HUT77290A

HUT77290A - Use of muramyl peptide compounds

Info

Publication number: HUT77290A
Application number: HU9700071A
Authority: HU
Inventors: Philip Ledger
Original assignee: Peptech (Uk) Limited
Priority date: 1994-07-11
Filing date: 1995-07-10
Publication date: 1998-03-30
Also published as: HU9700071D0; CA2194678A1; AU2893595A; BG101126A; GB9413935D0; JPH10505580A; WO1996001645A1; ZA955763B; EP0768888A1; CN1155245A; IL114542A0; SK2697A3; CZ4797A3

Description

A találmány tárgya gyulladásos dermatológiai állapotok, főleg a pszoriázis kezelése.The present invention relates to the treatment of inflammatory dermatological conditions, particularly psoriasis.

A pszoriázis nem fertőző, általában krónikus gyulladásos bőrbetegség, ami a populációnak körülbelül 2%-ban fordul elő. Számos klinikai megjelenési formája van, amelyek közül a legáltalánosabb a kiemelkedő, vörös, durva foltok, ezüstös pikkelyekkel borítva. Az esetek 50%-ban a körmök is érintettek, és arthritises tünetek is előfordulhatnak. A bőrben előforduló külső változások kapcsolódnak az epidermisz szerkezetében bes zub-epidermálisPsoriasis is a non-infectious, usually chronic inflammatory skin disease that occurs in about 2% of the population. There are several clinical manifestations, the most common of which are prominent red, rough patches, covered with silver scales. In 50% of the cases, the nails are affected and the symptoms of arthritis may occur. External changes in the skin are related to the structure of the epidermis besides the sub-epidermal

I álló hisztológiai változásokhoz, valamint a szövetek vaszkularizációjához. Általában előfordul a limfociták beszűrődése. A pszoriázis előfordulása környezeti és genetikai faktorok kombinációjának eredménye. Számos vizsgálatban igazoltak különböző változásokat a pszoriatikusok epidermiszében és immunrendszerében, de még nem létezik átfogó elmélet, amely vonatkozik az összes megfigyelt abnormalitásra.I for standing histological changes and vascularization of tissues. Usually lymphocyte infiltration occurs. The occurrence of psoriasis is the result of a combination of environmental and genetic factors. Various studies have documented various changes in the epidermis and immune system of psoriatics, but there is no comprehensive theory yet covering all the abnormalities observed.

A pszoriázis jelenlegi kezelése módja lehet topikális (beleértve a szteroidokat, a kőszénkátrányt, a dithranolt és aCurrent treatments for psoriasis can be topical (including steroids, coal tar, dithranol and

D3 vitamin származékait), orális (beleértve a retinoidokat, metotrexátot, ciklosporint) vagy fototerápiás (csak UVB, vagy UVA pszoralénnal kombinálva). Sajnos a hatékonyabb készítményeknek (azaz például a szteroidok, metotrexát, ciklosporin) megvan a potenciáljuk, hogy súlyos mellékhatásokat okozzanak. A kevésbé hatékony, tüneti enyhülést okozó készítmények, amelyeket általában topikális kezelési módban alkalmaznak, jóllehet kevésbé veszélyesek, gyakran bepiszkítják a környezetüket és emiatt alkalmazásuk kényelmetlenségekkel jár.Vitamin D3 derivatives), oral (including retinoids, methotrexate, cyclosporine) or phototherapeutic (in combination with UVB or UVA psoralen only). Unfortunately, more effective formulations (such as steroids, methotrexate, cyclosporin) have the potential to cause serious side effects. The less effective, symptomatic relief formulations, which are generally used in topical treatment, although less dangerous, often dirty their environment and cause inconvenience.

Ennélfogva nyilvánvaló, hogy a pszoriázis hatékony, biztonságos, orális kezelése nagyon várt gyógymód, és rendkívül komoly felhasználással rendelkezne.Therefore, it is obvious that effective, safe, oral treatment of psoriasis is a highly anticipated treatment and would have extremely serious use.

Felfedeztük, hogy különböző muramilpeptid származékok jól használhatók a pszoriázis kezelésében.We have discovered that various muramyl peptide derivatives are useful in the treatment of psoriasis.

Régóta ismert tény, hogy az immunrendszer aspecifikus serkentése elvégezhető baktériumokkal vagy bakteriális sejtfal készítmények komponenseivel érintkezésbe hozva az immunrendszert .It has long been known that non-specific stimulation of the immune system can be accomplished by contacting bacteria or components of bacterial cell wall preparations with the immune system.

• ·· · • · · ·• ·· · • · · ·

Az ezért az aktivitásért felelős specifikus komponenseket a sejtfal cukortartalmú peptidjeiként azonosították, és a peptid további biokémiai elemzéséből kiderült, hogy a peptidek a sejtfal peptidoglikán komponensei. A legkisebb hatékony szintetikus molekuláról kiderült, hogy az N-acetilmuramil—L-alanilD-izoglutamin [ Merser és mtsai: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 66, 1316 (1975)] . Ennek a vegyületnek (amelyet a továbbiakban muramil dipeptid prototípus-nak vagy MDP prototípus-nak nevezünk) leírták azt a képességét, hogy megvédi az egereket a bakteriális fertőzéssel (Klebsiella pneumonia) szemben [ Chedid és mtsai: Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 7£, 2089 (1977)] .The specific components responsible for this activity were identified as cell wall sugar-containing peptides and further biochemical analysis of the peptide revealed that the peptides were peptidoglycan components of the cell wall. The smallest effective synthetic molecule has been found to be N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (Merser et al., Biochem. Biophys. Gap. Commun. 66, 1316 (1975)]. This compound (hereinafter referred to as the muramyl dipeptide prototype or MDP prototype) has been described as having the ability to protect mice against bacterial infection (Klebsiella pneumonia) [Chedid et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, USA]. 7, 2089 (1977)].

Ezt követően a muramii dipeptid prototípus számos analógját megszintetizáltuk, amelyek közül néhányat javasoltunk az immunfunkció helyreállítására vagy az immunrendszer aspecifikus serkentésére. Ezek az analógok, és maga az MDP prototípus is, muramii dipeptid vegyületek.Subsequently, a number of analogs of the muramyl dipeptide prototype were synthesized, some of which have been proposed to restore immune function or non-specific stimulation of the immune system. These analogs, and the MDP prototype itself, are muramyl dipeptide compounds.

Számos szerző foglalkozott a muramilpeptidek és analógjaik adjuvánsként való felhasználásával, beleértve Azuma-t és munkatársait is [ Azuma és mtsai: Adv. Exp. Med. Bioi. 319, 253-263 (1992)], akik azt állítják, hogy az MDP-k hatékonyan alkalmazható immunadjuvánsok a rekombináns vagy komponens vakcinák potenciálására.Several authors have addressed the use of muramyl peptides and their analogs as adjuvants, including Azuma and co-workers [Azuma et al., Adv. Exp Med Bioi. 319, 253-263 (1992), who state that MDPs are effective immunoadjuvants for potentiating recombinant or component vaccines.

