IT201700020784A1 - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A SELECTIVE INHIBITOR OF THE PHOSPHODIESTERASE 4 - Google Patents
PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A SELECTIVE INHIBITOR OF THE PHOSPHODIESTERASE 4Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Description
- 2 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. - 2 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
11027M Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: 11027M Description of the patent for an industrial invention entitled:
SB/ap “PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN INIBITORE SELETTIVO DELLA FOSFODIESTERASI 4” SB / ap "PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A SELECTIVE INHIBITOR OF PHOSPHODIESTERASE 4"
a nome : DIPHARMA FRANCIS s.r.l. on behalf of: DIPHARMA FRANCIS s.r.l.
con sede in: Baranzate (Milano) based in: Baranzate (Milan)
* * * * * *
CAMPO DELL’INVENZIONE FIELD OF THE INVENTION
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Apremilast, un suo isomero oppure una loro miscela. The present invention relates to a process for the preparation of Apremilast, an isomer thereof or a mixture thereof.
STATO DELLA TECNICA STATE OF THE TECHNIQUE
Il composto (+)-N-[2-[1(S)-(3-etossi-4-metossifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-diosso-2,3-diidro-1H-isoindol-4-il]acetammide The compound (+) - N- [2- [1 (S) - (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol -4-yl] acetamide
O O O O
S O S O
N No.
NH O O NH O O
O O O O
(Apremilast) (Apremilast)
noto anche come Apremilast, è un inibitore selettivo dell’enzima fosfodiesterasi 4 (PDE4) ed è impiegato come principio attivo farmaceutico nel trattamento di certi tipi di psoriasi e artrite psoriasica. also known as Apremilast, it is a selective inhibitor of the enzyme phosphodiesterase 4 (PDE4) and is used as a pharmaceutical active ingredient in the treatment of certain types of psoriasis and psoriatic arthritis.
Apremilast è noto da EP 1126839 che descrive la preparazione del prodotto in forma racema. In EP 2420490 è invece riportata la sintesi di Apremilast in forma otticamente attiva mediante un procedimento comprendente la reazione tra l’anidride 3-acetammidoftalica di formula (II) ed il sale di N-acetil-leucina dell’ammina otticamente - 3 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Apremilast is known from EP 1126839 which describes the preparation of the product in racemic form. EP 2420490, on the other hand, reports the synthesis of Apremilast in optically active form by means of a process comprising the reaction between the 3-acetamidophthalic anhydride of formula (II) and the N-acetyl-leucine salt of the amine optically - 3 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
attiva di formula (IIIa) (Schema 1). active formula (IIIa) (Scheme 1).
O O O O S H S H N N<.>N-Acetil(L)-Leucina O O O O S H S H N N <.> N-Acetyl (L) -Leucine
H H H H
O O O O
O O O O
(III) (IIIa) (III) (IIIa)
O O O O O O
O O O O O O
S H S S H S
N<.>N-Acetil(L)-Leucina N N <.> N-Acetyl (L) -Leucine N
O OR
H H.
O N O O N O H H O O N O O N O H H O
O O O O O O
(II) (IIIa) (II) (IIIa)
Schema 1 Scheme 1
Il sale di N-acetil-leucina di formula (IIIa) dell’ammina otticamente attiva di formula (III) può essere ottenuto dalla risoluzione via sali diastereoisomerici dell’ammina racema di formula (IV) con l’N-acetil-leucina enantiomericamente pura (Schema 2). The N-acetyl-leucine salt of formula (IIIa) of the optically active amine of formula (III) can be obtained by resolving via diastereoisomeric salts of the racemic amine of formula (IV) with the enantiomerically pure N-acetyl-leucine (Scheme 2).
O OR
O O O O
S H O S HO
S H N N<.>N-Acetil(L)-Leucina S H N N <.> N-Acetyl (L) -Leucine
H H.
N-Acetil(L)-Leucina H N-Acetyl (L) -Leucine H.
O O O O
O O O O
(IV) (IIIa) (IV) (IIIa)
Schema 2 Scheme 2
La sintesi dell’ammina racema (IV) è stata in un primo momento ottenuta in bassa resa a partire dall’aldeide (V) per reazione con l’anione del dimetilsolfone (VI) ottenuto trattando il dimetilsolfone con butil- o esillitio e la litioesametildisilazide (LiHMDS) in presenza di un acido di Lewis come BF3 eterato (Schema 3, J. Med. Chem. 2009, 52, - 4 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. The synthesis of racemic amine (IV) was initially obtained in low yield starting from aldehyde (V) by reaction with the anion of dimethylsulfone (VI) obtained by treating dimethylsulfone with butyl- or hexylithium and lithiumhexamethyldisilazide (LiHMDS) in the presence of a Lewis acid such as BF3 etherate (Scheme 3, J. Med. Chem. 2009, 52, - 4 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
1522–1524). 1522–1524).
O O O S H O O O S H
O O O O
H N H N
S S.
H O LiHMDS (VI) O HO LiHMDS (VI) O
BF3<.Et>2<O>BuLiBF3 <.Et> 2 <O> BuLi
O O O O
(V) (IV) (V) (IV)
Schema 3 Scheme 3
Successivamente la sintesi dell’ammina racema (IV) è stata ottimizzata a partire dal nitrile (VII) per trattamento con il sale di litio del dimetilsolfone (VI) ottenuto trattando a bassa temperatura il solfone con il butillitio (BuLi) (Schema 4) e successiva riduzione dell’enamina ottenuta con NaBH4 (WO 2010/030345). Subsequently, the synthesis of the racemic amine (IV) was optimized starting from nitrile (VII) by treatment with the lithium salt of dimethylsulfone (VI) obtained by treating the sulphone with butyllithium (BuLi) at low temperature (Scheme 4) and subsequent reduction of the enamine obtained with NaBH4 (WO 2010/030345).
O N O N
H O O S H O O S
NH NH
O2OH O2OH
O OR
BuLi BuLi
O O O O
(V) (VII) (V) (VII)
O O O O
O O O O
S S H S S H
NHLi N NHLi N
NaBH4H NaBH4H
O O O O
O O O O
(VIII) (IV) (VIII) (IV)
Schema 4 Scheme 4
Sebbene a partire dal nitrile di formula (VII) la preparazione dell’ammina racema (IV) sia risultata più efficiente, il processo prevede comunque l’impiego di reattivi organometallici costosi e difficili da maneggiare e di basse temperature poco idonee allo sviluppo su scala industriale. Inoltre, la risoluzione via sali diastereoisomerici porta alla formazione dell’ammina di formula (III) a configurazione assoluta (S) impiegata nel processo di preparazione di Apremilast, ma anche al suo enantiomero a configurazione (R) - 5 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Although starting from the nitrile of formula (VII) the preparation of the racemic amine (IV) was more efficient, the process still involves the use of organometallic reagents that are expensive and difficult to handle and low temperatures not suitable for development on an industrial scale. . Furthermore, the resolution via diastereoisomeric salts leads to the formation of the amine of formula (III) with absolute configuration (S) used in the preparation process of Apremilast, but also its enantiomer with configuration (R) - 5 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
che non può essere riciclato e rappresenta un enorme spreco in termini di atom economy e di costi di produzione. which cannot be recycled and represents a huge waste in terms of atom economy and production costs.
Per ovviare a questo problema, sono state investigate alcune sintesi asimmetriche dell’ammina di formula (III) otticamente attiva, descritte in domande di brevetto successive. Nel caso delle sintesi enantioselettive riportate in WO 2013/126495, l’ammina di formula (III) è ottenuta mediante procedimenti che prevedono idrogenazioni enantioselettive impiegando catalizzatori a base di Rh o Ru complessati da costosi leganti fosfinici chirali. Nelle sintesi diastereoselettive invece sono state impiegate ammine otticamente attive come selettori chirali, ma gli eccessi diastereoisomerici ottenuti non giustificano la produzione su scala industriale di Apremilast mediante questo approccio. To overcome this problem, some asymmetric syntheses of the optically active amine of formula (III) have been investigated, described in subsequent patent applications. In the case of the enantioselective syntheses reported in WO 2013/126495, the amine of formula (III) is obtained by means of processes involving enantioselective hydrogenations using Rh or Ru-based catalysts complexed by expensive chiral phosphine ligands. In diastereoselective syntheses, on the other hand, optically active amines have been used as chiral selectors, but the diastereomeric excesses obtained do not justify the industrial-scale production of Apremilast using this approach.
