rilasciati contemporaneamente dalle terminazioni periferiche delle fibre nervose sensoriali, spesso svolgendo tra loro un ruolo vaso- e neuroattivo ridondante, i farmaci di cui disponiamo al momento, o che sono in fase di sperimentazione clinica, sono in grado di inattivare solo uno dei peptidi neurovascolari o il rispettivo recettore, lasciando pertanto inalterate le funzioni vasoattive e algogene dei rimanenti peptidi. Ne risulta quindi solo un parziale contenimento delle disfunzioni neurovascolari complessive, a discapito della piena efficacia della terapia nel paziente che riceve il trattamento.
Il problema da risolvere è pertanto l’identificazione di un composto in grado di inibire le funzioni non di uno ma, contemporaneamente, di più peptidi rilasciati dalle terminazioni nervose afferenti al fine di implementare l’efficacia della terapia dei disturbi neurovascolari.
L’epigenetica è la scienza che studia i meccanismi che regolano l’espressione genica attraverso il cambiamento della conformazione della struttura della cromatina. Un meccanismo fondamentale per la regolazione della struttura cromatinica è l’acetilazione degli istoni. Esistono enzimi che acetilano gli istoni (istone acetil transferasi, HAT) ed enzimi che de-acetilano gli istoni (istone deacetilasi, HDAC). Al momento sono conosciute 11 HDAC coinvolte nella deacetilazione istonica vera e propria. Recentemente alcuni composti inibitori delle HDAC sono stati approvati per il trattamento di patologie neoplastiche quali il linfoma cutaneo a cellule T o il mieloma multiplo. Altri potenziali impieghi degli inibitori delle HDAC sono quelli relativi al trattamento di patologie quali le distrofie muscolari o l’atrofia muscolare spinale in cui l’espressione di un gene specifico è alterata o deficitaria. Tali composti, infatti, bloccando la deacetilazione da parte delle HDAC, causano iperacetilazione istonica che porta a de-condensazione della cromatina e conseguente promozione dell’espressione genica. In linea con questi dati, la letteratura insegna che l’inibizione delle HDAC aumenta l’espressione di peptidi neurovascolari quali CGRP (Cephalalgia, 2010, 31:614-624) e PACAP (Oncol. Rep., 2011, 25:245-52; J. Mol. Neurosci., 2014, 54:526-34). Pertanto, l’esperto del settore non trova alcun insegnamento nello stato deN’arte che gli inibitori delle HDAC riducano l’espressione e le funzioni dei peptidi neurovascolari.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Abbiamo ora inaspettatamente trovato, utilizzando vari tipi di inibitori delle HDAC quali quelli appartenenti alla classe dei derivati dell’acido idrossamico (Givinostat/ITF2357 e Panobinostat/LBH589) o benzamidici (Entinostat/MS-275), che il trattamento prolungato con tali composti causa una riduzione dell’espressione del peptide neurovascolare CGRP, delle due subunità RAMP-1 e CLR che compongono il suo recettore, del peptide neurovascolare VIP. Tale riduzione avviene nel ganglio del trigemino sia di ratti naïve (Fig. 1) che di ratti esposti per 30 gg a somministrazioni giornaliere di eletriptan (Fig. 2), quest’ultimo essendo un modello precedentemente descritto di cefalea cronica causata dal rilascio eccessivo di peptidi neurovascolari (PAIN, 2018;159:1980-1988). Inaspettatamente l’esposizione agli inibitori delle HDAC porta ad una riduzione dell’espressione anche del peptide neurovascolare PACAP e dei suoi recettori VPAC1, VPAC2 e PACI nel trigemino dei ratti naïve (Fig. 3) e di quelli esposti al modello di cefalea cronica da eletriptan (Fig. 4). In linea con questi dati abbiamo inoltre inaspettatamente trovato che l’esposizione cronica a HDAC inibitori riduce i livelli di CGRP nel sangue prelevato dalla vena giugulare di ratti esposti a capsaicina orale come classico stimolo per il rilascio