Allison és munkatársai leírták, hogy egy adjuváns kiszerelési mód, amely tartalmaz egy szintetikus MDP analógot, egy szkvalén-Pluronic polimer emulziót, sejtek által közvetített immunitást okoz, valamint protektív izotípusú • · ········· · • · · · · · • · ··· · · · · • · · ········· ···· · · ··· · ♦ ellenanyagok képződését váltja ki, és fokozza a különböző antigénekre adott válaszokat [Allison és mtsai: Sémin. Immunoi.Allison et al. Have described that an adjuvant formulation comprising a synthetic MDP analogue, a squalene-Pluronic polymer emulsion, causes cell-mediated immunity, and has a protective isotype. · · · · · ································································································· · · · · · : Shem. Immunol.

2(5) , 369-374 (1990)] .2 (5): 369-374 (1990)].

Bürke leírja, hogy az MTP-PE különösen jól használható adjuvánsként a Herpes simplex alegység vakcinában [Bürke: Rév. Infect. Dis. 13 (Suppl. 11), 906-911 (1991 Nov.-Dec.)]Bürke describes that MTP-PE is particularly useful as an adjuvant in the Herpes simplex subunit vaccine [Bürke, Rev. Infect. Dis. 13 (Suppl. 11), 906-911 (Nov.-Dec. 1991)].

Allison és munkatársai az MDP analógok használatát olyan antigénekkel hozzák kapcsolatba, amelyek sejtek által közvetített immunitást biztosítanak influenza, hepatitisz B vírus, Herpes simplex vírus, lentivírus és tumorvakcinákban [Alison és mtsai: Mól. Immunoi. 28 (3) , 179-284 (1991)] .Allison et al. Associate the use of MDP analogs with antigens that confer cell-mediated immunity to influenza, hepatitis B virus, Herpes simplex virus, lentiviral and tumor vaccines [Alison et al., Mol. Immunol. 28 (3): 179-284 (1991)].

Javasolták, hogy a muramilpeptideket antivirális ágensekként is lehet használni [Ikeda és mtsai: Antiviral Rés.It has been suggested that muramyl peptides may also be used as antiviral agents [Ikeda et al., Antiviral Slit.

5, 207-215 (1985)], valamint a különböző típusú rákos megbetegedések kezelésében is [ Phillips NC és Tsao, M-S.:5: 207-215 (1985)] and in the treatment of various types of cancer [Phillips NC and Tsao, M-S .:

Cancer Immunother. 33, 85-90 (1991)] .Cancer Immunother. 33: 85-90 (1991)].

Ezekben a dokumentumokban keveset írnak a muramilpeptid vegyületek bőrbetegségek ellen való alkalmazásáról, és ezek közül a vegyületek közül egyet sem alkalmaztak pszoriázis vagy egyéb gyulladásos megbetegedés ellen. A legtöbb bőrgyógyászati alkalmazásban ennek a vegyületcsoportnak a potenciális rákellenes hatását használták ki. Talmadge, JE és munkatársai például azt találták, hogy az MTP-PE muramilpeptid analóg képes késleltetni a primer bőrrák növekedését [Talmadge, JE és mtsai: Cancer Rés. 4 6, 1160-1163 (1986)] . Egy másik vizsgálatban azLittle is said in these documents about the use of muramyl peptide compounds against skin diseases, and none of these compounds have been used against psoriasis or other inflammatory diseases. Most dermatological applications have exploited the potential anticancer activity of this class of compounds. For example, Talmadge, JE, et al., Found that the muramyl peptide analogue MTP-PE is able to retard the growth of primary skin cancer. Talmadge, JE et al., Cancer Slit. 4, 6, 1160-1163 (1986)]. Another study of

MDP sebgyógyulásra gyakorolt hatását vizsgálták [Greenhalgh, D. és Gamelli, RL.: Journal of Trauma 27, 510-514 (1987)] . Azonban • · ···· ···· « • · · · · ·· · · • · · · ··♦· ···· ··· ·· ··· · · ebben az esetben sem jótékony, sem káros hatást nem figyeltek meg. Más kutatók kimutatták, hogy ha az MDP-t lokálisan injekciózzák egy antigénnel, akkor ez fokozza a későbbi késleltetett típusú hiperszenzitivitás reakciót ez ellen az antigén ellen [Tsujimoto, M. és mtsai: Microbiol. Immunoi. 23,The effect of MDP on wound healing has been investigated (Greenhalgh, D. and Gamelli, RL. Journal of Trauma 27, 510-514 (1987)). However, it is neither beneficial nor beneficial in this case. no adverse effects were observed. Other researchers have shown that injecting MDP locally with an antigen enhances the subsequent delayed-type hypersensitivity reaction against this antigen [Tsujimoto, M. et al., Microbiol. Immunol. 23

933-936 (1979)] .933-936 (1979)].

Az US-A-4357322 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben leírják a különböző muramii- és dezmetilmuramil dipeptidek alkalmazását a gyulladás kezelésére. Nem említik azonban a GMDP-t vagy a pszoriázist.US-A-4357322 describes the use of various muramyl and desmethylmuramyl dipeptides in the treatment of inflammation. However, there is no mention of GMDP or psoriasis.

Publikáltak egy összefoglalót a Muroctasin farmakológiai tulajdonságairól [ Arzneimittel Forschung Drug Research 38 7A,A summary of the pharmacological properties of Muroctasin has been published [Arzneimittel Forschung Drug Research 38 7A,

1002-1009 (1988)] .1002-1009 (1988)].

Az EP-A-0406175 számú szabadalmi bejelentésben leírnak egy vegyületet, a 3-O-[ N-acetil-muramil-L-treonil-D-izoglutaminil] 1,2-di-0-palmitolil-sn-glicerint, azt állítva róla, hogy immunfokozó aktivitással rendelkezik.EP-A-0406175 describes a compound claimed to be 3-O- [N-acetyl-muramyl-L-threonyl-D-isoglutaminyl] 1,2-di-O-palmitolyl-sn-glycerol. that has immuno-enhancing activity.

A DE-A-3129759 számú szabadalmi bejelentésben néhány muramilpeptid alkalmazását írják le gyulladáscsökkentő ágensekként.DE-A-3129759 describes the use of some muramyl peptides as anti-inflammatory agents.

A WO-A-93/10148 számú szabadalmi bejelentésben a muramilpeptid vegyületeknek a szeptikus sokkban való alkalmazását írják le.WO-A-93/10148 describes the use of muramyl peptide compounds in septic shock.