Esiste pertanto la necessità di poter disporre di un metodo di sintesi di Apremilast che preveda l’impiego di reattivi economici e facili da manipolare su scala industriale, che eviti l’impiego di complessi metallici di metalli pesanti preziosi, che eviti condizioni di reazione difficili da adottare su scala industriale come le basse temperature. Inoltre, il nuovo metodo di sintesi dovrebbe portare all’ottenimento di Apremilast con un’alta purezza stereochimica senza generare eccessive quantità di reflui o di enantiomeri che non possono essere riciclati nel processo. Tale nuovo metodo dovrebbe in particolare prevedere l’impiego di condizioni di reazione efficienti, economiche e operativamente semplici in maniera da ottenere Apremilast, o un suo sale, in modo vantaggioso, in particolare su scala industriale, in alta purezza chimica e stereochimica. There is therefore the need to have a synthesis method of Apremilast that provides for the use of inexpensive and easy-to-handle reagents on an industrial scale, which avoids the use of metal complexes of precious heavy metals, which avoids reaction conditions that are difficult to adopt on an industrial scale such as low temperatures. Furthermore, the new synthesis method should lead to obtaining Apremilast with a high stereochemical purity without generating excessive quantities of wastewater or enantiomers that cannot be recycled in the process. This new method should in particular provide for the use of efficient, economical and operationally simple reaction conditions in order to obtain Apremilast, or one of its salt, in an advantageous way, in particular on an industrial scale, in high chemical and stereochemical purity.
BREVE DESCRIZIONE DELLA FIGURA E METODI ANALITICI BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURE AND ANALYTICAL METHODS
Apremilast in forma cristallina A, come descritto in EP 2695616, è stato caratterizzato tramite diffrazione di raggi X di polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction). Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro Bruker D8 Advance. Il detector usato è un PSD LynxEye detector. La radiazione usata è Cu Kα - 6 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Apremilast in crystalline form A, as described in EP 2695616, was characterized by X-ray powder diffraction (XRPD). X-ray diffraction (XRPD) spectra were collected with the Bruker D8 Advance diffractometer. The detector used is a PSD LynxEye detector. The radiation used is Cu Kα - 6 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
(λ = 1.541875 Å) filtrata con Nickel. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti nel range 2� da 3° a 40° e con una step size di 0.02°. (λ = 1.541875 Å) filtered with Nickel. The X-ray diffraction spectra (XRPD) were collected in the range 2� from 3 ° to 40 ° and with a step size of 0.02 °.
La Figura mostra lo spettro XRPD di Apremilast in forma cristallina A, descritto in EP 2695616, ed ottenuta mediante un procedimento come descritto nella presente invenzione, dove i picchi principali (espressi in ° in 2θ) si riscontrano a: 8.1, 14.4, 15.2, 17.4, 18.4, 19.2, 20.5, 22.8, 23.2, 23.6, 24.5, 25.1� 0.2° in 2�� The Figure shows the XRPD spectrum of Apremilast in crystalline form A, described in EP 2695616, and obtained by a process as described in the present invention, where the main peaks (expressed in ° in 2θ) are found at: 8.1, 14.4, 15.2, 17.4, 18.4, 19.2, 20.5, 22.8, 23.2, 23.6, 24.5, 25.1� 0.2 ° in 2��
SOMMARIO DELL’INVENZIONE SUMMARY OF THE INVENTION
È oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), come singolo isomero (1S), oppure (1R), oppure una loro miscela, The object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I), as a single isomer (1S), or (1R), or a mixture thereof,
O O O O
S O S O
N * N *
W O O W O O
O OR
(I) (THE)
dove where is it
l’asterisco (*) indica un centro stereogenico, the asterisk (*) indicates a stereogenic center,
W è un gruppo NO2, NO, NH2 oppure NHCOQ dove Q è idrogeno oppure un gruppo C1-C4alchile; W is a NO2, NO, NH2 or NHCOQ group where Q is hydrogen or a C1-C4alkyl group;
comprendente la reazione tra un composto di formula (II) comprising the reaction between a compound of formula (II)
O OR
O OR
<W>O <W> O
(II)(II)
dove where is it
W è come sopra definito; W is as defined above;
con un composto di formula (IX), oppure un suo sale, with a compound of formula (IX), or a salt thereof,
- 7 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. - 7 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
R1 O R1 O
O OR
H S H S
* *
N * N *
R R.
O O O O
O OR
(IX) (IX)
dove where is it
R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4alchile, R is hydrogen or a C1-C4alkyl group,
R<1>è idrogeno oppure un gruppo –COOH, e R <1> is hydrogen or a –COOH group, e
dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico; where the asterisk (*) indicates a stereogenic center;
eventualmente in presenza di un solvente, possibly in the presence of a solvent,
e, se il caso, la conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I), in particolare in Apremilast. and, if applicable, the conversion of a compound of formula (I) into another compound of formula (I), in particular in Apremilast.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Gli inventori della presente invenzione hanno trovato una via alternativa per sintetizzare Apremilast che ben si presta alla sua produzione su scala industriale ed inoltre permette di recuperare intermedi utili alla sua sintesi da composti presenti come miscele di stereoisomeri, che altrimenti sarebbero prodotti di scartato. The inventors of the present invention have found an alternative way to synthesize Apremilast which lends itself well to its production on an industrial scale and also allows to recover intermediates useful for its synthesis from compounds present as mixtures of stereoisomers, which otherwise would be waste products.
Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), come singolo isomero (1S), oppure (1R), oppure una loro miscela, The object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I), as a single isomer (1S), or (1R), or a mixture thereof,
O O O O
S O S O
N * N *
W O O W O O
O OR
(I) (THE)
dove where is it
l’asterisco (*) indica un centro stereogenico, the asterisk (*) indicates a stereogenic center,
- 8 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. - 8 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
W è un gruppo NO2, NO, NH2oppure NHCOQ dove Q è idrogeno oppure un gruppo C1-C4 alchile; W is a NO2, NO, NH2 or NHCOQ group where Q is hydrogen or a C1-C4 alkyl group;
comprendente la reazione tra un composto di formula (II) comprising the reaction between a compound of formula (II)
O OR
O OR
O<W>(II)O <W> (II)
dove where is it
W è come sopra definito; W is as defined above;
ed un composto di formula (IX), oppure un suo sale, and a compound of formula (IX), or a salt thereof,
R<1>O R <1> O
H S O H S O
N * N *
* *
R R.
O O O O
O OR
(IX) (IX)
dove where is it
R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4 alchile, R is hydrogen or a C1-C4 alkyl group,
R<1>è idrogeno oppure un gruppo –COOH, e R <1> is hydrogen or a –COOH group, e
dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico; where the asterisk (*) indicates a stereogenic center;
eventualmente in presenza di un solvente, possibly in the presence of a solvent,
e, se il caso, la conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I), in particolare in Apremilast. and, if applicable, the conversion of a compound of formula (I) into another compound of formula (I), in particular in Apremilast.
Un composto di formula (I) dove W è NHCOCH3, in configurazione (1S) è Apremilast. A compound of formula (I) where W is NHCOCH3, in configuration (1S) is Apremilast.
Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, un composto di formula (IX), o un suo sale, è in particolare un composto avente formula (X), oppure un suo sale, According to a preferred aspect of the invention, a compound of formula (IX), or a salt thereof, is in particular a compound having formula (X), or a salt thereof,
- 9 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. - 9 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
1 1
R O R O
O OR
H S H S
* *
N R N R
O O O O
O OR
(X) (X)
dove R, R<1>e l’asterisco (*) sono come sopra definiti. where R, R <1> and the asterisk (*) are as defined above.
Un gruppo C1-C4alchile, che può essere lineare o ramificato, è ad esempio metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile oppure tert-butile. A C1-C4alkyl group, which can be linear or branched, is for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl.
