IT201800004123A1 - Acque di vegetazione ed usi derivati - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
Annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo
“Acque di vegetazione ed usi derivati”
La presente invenzione ha per oggetto un fitocomplesso naturale ricco di composti polifenolici, in particolare ricco di idrossitirosolo e di oleuropeina aglicone (3,4-DHPA-EDA), derivato dalle acque di spremitura delle olive da olio (comunemente note come acque di vegetazione) e/o da sanse olearie residue del processo di molitura delle olive, per uso nella riduzione/attenuazione dei sintomi e/o degli effetti correlati associati a/causati dal diabete e/o dalle condizioni patologiche ad esso associato. STATO DELLA TECNICA
Il diabete è una malattia multiorgano causata da carenza di insulina dovuta alla disfunzione delle cellule beta pancreatiche e alla insulinoresistenza degli organi bersaglio.
Il diabete è la sesta causa di disabilità in tutto il mondo e porta a costi globali di sanità stimati a 825 miliardi di dollari. Infatti, a causa dell’attuale stile di vita, la diffusione del diabete è stimata in circa 415 milioni di persone colpite nel 2015 e dovrebbe aumentare a circa 642 milioni entro il 2040. Inoltre, si stima che altri 193 milioni di persone sono affetti da diabete non diagnosticato.
È stato dimostrato che una gestione intensiva dei livelli di glucosio riduce i rischi cardiovascolari e cerebrovascolari, in particolare, con riferimento alle complicanze microvascolari quali la retinopatia, la nefropatia e neuropatia che rappresentano le principali cause di morbidità e mortalità legate al diabete.
La cataratta rappresenta un'ulteriore complicanza del diabete che si manifesta nel 25% circa dei pazienti diabetici. La sua patogenesi è strettamente correlata all'iperglicemia cronica e si ritiene che un severo controllo dei livelli di glicemia sia fondamentale allo scopo di prevenirne lo sviluppo e/o la sua progressione. Inoltre, non va sottovalutato che la cataratta è una delle principali causa di compromissione visiva nei pazienti diabetici che presentano anche complessità peculiari per l’approccio chirurgico alla cataratta. Complessivamente, la cataratta rappresenta un importante problema sanitario ed economico, soprattutto nei paesi in via di sviluppo in cui il trattamento del diabete è insufficiente e la chirurgia della cataratta è spesso inaccessibile.
Nonostante il controllo intensivo del glucosio sia oramai una pratica abbastanza consolidata al fine di ridurre le complicanze del diabete, l'ipoglicemia grave è stata associata ad una maggiore mortalità a 12 mesi anche nelle persone che non ricevono l'insulina. I farmaci efficaci e sicuri, compresa l'insulina, riducono il livello di glicemia di 1 -2%.
La dieta mediterranea è stata proposta come un importante modello per cercare di tamponare o comunque ridurre le complicanze diabetiche a lungo termine e ad altre sindromi metaboliche come l'obesità, la dislipidemia aterogena, l'ipertensione e l'infiammazione cronica di basso grado.
Infatti, è ben noto che le olive e l'olio d'oliva, componenti importanti della dieta mediterranea, hanno una potente attività antiossidante. Analogamente, le foglie d'oliva contengono sostanze con proprietà antiossidanti che sono state recentemente introdotte nella Farmacopea Europea allo scopo di trattare ipertensione e diabete.
Pertanto è sempre molto sentita l’esigenza di identificare nuovi effetti benefici correlati all’assunzione di olive e derivati in particolare per migliorare la saluta pubblica e ridurre e/o prevenire i rischi di patologie molto diffuse come quelle sopra descritte.
Ciò è ancora più sentito quando ci si riferisce ai prodotti di scarto della lavorazione delle olive, come ad esempio le acque di vegetazione. Infatti, sebbene siano state avviate molte ricerche sulle acque di vegetazione, è ancora molto sentita l’esigenza di identificare nuove proprietà che possano dare un valore a questi prodotti di scarto che diversamente sarebbero solo un costo per il produttore ed un pericolo per l’ambiente. Particolarmente sentita è l’esigenza di individuare nuove proprietà nutrizionali e/o medicofarmacologiche che nobilitino questo prodotto di scarto.
A questo proposito, la Richiedente propone di utilizzare le acque di vegetazione allo scopo di trattare il diabete e/o le condizioni patologiche ad esso associato. In particolare, la Richiedente propone di utilizzare le acque di vegetazione per la riduzione/attenuazione dei sintomi e/o degli effetti correlati associati a/causati dal diabete e/o dalle condizioni patologiche ad esso associato.
Infatti, come riportato nell’esempio della presente domanda, la Richiedente ha dimostrato che il concentrato polifenolico dell’invenzione è efficace, in particolare, utilizzando un modello di neuropatia diabetica dolorosa, allo scopo di ridurre i sintomi e/o le condizioni sopra elencate, oltre a manifestare ulteriori effetti positivi che saranno descritti più dettagliatamente a seguire.
In particolare, la Richiedente ha dimostrato che il concentrato polifenolico dell’invenzione evidenzia i seguenti effetti:
- diminuzione della polifagia, ovvero il trattamento con il concentrato dell’invenzione induce una significativa riduzione del consumo di cibo da parte degli animali con diabete; e/o
- diminuzione della polidipsia, ovvero il trattamento con il concentrato dell’invenzione induce una significativa riduzione del consumo di acqua da parte degli animali con diabete; e/o
- diminuzione della glicemia, ovvero il trattamento con il concentrato dell’invenzione ha ridotto la concentrazione di glucosio nel sangue dell’8% circa; e/o
- abbassamento di circa il 24% del livello di emoglobina glicata; e/o - rallentamento della progressione della cataratta; e/o
- recupero della sensibilità meccanica, ovvero nei ratti diabetici si è riscontrata una riduzione della sensibilità meccanica, pari mediamente al 66% circa; e/o
- diminuzione della sensibilità termica, ovvero nei ratti diabetici si è riscontrato un aumento della sensibilità termica, pari mediamente al 70% circa; e/o
- ripristino della velocità di conduzione nervosa compromessa (rallentata) a seguito dell’instaurarsi della patologia diabetica; ovvero il trattamento con il concentrato polifenolico migliora di circa l’8-10% la velocità di conduzione nervosa motoria e sensitiva a livello del nervo sciatico e della coda; e/o
- riduzione di circa il 20-25% della concentrazione di sostanze reattive verso l’acido tiobarbiturico (TBARS, ThioBarbituric Acid Reactive Substances) sia a livello plasmatico che a livello renale; e/o
- riduzione di circa il 39% i livelli di trigliceridi e di colesterolo nel plasma.