A jelen találmány tárgya eljárás muramilpeptid vegyület alkalmazására egy olyan ágens készítésében, amelyet egy gyulladásos bőrgyógyászati állapot kezelésére vagy megelőzésére használunk.The present invention relates to a process for the use of a muramyl peptide compound in the manufacture of an agent for the treatment or prevention of an inflammatory dermatological condition.

• · • · · ·• · • · · ·

A jelen találmány szerinti élj muramilpeptid vegyületeket az (I) leírni, amelyben:The live muramyl peptide compounds of the present invention are described in (I) wherein:

R¹ jelentése hidrogénatom, acilcsoport;R ¹ is hydrogen, acyl;

R jelentese hidrogénatom acilcsoport;R is hydrogen acyl;

R³ jelentése hidrogénatom vagy árásokban jól használható általános képlettel lehet vagy 1-22 szénatomos vagy 1-22 szénatomosR ³ is hydrogen or has the general formula (C 1 -C 22) or C 1 -C 22 (C ² -C 22)

1-6 szénatomos alkilcsoport;C 1-6 alkyl;

R⁴ jelentése 1-21 szénatomos alkilcsoport vagy 6 illetve 10 szénatomos arilcsoport;R ⁴ is C 1 -C 21 alkyl or C 6 or C 10 aryl;

R^J jelentése hidrogénatom; ésR ^J is hydrogen; and

R jelentése egy aminosav vagy 2-6 aminosavból felépülő lineáris peptid maradéka, és a csoportok közül legalább egy tartalmaz egy lipofil helyettesítő csoportot;R is an amino acid residue or a linear peptide of 2-6 amino acids, and at least one of the groups contains a lipophilic substituent group;

eltér a prototípus muramil-dipeptid és dezmetilmuramildipeptidtől.differs from the prototype muramyl dipeptide and desmethyluramyl dipeptide.

R -hez és R“-hez az előnyben részesített acilcsoportok azPreferred acyl groups for R and R "are

1-5 szénatomot tartalmazó acilcsoportok, azaz például az acetilcsoport; az nyilvánvaló, hogy az acilcsoportban a karbonil egység nem tartozik az acilcsoport szénatomjai közé. Az R³ esetében az előnyben részesített alkilcsoportok az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, azaz például a metil- és zz az etilcsoport. Az R eseteben az előnyben részesített alkilcsoportok az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, különösen az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, azaz például a • · ···· ···· · metil- vagy etilcsoport; az előnyben részesített arilcsoport a fenilcsoport.Acyl groups having from 1 to 5 carbon atoms, such as acetyl; it is obvious that the carbonyl unit in the acyl group is not one of the carbon atoms of the acyl group. Preferred alkyl groups for R ³ are C 1-4 alkyl groups such as methyl and zz ethyl. In the case of R, the preferred alkyl groups are C 1 -C 6 alkyl groups, especially C 1 -C 4 alkyl groups such as methyl or ethyl; the preferred aryl group is phenyl.

R jelentése előnyösen egy mono-, di- vagy tripeptid. A legközelebbi peptidcsoport (vagy az egyetlen aminosav csoport, ha csak egy van) előnyösen egy L-aminosav. Ezek például azPreferably R is a mono-, di- or tripeptide. Preferably, the nearest peptide moiety (or the only amino acid moiety, if there is only one) is an L-amino acid. These are, for example

alábbiak lehetnek: can be: L-alanil L-Alanyl L-triptofanil L-tryptophanyl L-valil L-valyl L-lizil L-lysyl L-leucil L-leucine L-ornitil L-ornithyl L-izoleucil L-isoleucyl L-arginil L-arginyl L-a-aminobutiril L-aminobutyryl L-hisztidil L-histidyl L-s zeril L-seryl L-glutamil L-glutamyl L-treonil L-threonyl L-glutaminil L-glutaminyl L-metionil L-methionyl L-as zpartil L-particle L-ciszteinil L-cysteinyl L-as zparaginil L-zparaginil L-fenilalanil L-phenylalanyl L-prolil L-prolyl L-tirozil L-tyrosyl L-hidroxiprolil L-hydroxyprolyl

Előnyös az L-alanil és az L-treonil csoport.Preferred are L-alanyl and L-threonyl.

A közelebbi végen következő aminosav a pepiidben előnyösenThe amino acid at the near end is preferably present in the peptide

D-konfigurációjú. Előnyösen savas, és lehet D-glutaminsav vagy D-aszparaginsav, vagy egy mono-, di-, vagy kevert 1-22 szénatomból álló (előnyösen 1-6 szénatomból álló) alkilészter, amid vagy 1-4 szénatomos alkilamid. (A kevert szakkifejezés arra az esetre vonatkozik, amikor az egyik karbonsav csoport amidálva van, a másik pedig észterezve). Előnyös az Dizoglutamin és a D-glutamát csoport.D configuration. Preferably, it is acidic and may be D-glutamic acid or D-aspartic acid, or a mono-, di-, or mixed C 1-22 alkyl (preferably C 1-6) alkyl ester, amide or C 1-4 alkylamide. (The mixed term refers to the case where one carboxylic acid group is amidated and the other is esterified). Dizoglutamine and D-glutamate are preferred.

• ···· ····• ···· ····

A lánc közelebbi végétől számítva harmadik aminosav, ha van ilyen, akkor előnyösen L-konfigurációjú, amint azt az előzőekben jeleztük a legközelebbi aminosavval kapcsolatban. Előnyben részesítjük az L-alanil és L-lizii csoportokat.The third amino acid residue from the proximal end of the chain, if present, is preferably in the L configuration as indicated above for the nearest amino acid. L-alanyl and L-lysyl groups are preferred.

Az aminosavat vagy lineáris peptidet adott esetben legalább egy lipofil csoport helyettesíti. A lipofil csoport lehet 10-20 szénatomból álló acilcsoport, azaz például sztearoil- vagy di-(C₂o-C₂o acil) -sn-glicero-3' -hidroxifoszforiloxi csoport, amelyben például mindegyik C₁₀-C₂₀acilcsoport palmitoil csoport lehet. A lipofil csoport egy másik változatban (illetve, ha egynél több helyettesítő csoport van jelen) lehet 1-10 szénatomot tartalmazó észtercsoport, azaz például 2-6 szénatomból álló észtercsoport; ilyen lehet például egy bucilcsoport.The amino acid or linear peptide is optionally substituted by at least one lipophilic group. The lipophilic group may be an acyl group of 10-20 carbon atoms, such as stearoyl or a di- (C ₂ ° C ₂ ° acyl) -sn-glycero-3 '-hidroxifoszforiloxi group wherein for example each may be C ₁₀ -C ₂₀ acyl palmitoyl group. Alternatively, the lipophilic group (or when more than one substituent group is present) may be an ester group containing from 1 to 10 carbon atoms, such as an ester group having from 2 to 6 carbon atoms; such as a bucyl group.