Un sale di un composto di formula (IX) e (X) è tipicamente un sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio il sale sodico o un sale con una ammina primaria, secondaria o terziaria, per esempio 1-feniletilammina, 1-feniletilammina otticamente attiva a configurazione assoluta (S) oppure (R). A salt of a compound of formula (IX) and (X) is typically a pharmaceutically acceptable salt, for example the sodium salt or a salt with a primary, secondary or tertiary amine, for example 1-phenylethylamine, 1-phenylethylamine optically active a absolute configuration (S) or (R).
La reazione tra un composto di formula (II) ed un composto di formula (IX) oppure (X), oppure un loro sale, può essere condotta in un solvente scelto ad esempio nel gruppo comprendente un solvente polare aprotico, quale dimetilformammide, dimetilsolfossido o acetonitrile; un solvente etereo, quale tetraidrofurano oppure diossano; un chetone, quale metiletilchetone oppure metilisobutilchetone; un estere, quale acetato di etile o acetato di isopropile; un solvente apolare aprotico, quale esano, eptano, toluene o xilene; un solvente polare protico, quale un C1-C5alcanolo lineare o ramificato, preferibilmente isopropanolo; un acido C1-C3 carbossilico, ad esempio acido formico, acido acetico, oppure acido propionico; oppure una miscela di due o più, tipicamente due o tre, di detti solventi. The reaction between a compound of formula (II) and a compound of formula (IX) or (X), or a salt thereof, can be carried out in a solvent selected for example from the group comprising an aprotic polar solvent, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile; an ethereal solvent, such as tetrahydrofuran or dioxane; a ketone, such as methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone; an ester, such as ethyl acetate or isopropyl acetate; an aprotic apolar solvent, such as hexane, heptane, toluene or xylene; a polar protic solvent, such as a linear or branched C1-C5alkanol, preferably isopropanol; a C1-C3 carboxylic acid, for example formic acid, acetic acid, or propionic acid; or a mixture of two or more, typically two or three, of said solvents.
Detta reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente alla temperatura di riflusso. Said reaction can be carried out at a temperature comprised between about 0 ° C and the reflux temperature of the solvent, preferably at the reflux temperature.
Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, in un composto di formula (IX) oppure (X), R è H e R<1>è un gruppo –COOH. In questo caso la reazione tra un composto di formula (II) ed un composto di formula (IX) oppure (X), oppure un loro sale, è - 10 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. According to a preferred aspect of the invention, in a compound of formula (IX) or (X), R is H and R <1> is a -COOH group. In this case the reaction between a compound of formula (II) and a compound of formula (IX) or (X), or a salt thereof, is - 10 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
estremamente efficiente, sebbene altamente complessa poiché in un solo passaggio avvengono simultaneamente sia la decarbossilazione del composto di formula (IX) oppure (X) che la conversione del gruppo funzionale ammidico in immidico, presente nel composto di formula (I), senza perdita della purezza enantiomerica del composto di partenza di formula (IX) oppure (X). extremely efficient, although highly complex since in a single step both the decarboxylation of the compound of formula (IX) or (X) and the conversion of the amide functional group into imide, present in the compound of formula (I), occur simultaneously, without loss of purity enantiomeric of the starting compound of formula (IX) or (X).
Secondo un aspetto preferito, l’invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) in configurazione (1S), che è Apremilast, comprendente la reazione con un composto di formula (II), dove W è NHCOCH3, con un composto di formula (X), o un suo sale, come sopra definiti. According to a preferred aspect, the invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I) in configuration (1S), which is Apremilast, comprising the reaction with a compound of formula (II), where W is NHCOCH3, with a compound of formula (X), or a salt thereof, as defined above.
Secondo un ulteriore aspetto preferito, l’invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) in configurazione (1S), comprendente la reazione di un composto di formula (II), dove W è NO2, NO oppure NH2, con un composto di formula (X), oppure un suo sale, come sopra definiti, ad ottenere un composto di formula (II), dove W è NO2, NO oppure NH2, ed eventuale la successiva conversione in Apremilast. According to a further preferred aspect, the invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I) in configuration (1S), comprising the reaction of a compound of formula (II), where W is NO2, NO or NH2, with a compound of formula (X), or a salt thereof, as defined above, to obtain a compound of formula (II), where W is NO2, NO or NH2, and optionally the subsequent conversion into Apremilast.
La conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I), in particolare Apremilast, può essere effettuata in accordo a metodi noti. Ad esempio, la conversione di un composto di formula (I), dove W è NO2oppure NO, in un altro composto di formula (I), dove W è il gruppo NH2, può essere effettuata mediante un processo ben noto all’esperto del ramo che prevede la riduzione del gruppo NO2oppure NO a gruppo NH2. The conversion of a compound of formula (I) into another compound of formula (I), in particular Apremilast, can be carried out according to known methods. For example, the conversion of a compound of formula (I), where W is NO2 or NO, into another compound of formula (I), where W is the NH2 group, can be carried out by a process well known to those skilled in the art. which provides for the reduction of the NO2 group or NO to the NH2 group.
La conversione di un composto di formula (I), dove W è NH2, in un altro composto di formula (I), dove W è il gruppo NHCOQ, può essere effettuata mediante un processo ben noto all’esperto del ramo che prevede l’acilazione con un agente acilante di formula QCOX dove X è un alogeno o CN, preferibilmente acetilcloruro oppure con una anidride - 11 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. The conversion of a compound of formula (I), where W is NH2, into another compound of formula (I), where W is the NHCOQ group, can be carried out by means of a process well known to those skilled in the art which provides for acylation with an acylating agent of formula QCOX where X is a halogen or CN, preferably acetyl chloride or with an anhydride - 11 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
di formula (QCO)2O dove Q è come sopra definito, preferibilmente anidride acetica. of formula (QCO) 2O where Q is as defined above, preferably acetic anhydride.
Un composto di formula (II) è commercialmente disponibile oppure può essere preparato come descritto in EP 2420490. A compound of formula (II) is commercially available or can be prepared as described in EP 2420490.
Un composto di formula (IX) racemo, dove R è come definito sopra e R<1>è un gruppo -COOH può essere preparato per idrolisi di un composto di formula (XI) racemo A compound of racemic formula (IX), where R is as defined above and R <1> is a -COOH group, can be prepared by hydrolysis of a compound of racemic formula (XI)
2 2
R R.
O OR
O O O O
O OR
H S H S
* *
N * N *
R R.
O O O O
O OR
(XI) (XI)
dove R e l’asterisco (*) sono come sopra definiti e R<2>è un gruppo C1-C10alchile oppure fenile; e, se il caso, tale composto di formula (IX) può essere convertito in un altro composto di formula (IX) come qui riportato. where R and the asterisk (*) are as defined above and R <2> is a C1-C10alkyl or phenyl group; and, if the case, such compound of formula (IX) can be converted into another compound of formula (IX) as reported herein.
Un gruppo C1-C10alchile, che può essere lineare o ramificato, è tipicamente un gruppo C1-C6 alchile, quale ad esempio metile, etile, propile, isopropile oppure butile, isobutile, oppure ter-butile, e che può essere opzionalmente sostituito per esempio da un gruppo fenile; oppure tale gruppo C1-C10alchile può essere un agente ausiliario chirale, ad esempio mentile. A C1-C10alkyl group, which can be linear or branched, is typically a C1-C6 alkyl group, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, isobutyl, or tert-butyl, and which can optionally be substituted for example from a phenyl group; or such C1-C10alkyl group can be a chiral auxiliary agent, for example mentyl.
L’idrolisi di un composto di formula (XI) può essere effettuata sia in condizioni acquose acide che basiche, preferibilmente basiche, come noto nell’arte. The hydrolysis of a compound of formula (XI) can be carried out both in acidic and basic aqueous conditions, preferably basic, as known in the art.
Un composto di formula (IX) oppure di formula (X), dove R e l’asterisco (*) sono come sopra definiti e R<1>è H può essere preparato da un composto di formula (IX) oppure di formula (X), dove R<1>è un gruppo –COOH, per decarbossilazione termica, ad esempio - 12 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. A compound of formula (IX) or of formula (X), where R and the asterisk (*) are as defined above and R <1> is H can be prepared from a compound of formula (IX) or of formula (X ), where R <1> is a -COOH group, by thermal decarboxylation, for example - 12 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
scaldando un composto di formula (IX) oppure di formula (X), eventualmente in un solvente, ad esempio acido acetico. by heating a compound of formula (IX) or of formula (X), optionally in a solvent, for example acetic acid.