di CGRP (Fig. 5). E’ anche noto che l’esposizione della cute a capsaicina provoca vasodilatazione causata dal rilascio di CGRP dalle afferenze sensitive del derma (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 325:248-55). In linea con questa nozione e con i nostri dati sull’inaspettato effetto repressivo degli HDAC inibitori sull’espressione di peptidi neurovascolari, abbiamo trovato che il trattamento co HDAC inibitori sopprime la vasodilatazione indotta da capsaicina nella cute dell’orecchio di ratti esposti cronicamente a eletriptan come modello di cefalea cronica (Fig. 6). In quest’ultimo modello abbiamo inoltre valutato l’effetto degli inibitori dell’ HDAC sul dolore cefalico misurato analizzando l’allodinia periorbitaria. Abbiamo inaspettatamente trovato che il trattamento con HDAC inibitori riduce notevolmente l’allodinia nel modello di cefalea cronica indotta da eletriptan (Fig. 7). In tale modello è riportato che la produzione eccessiva di CGRP causa nei ratti fotofobia (Cephalalgia, 2017, 37:560-570), un classico sintomo presente negli individui con disturbi neurovascolari. In linea con questa nozione e con i nostri dati sull’effetto repressivo degli HDAC inibitori sull’espressione di peptidi neurovascolari, abbiamo inaspettatamente trovato che il trattamento cronico con HDAC inibitori sopprime la fotofobia nei ratti esposti a eletriptan come modello di cefalea cronica (Fig. 8).
Secondo l'invenzione i composti inibitori delle istone deacetilasi possono essere formulati come fiale, polveri, compresse, capsule, compresse e capsule a lento rilascio, cerotti, sciroppi, sospensioni, gocce e complessi lipidici.
Secondo l'invenzione i composti inibitori delle istone deacetilasi possono essere somministrati per via endovenosa, endoarteriosa, intramuscolare, orale, rettale, sublinguale, sottocutanea e transdermica. Le quantità di principio attivo da somministrare sono quelle già comunemente impiegate per questo tipo di farmaci, ad esempio 10-1000 mg/die.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1. Effetto degli inibitori delle HDAC sull’espressione basale di CGRP e suo recettore e di VIP. La figura mostra i livelli di espressione (mRNA) del peptide neurovascolare CGRP, delle componenti proteiche RAMP-1 e CLR che compongono il suo recettore, e del peptide VIP nel ganglio trigemino di ratti controllo o esposti per 15 gg a somministrazioni orali giornaliere di 2,5 mg/kg di inibitori delle HDAC appartenenti alla classe dei derivati dell’acido idrossamico (Givinostat/ITF2357 e Panobinostat/LBH589) o benzamidici (Entinostat/MS-275).
Figura 2. Effetto degli inibitori delle HDAC sull’espressione di CGRP e suo recettore in un modello sperimentale di cefalea cronica. La figura mostra i livelli di espressione (mRNA) del peptide neurovascolare CGRP e delle due componenti proteiche RAMP-1 e CLR che compongono il suo recettore nel ganglio trigemino di ratti controllo o esposti per 30 gg a somministrazioni orali giornaliere di eletriptan (0.8 mg/kg) in assenza o presenza di un cotrattamento dal gg 15 con somministrazioni orali giornaliere di 2,5 mg/kg di inibitori delle HDAC appartenenti alla classe dei derivati dell’acido idrossamico (Givinostat/ITF2357 e Panobinostat/LBH589) o benzamidici (Entinostat/MS-275).
Figura 3. Effetto degli inibitori delle HDAC sull’espressione basale di PACAP e suoi recettori. La figura mostra i livelli di espressione (mRNA) del peptide neurovascolare PACAP e dei suoi recettori VPAC1, VPAC2 e PAC1 nel ganglio trigemino di ratti controllo o esposti per 15 gg a somministrazioni orali giornaliere di 2,5 mg/kg di inibitori delle HDAC appartenenti alla classe dei derivati dell’acido idrossamico (Givinostat/ITF2357 e Panobinostat/LBH589) o benzamidici ( E nti nostat/M S-275) .