Az (I) általános képlettel leírható muramii dipeptidek közé tartoznak az alábbi vegyületek:Muramyl dipeptides represented by the general formula (I) include the following compounds:

muroctasin, másnéven MDP-Lys (L18) (1Γ-(N-acetimuramil-Lalanil-D-izoglutaminil)-N⁶-sztearoil-L-lizin);muroctasin, also known as MDP-Lys (L18) (1- (N-acetimuramyl-Lalanyl-D-isoglutaminyl) -N ⁶ -stearoyl-L-lysine);

MTP-PE (N-acetimurami1-L-alanil-D-izoglutamini1-L-alanil2— (1' ,2' -dipalmitoil-sn-glicero-3' -hidroxifoszforiloxi)etilamid mononátriumsója;MTP-PE (mono-sodium salt of N-acetymuram-1-L-alanyl-D-isoglutamine-1-L-alanyl-2- (1 ', 2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3' -hydroxyphosphoryloxy) ethylamide;

murabutid (N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamin-a-Nbutilészter); és t-MDP (N-acetilmuramil-L-treonil-D-izoglutamin).murabutides (N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamine-α-N-butyl ester); and t-MDP (N-acetylmuramyl-L-threonyl-D-isoglutamine).

A muroctasin készítését az EP-A-0021367 és US-A-4317771 számú szabadalmi bejelentésben írják le. Az MTP-PE készítését az EP-A-00224495 számú szabadalmi bejelentésben írják le. A ····· · • · · · • ·· · · · · • · ···« ···· murabutid készítését Lefrancier és munkatársai publikálták [ Lefrancier és mtsai: J. Medicinái Chem. 25, 87 (1982) ] . A tMDP-t a szakterületen jártas szakember számára ismert módon állíthatjuk elő. A muramilpeptid vegyületek előállításáról részletes információkat tartalmazó szabadalmi bejelentések közé tartozik például a BE-A-0834753, a BE-A-0834754, a BE-A0847103, a BE-A-0849214, a DE-A-2710455, a DE-A-2922533, a DEA-2747379, a DE-A-2912865, az FR-A-2355505, az FR-A-2358159, azThe preparation of muroctasin is described in EP-A-0021367 and US-A-4317771. The preparation of MTP-PE is described in EP-A-00224495. The preparation of murabutide was described by Lefrancier et al., J. Medicina Chem. 25, 87 (1982). ]. TMDP can be prepared in a manner known to one of ordinary skill in the art. Patent applications containing detailed information on the production of muramyl peptide compounds include, for example, BE-A-0834753, BE-A-0834754, BE-A0847103, BE-A-0849214, DE-A-2710455, DE-A- 2922533, DEA-2747379, DE-A-2912865, FR-A-2355505, FR-A-2358159,

FR-A-2375249, az EP-A-0004512, az EP-A-0002677, a JP-A54063016, a JP-A-54073729, a JP-A-55019236, az US-A-4082735 és az US-A-4082736 bejelentés. (A muramii dipeptid prototípusának készítését a DE-A-2450355 és az US-A-4235771 számú bejelentésben írják le) . Az említett publikációkat a továbbiakban referenciaként kezeljük.FR-A-2375249, EP-A-0004512, EP-A-0002677, JP-A54063016, JP-A-54073729, JP-A-55019236, US-A-4082735 and US-A Announcement -4082736. (A prototype for the muramyl dipeptide is described in DE-A-2450355 and US-A-4235771). These publications are hereby incorporated by reference.

Nem mindegyik, a találmány oltalmi körébe tartozó muramii dipeptid szerkezete írható le az (I) általános képlettel. Számos anyagnak a szerkezete a (II) általános képlettel írható le, amely a jelen találmányban egy nagyon előnyösnek tartott vegyületcsoportot jelent, és amelyben:Not all the muramyl dipeptide within the scope of the invention is represented by the formula (I). Many materials have the structure represented by formula (II), which is a group of compounds which is highly preferred in the present invention, and in which:

R jelentése egy aminosav vagy egy lineáris, 2-6 aminosavból felépülő peptid maradéka, amelyek közül legalább az egyik csoport egy lipofil csoporttal van helyettesítve; n értéke 1 vagy 2.R is an amino acid or a residue of a linear peptide of 2-6 amino acids at least one of which is replaced by a lipophilic group; n is 1 or 2.

A (II) általános képlettel rendelkező vegyületeket az USA-4395399 számú szabadalmi bejelentésben írták le, és az említett dokumentumban megadott preferenciák érvényesek a jelen találmányban is. Emellett, ebben a szabadalmi bejelentésben az ·· ·««··«··· * • · · · · · • · ··· ·· · · • · · · ···· ···· ···· · · ··· · · . ¹⁰ Compounds of formula (II) are described in U.S. Patent No. 4,395,399, and the preferences set forth therein apply to the present invention. In addition, in this patent application, ····································································································• · · ··· · ·. ¹⁰

R csoport helyettesíthető lipofil csoporttal az előzőkben ismertetett módon.The R group may be replaced by a lipophilic group as described above.

Az egyiket a jelen találmányban előnyben részesített vegyületek közül a (II) általános képlettel lehet leírni, azaz N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ—4)-N-acetilmuramil-L-alanil-Dizoglutamin (GMDP), amelynek a szerkezete a (III) képlettel írható le.One of the preferred compounds of the present invention may be represented by the general formula (II), i.e., N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-disoglutamine (GMDP) having the structure It can be represented by formula (III).

Ez a vegyület (Compound II az USA-A-4395399 számú szabadalmi bejelentésben), amely glikopin néven is ismert, szintén átesett preklinikai toxicitási vizsgálatokon és farmakokinetikai vizsgálatokon, amik a Szovjetunióban való klinikai alkalmazáshoz szükségesek volt (amennyire az akkor szükséges volt) . Az akut toxicitás egerekben, az LD₅₀ alapján 7 g/kg. Ez a szám azt mutatja, hogy ez a vegyület majdnem egy nagyságrenddel kevésbé toxikus mint a muroctasin, amelynek LD₅₀értéke egerekben 625 mg/kg.This compound (Compound II in US-A-4395399), also known as glycopine, has also undergone preclinical toxicity studies and pharmacokinetic studies (as required) for clinical use in the Soviet Union. Acute toxicity in mice based on LD _{50 is} 7 g / kg. This number indicates that this compound is almost one-order less toxic than muroctasin, which has an LD ₅₀ value of 625 mg / kg in mice.