Un composto di formula (IX) otticamente attivo o un suo sale, dove R è come definito sopra e R<1>è un gruppo -COOH può essere preparato da un composto di formula (IX) racemo, o un suo sale, ad esempio mediante risoluzione via formazione di sali diastereoisomerici. An optically active compound of formula (IX) or a salt thereof, where R is as defined above and R <1> is a -COOH group, can be prepared from a racemic compound of formula (IX), or a salt thereof, for example by resolution via formation of diastereomeric salts.
La risoluzione può essere effettuata ad esempio facendo reagire un composto di formula (IX) racemo, dove R è come definito sopra e R<1>è un gruppo –COOH, con la 1-feniletilammina otticamente attiva in un solvente. In particolare, impiegando la 1-feniletilammina otticamente attiva a configurazione assoluta (S) è possibile cristallizzare un sale diastereoisomerico del composto di formula (Xa) The resolution can be carried out for example by reacting a compound of racemic formula (IX), where R is as defined above and R <1> is a –COOH group, with the optically active 1-phenylethylamine in a solvent. In particular, by using the optically active 1-phenylethylamine with absolute configuration (S) it is possible to crystallize a diastereoisomeric salt of the compound of formula (Xa)
R1 O R1 O
O H S O H S
* *
N H N H
N No.
R . R.
O H O H
O OR
O OR
(Xa) (Xa)
dove R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4alchile, R<1>è un gruppo -COOH e l’asterisco (*) indica un centro stereogenico. where R is hydrogen or a C1-C4alkyl group, R <1> is a -COOH group and the asterisk (*) indicates a stereogenic center.
Tale cristallizzazione con la 1-feniletilammina otticamente attiva porta ad un sale diastereoisomerico di formula (Xa), avente una purezza enantiomerica uguale o superiore al 95% valutata mediante HPLC su fase stazionaria chirale. This crystallization with the optically active 1-phenylethylamine leads to a diastereoisomeric salt of formula (Xa), having an enantiomeric purity equal to or greater than 95% evaluated by HPLC on a chiral stationary phase.
Trattando il sale diastereoisomerico del composto di formula (Xa) con un acido, per esempio acido cloridrico, si ottiene un composto di formula (X), che è l’isomero (3S) di un composto di formula (IX) come sopra definito, By treating the diastereoisomeric salt of the compound of formula (Xa) with an acid, for example hydrochloric acid, a compound of formula (X) is obtained, which is the (3S) isomer of a compound of formula (IX) as defined above,
- 13 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. - 13 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
R1 O R1 O
O OR
H S H S
* *
N R N R
O O O O
O OR
(X) (X)
dove R, R<1>e l’asterisco (*) sono come sopra definiti avente una purezza enantiomerica uguale o superiore al 95% valutata mediante HPLC su fase stazionaria chirale. where R, R <1> and the asterisk (*) are as defined above having an enantiomeric purity equal to or greater than 95% evaluated by HPLC on a chiral stationary phase.
Un composto di formula (X), avente il centro stereogenico in posizione 3 a configurazione assoluta (S), impiegato nella reazione oggetto della presente invenzione, porta alla formazione di un composto di formula (I) con una purezza enantiomerica uguale oppure superiore al 98%, preferibilmente uguale oppure superiore al 99%. Tale composto di formula (I) è Apremilast, quando fatto reagire con un composto di formula (II) dove W è NHCOCH3, oppure può essere utilmente convertito in Apremilast, se W è NO, NO2 oppure NH2. A compound of formula (X), having the stereogenic center in position 3 with absolute configuration (S), used in the reaction object of the present invention, leads to the formation of a compound of formula (I) with an enantiomeric purity equal to or greater than 98 %, preferably equal to or greater than 99%. Said compound of formula (I) is Apremilast, when reacted with a compound of formula (II) where W is NHCOCH3, or it can be usefully converted into Apremilast, if W is NO, NO2 or NH2.
Pertanto, un ulteriore oggetto della presente invenzione è la preparazione di Apremilast in accordo al procedimento dell’invenzione mediante l’uso come intermedio dell’isomero (3S) di un composto di formula (IX) come sopra definito. Therefore, a further object of the present invention is the preparation of Apremilast according to the process of the invention by using the (3S) isomer of a compound of formula (IX) as defined above as an intermediate.
Alternativamente, in accordo al processo della presente invenzione, analogamente, impiegando l’enantiomero della 1-feniletilammina a configurazione assoluta (R) è invece possibile ottenere, via formazione del rispettivo sale diastereoisomerico, l’enantiomero (R) di un composto di formula (I). Tale composto di formula (I) è l’enantiomero di Apremilast, se W è NHCOCH3, oppure può essere utilmente convertito nell’enantiomero di Apremilast se W è NO, NO2oppure NH2. L’enantiomero di Apremilast può essere ad esempio impiegato come standard analitico nella misura della purezza enantiomerica di Apremilast. Alternatively, according to the process of the present invention, by using the enantiomer of 1-phenylethylamine with absolute configuration (R) it is instead possible to obtain, via formation of the respective diastereomeric salt, the enantiomer (R) of a compound of formula ( THE). This compound of formula (I) is the Apremilast enantiomer, if W is NHCOCH3, or it can be usefully converted into the Apremilast enantiomer if W is NO, NO2 or NH2. The Apremilast enantiomer can be used, for example, as an analytical standard for measuring the enantiomeric purity of Apremilast.
- 14 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. - 14 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Un composto di formula (XI) racemo come sopra definito può essere preparato per reazione di addizione dell’ammide di formula (XII) al composto ���-insaturo di formula (XIII), dove R, R<2>e l’asterisco (*) sono come sopra definiti (Schema 5). A racemic compound of formula (XI) as defined above can be prepared by adding the amide of formula (XII) to the ���-unsaturated compound of formula (XIII), where R, R <2> and the asterisk (*) are as defined above (Scheme 5).
R2 R2 R2 R2
O O O O
O O O O O O O O
O O O O
H S H S H S H S
* *
N H N * N H N *
R R R R
O O O O O O O O
O O O O
(XII) (XIII) (XI) (XII) (XIII) (XI)
Schema 5 Scheme 5
La reazione di addizione può essere condotta, eventualmente in un solvente, in presenza di una base organica o inorganica forte. The addition reaction can be carried out, optionally in a solvent, in the presence of a strong organic or inorganic base.
Una base forte è tipicamente scelta nel gruppo comprendente un alcossido di un metallo alcalino, tipicamente sodio metossido o terbutossido oppure potassio metossido o terbutossido; un idruro di un metallo alcalino, tipicamente idruro di sodio oppure idruro di potassio; butillitio oppure litio diisopropilammide (LDA). A strong base is typically selected from the group comprising an alkoxide of an alkali metal, typically sodium methoxide or terbutoxide or potassium methoxide or terbutoxide; an alkali metal hydride, typically sodium hydride or potassium hydride; butyllithium or lithium diisopropylamide (LDA).
Una ammide di formula (XII), ad esempio formammide o acetammide, è disponibile commercialmente. An amide of formula (XII), for example formamide or acetamide, is commercially available.
Un composto di formula (XIII) può essere preparato mediante reazione di condensazione tra l’aldeide di formula (V) ed un composto di formula (XIV), dove R<2>è come sopra definito (Schema 6). A compound of formula (XIII) can be prepared by condensation reaction between the aldehyde of formula (V) and a compound of formula (XIV), where R <2> is as defined above (Scheme 6).
R2 R2
O O O O
H R2 O O H R2 O O
O OR
O S O S
O O O O O O
O OR
S O O S O O
O OR
(V) (XIV) (XIII) (V) (XIV) (XIII)
Schema 6 Scheme 6
- 15 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. - 15 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
La reazione di condensazione può essere effettuata tipicamente nelle condizioni di Knoevenagel, impiegando eventualmente un solvente, piperidina ed acido acetico in quantità catalitiche. The condensation reaction can typically be carried out under the Knoevenagel conditions, possibly using a solvent, piperidine and acetic acid in catalytic quantities.
L’aldeide di formula (V) è commercialmente disponibile. The aldehyde of formula (V) is commercially available.