Figura 4. Effetto degli inibitori delle HDAC sull’espressione di PACAP e suoi recettori in un modello sperimentale di cefalea cronica. La figura mostra i livelli di espressione (mRNA) del peptide neurovascolare PACAP e dei suoi recettori VPAC1, VPAC2 e PAC1 nel ganglio trigemino di ratti controllo o esposti per 30 gg a somministrazioni orali giornaliere di eletriptan (0.8 mg/kg) in assenza o presenza di un cotrattamento dal gg 15 con somministrazioni orali giornaliere di 2,5 mg/kg di inibitori delle HDAC appartenenti alla classe dei derivati dell’acido idrossamico (Givinostat/ITF2357 e Panobinostat/LBH589) o benzamidici (Entinostat/MS-275).
Figura 5. Effetto degli inibitori delle HDAC sui livelli plasmatici di CGRP indotti da capsaicina in un modello di cefalea cronica . La figura mostra i livelli di CGRP nel sangue prelevato dalla vena giugulare di ratti esposti a capsaicina orale (1 mg/3 min) e pretrattati per 30 gg con somministrazioni orali giornaliere di eletriptan (0.8 mg/kg) in assenza o presenza di un cotrattamento dal gg 15 con somministrazioni orali giornaliere di 2,5 mg/kg di inibitori delle HDAC appartenenti alla classe dei derivati dell’acido idrossamico (Givinostat/ITF2357 e Panobinostat/LBH589) o benzamidici (Entinostat/MS-275).
Figura 6. Effetto degli inibitori delle HDAC sulla vasodilatazione indotta da capsaicina in un modello sperimentale di cefalea cronica. La figura mostra i livelli di vasodilatazione (flusso ematico) nella cute deN’orecchio di ratti esposti a capsaicina topica (2 mg) e pretrattati per 30 gg con somministrazioni orali giornaliere di eletriptan (0.8 mg/kg) in assenza o presenza di un cotrattamento dal gg 15 con somministrazioni orali giornaliere di 2,5 mg/kg di inibitori delle HDAC appartenenti alla classe dei derivati dell’acido idrossamico (Givinostat/ITF2357 e Panobinostat/LBH589) o benzamidici (Entinostat/MS-275).
Figura 7. Effetto degli inibitori delle HDAC sul dolore cefalico in un modello sperimentale di cefalea cronica. La figura mostra i livelli di allodinia periorbitaria (Von Frey test) di ratti appartenenti al gruppo controllo o esposti per 30 gg a somministrazioni orali giornaliere di eletriptan (0.8 mg/kg) in assenza o presenza di un contrattamento dal gg 15 con somministrazioni orali giornaliere di 2,5 mg/kg di inibitori delle HDAC appartenenti alla classe dei derivati dell’acido idrossamico (Givinostat/ITF2357 e Panobinostat/LBH589) o benzamidici (Entinostat/MS-275).
Figura 8. Effetto degli inibitori delle HDAC sulla fotofobia in un modello sperimentale di cefalea cronica. La figura mostra i livelli di fotofobia di ratti appartenenti al gruppo controllo o esposti per 30 gg a somministrazioni orali giornaliere di eletriptan (0.8 mg/kg) in assenza o presenza di un contrattamento dal gg 15 con somministrazioni orali giornaliere di 2,5 mg/kg di inibitori delle HDAC appartenenti alla classe dei derivati dell’acido idrossamico (Givinostat/ITF2357 e Panobinostat/LBH589) o benzamidici (Entinostat/MS-275).
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti inibitori degli enzimi istone deacetilasi e loro formulazioni farmaceutiche per l’uso nell’inibire le funzioni dei peptidi neurovascolari.