Jóllehet a GMDP pirogenicitása elég alacsony ahhoz, hogy a jelen találmányban felhasználjuk, és a klinikai alkalmazását sem akadályozta meg egyéb célokra való felhasználás esetében, lehetnek olyan körülmények, amikor előnyös, ha egy még kevésbé pirogén analógot használunk. Egy ilyen analóg elérhető már, képlete N-Acetil-D-glükózaminil-(β1-4)-N-acetilmuramil-Lalanil-D-glutaminsav (GMDP-A) , amely a Compound III az US-A4395399 számú szabadalmi bejelentésben, és . amelynek a szerkezetét a (IV) képlettel lehet leírni.Although the pyrogenicity of GMDP is low enough to be used in the present invention and has not prevented its clinical use for other uses, there may be circumstances in which the use of an even less pyrogenic analogue is preferred. Such an analogue is already available, having the formula N-Acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl-Lalanyl-D-glutamic acid (GMDP-A), which is Compound III in US-A4395399, and. the structure of which can be represented by the formula (IV).

Egyéb, a (II) általános képlettel leírható szerkezetű, előnyös vegyületek az alábbiak lehetnek:Other preferred compounds having the structure represented by formula (II) include:

»··· ·*·· ·»··· · * ·· ·

N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ—4)-N-acetilmuramil-L-alanil-Lizoglutamin (GMDP-LL), amelynek a szerkezetét az (V) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-lysoglutamine (GMDP-LL), the structure of which can be represented by formula (V);

N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-Dglutamin n-butilészter (GMDP-Obu), amelynek szerkezetét a (VI) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-Dglutamine n-butyl ester (GMDP-Obu) having the structure represented by formula (VI);

N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ—4)-N-acetilmuramil-L-alanil-Dizoglutaminil-L-lizin (GMDP-Lys), amelynek szerkezetét a (VII) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-disoglutaminyl-L-lysine (GMDP-Lys), the structure of which can be represented by formula (VII);

N^(t-[ N-acetil-D-glükózaminil- (βΐ —4) -N-acetilmuramil-Lalanil-D-izoglutaminil] -N^L-sztearoil-L-lizin (GMDP-Lys(St) ), amelynek szerkezetét a (VIII) képlettel lehet leírni.N ^(t - [N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-Lalanyl-D-isoglutaminyl] -N ^L- stearoyl-L-lysine (GMDP-Lys (St)), structurally It can be represented by the formula (VIII).

Egyéb hasznos vegyületek lehetnek:Other useful compounds may include:

N^<x-[ N-acetil-D-glükózaminil- (βΐ-4) -N-acetilmuramil-Lalanil-y-D-glutamil] -N^e-sztearoil-L-lizin (GMDPA-Lys(St)), amelynek szerkezetét a (IX) képlettel lehet leírni;N ^<x - [N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamyl] -N ^e -stearoyl-L-lysine (GMDP-Lys (St)) having the structure May be represented by the formula (IX);

N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ—4)-N-acetilmuramil-L-alanil-Dglutaminsav dibenzil észter (GMDPA (Obzl)₂) , amelynek szerkezetét a (X) képlettel lehet leírni;Dibenzyl ester of N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-Dglutamic acid (GMDPA (Obzl) ₂ ), the structure of which can be represented by formula (X);

N-acetil-D-glükózaminil- (βΐ —4)-N-acetilmuramil-N-metil-Lalanil-D-izoglutamin (Me-GMDP), amelynek szerkezetét a (XI) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-N-methyl-Lalanyl-D-isoglutamine (Me-GMDP), the structure of which can be represented by formula (XI);

N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ—4)-N-acetilmuramil-(βΐ-4)-Nacetil-D-glükózaminil-(β1-4)-N-acetilmuramil-bis-(L-alanii-Dizoglutamin) ((GMDP₂) , amelynek szerkezetét a (XII) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl- (β-4) -acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl-bis- (L-alanyl-Disoglutamine) ( (GMDP ₂ ), the structure of which can be represented by the formula (XII);

N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ—4)-N-acetilmuramil-(βΐ—4)-Nacetil-D-glükózaminil-(βΐ-4)-N-acetilmuramil-bis-(L-alanil-Dglutaminsav) ( (GMDPA₂) ) , amelynek szerkezetét a (XIII) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl (βΐ-4) -N-acetylmuramyl- (βΐ-4) -Nacetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-bis- (L-alanyl-Dglutamic acid) ( (GMDPA ₂ )), the structure of which can be represented by the formula (XIII);

N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ—4)-N-acetilmuramil-{βΐ—4)-Nacetil-D-glükózaminil-(β1-4)-N-acetilmuramil-bis-(L-alanil-Dizoglutaminil-L-lizin) ((GMDP Lys₂) ) , amelynek szerkezetét a (XIV) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetilmuramil- {βΐ-4) -N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl-bis- (L-alanyl-L-Dizoglutaminil lysine) ((GMDP Lys ₂ )), the structure of which can be represented by the formula (XIV);

N-acetil-D-glükózaminil-(β1-4)-N-acetilmuramil-(βΐ—4)-Nacetil-D-glükózaminil-(βΐ — 4)-N-acetilmuramil-bis-(L-alanil-Dizoglutaminil-N''-sztearoil-L-lizin) [ GMDP-Lys (St) ] ₂< amelynek szerkezetét a (XV) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl- (β- 4-) -Nacetyl-D-glucosaminyl- (β- 4-) -N-acetylmuramyl-bis- (L-alanyl-Disoglutaminyl-N) '' -stearoyl-L-lysine) [GMDP-Lys (St)] ₂ <whose structure is represented by the formula (XV);

N-acetil-D-glükózaminil-(β1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-Dizoglutamin 1-adamantil észter (GMDP-Aó), amelynek szerkezetét a (XVI) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-disoglutamine 1-adamantyl ester (GMDP-Ao), the structure of which can be represented by formula (XVI);

L-Treonil-N^E-[ N-acetil-D-glükózaminil- (βΐ —4) -N-acetilmuramil-L-alanil-y-D-izoglutaminil] -L-lizil-L-prolil-Larginin (GMDP-tuftsin Ε) , amelynek szerkezetét a (XVII) képlettel lehet leírni;L-Threonyl-N ^E - [N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-γ-D-isoglutaminyl] -L-lysyl-L-prolyl-Larginine (GMDP-tuftsin Ε) the structure of which can be represented by the formula (XVII);

N-acetil-D-glükózaminil-(β1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-y-Dizoglutaminil-L-treonil-L-lizil-L-prolil-L-arginin (GMDP-tuftsin A), amelynek szerkezetét a (XVIII) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-γ-disoglutaminyl-L-threonyl-L-lysyl-L-prolyl-L-arginine (GMDP-tuftsin A) can be represented by formula (XVIII);