Un composto di formula (XIV) può essere acquistato o preparato come riportato in J. Org. Chem.1980, 45, 1486-1489. A compound of formula (XIV) can be purchased or prepared as reported in J. Org. Chem. 1980, 45, 1486-1489.
Le acque madri della cristallizzazione del sale diastereoisomerico di un composto di formula (IX) racemo con 1-feniletilammina otticamente attiva, a configurazione assoluta (S), di formula (Xa), contengono una miscela di stereoisomeri del composto di formula (IX), che come tali non possono essere impiegati nella preparazione di Apremilast o di suoi intermedi utili. È stato però sorprendentemente trovato che questi composti, altrimenti da scartare, possono essere recuperati e riciclati nel procedimento dell’invenzione. The mother liquors of the crystallization of the diastereoisomeric salt of a compound of racemic formula (IX) with optically active 1-phenylethylamine, with absolute configuration (S), of formula (Xa), contain a mixture of stereoisomers of the compound of formula (IX), which as such cannot be used in the preparation of Apremilast or its useful intermediates. However, it has been surprisingly found that these compounds, otherwise to be discarded, can be recovered and recycled in the process of the invention.
Gli isomeri di formula (IX) contenuti nelle acque madri della cristallizzazione del sale di formula (Xa) possono essere infatti recuperati acidificando, ad esempio con acido cloridrico. Il composto recuperato può essere trattato con una base forte, eventualmente in un solvente, ad esempio un solvente polare protico, un etere, un solvente polare aprotico, H2O o miscele di due o più, tipicamente due o tre, di detti solventi, portando alla formazione dell’aldeide di partenza di formula (V), sopra riportata, che può quindi essere recuperata e riciclata nel processo sintetico dell’invenzione. The isomers of formula (IX) contained in the mother liquors of the crystallization of the salt of formula (Xa) can in fact be recovered by acidifying, for example with hydrochloric acid. The recovered compound can be treated with a strong base, optionally in a solvent, for example a polar protic solvent, an ether, an aprotic polar solvent, H2O or mixtures of two or more, typically two or three, of said solvents, leading to the formation of the starting aldehyde of formula (V), reported above, which can then be recovered and recycled in the synthetic process of the invention.
Preferibilmente una base forte è una soluzione acquosa di un carbonato o un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente sodio o potassio idrossido. Preferably a strong base is an aqueous solution of a carbonate or hydroxide of an alkali or alkaline earth metal, preferably sodium or potassium hydroxide.
Un ulteriore vantaggio rappresentato dalla via sintetica oggetto dell’invenzione è rappresentato dal fatto che già la formazione del centro stereogenico necessario alla preparazione di Apremilast sia effettuata mediante risoluzione via formazione di sali - 16 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. A further advantage represented by the synthetic route object of the invention is represented by the fact that the formation of the stereogenic center necessary for the preparation of Apremilast is already carried out by resolution via the formation of salts - 16 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
diastereoisomerici con l’economica feniletilammina otticamente attiva; inoltre, tutto il materiale contenuto nelle acque madri della cristallizzazione del sale, avente struttura di formula (IX) ed indipendentemente dalla stereochimica dei centri stereogenici rappresentati dall’asterisco, può essere convertito nell’aldeide di formula (V) che può essere nuovamente reimpiegata nella sintesi. Quest’ultima reazione permette quindi di evitare che si generino troppi reflui organici, migliora la “atom economy” del processo e riduce i costi della sintesi. diastereoisomeric with the inexpensive optically active phenylethylamine; furthermore, all the material contained in the mother liquors of the salt crystallization, having the structure of formula (IX) and independently of the stereochemistry of the stereogenic centers represented by the asterisk, can be converted to the aldehyde of formula (V) which can be reused again in the synthesis. This last reaction therefore allows to avoid the generation of too much organic waste, improves the "atom economy" of the process and reduces the costs of synthesis.
Pertanto è un ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di un composto di formula (V) comprendente il trattamento degli isomeri di formula (IX) contenuti nelle acque madri della cristallizzazione del sale di formula (Xa) con una base forte eventualmente in un solvente. Therefore, a further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (V) comprising the treatment of the isomers of formula (IX) contained in the mother liquors of the crystallization of the salt of formula (Xa) with a strong base optionally in a solvent.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è un composto scelto nel gruppo comprendente un composto di formula (IX), (X), (Xa), (XI) oppure (XIII), come qui definiti, sia come singoli stereoisomeri che come loro miscela stereoisomerica, e i loro sali farmaceuticamente accettabili. A further object of the present invention is a compound selected from the group comprising a compound of formula (IX), (X), (Xa), (XI) or (XIII), as defined herein, both as single stereoisomers and as their stereoisomeric mixture , and their pharmaceutically acceptable salts.
Preferibilmente, un composto di formula (IX) è un composto scelto nel gruppo comprendente N-[1-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-formammide oppure acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansulfonilpropionico. Preferably, a compound of formula (IX) is a compound selected from the group comprising N- [1- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl-ethyl] -formamide or 3- (3-ethoxy- 4-methoxy-phenyl) -3-formylamino-2-methanesulfonylpropionic.
Preferibilmente, un composto di formula (X) è un composto scelto nel gruppo comprendente (1S)-N-[1-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-formammide oppure acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-(3S)-formilammino-2-metansulfonilpropionico. Preferably, a compound of formula (X) is a compound selected from the group comprising (1S) -N- [1- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl-ethyl] -formamide or 3- ( 3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -3- (3S) -formylamino-2-methanesulfonylpropionic.
Preferibilmente, un composto di formula (Xa) è il sale di S-(-)-feniletilammina dell’acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-(3S)-formilammino-2-metansulfonilpropionico. Preferably, a compound of formula (Xa) is the S - (-) - phenylethylamine salt of the 3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -3- (3S) -formylamino-2-methanesulfonylpropionic acid.
Preferibilmente, un composto di formula (XI) è 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3- 17 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Preferably, a compound of formula (XI) is 3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -3- 17 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
formilammino-2-metansolfonilpropionato di metile. methyl formylamino-2-methanesulfonylpropionate.
Preferibilmente, un composto di formula (XIII) è 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansolfonilacrilato di metile. Preferably, a compound of formula (XIII) is methyl 3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl acrylate.
Secondo un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce un metodo vantaggioso per la preparazione di Apremilast in forma cristallina A, noto da EP 2695616. In accordo a tale metodo, Aprimilast in forma cristallina A può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente: According to a further aspect, the invention provides an advantageous method for the preparation of Apremilast in crystalline form A, known from EP 2695616. According to this method, Aprimilast in crystalline form A can be obtained by a process comprising:
� la dissoluzione di Apremilast in un chetone, quale metiletilchetone oppure metilisobutilchetone; oppure in un estere, quale acetato di etile o acetato di isopropile; oppure in una miscela composta di acqua e di un C1-C5 alcanolo lineare o ramificato, preferibilmente metanolo, etanolo, isopropanolo, n-butanolo, iso-butanolo oppure npentanolo; � the dissolution of Apremilast in a ketone, such as methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone; or in an ester, such as ethyl acetate or isopropyl acetate; or in a mixture composed of water and a linear or branched C1-C5 alkanol, preferably methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, iso-butanol or npentanol;
� l’opzionale riscaldamento ad una temperatura compresa tra circa la temperatura ambiente e la temperatura di reflusso del solvente o della miscela di solventi; � optional heating at a temperature between approximately room temperature and the reflux temperature of the solvent or mixture of solvents;
� il raffreddamento della soluzione e l’isolamento di Apremilast in forma cristallina A. � the cooling of the solution and the isolation of Apremilast in crystalline form A.
Preferibilmente, Apremilast viene sciolto in una miscela composta di acqua e di un C1-C5alcanolo. Preferably, Apremilast is dissolved in a mixture composed of water and a C1-C5alkanol.
Preferibilmente la miscela composta di acqua e di un C1-C5 alcanolo è a un rapporto 1:1 (v:v) oppure inferiore, più preferibilmente ad un rapporto 2:8 (v:v) oppure inferiore, ad esempio 1:9 (v:v). Preferably the mixture composed of water and a C1-C5 alkanol is at a ratio 1: 1 (v: v) or lower, more preferably at a ratio 2: 8 (v: v) or lower, for example 1: 9 ( v: v).