In conclusione, dai test condotti dalla Richiedente è emerso che i sintomi e le condizioni associate al diabete, in particolare, alla neuropatia diabetica, migliorano notevolmente in seguito al trattamento con il concentrato polifenolico dell’invenzione.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Ulteriori vantaggi della presente invenzione saranno evidenti della descrizione dettagliata e dalle annesse figure di cui:
- La Figura 1 mostra gli effetti sulla soglia nocicettiva termica del trattamento con il concentrato polifenolico o con HT su ratti diabetici STZ e sui ratti di controllo. I ratti STZ con diabete indotto mostrano un aumento della soglia nocicettiva termica rispetto ai controlli. La somministrazione del concentrato polifenolico è in grado di diminuire la soglia nocicettiva mentre la somministrazione di HT non induce una riduzione significativa. - La Figura 2 mostra gli effetti sulla soglia nocicettiva meccanica del trattamento con il concentrato polifenolico o con HT su ratti diabetici STZ e sui ratti di controllo. I ratti STZ con diabete indotto mostrano una diminuzione della soglia nocicettiva meccanica rispetto ai controlli. La somministrazione del concentrato polifenolico e di HT è in grado di aumentare la soglia nocicettiva meccanica.
- La Figura 3 mostra gli effetti sullo sviluppo di cataratta del trattamento con il concentrato polifenolico e con HT sui ratti diabetici e sui controlli. I ratti con diabete mostrano insorgenza di cataratta alla nona settimana dopo il trattamento. Sia il trattamento con il concentrato che con HT riduce e previene l’insorgere della cataratta.
DEFINIZIONI
Nel contesto della presente invenzione per glicemia si intende la concentrazione di glucosio nel sangue.
Nel contesto della presente invenzione per diabete si intende una malattia cronica inquadrabile nel gruppo delle patologie note come diabete mellito, caratterizzata da un'elevata concentrazione di glucosio nel sangue, a sua volta causata da una carenza (assoluta o relativa) di insulina nell'organismo umano o/e di una sua alterata utilizzazione (resistenza insulinica). Il diabete è caratterizzato da poliuria (abbondante produzione di urina), polidipsia (abbondante ingestione di acqua) e polifagia (fame eccessiva).
Nel contesto della presente invenzione per neuropatia diabetica si intende un danno e un malfunzionamento del sistema nervoso causato dal diabete, in particolare delle fibre nervose che sono deputate alla trasmissione delle informazioni dal cervello alle diverse parti dell’organismo.
Nel contesto della presente invenzione per neuropatia diabetica dolorosa si intende una neuropatia dovuta al diabete correlata con dolore cronico in una o più zone dell’organismo umano.
Nel contesto della presente invenzione per nefropatia diabetica si intende una riduzione funzionale o/e strutturale della capacità renale.
Inoltre, nel contesto della presente invenzione per cataratta si intende l’opacizzazione del cristallino la cui severità verrà valutata secondo una scala semi-quantitativa che attribuisce a ciascun occhio i seguenti stadi di opacizzazione (riferimento capitolo “Esempio”).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un fitocomplesso o concentrato di acque di vegetazione e/o sanse comprendente composti polifenolici, preferibilmente idrossitirosolo e 3,4-DHPA-EDA, per uso nel trattamento e/o nella prevenzione del diabete e/o di una patologia e/o una complicanza associata al/causata dal diabete.
Nel seguito si farà riferimento a questo fitocomplesso o concentrato semplicemente come “concentrato” o “concentrato polifenolico”.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione riguarda una composizione comprendente il concentrato ed ulteriori eccipienti/ingredienti farmacologicamente accettati per uso nel trattamento e/o nella prevenzione del diabete e/o di una patologia e/o una complicanza associata al/causata dal diabete.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, il concentrato e/o la composizione sono particolarmente indicati allo scopo di ridurre/attenuare/migliorare la sintomatologia associata al diabete e/o a detta patologia/complicanza associata al/causata dal diabete.
Pertanto, secondo un aspetto preferito dell’invenzione, il concentrato e/o la composizione è(sono) indicato(i) per il trattamento e/o per la prevenzione e/o riduzione dei sintomi e/o degli effetti collaterali associati a/causati dal diabete e/o di una patologia/complicanza associata a/causata dal diabete.
Preferibilmente, il diabete è di tipo 1 (insulino-dipendente) o di tipo 2 (non insulino-dipendente).
Preferibilmente detta patologia/complicanza associata al/causata dal diabete è selezionata tra: neuropatia diabetica, preferibilmente la neuropatia diabetica dolorosa, la nefropatia, alterazione della funzione/struttura pancreatica, la retinopatia, il piede diabetico e la secchezza della cute con manifestazioni disautonomiche vasomotorie. Preferibilmente detti sintomi e/o detti effetti collaterali sono scelti tra: riduzione dell’iperglicemia e/o dei livelli elevati di emoglobina glicata, insorgenza e/o sviluppo/progressione della cataratta, retinopatia, alterazioni delle sensibilità termica e/o meccanica.
In alcuni casi, detta patologia/complicanza associata al/causata dal diabete può essere anche un sintomo e/o un effetto collaterale associato e/causato dal diabete.
In una ulteriore forma di realizzazione preferita dell’invenzione, il concentrato e/o la composizione è(sono) preferibilmente utilizzato(i) per migliorare la velocità di conduzione nervosa e/o motoria e/o sensitiva, che preferibilmente risultano ridotte nei soggetti affetti da questa patologia. Le acque di vegetazione sono preferibilmente derivanti da un processo di molitura delle olive a tre fasi (olio, acque di vegetazione e sanse), e/o a due fasi (olio e sanse acque di vegetazione). Preferibilmente, le acque di vegetazione generate dal frantoio possono essere trattate con una soluzione a pH acido, preferibilmente ad un pH che varia da 3 a 5, preferibilmente è 4/5, per esempio mediante l’aggiunta di un acido forte, e/o con enzimi pectolitici, ovvero enzimi che idrolizzano la matrice cellulosica della buccia di olive.
Le sanse sono preferibilmente denocciolate, diluite e/o prefiltrate. Le sanse hanno preferibilmente una pezzatura o taglio che varia da 0,5 a 1 millimetri (mm), più preferibilmente di circa 0,7 mm. Un esempio di taglio è quello ottenuto con vagliatura tipo vibro-vaglia.
