IT201800011128A1 - Procedimento per l'estrazione di principi attivi da Cannabis - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
“Procedimento per l'estrazione di principi attivi da Cannabis”
TESTO DELLA DESCRIZIONE
Campo dell’invenzione
La presente descrizione riguarda un procedimento per l'estrazione di principi attivi da Cannabis.
Sfondo dell’invenzione
Recentemente, la legislazione italiana ha considerato la possibilità di un utilizzo medico regolamentato della Cannabis nell’ambito della terapia del dolore, per contrastare nausea e vomito causati da chemioterapia e radioterapia, come stimolante dell’appetito nella cachessia, nell’anoressia, in pazienti inappetenti oncologici o affetti da AIDS e in un paio di ulteriori condizioni patologiche, ovvero il glaucoma e la sindrome di Gilles de la Tourette.
Nel fitocomplesso della Cannabis sono presenti oltre 500 molecole differenti di cui un centinaio appartenenti alla classe chimica dei cannabinoidi. Le molecole di maggiore interesse dal punto di vista medico sono il delta-9-tetraidrocannabinolo ("THC") e il cannabidiolo ("CBD") nelle forme decarbossilate.
Ad oggi sono state identificate nell'organismo umano due isoforme di recettori dei cannabinoidi: i recettori di tipo CB1 e i recettori di tipo CB2. I recettori di tipo CB1 sono diffusi ubiquitariamente nel cervello, dove presentano concentrazioni elevate soprattutto in alcune aree che sono correlate alle molte azioni cliniche della Cannabis. I recettori di tipo CB2, sono solo parzialmente presenti nel cervello, ma risultano più diffusi in periferia, dove dimostrano un’azione sulla funzione immunitaria e sull’infiammazione.
Il THC agisce prevalentemente attraverso i recettori di tipo CB1 e il CBD esercita una certa azione sui recettori di tipo CB2. Da tali conoscenze derivano alcune rilevanti conseguenze cliniche: l’azione sul dolore è più potente quando si associano THC e CBD, piuttosto che attraverso la somministrazione di THC da solo, e la presenza di CBD riduce gli effetti psicomimetici del THC, riducendone il rischio di abuso. Ne consegue che è molto importante conoscere il contenuto quali-quantitativo almeno dei due principali cannabinoidi sopra menzionati presenti nelle formulazioni che vengono somministrate al paziente.
L’unico medicinale di origine industriale a base di Cannabis che attualmente ha ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio è il Sativex spray per il trattamento della spasticità dovuta alla sclerosi multipla. Ogni dose di spray contiene 2,7 mg di THC e 2,5 mg di CBD, con una dose massima giornaliera di 32,4 mg di THC e 30 mg di CBD.
La legislazione vigente in Italia prevede che la somministrazione della Cannabis ad uso medico possa avvenire per via orale o per via inalatoria. Per quanto concerne le preparazioni galeniche, relativamente alla via di somministrazione orale, la forma farmaceutica da considerare come prima scelta è il decotto, ma è anche prevista la somministrazione sotto forma di olio. La via di somministrazione inalatoria è da prendere in considerazione qualora la somministrazione orale non produca gli effetti farmacologici desiderati o quando il medico curante lo ritenga opportuno.
Con riferimento al decotto è stato osservato che i cannabinoidi acidi sono maggiormente presenti dei corrispondenti cannabinoidi decarbossilati, conseguentemente con il decotto i pazienti non assumono una quantità di THC e CBD utile a fini medici posto che usualmente vengono assunti al massimo 500 ml di decotto/die. Un'analisi quantitativa del contenuto di TCH e CBD per decotti preparati in base alle indicazioni fornite dal Ministero della Salute (100 mg di Cannabis ogni 100 ml di acqua) ha infatti fornito i dati riportati in tabella 1 e permesso di calcolare un rapporto tra la frazione acida e quella decarbossilata mediamente pari a 2,30±0,218 per il THC e 4,85±0,315 per il CBD.