Preferibilmente la soluzione viene raffreddata ad una temperatura uguale oppure al di sotto di 10°C, ad esempio tra 0°C e 10°C, più preferibilmente tra 0°C e 5°C, per la miscela composta di acqua e di un C1-C5 alcanolo. Preferably the solution is cooled to a temperature equal to or below 10 ° C, for example between 0 ° C and 10 ° C, more preferably between 0 ° C and 5 ° C, for the mixture composed of water and a C1 -C5 alkanol.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione. The following examples further illustrate the invention.
- 18 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. - 18 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Esempio 1 - Sintesi di 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansolfonilacrilato di metile di formula (XIII) Example 1 - Synthesis of methyl 3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl acrylate of formula (XIII)
Sotto atmosfera di azoto si sospendono 3-etossi-4-metossibenzaldeide (6,30 g, 34,8 mmol) e metil metansolfonilacetato (5,3 g, 34,8 mmol) in toluene (50 ml), si aggiungono piperidina (0,15 g, 1,7 mmol) e acido acetico (0,52 g, 8,7 mmol) e si scalda alla temperatura di riflusso rimuovendo l’acqua con un’apparecchiatura di Dean-Stark. A reazione completa si concentra la soluzione a residuo e si riprende il residuo con metanolo (35 ml) scaldando a riflusso fino a completa dissoluzione del solido che dopo raffreddamento cristallizza dalla soluzione. Si filtra il solido a 0-5°C e si lava con metanolo (3x5 ml) ottenendo dopo essiccamento 9,3 g di prodotto con una resa dell’85%. Under nitrogen atmosphere, 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde (6.30 g, 34.8 mmol) and methyl methanesulfonyl acetate (5.3 g, 34.8 mmol) are suspended in toluene (50 ml), piperidine (0 , 15 g, 1.7 mmol) and acetic acid (0.52 g, 8.7 mmol) and heated to reflux temperature by removing the water with a Dean-Stark apparatus. When the reaction is complete, the solution is concentrated to residue and the residue is taken up with methanol (35 ml) by refluxing until complete dissolution of the solid which crystallizes from the solution after cooling. The solid is filtered at 0-5 ° C and washed with methanol (3x5 ml) obtaining, after drying, 9.3 g of product with a yield of 85%.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,73 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,07 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 4,08 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,20 (s, 3H); 1,46 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.73 (s, 1H); 7.10 (dd, 1H); 7.07 (d, 1H); 6.88 (d, 1H); 4.08 (q, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.20 (s, 3H); 1.46 (t, 3H).
Esempio 2 - Sintesi di 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansolfonilpropionato di metile di formula (XI) Example 2 - Synthesis of methyl 3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -3-formylamino-2-methanesulfonylpropionate of formula (XI)
Sotto atmosfera inerte si aggiunge potassio tert-butilato (2,70 g, 23,9 mmol) in formammide (40 ml) alla temperatura di 0-5°C e si lascia reagire per 30 minuti. Alla soluzione così ottenuta viene aggiunto a porzioni il composto di formula (XIII) ottenuto come in Esempio 1 (5,00 g, 15,9 mmol) mantenendo la temperatura a 0-5°C e si lascia reagire per 1 h fino a scomparsa osservando mediante controllo<1>H-NMR. La miscela di reazione viene gocciolata lentamente in una soluzione satura di ammonio cloruro (60 ml) e acqua (40 ml) mantenuta alla temperatura di 0-5°C, quindi lasciata sotto agitazione per un’ora. Si filtra il solido in sospensione e si lava con acqua (3x10 ml), si essicca e si ottengono 5,6 g di prodotto come miscela di diastereomeri in rapporto 90:10 in base ad analisi<1>H-NMR calcolando il rapporto tra le aree dei segnali diagnostici a 4,9 ppm e a 4,6 ppm. Under an inert atmosphere, potassium tert-butylate (2.70 g, 23.9 mmol) in formamide (40 ml) is added at a temperature of 0-5 ° C and it is left to react for 30 minutes. To the solution thus obtained, the compound of formula (XIII) obtained as in Example 1 (5.00 g, 15.9 mmol) is added in portions, maintaining the temperature at 0-5 ° C and it is allowed to react for 1 h until disappearance. observing by control <1> H-NMR. The reaction mixture is slowly dropped into a saturated solution of ammonium chloride (60 ml) and water (40 ml) kept at a temperature of 0-5 ° C, then left under stirring for one hour. The solid in suspension is filtered and washed with water (3x10 ml), dried and 5.6 g of product are obtained as a mixture of diastereomers in a 90:10 ratio based on <1> H-NMR analysis by calculating the ratio between the diagnostic signal areas at 4.9 ppm and 4.6 ppm.
- 19 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. - 19 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,76 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,10-6,80 (m, 3H); 5,60 (dd, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,20 (s, 3H); 1,35 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.76 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.10-6.80 (m, 3H); 5.60 (dd, 1H); 4.60 (d, 1H); 4.00 (q, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.45 (s, 3H); 3.20 (s, 3H); 1.35 (t, 3H).
Esempio 3 - Sintesi di acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansulfonilpropionico di formula (IX) racemo Example 3 - Synthesis of 3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -3-formylamino-2-methanesulfonylpropionic acid of racemic formula (IX)
Sotto atmosfera inerte si sospende il composto di formula (XI) ottenuto come in Esempio 2 (5,60 g, 15,6 mmol) in una soluzione acquosa di sodio idrossido 1 M (18,7 ml) e si lascia reagire per 16-18 ore. A reazione completa si diluisce con acqua (10 ml), si acidifica con acido cloridrico 37% fino a pH inferiore a 2 e si raffredda a 0-5°C. Si filtra il solido lavando con acqua fredda (2x5 ml), si essicca il prodotto in stufa sotto vuoto alla temperatura di 50°C e si ottengono 4,7 g con una resa dell’87%. Under an inert atmosphere, the compound of formula (XI) obtained as in Example 2 (5.60 g, 15.6 mmol) is suspended in an aqueous solution of 1 M sodium hydroxide (18.7 ml) and it is left to react for 16- 18 hours. When the reaction is complete, it is diluted with water (10 ml), acidified with 37% hydrochloric acid to a pH lower than 2 and cooled to 0-5 ° C. The solid is filtered by washing with cold water (2x5 ml), the product is dried in an oven under vacuum at a temperature of 50 ° C and 4.7 g is obtained with a yield of 87%.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) diastereomero maggioritario: 8,75 (d, 1H, scambia con D2O); 8,05 (s, 1H); 7,05-6,85 (m, 3 H); 5,50 (dd, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 1,30 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) major diastereomer: 8.75 (d, 1H, exchanges with D2O); 8.05 (s, 1H); 7.05-6.85 (m, 3H); 5.50 (dd, 1H); 4.40 (d, 1H); 4.00 (q, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 1.30 (t, 3H).
Esempio 4 - Risoluzione dell’acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansulfonilpropionico di formula (IX) Example 4 - Resolution of 3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -3-formylamino-2-methanesulfonylpropionic acid of formula (IX)
Ad una sospensione del composto di formula (IX) racemo ottenuto come in Esempio 3 (4,2 g, 12,1 mmol) in metanolo (40 ml) si aggiunge S-(-)-feniletilammina (1,5 g, 12,7 mmol) ottenendo una soluzione da cui riprecipita un solido. La miscela viene riscaldata alla temperatura di riflusso e mantenuta a caldo per 30 minuti e quindi viene lasciata raffreddare spontaneamente. Si filtra il solido e si lava con metanolo (3x10 ml), si essicca in stufa sotto vuoto a 40-45°C e si ottengono 2,5 g di sale di formula (Xa) con una resa del 44%. S - (-) - phenylethylamine (1.5 g, 12, 7 mmol) obtaining a solution from which a solid precipitates. The mixture is heated to the reflux temperature and kept warm for 30 minutes and then allowed to cool spontaneously. The solid is filtered and washed with methanol (3x10 ml), dried in an oven under vacuum at 40-45 ° C and 2.5 g of salt of formula (Xa) are obtained with a yield of 44%.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,65 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,5-7,1 (m, 5H); 7,0-6,7 (m, 3H); 5,50 (m, 1H); 4,30 (q, 1H); 3,95 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); - 20 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. <1> H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.65 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.5-7.1 (m, 5H); 7.0-6.7 (m, 3H); 5.50 (m, 1H); 4.30 (q, 1H); 3.95 (q, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); - 20 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
1,45 (d, 3H); 1,30 (t, 3H). 1.45 (d, 3H); 1.30 (t, 3H).