Eventualmente la sansa denocciolata può essere solubilizzata o dispersa in una matrice acquosa a pH compreso fra 3 e 5, preferibilmente tra 3,5 e 4.
La fase di solubilizzazione ha lo scopo di solubilizzare i polifenoli che altrimenti resterebbero intrappolati nella matrice solida delle bucce di oliva. In una forma preferita di realizzazione dell'invenzione il concentrato può comprendere ulteriormente: almeno un ulteriore composto fenolico preferibilmente scelto tra: tirosolo, acido clorogenico, βidrossiverbascoide, rutina, verbascoide e luteolina; e/o almeno un metallo preferibilmente scelto tra: sodio, calcio, magnesio e potassio; e/o almeno un anione preferibilmente scelto tra: cloruri, solfati, fosfati e nitrati; e/o almeno un glucide scelto tra: glucosio, fruttosio, mannitolo e saccarosio. In una ulteriore forma di realizzazione dell'invenzione il concentrato può comprendere sostanze azotate (proteine, aminoacidi), preferibilmente in una quantità compresa tra 15 e 60 mg/kg, più preferibilmente tra 20 e 40 mg/kg (mg di azoto per litro di soluzione attiva).
In ogni caso i composti fenolici presenti nel concentrato in maggiore quantità sono l'idrossitirosolo e il 3,4-DHPA-EDA.
Preferibilmente la quantità dell'idrossitirosolo varia tra 1 e 10 grammi per litro di acque di vegetazione (g/L), più preferibilmente tra 1,5 e 5 g/L, ancora più preferibilmente tra 2 e 3 g/L.
Preferibilmente la quantità di 3,4-DHPA-EDA è compresa tra 0,5 e 8 g/L, più preferibilmente tra 1 e 6 g/L, ancora più preferibilmente tra 1,5 e 2,5 g/L.
Preferibilmente la quantità di tirosolo è compresa tra 0,1 e 0,4 g/L, più preferibilmente tra 0,15 g/L e 0,25 g/L.
Preferibilmente la quantità di acido clorogenico è compresa tra 0,06 e 0,24 g/L, più preferibilmente tra 0,8 e 0,16 g/L.
Preferibilmente la quantità di tb-idrossiverbascoside è compresa tra 0,3 e 1,5, più preferibilmente tra 0,5 e 1 g/L.
Preferibilmente la quantità di rutina è compresa tra 0,05 e 0,2 g/L, più preferibilmente tra 0,08 e 0,15 g/L.
Preferibilmente la quantità di verbascoside è compresa tra 0,4 e 1,7 g/L, più preferibilmente tra 0,6 e 1 g/L.
Preferibilmente la quantità di luteolina è compresa tra 0,1 e 0,5 g/L, più preferibilmente tra 0,15 e 0,28 g/L.
Preferibilmente la quantità di sodio è compresa tra 75 e 300 mg/L, più preferibilmente tra 120 e 180 mg/L.
Preferibilmente la quantità di calcio è compresa tra 5 e 10 g/L, più preferibilmente tra 2 e 5 g/L.
Preferibilmente la quantità di magnesio è compresa tra 220 e 900 mg/L, più preferibilmente tra 400 e 500 mg/L.
Preferibilmente la quantità di potassio è compresa tra 3 e 15 g/L, più preferibilmente tra 6 e 9 g/L.
Preferibilmente la quantità di cloruri è compresa tra 1,5 e 7 g/L, più preferibilmente tra 2,5 e 4,5 g/L.
Preferibilmente la quantità di solfati è compresa tra 12 e 45 g/L, più preferibilmente tra 18 e 28 g/L.
Preferibilmente la quantità di fosfati è compresa tra 1,5 e 7 g/L, più preferibilmente tra 2,5 e 5 g/L.
Preferibilmente la quantità di nitrati è compresa tra 12 e 50 mg/L, più preferibilmente tra 18 e 30 mg/L.
Preferibilmente la quantità di glucosio è compresa tra 15 e 60 g/L, più preferibilmente tra 25 e 35 g/L.
Preferibilmente la quantità di fruttosio è compresa tra 3,5 e 15 g/L, più preferibilmente tra 5 e 9 g/L.
Preferibilmente la quantità di mannitolo è compresa tra 1 e 4 g/L, più preferibilmente tra 1,5 e 3 g/L.
Preferibilmente la quantità di saccarosio è compresa tra 4 e 16 g/L, più preferibilmente tra 6 e 10 g/L.
In una forma di realizzazione preferita dell'invenzione il concentrato è ottenuto/ottenibile mediante un processo comprendente le fasi di: (i) microfiltrare un campione di acque di vegetazione e/o sanse in modo da ottenere un concentrato ed un permeato di microfiltrazione; e (ii) concentrare mediante osmosi inversa il permeato di microfiltrazione ottenuto dalla fase (i).
Preferibilmente la microfiltrazione è fatta dopo la fase di solubilizzazione come prima descritta.
La microfiltrazione ha lo scopo di separare un concentrato, ovvero la frazione concentrata del contenuto in sospensione delle acque di vegetazione/sanse, per esempio micro-frammenti, fibre e materiale corpuscolare come cellule e batteri. Essa è realizzata nelle condizioni standard per questo tipo di matrice.
Oltre al concentrato, a seguito della fase di microfiltrazione si ottiene un permeato, ovvero una frazione limpida, caratterizzata da un colore che varia a seconda del materiale di partenza e che contiene le componenti disciolte delle acque di vegetazione/sanse, per esempio proteine, zuccheri, sali, polifenoli, acidi organici e varie molecole organiche solubili. Preferibilmente la microfiltrazione è realizzata con almeno una, preferibilmente due, membrana/e ceramica/che. La membrana è caratterizzata da una forma preferibilmente tubolare
In una forma di realizzazione preferita la membrana è fatta in ossido di allumina e zirconia.
Preferibilmente la membrana ha le seguenti caratteristiche: un diametro esterno che varia da circa 30 a circa 40 mm, preferibilmente di circa 25 mm; e/o una lunghezza che varia da circa 500 a circa 1500 mm, preferibilmente di circa 1200 mm; e/o una serie di canali con diametro, preferibilmente idraulico, che varia da circa 2,5 a circa 5 mm, preferibilmente di circa 3,5 mm; e/o una superficie filtrante che varia da circa 0,15 a circa 0,7 m<2>, preferibilmente di circa 0,35 m<2>; e/o un taglio molecolare che varia da circa 0,1 micron fino a circa 300 kDa.