N-acetil-D-glükózaminil- (β1-4) -N-acetilmuramil-L-alanil-otD-glutamin-L-lizil-L-treonil-N^E-sztearoil-L-lizil-L-prolil-L• · • « · ·« · w * · · · ··· «<*« ·· ··· arginin (GMDP-tuftsin lipofil), amelynek szerkezetét a (XIX) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-L-glutamine-OTD-lysyl-L-threonyl-N ^E -stearoyl-L-lysyl-L-prolyl-L • · Arginine (GMDP-tuftsin lipophilic), whose structure is represented by formula (XIX);

Ν^ε-[ N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ—4)-N-acetilmuramil-Lalanil-y-D-i zoglutaminil] -L-lizil-L-his ztidil-L-glicinamid (GMDPA-bursin), amelynek szerkezetét a (XX) képlettel lehet leírni;Ν ^ε - [N-Acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-Lalanyl-γ-diogoglutaminyl] -L-lysyl-L-histidyl-L-glycinamide (GMDPA-bursin) having the structure ( Can be represented by formula XX;

N-acetil-D-glükózaminil-< βΐ — 4)-N-acetilmuramil-L-alanil-Dizoglutaminil-L-glutamil-L-triptofán (GMDP-thymogen I), amelynek szerkezetét a (XXI) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-disoglutaminyl-L-glutamyl-L-tryptophan (GMDP-thymogen I), the structure of which can be represented by the formula (XXI);

N-acetil-D-glükózaminil-(βΐ-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-Di zoglutaminiΙ-ε-aminohexanoil-L-glutamil-L-triptofán (GMDPthymogen II), amelynek szerkezetét a (XXII) képlettel lehet leírni;N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-Diogoglutamine-ε-aminohexanoyl-L-glutamyl-L-tryptophan (GMDPthymogen II), the structure of which can be represented by the formula (XXII) ;

N^,z-[ N-acetil-D-glükózaminil- (βΐ-4) -N-acetilmuramil-Lalanil-D-i zoglutaminil] -N^E-sztearoil-L-lizil-L-glutamil-Ltriptofán (GMDP-thymogen III), amelynek szerkezetét a (XXIII) képlettel lehet leírni;N ^z - [N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-Di zoglutaminil] -N ^E -stearoyl-L-lysyl-L-glutamyl-tryptophan (GMDP-thymogen III); the structure of which is represented by the formula (XXIII);

N-acetilmuramil-L-treonil-D-izoglutamin (Thr-MDP), amelynek szerkezetét a XXIV képlet írja le;N-acetylmuramyl-L-threonyl-D-isoglutamine (Thr-MDP) having the structure represented by formula XXIV;

N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamin n-butilészter (Murabutid), amelynek szerkezetét a (XXV) képlet írja le.N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamine n-butyl ester (Murabutid) having the structure represented by the formula (XXV).

A fenti szerkezetekben az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk :The following abbreviations were used in the above structures:

Bzl - benzil;Bzl - benzyl;

Me - metil;Me - methyl;

Ahx ε-aminohexanoil.Ahx ε-aminohexanoyl.

• „'ί· ·»· • · · · ···· ···· ««· - · · ·· » ' <* < 14• „'ί · ·» · • · · ···· ······························································································•

A leginkább előnyben részesített vegyület a GMDP. ezt követi a GMDP-A és a murabutid.The most preferred compound is GMDP. followed by GMDP-A and murabutide.

A (II) általános képlet értelmezési tartományába tartozó glükózaminil-muramil dipeptidek viszonylag olcsón és nagy mennyiségben előállíthatok, az US-A-4395399 számú szabadalmi bejelentés alapján. Az ismertetett eljárás a Micrococcus lysodecticus baktériumból származó diszacharid komponens kivonásán és tisztításán, valamint ezt követően egy szokványos peptidkémiával szintetizált dipeptidhez való kémiai kapcsolásán alapul. A diszacharidot azonban ugyanilyen jól meg lehet szintetizálni kémiai úton, standard cukorkémiát alkalmazva.Glucosaminylmuramyl dipeptides within the scope of formula (II) can be prepared relatively inexpensively and in large amounts, according to US-A-4395399. The process described is based on the extraction and purification of the disaccharide component from Micrococcus lysodecticus and subsequent chemical coupling to a dipeptide synthesized by conventional peptide chemistry. However, the disaccharide can be chemically synthesized just as well using standard sugar chemistry.

A találmány szerinti eljárásokkal kezelhető vagy megelőzhető gyulladásos bőrgyógyászati állapotok közé tartozik a pszoriázis összes típusa, beleértve a diszkóid vagy plakk pszoriázist, flexurális pszoriázist, hajas fejbőr pszoriázist, tenyér/talp pszoriázist, foltos pszoriázist, eritrodermális pszoriázist és gennyhólyagos pszoriázist, pszoriatikus arthritist, és a pszoriázisból származó körömelváltozásokat.The inflammatory dermatological conditions that can be treated or prevented by the methods of the invention include all types of psoriasis including discoid or plaque psoriasis, flexural psoriasis, hairy scalp psoriasis, palmar / plantar psoriasis, erythrodermic psoriasis and erythrodermic psoriasis, nail changes from psoriasis.

A GMDP-nek a pszoriázisra gyakorolt hatását klinikai vizsgálatokban tanulmányozták, amelyeket részletesen az alábbi 1. példában ismertetünk. Az egyes betegek PASI (pszoriázis területi és súlyossági index) értéke csökkent a kezelés során, és számos betegben a léziók teljes feltisztulása volt megfigyelhető. A pszoriatikus arthritis izületi tünetei is javultak a GMDP hatására. A placebo tablettát kapó betegeknél minimális javulás volt megfigyelhető, ezenkívül előfordult néhány rosszabbodás vagy változatlan állapot.The effect of GMDP on psoriasis has been studied in clinical trials, which are described in detail in Example 1 below. The PASI (area and severity index) of individual patients decreased during treatment and in many patients complete clearance of the lesions was observed. The joint symptoms of psoriatic arthritis were also improved by GMDP. Patients receiving placebo tablets showed minimal improvement, with some worsening or unchanged conditions.

···· ···· ·· ·-¼ » * • · ·>·· ο· • ν »>····· ························································································· (· (»)»>>>>>>>.