- 2. Composti inibitori degli enzimi istone deacetilasi per l’uso secondo la rivendicazione 1 nel caso detti inibitori siano derivati dell’acido idrossamico.
- 3. Composto inibitore degli enzimi istone deacetilasi per l’uso secondo la rivendicazione 1 nel caso detto inibitore sia il panobinostat (LBH589)
- 4. Composto inibitore degli enzimi istone deacetilasi per l’uso secondo la rivendicazione 1 nel caso detto inibitore sia il givinostat (ITF2357).
- 5. Composti inibitori degli enzimi istone deacetilasi per l’uso secondo la rivendicazione 1 nel caso detti inibitori siano derivati benzamidici.
- 6. Composti inibitori degli enzimi istone deacetilasi secondo ogni precedente rivendicazione per l’uso in cui le funzioni da inibire siano mediate dal CGRP e i suoi recettori.
- 7. Composti inibitori degli enzimi istone deacetilasi secondo ogni precedente rivendicazione per l’uso in cui le funzioni da inibire siano mediate dal PACAP e i suoi recettori.
- 8. Composti inibitori degli enzimi istone deacetilasi secondo ogni precedente rivendicazione per l’uso nella prevenzione e trattamento di almeno una patologia neurovascolare in un individuo.
- 9. Composti inibitori degli enzimi istone deacetilasi per l’uso secondo la rivendicazione 8 nel caso detta patologia neurovascolare sia emicrania con e senza aura, emicrania cronica, emicrania emiplegica, cefalea a grappolo episodica, cefalea a grappolo cronica, cefalea post-traumatica, cefalea tensiva, cefalea da abuso di medicamenti sintomatici.
- 10. Composti inibitori degli enzimi istone deacetilasi per l’uso secondo le rivendicazioni 8 e 9 nel caso detti inibitori vengano somministrati in combinazione ad almeno un altro medicamento utilizzato per trattare dette patologie.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000005762A IT201900005762A1 (it) | 2019-04-16 | 2019-04-16 | Terapia dei disturbi neurovascolari |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000005762A IT201900005762A1 (it) | 2019-04-16 | 2019-04-16 | Terapia dei disturbi neurovascolari |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT201900005762A1 true IT201900005762A1 (it) | 2020-10-16 |
Family
ID=67809550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102019000005762A IT201900005762A1 (it) | 2019-04-16 | 2019-04-16 | Terapia dei disturbi neurovascolari |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT201900005762A1 (it) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090076021A1 (en) * | 2006-02-27 | 2009-03-19 | Plato Craig F | Therapeutic combinations and methods for cardiovascular improvement and treating cardiovascular disease |
-
2019
- 2019-04-16 IT IT102019000005762A patent/IT201900005762A1/it unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090076021A1 (en) * | 2006-02-27 | 2009-03-19 | Plato Craig F | Therapeutic combinations and methods for cardiovascular improvement and treating cardiovascular disease |
Non-Patent Citations (10)
| Title |
|---|
| CEPHALALGIA, vol. 31, 2010, pages 614 - 624 |
| CEPHALALGIA, vol. 37, 2017, pages 560 - 570 |
| ELSE EISING ET AL: "Epigenetic mechanisms in migraine: a promising avenue?", BMC MEDICINE, BIOMED CENTRAL LTD., LONDON, GB, vol. 11, no. 1, 4 February 2013 (2013-02-04), pages 26, XP021142177, ISSN: 1741-7015, DOI: 10.1186/1741-7015-11-26 * |
| J. MOL. NEUROSCI., vol. 54, 2014, pages 526 - 34 |
| J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 325, 2008, pages 248 - 55 |
| LI YUANCHAO ET AL: "Valproate ameliorates nitroglycerin-induced migraine in trigeminal nucleus caudalis in rats through inhibition of NF-kB", JOURNAL OF HEADACHE AND PAIN, SPRINGER VERLAG ITALIA, MILAN, IT, vol. 17, no. 1, 6 May 2016 (2016-05-06), pages 1 - 9, XP035679422, ISSN: 1129-2369, [retrieved on 20160506], DOI: 10.1186/S10194-016-0631-Z * |