Tabella 1
<1 >Cannabinolo (CBN)
Per quanto riguarda le preparazioni oleose ad uso orale, le metodiche attualmente note ed utilizzate per l’allestimento di preparazioni galeniche a base di Cannabis sono sostanzialmente tre: quella denominata “Romano-Hazekamp”, quella denominata “Citti-Cannazza” e quella denominata “SIFAP”.
Le prime due metodiche prevedono che la Cannabis venga preventivamente sminuzzata e poi miscelata con olio di oliva. La miscela ottenuta viene dunque riscaldata (per due ore in un bagno di acqua bollente per il metodo “Romano-Hazekamp”, per due ore a 110 °C per il metodo “Citti-Cannazza”) e poi filtrata per ottenere l’estratto oleoso.
Il metodo “SIFAP” prevede invece che la Cannabis venga sminuzzata e poi preriscaldata a 115° C per 40 minuti. Per il preriscaldamento la droga viene distribuita in uno strato di altezza di 1 cm. Successivamente la Cannabis viene trasferita nell’olio di oliva ed ulteriormente frantumata con un turbormulsore per 3 minuti. La miscela di Cannabis ed olio di oliva viene dunque riscaldata in un bagno di acqua bollente per 40 minuti, filtrata ed addizionata di butilidrossituoluene (BHT) allo 0,02%.
Tutte le metodiche in questione prevedono che il rapporto peso (g)/volume (ml) tra droga e solvente sia pari a 0,1:1.
In base a quanto riportato in letteratura, se si analizzano i quantitativi di molecole attive che è possibile ottenere applicando le tre metodiche di cui sopra si ottengono, per la varietà di Cannabis FM2, i seguenti risultati (tabella 2):
Tabella 2
Il metodo più efficace, quello denominato “SIFAP”, consente al massimo di ottenere un olio il cui titolo in THC è pari a 0,37% ± 0,08 (3,38 mg/ml) ed il titolo in CBD è pari a 0,70% ± 0,19 (6,40 mg/ml).
I procedimenti noti per l'estrazione di THC e CBD dalla Cannabis sotto forma di olio non consentono dunque un'estrazione significativa dei suddetti principi attivi.
Sommario dell’invenzione
Tenendo in considerazione queste premesse, è quindi sentita la necessità di mettere a punto un procedimento di estrazione di TCH e CBD dalla Cannabis che superi i suddetti svantaggi, consentendo una produzione industriale di tali principi attivi per il rispettivo uso in medicina.
In accordo con l’invenzione, il suddetto scopo è ottenuto grazie alla soluzione specificatamente richiamata nelle rivendicazioni allegate, che costituiscono parte integrale della presente descrizione.
Una forma di attuazione della presente invenzione concerne un procedimento per l'estrazione di delta-9-tetraidrocannabinolo (TCH) e cannabidiolo (CBD) da infiorescenze di Cannabis, in cui il procedimento comprende le seguenti fasi:
(i) triturare le infiorescenze di Cannabis, ottenendo una massa triturata;
(ii) preriscaldare la massa triturata in stufa ad una temperatura compresa tra 120 e 145 °C, in cui la massa triturata sottoposta a preriscaldamento ha uno spessore inferiore o uguale a 5 mm, ottenendo una massa triturata preriscaldata;
(iii) miscelare la massa triturata preriscaldata con un solvente lipofilo, ottenendo una miscela solido-liquido;
(iv) riscaldare la miscela solido-liquido in un bagno ad acqua bollente;
(v) separare dalla miscela solido-liquido riscaldata una fase liquida lipofila ed una fase solida,
dove la fase liquida lipofila contiene THC e CBD.