La fase di osmosi inversa, per concentrare il permeato ottenuto dalla microfiltrazione delle acque di vegetazione/sanse come prima descritto, è realizzata nelle condizioni standard per questo tipo di matrice, preferibilmente mediante l’uso di una membrana polimerica, più preferibilmente in poliammide.
In particolare, la membrana ha una conformazione a spirale avvolta e un taglio molecolare ad alta reiezione salina, ovvero in grado di respingere la molecola di sodio cloruro con una percentuale del 99,9 %. Ciò significa che la membrana da osmosi trattiene le molecole di interesse biomediche e lascia passare soltanto la molecola dell’acqua.
Preferibilmente la membrana polimerica ha una superficie filtrante che varia da circa 5 a circa 15 m<2>, più preferibilmente di circa 7 m<2>.
La fase di osmosi inversa consente di concentrare il permeato ottenuto dalla microfiltrazione preferibilmente di circa 4 volte, ciò vuol dire che da 100 L di permeato di microfiltrazioni si ottengono 25 L di concentrato.
In questo caso il Rapporto Volumetrico di Concentrazione (VCR) è 4 cioè 100/25.
Il VCR può cambiare in base alla matrice di partenza (acque di vegetazione) e soprattutto in base al suo contenuto salino perché il processo di osmosi inversa deve controbilanciare la pressione osmotica della matrice che si procede a concentrare.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione un concentrato (o fitocomplesso) di acque di vegetazione/sanse ottenibile/ottenuto col procedimento descritto sopra.
Il concentrato polifenolico ha preferibilmente la composizione prima descritta relativamente al contenuto di composti fenolici, metalli, carboidrati, anioni ed azoto.
Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, il concentrato e/o la composizione come sopra descritte è/sono utilizzato(i), da solo od in combinazione con altre sostanze, composti, farmaci o composizioni ad azione protettiva e/o curativa del diabete quali insulina, ipoglicemizzanti orali, altre sostanze ad attività farmacologica antidiabetica nota o in fase di studio di interesse potenziale, nonché l’attività fisica.
Il concentrato di acque di vegetazione e/o sanse e/o la composizione per gli usi sopra descritti è(sono) formulato(i) preferibilmente per assunzione orale, preferibilmente come bevanda. La bevanda secondo l’invenzione può ulteriormente comprendere uno o più eventuali eccipienti normalmente presenti in questa tipologia di formulazione.
Preferibilmente, la bevanda può essere a base di acqua e/o frutta e/o latte. In una forma di realizzazione particolarmente preferita dell’invenzione, la bevanda è a base di frutta, preferibilmente a base di uva, preferibilmente succo e/o mosto d’uva, più preferibilmente uva biologica.
Alternativamente il concentrato di acque di vegetazione e/o sanse e/o la composizione per gli usi sopra descritti è(sono) formulato(i) come compresse, pasticche, confetti, capsule, tavolette o simili.
In altre parole, in virtù degli effetti terapeutici trovati e qui descritti, la bevanda e/o la formulazione orale può essere assunta come integratore alimentare, preferibilmente, allo scopo di trattare e/o prevenire il diabete e/o una patologia e/o una complicanza associata al/causata dal diabete come precedentemente descritte o per il trattamento dei sintomi e/o effetti collaterali associati a/causati dal diabete e/o da detta patologia e/o complicanza associata al/causata dal diabete come precedentemente descritte.
Eventualmente la bevanda e/o la formulazione orale può essere assunta in associazione con una o più ulteriori sostanze, composti, farmaci o composizioni utili a tale scopo.
Alternativamente, il concentrato di acque di vegetazione e/o sanse e/o la composizione per gli usi sopra descritti è(sono) formulato(i) per applicazione topica, preferibilmente come: crema, olio, unguento, aerosol, gel, ovulo, spray, soluzione, cerotto, garza, benda, granuli o polvere. Detta formulazione, preferibilmente quando utilizzata topicamente, è preferibilmente indicata per il trattamento dei sintomi e/o effetti collaterali associati a/causati dal diabete e/o da detta patologia e/o complicanza associata al/causata dal diabete come precedentemente descritte, preferibilmente selezionati tra: piede diabetico e/o secchezza della cute con manifestazioni disautonomiche vasomotorie.
Eventualmente la formulazione per uso topico sopra descritta comprende ulteriori agenti/molecole con funzione biologicamente attiva preferibilmente scelti tra: cicatrizzanti, antiinfiammatori, antibiotici, emollienti, lenitivi, analgesici e loro combinazioni.
Il notevole vantaggio legato all’uso del concentrato polifenolico dell’invenzione rispetto all’idrossitirosolo in quanto tale, oltre ad un miglioramento più sensibile di alcuni sintomi o condizioni del diabete e della neuropatia diabetica, sta anche nella sua economicità. Tale concentrato è infatti ottenibile dalle acque di vegetazione e/o dalle sanse olearie, che rappresentano un materiale di scarto dell’industria olearia e che, essendo inquinante a livello ambientale, deve essere adeguatamente smaltito, con conseguenti notevoli costi.
La possibilità di impiegare tali materiali di scarto ottenendo, con procedimenti semplici, economici e che non richiedono apparecchiature e strumentazioni complesse, un prodotto efficace impiegabile nei campi della farmaceutica, della nutraceutica, degli additivi alimentari, rende il concentrato polifenolico una valida alternativa all’uso dei farmaci attualmente impiegati per il trattamento del diabete e/o di una patologia e/o una complicanza associata al/causata dal diabete come precedentemente descritte, in particolare, la neuropatia, che come si è visto sono associati a notevoli effetti indesiderati, nonché all’uso dell’idrossitirosolo stesso.
ESEMPIO
Trattamento farmacologico
La quantificazione della presenza di polifenoli nel concentrato è stata effettuata tramite HPLC (high-performance liquid-chromatography). I risultati dimostrano che il polifenolo presente in maggior quantità è l’idrossitirosolo (HT) presente in 5,5 gr/l. Idrossitirosolo puro è stato fornito da Macker Chemie Italia (Milano). Il dosaggio di HT e del concentrato della presente invenzione è di 50 mg/kg.
Animali
Sono stati utilizzati 48 ratti maschi Sprague−Dawley (Harlan, Italy) con un peso compreso tra 180−200 g.