Si sospende il sale di S-(-)-feniletilammina (2,5 g, 5,3 mmol) in acqua (5 ml) e si aggiunge acido cloridrico 37% fino a pH inferiore a 2, si filtra il solido lavando con acqua e poi con isopropanolo. Si essicca il solido in stufa a 50°C e si ottengono 1,8 g di prodotto di formula (X) con eccesso enantiomerico del 96% valutato mediante analisi HPLC su fase stazionaria chirale. The salt of S - (-) - phenylethylamine (2.5 g, 5.3 mmol) is suspended in water (5 ml) and 37% hydrochloric acid is added to a pH lower than 2, the solid is filtered and washed with water and then with isopropanol. The solid is dried in an oven at 50 ° C and 1.8 g of product of formula (X) are obtained with an enantiomeric excess of 96% evaluated by HPLC analysis on chiral stationary phase.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) diastereomero maggioritario: 8,75 (d, 1H, scambia con D2O); 8,05 (s, 1H); 7,05-6,85 (m, 3 H); 5,50 (dd, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 1,30 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) major diastereomer: 8.75 (d, 1H, exchanges with D2O); 8.05 (s, 1H); 7.05-6.85 (m, 3H); 5.50 (dd, 1H); 4.40 (d, 1H); 4.00 (q, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 1.30 (t, 3H).
Esempio 5 - Sintesi di (1S)-N-[1-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansulfoniletil]-formammide di formula (X) dove R<1>è H Example 5 - Synthesis of (1S) -N- [1- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonylethyl] -formamide of formula (X) where R <1> is H
Si sospende il sale di S-(-)-feniletilammina ottenuto in Esempio 4 (1,6 g, 3,4 mmol) in acqua (5 ml) e si aggiunge acido cloridrico 37% fino a pH inferiore a 2, si filtra il solido lavando con acqua (5 ml) poi con isopropanolo (2x5 ml). Si sospende il prodotto secco ottenuto in acido acetico glaciale (15 ml) e si scalda alla temperatura di riflusso per 18 ore. Si concentra a residuo e si riprende il solido in isopropanolo (10 ml) scaldando alla temperatura di riflusso per circa 30 minuti. Si filtra il solido a 0-5°C e si lava con isopropanolo freddo (2x5 ml). Si ottengono 0,90 g di prodotto con una resa dell’87%. The S - (-) - phenylethylamine salt obtained in Example 4 (1.6 g, 3.4 mmol) is suspended in water (5 ml) and 37% hydrochloric acid is added up to a pH lower than 2, the solid by washing with water (5 ml) then with isopropanol (2x5 ml). The dry product obtained is suspended in glacial acetic acid (15 ml) and heated at the reflux temperature for 18 hours. The residue is concentrated and the solid is taken up in isopropanol (10 ml) by heating it to the reflux temperature for about 30 minutes. The solid is filtered at 0-5 ° C and washed with cold isopropanol (2x5 ml). 0.90 g of product are obtained with a yield of 87%.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,20 (s, 1H); 7,00 (d, 1H, scambia con D2O); 6,85 (m, 3H); 5,55 (m, 1H); 4,10 (q 2H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (dd, 1H); 3,45 (dd, 1H); 2,60 (s, 3H); 1,45 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.20 (s, 1H); 7.00 (d, 1H, exchange with D2O); 6.85 (m, 3H); 5.55 (m, 1H); 4.10 (q 2H); 3.80 (s, 3H); 3.65 (dd, 1H); 3.45 (dd, 1H); 2.60 (s, 3H); 1.45 (t, 3H).
Esempio 6 - Sintesi di Apremilast Example 6 - Synthesis of Apremilast
Sotto atmosfera inerte si introducono un campione di composto di formula (X) dove R<1>è H, ottenuto come in Esempio 5 (0,90 g, 3,0 mmol), l’anidride 3-acetammidoftalica di formula (II) (0,65 g, 3,1 mmol) e acido acetico (10 ml) e si scalda la miscela alla - 21 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Under an inert atmosphere, a sample of compound of formula (X) where R <1> is H, obtained as in Example 5 (0.90 g, 3.0 mmol), the 3-acetamide-phthalic anhydride of formula (II) is introduced (0.65 g, 3.1 mmol) and acetic acid (10 ml) and the mixture is heated to - 21 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
temperatura di riflusso per 48 ore. Si concentra a residuo, si riprende con etile acetato (100 ml), si filtra su un pannello di perlite e carbone lavando con etile acetato (20 ml), si lava la fase organica con acqua (2x50 ml) poi con una soluzione satura di sodio bicarbonato (50 ml), quindi ancora con acqua (50 ml). Si anidrifica la fase organica con sodio solfato, si filtra e si concentra a residuo. Si ottengono 1,2 g di Apremilast grezzo con una resa del 92%. reflux temperature for 48 hours. The residue is concentrated, taken up with ethyl acetate (100 ml), filtered on a panel of perlite and charcoal washing with ethyl acetate (20 ml), the organic phase is washed with water (2x50 ml) then with a saturated solution of sodium bicarbonate (50 ml), then again with water (50 ml). The organic phase is dried with sodium sulphate, filtered and concentrated to residue. 1.2 g of crude Apremilast are obtained with a yield of 92%.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,70 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,10-6,85 (m, 3H); 5,75 (dd, 1H); 4,30 (dd, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,30 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H); 8.40 (d, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.10-6.85 (m, 3H); 5.75 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.10 (dd, 1H); 4.00 (q, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.30 (t, 3H).
Esempio 7 - Sintesi di Apremilast Example 7 - Synthesis of Apremilast
Sotto atmosfera inerte si aggiungono il composto di formula (X), dove R<1>è -COOH, ottenuto come in Esempio 4 (0,67 g, 1,9 mmol), anidride 3-acetammidoftalica (0,40 g, 1,9 mmol) e acido acetico (3,5 ml) e si scalda la miscela alla temperatura di riflusso per 40 ore. Si concentra a residuo, si riprende con etile acetato (50 ml), si filtra su un pannello di perlite e carbone lavando con etile acetato (10 ml), si lava la fase organica con acqua (2x25 ml) poi con una soluzione satura di sodio bicarbonato (25 ml) e quindi ancora con acqua (25 ml). Si anidrifica la fase organica con sodio solfato, si filtra e si concentra a residuo. Si ottengono 0,8 g di Apremilast grezzo con una resa dell’89%. The compound of formula (X) is added under inert atmosphere, where R <1> is -COOH, obtained as in Example 4 (0.67 g, 1.9 mmol), 3-acetamide phthalic anhydride (0.40 g, 1 , 9 mmol) and acetic acid (3.5 ml) and the mixture is heated at the reflux temperature for 40 hours. The residue is concentrated, taken up with ethyl acetate (50 ml), filtered on a panel of perlite and charcoal washing with ethyl acetate (10 ml), the organic phase is washed with water (2x25 ml) then with a saturated solution of sodium bicarbonate (25 ml) and then again with water (25 ml). The organic phase is dried with sodium sulphate, filtered and concentrated to residue. 0.8 g of raw Apremilast are obtained with a yield of 89%.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,70 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,10-6,85 (m, 3H); 5,75 (dd, 1H); 4,30 (dd, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,30 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H); 8.40 (d, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.10-6.85 (m, 3H); 5.75 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.10 (dd, 1H); 4.00 (q, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.30 (t, 3H).