La presente descrizione concerne altresì una formulazione solida contenente TCH e CBD, in cui la formulazione solida comprende una matrice solida e una fase liquida lipofila contenente THC e CBD, in cui la fase liquida lipofila contenente THC e CBD è ottenuta attuando il suddetto procedimento.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Nella seguente descrizione, sono presentati numerosi dettagli specifici per fornire una comprensione completa delle forme di realizzazione. Le forme di realizzazione possono essere attuate in pratica senza uno o più dei dettagli specifici, o con altri procedimenti, componenti, materiali, ecc. In altri casi, strutture, materiali, od operazioni ben noti non sono mostrati o descritti in dettaglio per evitare di oscurare certi aspetti delle forme di realizzazione.
In tutta la presente specificazione, il riferimento ad “una forma di realizzazione” o “forma di realizzazione” significa che una particolare peculiarità, struttura, o caratteristica descritta in connessione con la forma di realizzazione è inclusa in almeno una forma di realizzazione. Quindi, la comparsa delle espressioni “in una certa forma di realizzazione” od “in una forma di realizzazione” in vari siti in tutta la presente specificazione non fa necessariamente sempre riferimento alla stessa forma di realizzazione. Inoltre, le particolari peculiarità, strutture, o caratteristiche possono essere combinate in qualsiasi modo adatto in una o più forme di realizzazione.
I titoli qui utilizzati servono semplicemente per convenienza e non interpretano lo scopo od il significato delle forme di realizzazione.
La presente descrizione concerne un procedimento di estrazione dei principi attivi delta-9-tetraidrocannabinolo (TCH) e cannabidiolo (CBD) in forma decarbossilata da infiorescenze di Cannabis ottenendo al termine del procedimento un'estrazione pressoché quantitativa di tali principi attivi.
In una forma di attuazione, il procedimento oggetto della presente descrizione comprende le seguenti fasi:
(i) triturare le infiorescenze di Cannabis, ottenendo una massa triturata;
(ii) preriscaldare la massa triturata in stufa ad una temperatura compresa tra 120 e 145 °C, in cui la massa triturata sottoposta a preriscaldamento ha uno spessore inferiore o uguale a 5 mm, ottenendo una massa triturata preriscaldata;
(iii) miscelare la massa triturata preriscaldata con un solvente lipofilo, ottenendo una miscela solido-liquido;
(iv) riscaldare la miscela solido-liquido in un bagno ad acqua bollente;
(v) separare dalla miscela solido-liquido riscaldata una fase liquida lipofila ed una fase solida,
dove la fase liquida lipofila contiene THC e CBD.
In una forma di attuazione, il solvente lipofilo è selezionato fra olio di oliva vergine ed un olio vegetale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente olio vergine di oliva.
In una forma di attuazione, la fase (iii) di miscelazione della massa triturata preriscaldata con un solvente lipofilo è realizzata in un rapporto peso (g)/volume (ml) compreso nell'intervallo tra 0,1:1 e 0,3:1, preferibilmente pari a 0,2:1.
In una forma di attuazione, la separazione della fase (v) prevede di sottoporre ad un'operazione di torchiatura la miscela solido-liquido riscaldata e/o di filtrare la miscela solido-liquido riscaldata con un filtro avente un diametro dei pori compreso tra 0,45 micrometri e 3 millimetri.
In una forma di attuazione, la fase (iv) di riscaldamento è condotta per un periodo di tempo compreso tra 30 e 120 minuti, preferibilmente pari a 60 minuti.
In una forma di attuazione, la fase (ii) di preriscaldamento è condotta ad una temperatura di 140 °C per un periodo di tempo compreso tra 20 e 45 minuti, preferibilmente 30 minuti.
In una forma di attuazione, al termine della fase (iv) la miscela solido-liquido riscaldata è lasciata raffreddare, preferibilmente per un periodo di tempo compreso tra 10 e 40 minuti.
La presente descrizione concerne inoltre una formulazione solida contenente TCH e CBD, in cui la formulazione solida comprende una matrice solida e una fase liquida lipofila contenente THC e CBD, in cui la fase liquida lipofila contenente THC e CBD è ottenuta attuando il procedimento sopra descritto.