Induzione del diabete e trattamenti sperimentali
È stato utilizzato un modello consolidato di diabete indotto da streptozotocina (STZ) nel ratto. La streptozotocina è un derivato glucosamminico della nitrosurea, che distrugge selettivamente le cellule β delle isole pancreatiche e causa lo sviluppo del diabete con iperglicemia e glicosuria. Il modello condivide una serie di caratteristiche con le complicanze diabetiche umane sia a livello funzionale sia a livello biochimico, come ad esempio una ridotta conduzione nervosa, perdita di fibre nervose sensoriali di piccolo diametro nella cute, riduzione dell'attività Na+, K+-ATPasica ed alterazioni precoci delle soglie nocicettive termiche e meccaniche.
In questo studio, il diabete è stato indotto in 24 ratti con un'iniezione intraperitoneale singola di 60 mg/kg di STZ disciolto in tampone citrato di sodio (pH 4,5). Come controlli non diabetici sono stati utilizzati 24 ratti iniettati solo son il veicolo. L'iperglicemia è stata confermata misurando la glicosuria 72 ore dopo l'iniezione di STZ utilizzando le strisce Keto-Diabur (KD-5000; Roche Diagnostics Spa, Italia). Solo gli animali con glicosuria >5% sono stati classificati come diabetici e inclusi nello studio. Un ratto non soddisfaceva i criteri ed è stato escluso dalla sperimentazione.
Gli animali sono stati poi randomizzati per ricevere il concentrato dell’invenzione ad una dose di 50 mg/kg/giorno HT equivalente o 50 mg/kg/giorno di HT puro in acqua potabile, secondo i seguenti gruppi di trattamento:
(1) controlli non-diabetici trattati con veicolo (n = 8);
(2) controlli non-diabetici trattati con concentrato secondo la presente invenzione 50 mg/kg/ giorno HT equivalente (n = 8);
(3) controlli non-diabetici trattati con HT 50 mg/kg/giorno (n = 8);
(4) diabetici (per STZ) trattati con veicolo (n = 8);
(5) diabetici (per STZ) trattati con concentrato secondo la presente invenzione 50 mg/kg/ giorno HT equivalente (n = 8);
(6) diabetici (per STZ) trattati con HT 50 mg/kg/giorno (n = 7);
La dose giornaliera di composti è stata somministrata a partire dalla 7<a >settimana dopo l'iniezione di STZ o di veicolo. Il trattamento è stato protratto per 5 settimane e sono stati prelevati campioni di urina. Gli animali sono stati poi sacrificati, il plasma, i reni e i nervi sciatici sono stati prelevati. Il sacrificio è stato effettuato entro 2 ore dall'ultima somministrazione di concentrato, HT o di veicolo.
Durante l’esperimento, i ratti sono stati pesati settimanalmente per monitorare il loro aumento/perdita di peso. L'iperglicemia è stata confermata in ogni ratto misurando il livello di glucosio nel sangue prelevato della vena della coda con un apparecchio adeguato (Glucomen, Menarini, Italia), 15 giorni dopo l’iniezione di STZ. Un livello di glucosio plasmatico superiore a 300 mg/dL è stato definito come soglia iperglicemica per definire gli animali come diabetici.
Soglia nocicettiva termica
La soglia nocicettiva al calore radiante è stata quantificata utilizzando il test della piastra calda. Un cilindro in plexiglass alto 40 cm è stato posto sulla piastra calda (Ugo Basile, Varese, Italia) per il contenimento dell’animale, la temperatura della piastra è stata mantenuta a 50 ± 0,2 °C. Il tempo di latenza è stato definito come il tempo che intercorre tra il posizionamento del ratto sulla piastra calda e il momento del ritiro o della leccatura della zampa posteriore, o il disagio manifestato dall'animale. Il test è stato eseguito 15 e 30 giorni dopo l'iniezione di STZ o di veicolo, una settimana dopo la somministrazione del concentrato dell’invenzione e prima del sacrificio. Ogni animale è stato testato due volte, separato da un intervallo di riposo di 30 minuti e i valori sono stati mediati.
Soglia nocicettiva meccanica
La soglia nocicettiva meccanica (test di Randall-Selitto) è stata valutata utilizzando un apparecchio elettromeccanico (Ugo Basile, Varese, Italia). Questo strumento genera una forza meccanica lineare crescente applicata direttamente sulla superficie dorsale della zampa posteriore del ratto tramite uno stantuffo a forma di cono. I risultati rappresentano la pressione massima (espressa in grammi) tollerata dagli animali manifestata con la retrazione della zampa. Il test è stato eseguito ai tempi indicati per la determinazione della soglia termica (vedi sopra). Nell’ambito di ogni test di misurazione l’animale è stato testato due volte, ad un intervallo di riposo di 30 minuti tra una misurazione e l’altra e i valori sono la media delle due determinazioni.
Esame oculare e classificazione cataratta
L'opacità degli occhi e dei cristallini è stata esaminata ogni settimana a partire dalla settima/ottava settimana dall’induzione del diabete, periodo nel quale, nel modello diabetico STZ, la cataratta si manifesta. La gravità della cataratta è stata classificata utilizzando una scala semi quantitativa convalidata. In particolare, è stato utilizzato il seguente schema di valutazione ed il seguente punteggio:
Punteggio Fase 0: cristallini trasparenti in entrambi gli occhi 0 Fase 1: cristallino trasparente in un occhio, leggermente opaco nell' altro occhio 1 Fase 2: entrambi i cristallini leggermente opachi 2 Fase 3: cristallino con cataratta matura in un occhio, leggermente opaco nell' altro occhio 3 Fase 4: entrambi i cristallini con cataratta matura 4 L' indice di opacità è stato calcolato per valutare quantitativamente il grado di opacità del cristallino mediante la seguente formula:
Indice di opacità = numero di occhi in ogni fase × stadio dell’occhio
Numero totale di occhi
Velocità di conduzione motoria e sensitiva
Gli studi elettrofisiologici sono stati effettuati utilizzando un elettromiografo portatile (Alpine Biomed ApS DK-2740, Danimarca). È stato eseguito il test per la conduzione del nervo sciatico stimolando il nervo sciatico al tendine di Achille e all’incavo sovrastante il nervo sciatico all’altezza dell’attacco della coda con un singolo impulso sovra-massimale di 2,2 ms con l’impiego di un elettrodo bipolare. La misura del potenziale di azione motorio (CMAP) è stata ottenuta ponendo nel tessuto sottocutaneo l’elettrodo attivo nel primo muscolo interosseo del dito della zampa posteriore e l’elettrodo di riferimento nel quarto muscolo interosseo della stessa zampa. La velocità di conduzione motoria è stata calcolata sottraendo il valore distale dal valore prossimale prendendo la latenza del primo picco negativo della CMAP prossimale, misurata in millisecondi e la differenza è stata divisa per la distanza tra i due elettrodi stimolanti, misurata in millimetri.