Csakúgy mint a pszoriázis többi kezelésénél, a pontos mechanizmus, ami alapján a találmány szerinti vegyületek kifejtik a hatásukat, nem ismert. Sőt, rendkívül meglepő, hogy a muramilpeptid vegyület ilyen előnyös hatással rendelkeznek, mivel a muramilpeptidekről általában azt gondolták, hogy gyulladáskeltő immunstimulánsok, és a gyulladásos léziók regresszióját általában úgy tekintik, mint ami gyulladásellenes kezelést igényel. Még azt is leírták a szakirodalomban, hogy az interferonnal, egy másik immunstimulánssal való kezelés valójában súlyosbítja a pszoriázist [ Fűnk, J., Langeland, T., Schrumpf E., Hanssen LE.: Br. J. Dermatology 125, 463-465 (1991); Pauluzzi P., Kokelj, F., Perkan, V., Pozzato, G.,As with other treatments for psoriasis, the exact mechanism by which the compounds of the invention exert their effects is unknown. Moreover, it is extremely surprising that the muramyl peptide compound has such a beneficial effect, since muramyl peptides are generally thought to be inflammatory immunostimulants, and regression of inflammatory lesions is generally considered to require anti-inflammatory treatment. It has even been reported in the literature that treatment with interferon, another immunostimulant, actually exacerbates psoriasis [Fungk, J., Langeland, T., Schrumpf, E., Hanssen, L. Br. J. Dermatology 125, 463-465 ( 1991); Pauluzzi P., Kokelj F., Perkan V., Pozzato G.,

Moretti, M.: Acta Dermatol. Venereol. 73 395 (1993)] .Moretti, M. Acta Dermatol. Venereol. 73, 395 (1993)].

Elvégeztek néhány kísérleti vizsgálatot, amelyek bepillantást engedtek a muramilpeptid vegyületek, de főleg a GMDP lehetséges hatásmechanizmusába a bőrben, és ezenkívül megcélozták a találmány potenciális oltalmi körét. Azonban a találmány hatásosságát nem érinti ezeknek a kísérleteknek a relevenciája, vagy interpretálásuk pontossága.Some experimental studies have been conducted which have provided insight into the possible mechanism of action of muramyl peptide compounds, but especially GMDP, in the skin, and have further been aimed at the potential scope of the invention. However, the effectiveness of the invention is not affected by the relevance of these experiments or the accuracy of their interpretation.

Tehát, amint az részletesen ismertetjük az alábbi 2. példában, a GMDP muramilpeptid vegyületet egerek bőrén alkalmaztuk, etanolos oldatban. A kontrolloknál csak etanolt alkalmaztunk. Néhány állatcsoportot ultraibolya fénnyel (UVB) sugároztunk be, vagy cisz urokánsavat (cUCA) kapott. Mindkét kezelésről ismert, hogy a bőr immunrendszerében változásokat provokál.Thus, as detailed in Example 2 below, the GMDP muramyl peptide compound was applied to the skin of mice in ethanol solution. Controls used only ethanol. Some groups of animals were irradiated with ultraviolet light (UVB) or received cis-urocanic acid (cUCA). Both treatments are known to provoke changes in the skin's immune system.

Az UVB-hez és a cUCA-hoz hasonlóan a GMDP kezelés csökkenést okoz az ATP-áz festődésben és az epidermális dendrites sejtek dendritikus folyamatainak visszhúzódását okozza, amit általánosságban az immunológiai funkciókkal kapcsolnak össze. Azaz a GMDP csökkentette a bőr potenciális immunreaktivitását. Ebben a vonatkozásban azt figyelték meg, hogy az UVB fototerápia önmagában a pszoriázis kezelési módja, ezzel támogatva a találmány szerinti muramilpeptid vegyületek hatékonyságát.Like UVB and cUCA, GMDP treatment causes a decrease in ATPase staining and a reduction in the dendritic processes of epidermal dendritic cells, which are generally associated with immunological functions. That is, GMDP reduced the skin's potential immune reactivity. In this regard, it has been observed that UVB phototherapy alone is a treatment for psoriasis, thereby supporting the efficacy of the muramyl peptide compounds of the invention.

Más kísérletekben meghatározták, hogy az UVB-től eltérően a GMDP nem okozza a dendrites sejtek migrációját az epidermiszből a kiszáradó nyirokcsomókba.In other experiments, it was determined that, unlike UVB, GMDP does not cause migration of dendritic cells from the epidermis to dehydrated lymph nodes.

Ezekből a kísérletekből azt a következtetést lehet levonni, hogy a GMDP alapvető hatással rendelkezik a dendrites Langerhans sejtekre, amelyek az epidermisz primer immunkomponensei. Mivel arra nincs bizonyíték, hogy a Langerhans sejtek szerepet játszanak a pszoriázis patogenezisében [ Placek és mtsai: Acta Dermol. Venereol. (Stockh.) 68, 369-377 (1988)] , ezért lehetséges, hogy ezeknek a sejteknek az aktivitásának a csökkentése képes csökkenteni a betegség súlyosságát. Az egerekkel végzett kísérleteket a GMDP topikális alkalmazásával végezték, de az közismert, hogy a GMDP orálisan felszívódik, ezért az orálisan (mint a klinikai vizsgálatokban) beadott GMDP-től elvárható, hogy hatással legyen a bőrre.From these experiments, it can be concluded that GMDP has a fundamental effect on dendritic Langerhans cells, which are the primary immune components of the epidermis. Because there is no evidence that Langerhans cells play a role in the pathogenesis of psoriasis [Placek et al., Acta Dermol. Venereol. (Stockh.) 68: 369-377 (1988)], therefore, it is possible that a reduction in the activity of these cells may reduce the severity of the disease. Mouse experiments have been conducted with topical application of GMDP, but GMDP is well known to be orally absorbed, and therefore GMDP administered orally (as in clinical trials) can be expected to have an effect on the skin.

Egyrészt a bőr immunrendszerére gyakorolt hatás miatt, másrészt mivel a pszoriázis egy, a bőr immunrendszerével kap• · csolatos betegség, ezért várható, hogy a muramilpeptidek használhatók lesznek számos különböző immunológiai alapú gyulladásos bőrbetegségben, amikhez eddig még soha nem javasolták. Emellett, mivel nyálkahártyák fedik a szájüreget, a vaginát és a méhnyak is tartalmaz Langerhans sejteket, ezért ezek szintén célpontjai lehetnek a muramilpeptid kezelésnek.On the one hand, due to its effect on the skin's immune system, and on the other hand, because psoriasis is a skin immune-related disease, it is expected that muramyl peptides will be useful in a variety of immunologically-based inflammatory skin conditions. In addition, since the mucous membranes cover the oral cavity, the vagina, and the cervix contain Langerhans cells, they may also be targets of muramyl peptide treatment.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a muramilpeptid vegyület alkalmazására egy olyan ágens előállításában, amellyel a bőrnek és a nyálkahártyáknak az immunrendszerhez kapcsolódó megbetegedéseit kezelni lehet, vagy meg lehet előzni. Ezek közé tartozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, az endogén ekcéma (másnéven atopikus ekcéma vagy atopikus dermatitis néven is ismert), a seborreás ekcéma, pompholyx, kontakt dermatitisz, csalánkiütés, eritroderma, lichen planus, vitiligo és foltos hajhullás.The present invention further relates to a method of using the muramyl peptide compound in the manufacture of an agent for the treatment or prevention of skin and mucosal disorders associated with the immune system. These include, but are not limited to, endogenous eczema (also known as atopic eczema or atopic dermatitis), seborrheic eczema, pompholyx, contact dermatitis, urticaria, erythroderma, lichen plans, vitiligo, and plaque.