In una forma di attuazione, la matrice solida è costituita da eccipienti ad uso orale in grado di gelificare o adsorbire la fase liquida lipofila contenente TCH e CBD. In una forma preferita di attuazione, la matrice solida è selezionata tra silice, amido, talco, magnesio stearato od una miscela delle stesse, preferibilmente silice.
In una forma di attuazione, la matrice solida è presente rispetto alla fase liquida lipofila contenente TCH e CBD in un rapporto in peso compreso tra 1:5 e 1:70, preferibilmente pari a 1:50.
In una forma di attuazione, la formulazione solida è incapsulata in una capsula di gelatina ad uso farmaceutico, oppure è pressata in forma di compressa, opzionalmente rivestita con un film di rivestimento farmaceuticamente accettabile.
Le fasi liquide lipofile ottenute con il procedimento qui descritto sono state analizzate al fine di determinare la quantità di THC e CBD sia in forma acida sia in forma decarbossilata. In base ai risultati ottenuti, riprodotti nella tabella 5, è possibile affermare che il preriscaldamento della droga vegetale è molto utile per ottenere fasi liquide lipofile in cui le molecole presenti siano per la maggior parte nella forma decarbossilata e dunque di interesse farmacologico.
In quanto alle condizioni applicate per il preriscaldamento i risultati migliori sono stati ottenuti applicando un riscaldamento più intenso per un tempo più breve (140 °C per 30 minuti) piuttosto che un riscaldamento più blando per un tempo più prolungato (115 °C per 40 minuti).
È stato peraltro osservato che lo spessore della droga sottoposta a preriscaldamento gioca un ruolo importante sulla quantità di TCH e specialmente di CBD estratti in forma decarbossilata. In particolare è stato osservato che sottoponendo a preriscaldamento in stufa uno spessore di droga non maggiore di 5 mm si ottengono risultati migliori in termini di TCH e specialmente di CBD estratti in forma decarbossilata. Spessori superiori di droga comportano invece una maggiore presenza di molecole attive in forma acida. In particolare è stato determinato sperimentalmente che se lo spessore della droga vegetale è maggiore di 5 mm la quantità di molecole in forma acida, specialmente di CBD, può aumentare fino a 10 volte.
In quanto al bagno d'acqua bollente, i risultati ottenuti permettono di affermare che la sua durata non influenza in modo considerevole il contenuto in molecole attive del prodotto finito.
Se si prende in considerazione il rapporto tra droga e solvente lipofilo e la concentrazione in molecole attive nella fase liquida lipofila ottenuta al termine del procedimento qui descritto è possibile affermare che, raddoppiando la quantità di droga utilizzata ed a parità delle altre condizioni, la concentrazione di THC e CBD nella fase liquida lipofila aumenta più del doppio. Infatti, i rapporti tra il THC ottenuto con i metodi β ed il THC ottenuto con i metodi α è maggiore di 2, lo stesso per il CBD. Dunque i metodi della serie β permettono un'estrazione più efficiente di THC e CBD.
Il procedimento di estrazione di TCH e CBD qui descritto permette mediamente di ottenere 8,04 mg/ml di THC e 13,05 mg/ml di CBD, entrambi in forma decarbossilata. Si tratta di valori significativamente più elevati rispetto a quanto ottenibile con l'estrazione in fase acquosa (decotto) e in fase oleosa secondo i metodi attualmente noti, ossia "Romano-Hazekamp", "Citti-Cannazza" e "SIFAP". L’elevato tenore in molecole attive in forma decarbossilata delle fasi liquide lipofile ottenute con il procedimento oggetto della presente descrizione permette sia una riduzione dei quantitativi di materia prima da utilizzare e conseguentemente dei relativi costi di acquisto, sia un minore volume di preparazione da somministrare ai pazienti per ottenere il dosaggio desiderato.
Per quanto concerne la valutazione della stabilità delle preparazioni allestite è possibile sottolineare che, per le preparazioni lipofile, la conservazione in frigorifero non è necessaria almeno per brevi periodi. Questo comporta una notevole agevolazione per i pazienti nella gestione della terapia prescritta.