| ONCOL. REP., vol. 25, 2011, pages 245 - 52 |
| PAIN, vol. 159, 2018, pages 1980 - 1988 |
| THOMAS AAGAARD RASMUSSEN ET AL: "Comparison of HDAC inhibitors in clinical development: Effect on HIV production in latently infected cells and T-cell activation", HUMAN VACCINES & IMMUNOTHERAPEUTICS, vol. 9, no. 5, 1 May 2013 (2013-05-01), pages 993 - 1001, XP055134827, ISSN: 2164-5515, DOI: 10.4161/hv.23800 * |
| TIETJEN GRETCHEN E ET AL: "Childhood Maltreatment in the Migraine Patient", CURRENT TREATMENT OPTIONS IN NEUROLOGY, SPRINGER US, BOSTON, vol. 18, no. 7, 18 May 2016 (2016-05-18), pages 1 - 15, XP035989485, ISSN: 1092-8480, [retrieved on 20160518], DOI: 10.1007/S11940-016-0415-4 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gomathi et al. | Drug studies on Rett syndrome: from bench to bedside | |
| Paladini et al. | Chronic pain in the elderly: the case for new therapeutic strategies | |
| Lado et al. | How do seizures stop? | |
| Varon | Treatment of acute severe hypertension: current and newer agents | |
| ES2537387T3 (es) | Método de uso de inhibidores de la recaptación de la dopamina y sus análogos para el tratamiento de los síntomas de la diabetes y el retraso o la prevención de las afecciones patológicas asociadas con la diabetes | |
| GB2479153A (en) | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) in the treatment of epilepsy | |
| US20190142773A1 (en) | Use of hdac inhibitors for treatment of cardiac rhythm disorders | |
| Mazzocchetti et al. | Low doses of Perampanel protect striatal and hippocampal neurons against in vitro ischemia by reversing the ischemia-induced alteration of AMPA receptor subunit composition | |
| US20100144885A1 (en) | Histone acetyl transferase activators and histone deacetylase inhibitors in the treatment of alcoholism | |
| Caulder et al. | Activation of group 2 metabotropic glutamate receptors reduces behavioral and electrographic correlates of pilocarpine induced status epilepticus | |
| Khan et al. | Pharmacological management of acute endodontic pain | |
| WO2019224824A1 (en) | Cannabis-based compositions for the treatment of autistic spectrum disorders | |
| IT201900005762A1 (it) | Terapia dei disturbi neurovascolari | |
| Umemoto et al. | Wogonin attenuates the deleterious effects of traumatic brain injury in anesthetized Wistar rats | |
| Sander et al. | Neural mechanisms in nitric-oxide-deficient hypertension | |
| PT1628652E (pt) | Combinação do modafinil analéptico e um antidepressivo para o tratamento da depressão | |
| BR112020013820A2 (pt) | inibidores de pde10a para tratamento de sintomas negativos e comprometimentos cognitivos em um paciente sofrendo de esquizofrenia | |
| Smucny et al. | Acute administration of Δ9 tetrahydrocannabinol does not prevent enhancement of sensory gating by clozapine in DBA/2 mice | |
| RU2664693C1 (ru) | Способ предоперационной подготовки пациентов к офтальмологическим операциям | |
| US20170105952A1 (en) | Histone acetyl transferase activators and histone deacetylase inhibitors in the treatment of alcoholism | |
| US10265300B2 (en) | Methods of treating seizure disorders | |
| US8835503B2 (en) | Pharmaceutical composition containing GLUR2-lacking AMPAR antagonist for preventing or treating psychiatric illnesses | |
| Harwood et al. | Clinical aspects of motor neurone disease | |
| d'Amours et al. | Perioperative drugs and postoperative pain management | |
| Truong et al. | Myoclonus and parkinsonism |