La velocità di conduzione sensitiva è stata determinata usando il nervo plantare. Il potenziale di azione sensitivo ortodromico (SNAP) del nervo plantare è stato misurato ponendo l’elettrodo (ad ago) di registrazione nel tessuto sottocutaneo a livello dell’anca a fianco del malleolo mediale e l’elettrodo di riferimento prossimalmente a circa 1 cm. Elettrodi circolari di stimolazione sono posti nel mezzo delle tre dita centrali della zampa posteriore, e stimolando con una onda di impulso quadrata della durata di 0,05 ms con uno stimolo appena sovra-massimale di intensità di corrente. La velocità di conduzione sensitiva è stata calcolata misurando la latenza alla prima deviazione negativa del picco di potenziale e la distanza tra l’elettrodo di stimolazione e quello di registrazione. Le velocità di conduzione motoria e sensitiva vengono espresse in metri al secondo. La conduzione motoria e sensoriale della coda prevede che il nervo sensoriale della coda venga stimolato inserendo il catodo a 2 cm dalla punta della coda e l'anodo a 1 cm distalmente, utilizzando un impulso ad onda quadra di 0,05-ms di durata ad intensità sovra-massimale. Sono stati registrati gli SNAPs inserendo l'elettrodo attivo a 5 cm dal catodo e l'elettrodo di riferimento a 1 cm in più prossimalmente. La velocità di conduzione del nervo sensoriale è stata calcolata misurando la latenza al picco della deflessione negativa iniziale e la distanza tra gli elettrodi stimolanti e di registrazione.
La conduzione del nervo motorio della coda è stata ottenuta utilizzando una configurazione di registrazione bipolare. L'elettrodo attivo è stato posizionato a 2 cm dalla punta della coda e l'elettrodo di riferimento a 1 cm distalmente. Il nervo motorio della coda è stato inizialmente stimolato 5 cm prossimalmente dall’elettrodo attivo di registrazione e, successivamente, prossimalmente a 10 cm. La velocità di conduzione del nervo motorio è stata calcolata sottraendo la CMAP prossimale da quella distale, a partire dal primo picco negativo, misurata in millisecondi; la differenza è stata divisa per la distanza tra i due elettrodi stimolanti, misurata in millimetri.
Sostanze del plasma reattive all’acido tiobarbiturico (TBARS)
Al termine del periodo di trattamento di 5 settimane, sono stati raccolti plasma e reni. Al plasma e all’omogenato di rene sono stati aggiunti EDTA e glutatione con concentrazioni finali di 1,34 e 0,65 mmol/L, rispettivamente. I livelli di TBARS sono stati determinati come indice della produzione di specie reattive dell’ossigeno. 100 µL di plasma o di omogenato renale sono stati bolliti in acido fosforico 0,6 mL di 1% (p/v) e 0,2 mL di acido tiobarbiturico (0,42 mmol/L) per 45 min. La miscela è stata raffreddata, quindi è stata fatta una estrazione agitandola con 1,2 ml di nbutanolo e separando le due fasi mediante centrifugazione (10-20 min a 1500g). La fase superiore è stata misurata, impiegando fluorimetro, (Infinite M200; Tecan, Milano, Italia) alla lunghezza d' onda di eccitazione di 532 nm e di emissione di 553 nm. La curva di taratura è stata preparata con standard di 1,1,3,3,3-tetraetossipropano ad una concentrazione finale di 1,64 µmol/mL.
Altre analisi biochimiche
Al termine del periodo di trattamento di 5 settimane, urine e plasma sono stati raccolti per misurare il livello di trigliceridi (TG), colesterolo totale (TC), lipoproteine ad alta densità (HDL) e altri parametri utilizzando i kit diagnostici disponibili in commercio.
Analisi statistica
I dati sono stati analizzati mediante analisi della varianza a due vie (ANOVA), con il trattamento e la malattia come variabili indipendenti, seguite dal test ad hoc post analisi di Student-Newman-Keuls. I dati sono riportati come media ± SEM. È stato considerato significativo, dal punto di vista statistico, un valore di p <0,05 a 2 code. Tutte le analisi sono state eseguite da StatView 5 (SAS Institute Inc.).
Variazioni di peso corporeo, assunzione giornaliera di cibo e acqua, glucosio plasmatico ed emoglobina glicata (HbA1c)
I ratti diabetici non trattati presentano peso corporeo ridotto rispetto ai ratti di controllo e la somministrazione sia del concentrato che di HT nei gruppi diabetici non ha modificato questa situazione. Il trattamento con il concentrato o con HT di ratti controllo, non diabetici non ha mostrato un aumentato di peso rispetto ai ratti di controllo non trattati (Tabella 1). È stato osservato un aumento del 40% dell'assunzione di cibo nei ratti diabetici trattati con STZ rispetto ai controlli. Il gruppo trattato con il concentrato polifenolico, ma non il gruppo trattato con HT, alla fine delle 5 settimane di trattamento è stato in grado di contrastare del 25% la polifagia. (Tabella 1). Analogamente, un aumento del consumo giornaliero di acqua nel gruppo trattato con STZ è risultato invece ridotto nel gruppo trattato con il concentrato polifenolico (Tabella 1; riduzione della polidipsia).
I valori di glucosio nel sangue e di HbA1c sono significativamente aumentati nei ratti diabetici non trattati. I valori di HbA1c risultano significativamente ridotti in entrambi i gruppi trattati con il concentrato polifenolico e con HT, rispettivamente del 24% e del 20% (p <0,01 vs. gruppo non trattato con STZ). Il trattamento dei ratti di controllo con il concentrato e con HT non ha influito sui valori della glicemia o di HbA1c.
Tabella 1
La Tabella 1 riassume i valori come media ± S.E. per numero (n) di ratti per gruppo. I confronti sono stati effettuati con il test one-way ANOVA. p<0.05 vs. CTRL, CTRL concentrato o CTRL HT; ** p<0.01 vs. CTRL, CTRL concentrato o CTRL HT; *** p<0.005 vs. CTRL, CTRL concentrato o CTRL HT; **** p<0.001 vs. CTRL, CTRL concentrato o CTRL HT; §§ p<0.01 vs. STZ.