Inoltre, dato che l’incapsulamento della fase liquida lipofila non ne ha inficiato la stabilità, questa forma farmaceutica rappresenta quella di elezione per la somministrazione ai pazienti sia poiché l’opercolo maschera le sgradevoli caratteristiche organolettiche dei principi attivi, sia perché rende la formulazione più facilmente manipolabile e trasportabile tanto a livello di preparazione industriale quanto da parte dei pazienti.
Materiali e Metodi
Materiali per l’allestimento delle preparazioni galeniche
Tutte le preparazioni galeniche descritte sono state allestite con infiorescenze di Cannabis di tipo FM2 destinata all’uso tecnologico di ricerca, acquistata presso Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze, il cui titolo in molecole attive era, prima dell’esecuzione degli esperimenti (maggio 2017), pari a 0,40±0,02% per il THC, 5,74%±0,18% per il THCA, 0,29%±0,03% per il CBD, 8,70%±0,17% per il CBDA. Conseguentemente il TCH totale, calcolato con la formula %THC tot = %THC (0,877 x %THCA), era pari al 5,43%±0,15% ed il CBD totale, calcolato con la formula %CBD tot = %CBD (0,877 x %CBDA), era pari a 7,92%±0,18%. Alla fine degli esperimenti (giugno 2018) il titolo della droga vegetale, calcolato allo stesso modo, è stato rivalutato ed è risultato essere pari a 2,54%±0,33% per il THC, 2,97%±0,41% per il THCA, 1,71%±0,26% per il CBD, 6,29%±0,72% per il CBDA. Conseguentemente il TCH totale era pari al 5,14%±0,69% ed il CBD totale era pari a 7,23%±0,95.
Tutte le altre materie prime utilizzate per l’allestimento delle preparazioni galeniche di seguito descritte sono state acquistate presso un rivenditore di materie prime ad uso farmaceutico (Farmalabor s.r.l., Canosa di Puglia, Bari, Italia).
Prima dell’utilizzo della Cannabis per l’allestimento delle formulazioni di seguito descritte, la droga vegetale è stata macinata al fine di renderla omogenea.
Preparazione dell’olio
Per la preparazione dell’olio di Cannabis una quantità definita di FM2 è stata posta in un determinato volume di olio di oliva vergine in rapporto peso (g)/volume (ml) pari a 0,1:1 o 0,2:1. L’olio contenente le infiorescenze è stato dunque posto sotto agitazione in un bagno d'acqua bollente per tempi pari a 30, 60 o 120 minuti. L’olio è stato poi filtrato con l’ausilio di un torchio tramite cotone o garza di cotone idrofilo in modo da poterlo efficacemente separare delle infiorescenze di Cannabis ottenendo un prodotto liquido.
Prima della preparazione dell’olio, le infiorescenze sono state disposte in stato sottile (massimo 5 mm, preferibilmente compreso tra 1 e 2 mm) e poste in stufa per 30 minuti a 140 °C, 40 minuti a 115 °C oppure non hanno subito alcun trattamento termico. Il volume dei lotti allestiti è compreso tra 5 e 100 ml. In tabella 3 sono riassunte le condizioni operative applicate durante l’allestimento degli oli.