Esempio 8 - Recupero dell’aldeide di formula (V) Example 8 - Recovery of aldehyde of formula (V)
In un pallone sotto atmosfera inerte si sospende il composto di formula (IX), dove R<1>è -COOH, recuperato per acidificazione e precipitandolo dalle acque madri ottenute dalla risoluzione ottica come descritto in Esempio 4 (1,0 g, 2,9 mmol), in acqua (10 ml) e - 22 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. The compound of formula (IX) is suspended in a flask under an inert atmosphere, where R <1> is -COOH, recovered by acidification and precipitating it from the mother liquors obtained from the optical resolution as described in Example 4 (1.0 g, 2, 9 mmol), in water (10 ml) and - 22 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
si aggiunge una soluzione di sodio idrossido 30% (5 ml). Si lascia reagire a temperatura ambiente per 6-8 ore, quindi si estrae con diclorometano (40 ml), si lava la fase organica con acqua (10 ml), si anidrifica con sodio solfato e si concentra a residuo. Si ottengono 0,5 g di 3-etossi-4-metossibenzaldeide con una resa del 95%. a 30% sodium hydroxide solution (5 ml) is added. It is left to react at room temperature for 6-8 hours, then it is extracted with dichloromethane (40 ml), the organic phase is washed with water (10 ml), anhydrified with sodium sulphate and concentrated to residue. 0.5 g of 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde are obtained with a yield of 95%.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,8 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,0 (d, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 1,5 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.8 (s, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.0 (d, 1H); 4.2 (q, 2H); 3.9 (s, 3H); 1.5 (t, 3H).
Esempio 9 - Sintesi di 2-[(1S)-1-(3-Etossi-4-metossifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-nitroisoindolina-1,3-dione di formula (I) dove W è NO2 Example 9 - Synthesis of 2 - [(1S) -1- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4-nitroisoindoline-1,3-dione of formula (I) where W is NO2
In un pallone sotto atmosfera inerte si aggiungono il composto di formula (X) ottenuto come in Esempio 4 (5,0 g, 14,5 mmol), l’anidride 3-nitroftalica di formula (II) (2,9 g, 15,2 mmol) in acido acetico (25 ml) e si scalda la miscela alla temperatura di riflusso per 48 ore. Si concentra a residuo, si riprende l’olio ottenuto con etile acetato (100 ml), si filtra su un pannello di perlite e carbone lavando con etile acetato (10 ml), si lava la fase organica con una soluzione di sodio idrossido 0,5 M (3x50 ml), poi con acqua (50 ml). Si anidrifica la fase organica con sodio solfato, si filtra e si concentra a residuo. Si ottengono 5,9 g di 2-[1-(3-etossi-4-metossifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-nitroisoindolina-1,3-dione di formula (I) grezzo con una resa del 91%. The compound of formula (X) obtained as in Example 4 (5.0 g, 14.5 mmol), the 3-nitrophthalic anhydride of formula (II) (2.9 g, 15 , 2 mmol) in acetic acid (25 ml) and the mixture is heated at the reflux temperature for 48 hours. The residue is concentrated, the oil obtained is taken up with ethyl acetate (100 ml), filtered on a panel of perlite and charcoal washing with ethyl acetate (10 ml), the organic phase is washed with a sodium hydroxide solution 0, 5 M (3x50 ml), then with water (50 ml). The organic phase is dried with sodium sulphate, filtered and concentrated to residue. 5.9 g of crude 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4-nitroisoindoline-1,3-dione of formula (I) are obtained with a yield of 91%.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,2-8,1 (m, 2H); 7,9 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 2H); 6,8 (d, 1H); 5,90 (dd, 1H); 4,6 (dd, 1H); 4,1 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,7 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 1,5 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.2-8.1 (m, 2H); 7.9 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 2H); 6.8 (d, 1H); 5.90 (dd, 1H); 4.6 (dd, 1H); 4.1 (q, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.7 (dd, 1H); 2.9 (s, 3H); 1.5 (t, 3H).
Esempio 10 - Sintesi di 2-[(1S)-1-(3-Etossi-4-metossifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-amminoisoindolina-1,3-dione di formula (I) dove W è NH2 Example 10 - Synthesis of 2 - [(1S) -1- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4-aminoisoindoline-1,3-dione of formula (I) where W is NH2
In autoclave sotto atmosfera di azoto si aggiunge a temperatura ambiente il catalizzatore Pd/C al 10% (300 mg) ad una soluzione del composto di formula (I) dove W è NO2, ottenuto come in Esempio 9, (5,9 g, 13,1 mmol) in etile acetato (80 ml). La - 23 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. In an autoclave under nitrogen atmosphere, the catalyst Pd / C at 10% (300 mg) is added at room temperature to a solution of the compound of formula (I) where W is NO2, obtained as in Example 9, (5.9 g, 13.1 mmol) in ethyl acetate (80 ml). The - 23 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
soluzione viene posta a reagire in atmosfera di idrogeno a temperatura ambiente e 1 atm per 2-3 ore. Si filtra via il catalizzatore su pannello di perlite e si concentra la soluzione a residuo. Si ottengono 5,6 g di un composto di formula (I), dove W è NH2, come olio grezzo che viene impiegato come tale per la reazione successiva. solution is reacted in a hydrogen atmosphere at room temperature and 1 atm for 2-3 hours. The catalyst is filtered off on a perlite panel and the solution is concentrated to residue. 5.6 g of a compound of formula (I) are obtained, where W is NH2, as crude oil which is used as such for the subsequent reaction.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,35 (t, 1H); 7,15-7,05 (m, 3H); 6,85-6,75 (m, 2H); 5,85 (dd, 1H); 4,50 (dd, 1H); 4,10 (q, 2H); 3,90-3,70 (m, 4H); 2,80 (s, 3H); 1,45 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.35 (t, 1H); 7.15-7.05 (m, 3H); 6.85-6.75 (m, 2H); 5.85 (dd, 1H); 4.50 (dd, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.90-3.70 (m, 4H); 2.80 (s, 3H); 1.45 (t, 3H).
Esempio 11 - Sintesi di Apremilast Example 11 - Synthesis of Apremilast
In un pallone sotto atmosfera inerte si scioglie il composto di formula (I), dove W è NH2, ottenuto come in Esempio 10 (5,6 g, 13,1 mmol), in acido acetico (80 ml), si aggiunge anidride acetica (1,8 g, 17,6 mmol) e si scalda a riflusso per un’ora. Si concentra a residuo, si scioglie l’olio ottenuto in etile acetato (100 ml), si lava la fase organica con una soluzione di sodio idrossido 0,5 M (3x50 ml), poi con acqua (50 ml). Si anidrifica la fase organica con sodio solfato, si filtra e si concentra a residuo. Si ottengono 6,1 g di Apremilast grezzo come olio, che vengono sciolti a caldo in una miscela isopropanolo:acqua 9:1 (60 ml). Dopo raffreddamento alla temperatura di 0-5°C, il solido ottenuto viene filtrato, lavato ed essiccato a 55-60°C a pressione ridotta. Si ottengono 4,7 g di Apremilast in forma A con una resa del 78% ed una purezza valutata mediante analisi HPLC superiore al 98%. Il solido così ottenuto può essere ulteriormente purificato mediante successive cristallizzazioni fino ad ottenere un solido con purezza superiore al 99,9% avente un XRPD come riportato in Figura. The compound of formula (I) is dissolved in a flask under inert atmosphere, where W is NH2, obtained as in Example 10 (5.6 g, 13.1 mmol), in acetic acid (80 ml), acetic anhydride is added (1.8 g, 17.6 mmol) and heated under reflux for one hour. The residue is concentrated, the oil obtained is dissolved in ethyl acetate (100 ml), the organic phase is washed with a 0.5 M sodium hydroxide solution (3x50 ml), then with water (50 ml). The organic phase is dried with sodium sulphate, filtered and concentrated to residue. 6.1 g of crude Apremilast are obtained as oil, which are dissolved under heat in a 9: 1 isopropanol: water mixture (60 ml). After cooling at a temperature of 0-5 ° C, the solid obtained is filtered, washed and dried at 55-60 ° C under reduced pressure. 4.7 g of Apremilast in form A are obtained with a yield of 78% and a purity evaluated by HPLC analysis greater than 98%. The solid thus obtained can be further purified by subsequent crystallizations until a solid with a purity greater than 99.9% is obtained, having an XRPD as shown in the Figure.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,45 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,15-7,05 (m, 2H); 6,8 (d, 1H); 5,85 (dd, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,10 (q, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,70 (dd, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,45 (t, 3H). <1> H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.45 (s, 1H); 8.75 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.15-7.05 (m, 2H); 6.8 (d, 1H); 5.85 (dd, 1H); 4.55 (dd, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.70 (dd, 1H); 2.85 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.45 (t, 3H).
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| WO2016174685A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Mylan Laboratories Limited | Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates |
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