Variazioni in TBARS renali e plasmatiche, colesterolo totale (TC), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi (TG)
Il diabete indotto da STZ aumenta significativamente i TBARS renali e plasmatici (86 e 57%, rispettivamente, p <0.05). Il trattamento con il concentrato ha ridotto i livelli plasmatici di TBARS del 18%. Come mostrato nella Tabella 2, i livelli di TC, HDL e TG sono significativamente aumentati, nei ratti diabetici rispetto ai ratti non diabetici (P <0.001). La somministrazione del concentrato ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di TC (P <0.001), di TG (P <0.05) e di LDL (P <0.05) rispetto al gruppo diabetico STZ.
La Tabella 2 a seguire riassume gli effetti della dieta addizionata con il concentrato della presente invenzione e con HT su TBARS plasmatici e renali, e su TC, HDL, e TG di ratti nei diversi gruppi sperimentali alla fine della somministrazione.
Tabella 2
I valori rappresentano la media ± S.E per n di ratti per gruppo. L’analisi comparativa è stata effettuata con il test one way ANOVA. * p<0.05 vs. CTRL, CTRL concentrato or CTRL HT; **** p<0.001 vs. CTRL, CTRL concentrato or CTRL HT; °° p<0.01 vs. CTRL concentrato; § p<0.05 vs. STZ; §§§§ p<0.001 vs. STZ
Effetti del diabete indotto da STZ, dell'amministrazione del concentrato e di HT sulla soglia nocicettiva termica
Il diabete indotto da STZ ha influenzato significativamente la soglia nocicettiva termica. Alla fine del periodo di 5 settimane, i ratti diabetici mostrano una soglia termica nocicettiva superiore del 69% rispetto ai controlli non diabetici (Figura 1, p <0.001). La somministrazione di HT ha ridotto la compromissione della soglia nocicettiva termica nei ratti diabetici senza raggiungere una significatività statistica. Alla fine del trattamento di 5 settimane, il gruppo trattato con il concentrato polifenolico ha mostrato la soglia più bassa rispetto ai ratti non trattati STZ.
Effetti del diabete indotto da STZ, della somministrazione del concentrato e di HT sulla soglia Nocicettiva Meccanica
Il diabete indotto da STZ ha influenzato significativamente la nocicezione meccanica (Figura 2). Al termine delle 5 settimane di trattamento, la soglia è risultata ridotta del 66% negli animali diabetici rispetto a quelli non diabetici. Sia la somministrazione del concentrato che quella di HT hanno avuto un effetto significativo sulla soglia nocicettiva meccanica (p <0.001). Inoltre, ci sono differenze significative nei valori del test di Randall-Selitto tra il gruppo STZ non trattato e i ratti diabetici trattati con il concentrato e con HT. La somministrazione del concentrato e di HT non ha avuto alcun effetto sulla soglia nocicettiva meccanica nei ratti non diabetici.
Effetti del diabete indotto STZ, della somministrazione del concentrato e di HT sullo sviluppo e sulla progressione della cataratta
Lo sviluppo della cataratta è stato valutato una volta alla settimana per 13 settimane consecutive a partire dall’ottava settimana dall’induzione del diabete. La Figura 3 mostra il punteggio nei gruppi sperimentali. I cristallini dei ratti di controllo hanno ottenuto il punteggio 0 per tutta la durata del periodo sperimentale. L'esordio della cataratta è avvenuto alla 9<a >settimana in tutti i gruppi. La gravità del punteggio è aumentata durante il periodo di studio nel gruppo STZ non trattato, con un massimo di opacizzazione (punteggio 3,7) alla 12<a >settimana. La somministrazione del concentrato della presente invenzione o di HT ha ridotto la gravità della cataratta (Figura 3). Alla fine della quinta settimana, il 67% degli animali diabetici non trattati sono nella quarta fase della cataratta, mentre solo il 30% dei ratti diabetici trattati con il concentrato o con HT si trovavano nella quarta fase della cataratta. L'indice di opacità alla fine del trattamento è 5,3 nei ratti diabetici non trattati, 2,0 nei ratti diabetici trattati con HT e 1,6 nei ratti diabetici trattati con il concentrato.
Inoltre, il gruppo trattato con il concentrato ha presentato al termine dei trattamenti ancora 7 occhi con cataratta allo stadio 0; anche il gruppo trattato con HT presenta 3 occhi allo stadio 0, mentre il gruppo diabetico non trattato non presenta alcun occhio allo stadio 0.
Nel complesso, questi dati suggeriscono fortemente che il concentrato ritarda la comparsa e rallenta la progressione della cataratta diabetica con una efficacia maggiore dell’HT stesso.
Effetti del diabete indotto con STZ e della somministrazione del concentrato e di HT sulla velocità di conduzione della coda e del nervo sciatico (NCV)
Le velocità di conduzione motorie e sensitive, della coda sono significativamente diminuite a 5 settimane nei ratti diabetici trattati con veicolo rispetto ai ratti di controllo. Il trattamento con il concentrato o con HT ha significativamente migliorato le NCV della coda rispetto ai ratti diabetici non trattati (Tabella 3).
Nella Tabella 3 a seguire sono riassunti gli effetti del trattamento con il concentrato polifenolico e con HT sulle NCV del nervo e della coda (NCV) dei ratti nei diversi gruppi sperimentali alla fine della somministrazione (settimana 12).
Tabella 3
I valori sono la media ± S.E. I confronti sono stati fatti con il test one-way ANOVA. * p <0,05 vs. gruppi CTRL; **** p <0,001 vs. gruppi CTRL.
Durante il periodo di 5 settimane di trattamento, i ratti di controllo hanno mostrato l'aumento previsto in NCV di circa il 10%, in m/s. Al contrario, i ratti diabetici non mostrano alcun aumento. Alla fine del periodo di 5 settimane, i ratti diabetici trattati con veicolo avevano circa il 18% di riduzione della NCV rispetto ai ratti di controllo. I ratti trattati con il concentrato o con HT hanno valori di NCV del 13-25% maggiori. Sia il concentrato che HT non hanno mostrato alcun effetto sui valori NCV nei ratti non diabetici.
CONCLUSIONI
Una caratteristica unica del presente esempio è l’uso di un protocollo terapeutico di 12 settimane in cui il trattamento con il concentrato e con HT è stato avviato dopo l'insorgenza del diabete e con complicanze sperimentalmente documentate al fine di fornire dati che riproducano fedelmente la condizione umana.
I ratti trattati con il concentrato della presente invenzione hanno mostrato una riduzione del 22-24% in HbA1c rispetto ai ratti diabetici non trattati, corrispondente ad una diminuzione dell'1,5% del livello HbA1c, dall' 8,5% al 7,0%.