Tabella 3
Allestimento di forme farmaceutica ad uso orale
Con l’olio allestito tramite la metodica β-4 sono state allestite delle capsule rigide. In particolare, dopo aver aperto gli opercoli tramite l’ausilio di un’incapsulatrice manuale (Farmalabor, Optima Aluminium<®>), l’olio (in volumi variabili e compresi tra 0,100 e 0,400 ml) è stato erogato nel corpo delle capsule stesse tramite una pipetta (Gilson, Microman<®>). Il restante spazio all’interno degli opercoli è stato riempito con silice micronizzata anidra (in quantità variabile da 5 mg a 20 mg) e gli opercoli sono dunque stati chiusi. Le capsule così allestite non sono state rimosse dall’incapsulatrice che, ancora con le capsule in sede, è stata ribaltata di 180 gradi in modo che l’olio scivolasse verso la silice. Le capsule sono state lasciate riposare in questa posizione per 12 ore dopo di che sono state rimosse dall’incapsulatrice ed analizzate per valutarne uniformità di contenuto in base alle indicazioni della Farmacopea Europea (saggio 2.9.6 - EDQM, European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare. European Pharmacopoeia, 9th edition. Geneva: Council of Europe, 2010), nonché la stabilità.
Metodi di analisi dei principi attivi estratti L’analisi cromatografica è stata condotta tramite il Sistema UPLC Acquity® accoppiato ad uno spettrometro di massa TQD (Waters, Milan, Italy). La separazione cromatografica è stata eseguita con una colonna Acquity UPLC HSS T3 (2,1 x 30 mm, 1,8 µm; Waters, Milan, Italy) mantenuta a 30 °C. La separazione cromatografica è stata ottenuta attraverso un gradiente di fasi mobili A (acetonitrile e acqua in rapporto 70:30 0,05% di acido formico) e B (isopropanolo e acetonitrile in rapporto 80:20 0,05% di acido formico) a 0,4 ml/min. La condizione iniziale del gradiente era rappresentata dal 100% della soluzione A, dopo 3,5 minuti la fase mobile è stata portata linearmente al 100% di soluzione B e mantenuta tale per 1,5 minuti, quindi la colonna è stata riequilibrata alle condizioni iniziali per 1 minuto (tempo totale 6,0 minuti). L'autocampionatore è stato mantenuto a 10 °C, il volume di iniezione era pari a 10 μl. L'elaborazione dei dati e il controllo del sistema sono stati gestiti dal software MassLynx (Waters, Milano, Italia). La spettrometria di massa accoppiata è stata misurata in una modalità di ionizzazione positiva (ESI ) con un voltaggio capillare di 3,50 kV, una sorgente di temperatura di 150 °C e una temperatura di desolvatazione di 400 °C. Il flusso di azoto era rispettivamente di 800 L/h e 60 L/h per la desolvatazione e il cono.
Il monitoraggio degli ioni è stato eseguito in modalità di monitoraggio di reazioni multiple, con le transizioni di massa e le energie di collisione (CE) di seguito riportate: CBD 315.14 → 193.04, CE 25; CBD-d3 318.10 → 196.14, CE 25; THC 315.11 → 193.05, CE 25; THC-d3 318,19 → 196,12, CE 25; CBDA 359,15 → 219,07, CE 30; THCA 359,13 → 219,11, CEC 30; CBN 311,15 → 223,10, CE 20.
Tutte le soluzioni standard dei cannabinoidi necessarie per la costruzione della curva di calibrazione sono state diluite a concentrazioni comprese tra 1250 ng/ml e 5 ng/ml. Come standard interni sono stati utilizzati CBD-d3 e THC-d3.
Tutti i campioni da analizzare sono stati opportunamente diluiti in isopropanolo per ottenere una concentrazione finale adeguata all'intervallo della curva di calibrazione.
L’olio di oliva di grado farmaceutico, il CBD, il CBN, il CBDA, il cannabidiolo-d3 (CBD-d3), il THC, tetraidrocannabinolo-d3 (THC-d3) e l’isopropanolo di grado LC-MS sono stati acquistati da Sigma– Aldrich (Milano, Italia). Il THCA è stato acquistato da LGC (Milano, Italia). L’acetonitrile di grado LC-MS è stato acquistato da VWR (Milano, Italia). L’acqua di grado HPLC è stata prodotta con il sistema Elix accoppiato al sistema Synergy-UV per la purificazione dell’acqua (Merck Millipore, Milano, Italia).
Test di stabilità
Le fasi lipofile ottenute al termine del procedimento qui descritto e le capsule sono state testate ad intervalli regolari di tempo in seguito a conservazione in frigorifero (2-8 °C) ed a temperatura ambiente (15-25 °C) al fine di valutarne la stabilità.
In tabella 4 sono state riassunte le condizioni di conservazione dei campioni e le tempistiche di esecuzione dei test. Per ogni tipologia di preparazione sono stati testati almeno 3 lotti.
Tabella 4
RISULTATI
Fasi liquide lipofile
La tabella 5 riporta i quantitativi di THC, THCA, CBD e CBDA contenuti nella fasi liquide lipofile ottenute al termine del procedimento di estrazione qui descritto ed allestite con le diverse condizioni operative illustrate in tabella 3.
In base ai risultati ottenuti è possibile affermare che soltanto per i metodi che non prevedono un preriscaldamento della droga vegetale in stufa (α-1 e β-1), considerando la media del contenuto in molecole attive, il rapporto tra la frazione acida e quella decarbossilata risulta maggiore di 1. Per quanto concerne i metodi che invece prevedono il preriscaldamento, il quantitativo di molecole attive in forma acida è risultato maggiore per i metodi che prevedono l’applicazione di una temperatura pari a 115 °C per 40 minuti (α-2 e β-2) rispetto ai metodi che prevedono l’applicazione di una temperatura pari a 140°C per 30 minuti (α-3, α-4, α-5, β-3, β-4 e β-5).
Inoltre, in base ai risultati ottenuti, è possibile affermare che tendenzialmente la durata del bagno ad acqua bollente non influenza il contenuto in molecole attive del prodotto finito. Infatti non ci sono particolari differenze nel quantitativo di THC e CBD nelle fasi liquide lipofile allestite rispettivamente con i metodi da α-3 ad α-5 per il rapporto droga/solvente pari a 0,1:1, da β-3 ad β-5 per il rapporto droga/solvente pari a 0,2:1.
Per quanto riguarda il contenuto in molecole attive nelle fasi liquide lipofile allestite è possibile affermare che, a parità di condizioni di lavorazione applicate (tempo del bagno d'acqua bollente, temperatura e durata del preriscaldamento), il rapporto tra il THC ottenuto con i metodi β ed il THC ottenuto con i metodi α è mediamente pari a 2,2. Per quanto riguarda il CBD il rapporto in questione è mediamente pari a 2,4.
Tabella 5
In considerazione dei risultati ottenuti è stato valutato che la metodica più efficiente per l’allestimento degli oli fosse quella chiamata β-4. Le concentrazioni medie riportate nella tabella, in particolare per THC e CBD, permettono di asserire che l’estrazione della droga tramite la metodica in questione è stata particolarmente significativa. Considerando infatti il titolo della droga vegetale (sia prima dell’inizio che alla fine degli esperimenti), l’olio allestito avrebbe potuto al massimo contenere quantitativi di THC compresi tra 10,86 mg/ml e 10,28 mg/ml e quantitativi di CBD compresi tra 15,84 mg/ml e 14,46 mg/ml. L’olio allestito con la metodica β-4 contiene mediamente 8,04 mg/ml di THC e 13,05 mg/ml di CBD.
Forme farmaceutica ad uso orale
Le capsule allestite con la fase liquida lipofila preparata con il metodo β-4 ed analizzate con la metodica sopra riportata sono risultate essere uniformi in quanto al contenuto ed hanno dunque soddisfatto il saggio previsto dalla Farmacopea. Il quantitativo di fase liquida lipofila presente all’interno di ogni singola unità posologica si discostava infatti meno del 10% dal valore medio.
Test di stabilità
I test di stabilità eseguiti per la fase liquida lipofila realizzata con la metodica β-4 e per le capsule hanno dato ottimi risultati: la variazione del contenuto in molecole attive decarbossilate (il quantitativo delle forme acide negli oli è talmente ridotto da non essere significativo) è risultata essere inferiore al 10% in seguito a 180 giorni di conservazione in frigorifero e in seguito a 60 giorni di conservazione a temperatura ambiente.