La notevole rilevanza di questi dati riguarda la correlazione tra il controllo della iperglicemia diabetica e la riduzione dell'incidenza delle complicanze macrovascolari e microvascolari, tra cui retinopatia, nefropatia, neuropatia, cancro e/o mortalità per cancro. La diminuzione dell'1% del livello di HbA1c è stata associata ad una diminuzione del 21% dei decessi legati al diabete, del 14% dell'infarto miocardico e del 37% di complicanze microvascolari.
Inoltre, il concentrato riduce del 20-25% l'aumento plasmatico dei TBARS misurato nei ratti diabetici trattati con STZ, dimostrando “in vivo” gli effetti antiossidanti di questi composti naturali.
Il concentrato ha proprietà sulla riduzione dei composti lipidici negli animali diabetici. Infatti, sono stati osservati aumenti di circa 2 volte di TC e di circa 4 volte di TG nel siero nei ratti diabetici, mentre i ratti diabetici trattati con il concentrato hanno mostrato livelli ridotti rispettivamente del 40 e 24%. Quindi i dati sono fortemente suggestivi che il trattamento con il concentrato sia in grado di ridurre le complicanze aterogene correlate al diabete.
Infine, è stata valutata la velocità di conduzione nervosa sia motoria che sensitiva, che è un endpoint standard per valutare l'insorgenza e la progressione della neuropatia diabetica. I dati hanno dimostrato che il concentrato ha contrastato in modo significativo la degenerazione assonale causata dal diabete. Le soglie nocicettive termiche e meccaniche sono più che raddoppiate negli animali diabetici rispetto a quelli non diabetici, e il concentrato ha ridotto questa compromissione rispettivamente del 15% e del 66%, dimostrando indirettamente un profondo effetto neuroprotettivo sulla funzione delle fibre nervose.
In conclusione, i dati sopra riportati dimostrano in maniera chiara i potenziali effetti terapeutici del concentrato polifenolico sulle complicanze diabetiche a lungo termine. Infatti, l’arricchimento dietetico con il concentrato della presente invenzione in un consolidato modello di diabete nel ratto ha determinato la regressione di diversi endpoints patologici.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Concentrato di acque di vegetazione e/o sanse comprendente idrossitirosolo e 3,4-DHPA-EDA e/o composizione comprendente detto concentrato per uso nel trattamento e/o nella prevenzione del diabete e/o per il trattamento e/o per la prevenzione e/o riduzione dei sintomi e/o degli effetti collaterali associati a/causati dal diabete e/o di una patologia/complicanza associata a/causata dal diabete.
- 2. Concentrato e/o composizione per uso secondo la rivendicazione 1, dove la quantità di 3,4-DHPA-EDA è compresa tra 0,5 e 8 g/L, preferibilmente tra 1 e 6 g/L, più preferibilmente tra 1,5 e 2,5 g/L, e/o la quantità di tirosolo è compresa tra 0,1 e 0,4 g/L, preferibilmente tra 0,15 g/L e 0,25 g/L
- 3. Concentrato e/o composizione per uso secondo la rivendicazione 1 o 2, dove detto concentrato comprende ulteriormente: -almeno un composto fenolico preferibilmente scelto tra: tirosolo, acido clorogenico, β-idrossiverbascoide, rutina, verbascoide e luteolina; e/o - almeno un metallo preferibilmente scelto tra: sodio, calcio, magnesio e potassio; e/o - almeno un anione preferibilmente scelto tra: cloruri, solfati, fosfati e nitrati; e/o - almeno un carboidrato scelto tra: glucosio, fruttosio, mannitolo e saccarosio; e/o - azoto.
- 4. Concentrato e/o composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detto concentrato è ottenuto mediante un processo comprendente le fasi di: (i) microfiltrare un campione di acque di vegetazione e/o sanse in modo da ottenere un concentrato ed un permeato di microfiltrazione; e (ii) concentrare mediante osmosi inversa il permeato di microfiltrazione ottenuto dalla fase (i).
- 5. Concentrato e/o composizione per uso secondo la rivendicazione 4, in cui la fase di microfiltrazione prevede l’uso di almeno una membrana ceramica, detta membrana essendo (1) caratterizzata da una forma preferibilmente tubolare e/o (2) fatta da un materiale comprendente ossido di allumina e/o zirconia.
- 6. Concentrato e/o composizione per uso secondo la rivendicazione 4, in cui la fase di osmosi inversa è realizzata mediante l’uso di una membrana polimerica, detta membrana essendo (1) caratterizzata da una forma a spirale e/o (2) fatta da un materiale comprendete poliammide.
- 7. Concentrato e/o composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, formulato(i) per assunzione orale, preferibilmente come bevanda, preferibilmente come bevanda a base di frutta, preferibilmente a base di uva, preferibilmente succo e/o mosto d’uva, più preferibilmente uva biologica.
- 8. Concentrato e/o composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, formulato(i) come compresse, pasticche, confetti, capsule, tavolette o simili.
- 9. Concentrato e/o composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, formulato(i) per applicazione topica, preferibilmente come crema, olio, unguento, aerosol, gel, ovulo, spray, soluzione, cerotto, garza, benda, granuli o polvere.
- 10. Concentrato e/o composizione per uso secondo la rivendicazione 9, comprendente ulteriormente agenti/molecole con funzione biologicamente attiva scelti tra: cicatrizzanti, antiinfiammatori, antibiotici, emollienti, lenitivi, analgesici e loro combinazioni.
- 11. Concentrato e/o composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta patologia/complicanza associata al/causata dal diabete è selezionata tra: neuropatia diabetica, preferibilmente la neuropatia diabetica dolorosa, la nefropatia, alterazione della funzione/struttura pancreatica, la retinopatia, il piede diabetico e la secchezza della cute con manifestazioni disautonomiche vasomotorie.
- 12. Concentrato e/o composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detti sintomi e/o detti effetti collaterali sono scelti tra: riduzione dell’iperglicemia e/o dei livelli elevati di emoglobina glicata, insorgenza e/o sviluppo/progressione della cataratta e della retinopatia, alterazioni delle sensibilità termica e meccanica.
- 13. Concentrato e/o composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in combinazione con altre sostanze, composti, farmaci o composizioni ad azione protettiva e/o curativa del diabete, preferibilmente scelti tra: insulina, ipoglicemizzanti orali ed altre sostanze ad attività farmacologica antidiabetica nota o in fase di studio di interesse potenziale.
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