Claims (11)
- Rivendicazioni 1. Procedimento per l'estrazione di delta-9-tetraidrocannabinolo (TCH) e cannabidiolo (CBD) da infiorescenze di Cannabis, in cui il procedimento comprende le seguenti fasi: (i) triturare le infiorescenze di Cannabis, ottenendo una massa triturata; (ii) preriscaldare la massa triturata in stufa ad una temperatura compresa tra 120 e 145 °C, in cui la massa triturata sottoposta a preriscaldamento ha uno spessore inferiore o uguale a 5 mm, ottenendo una massa triturata preriscaldata; (iii) miscelare la massa triturata preriscaldata con un solvente lipofilo, ottenendo una miscela solido-liquido; (iv) riscaldare la miscela solido-liquido in un bagno ad acqua bollente; (v) separare dalla miscela solido-liquido riscaldata una fase liquida lipofila ed una fase solida, dove la fase liquida lipofila contiene THC e CBD.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il solvente lipofilo è selezionato fra olio di oliva vergine ed un olio vegetale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente olio vergine di oliva.
- 3. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui nella fase (iii) la massa triturata preriscaldata è miscelata con il solvente lipofilo in un rapporto peso (g)/volume (ml) compreso nell'intervallo tra 0,1:1 e 0,3:1, preferibilmente pari a 0,2:1.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la separazione della fase (v) prevede di torchiare e/o filtrare la miscela solidoliquido riscaldata.
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la fase (iv) di riscaldamento è condotta per un periodo di tempo compreso tra 30 e 120 minuti, preferibilmente pari a 60 minuti.
- 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la fase (ii) di preriscaldamento è condotta ad una temperatura di 140 °C per un periodo di tempo compreso tra 20 e 45 minuti, preferibilmente 30 minuti.
- 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui al termine della fase (iv) la miscela solido-liquido riscaldata è lasciata raffreddare, preferibilmente per un periodo di tempo compreso tra 10 e 40 minuti.
- 8. Formulazione solida contenente TCH e CBD, in cui la formulazione solida comprende una matrice solida e una fase liquida lipofila contenente THC e CBD, in cui la fase liquida lipofila contenente THC e CBD è ottenuta attuando un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7.
- 9. Formulazione solida secondo la rivendicazione 8, in cui la matrice solida è selezionata tra silice, amido, talco, magnesio stearato od una miscela delle sostanze in questione, preferibilmente silice.
- 10. Formulazione solida secondo la rivendicazione 8 o la rivendicazione 9, in cui la matrice solida è presente nella formulazione solida rispetto alla fase liquida lipofila contenente TCH e CBD in un rapporto in peso compreso tra 1:5 e 1:70, preferibilmente pari a 1:50.
- 11. Formulazione solida secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 8 a 10, in cui la formulazione solida è incapsulata in una capsula di gelatina ad uso farmaceutico, oppure è pressata in forma di compressa, opzionalmente rivestita con un film di rivestimento farmaceuticamente accettabile.
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| IT102018000011128A IT201800011128A1 (it) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Procedimento per l'estrazione di principi attivi da Cannabis |
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Family Applications (1)
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2019
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|---|
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| N.N.: "Documento Condiviso SIFO-SIFAP Linee di indirizzo per l'utilizzo dei medicinali a base di cannabinoidi a carico del SSR", IL PENSIERO SCIENTIFICO EDITORE VOLUME 63 | SUPPL. 1 AL N. 5 2017, 1 May 2017 (2017-05-01), pages 1 - 42, XP055609222, Retrieved from the Internet <URL:http://www.bollettinosifo.it/r.php?v=2826&a=28560&l=332778&f=allegati/02826_2017_05/fulltext/Suppplemento%20SIFO%205-2017%201b.pdf> [retrieved on 20190726] * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3666280A1 (en) | 2020-06-17 |
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