A találmány szerinti muramilpeptid vegyületek hatékonyságát orális beadással igazolták. Ebben az esetben a készítmény nevezetesen gyógyászatilag elfogadható töltőanyagokat, laktózt, keményítőt, polividont, magnéziumsztearátot és talkumot tartalmazó tablettákból áll. A muramilpeptid vegyületeket hosszú ideig tartó, és/vagy késleltetett kioldódású formában is kiszerelhetjük. A gyomor-borítás egy másik lehetőség.The efficacy of the muramyl peptide compounds of the invention has been demonstrated by oral administration. In this case, the composition consists in particular of tablets containing pharmaceutically acceptable excipients, lactose, starch, polividone, magnesium stearate and talc. Muramyl peptide compounds may also be formulated in sustained and / or delayed release form. Gastric coverage is another option.

Az orális beadás pontos dózisa mindig az, amit a klinikus vagy a kezelőorvos megfelelőnek tart. Ennek fényében a napi orális dózis 0,1-100 mg per nap (vagy egységdózisonként) lehet, ebből előnyben részesítve a 0,5-50 mg-os dózist. Ezen az előny• · • · · · · · • ········ .· ...........The exact dosage for oral administration is always what the clinician or physician deems appropriate. In view of this, the daily oral dose may be from 0.1 to 100 mg per day (or per unit dose), with the 0.5 to 50 mg dose being preferred. The advantage of this is ········. · ...........

• · · · ·· ··· · · ben részesített tartományon belül az optimális napi dózis 2-30 mg között lehet, azaz 2-20 mg lehet.Within a given range, the optimal daily dose may be in the range of 2 to 30 mg, i.e. 2 to 20 mg.

Emellett a beadás időtartama variálható. Az időtartam természetesen függ a dózisszinttől, azaz az alacsonyabb dózis hosszabb kezelési időtartamot igényel. Általánosságban, a beadás időtartama 1-60 nap között lehet, előnyösen 1-30 nap között, legelőnyösebben 1-14 nap között.In addition, the duration of administration may be varied. Of course, the duration depends on the dose level, i.e. the lower dose requires a longer treatment period. In general, the administration period may be from 1 to 60 days, preferably from 1 to 30 days, most preferably from 1 to 14 days.

Igazolták, hogy a muramilpeptid vegyületeknek van hatásuk a bőr immunrendszerére topikális beadás után. így, az orális dózisforma előnyei ellenére meghatározható, hogy bizonyos specifikus esetekben a muramilpeptid vegyület(ek) topikális kiszerelési formája lehet az előnyös, azaz például akkor, ha az emésztőrendszer működése rossz, betegség vagy műtét miatt, vagy a különösen ellenálló bőrbetegségek esetében, ahol a muramilpeptid vegyületből különösen nagy helyi koncentrációra van szükség.Muramyl peptide compounds have been shown to have effects on the skin's immune system after topical administration. Thus, despite the advantages of the oral dosage form, it may be determined that, in certain specific cases, the topical formulation of the muramyl peptide compound (s) may be preferred, e.g., when the digestive system is malfunctioning due to disease or surgery, or the muramyl peptide compound requires particularly high local concentrations.

A találmány tárgya továbbá egy muramilpeptid vegyület topikális kiszerelési formája.The invention further relates to a topical formulation of a muramyl peptide compound.

A készítmény, ami lehet kenőcs, borogatóvíz vagy krém, tartalmazhat gyógyászatilag elfogadható töltőanyagokat vagy hordozókat, de megfelelő figyelmet kell fordítani arra, hogy a készítmény képes legyen hatékonyan felszabadítani a muramilpeptidet a bőrbe. A készítmény még fokozhatja is az említett muramii vegyületeknek a bejutását, úgynevezett permeáció fokozó anyagokat vive a készítménybe.The composition, which may be an ointment, lotion or cream, may contain pharmaceutically acceptable excipients or carriers, but care must be taken to ensure that the composition is capable of effectively releasing the muramyl peptide into the skin. The composition may even enhance the penetration of said muramyl compounds by introducing so-called permeation enhancers into the composition.

A muramilpeptid vegyületeket a találmány szerint használhatjuk vagy önmagukban vagy egymással kombinálva.Muramyl peptide compounds can be used according to the invention either alone or in combination.

Emellett a muramilpeptid vegyületeket használhatjuk egyéb vegyületekkel kombinálva, akár együtt formulázva, akár külön; például beadhatunk egy muramilpeptid vegyületet orálisan, és egy másik muramilpeptid vegyületet alkalmazhatunk topikálisan.In addition, muramyl peptide compounds may be used in combination with other compounds, either formulated together or separately; for example, a muramyl peptide compound may be administered orally and another muramyl peptide compound may be administered topically.

Ha kombinációban alkalmazzuk, akkor a beadás lehet egyidejű, eltérő idejű, vagy egymás utáni.When used in combination, the administration may be simultaneous, variable or sequential.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás egy gyulladásos bőrgyógyászati állapot megelőzésére vagy kezelésére, ami abban áll, hogy egy betegnek muramilpeptid vegyületet adunk be.The present invention further relates to a method of preventing or treating an inflammatory dermatological condition comprising administering to a patient a muramyl peptide compound.

A találmányt a továbbiakban példákon és ábrákon keresztül mutatjuk be, amelyek nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.The invention is further illustrated by the following examples and figures, which are not to be construed as limiting the scope of the invention.

Röviden ismertetjük az 1. ábrát: ez egy görbe, ami a pszoriázis súlyossági és területi indexének (PASI) a változását mutatja GMDP-vel vagy placebóval való kezelés során.Briefly, Figure 1 is a curve showing the change in the severity and area index (PASI) of psoriasis during treatment with GMDP or placebo.

1. PéldaExample 1

A GMDP alkalmazása a pszoriázis kezelésébenUse of GMDP in the treatment of psoriasis

A: Nyitott jelzés vizsgálatA: Open signal test

Egy elővizsgálat során 8 betegben vizsgáltuk a GMDP-nek a pszoriázisra gyakorolt hatását, akik a GMDP-t 10 vagy 20 mg-os dózisban kapták 9-18 napig. Általában a pszoriázis bőrtüneteinek hatékony csökkenése volt megfigyelhető. Az egyik beteg a pszoriázisnak a pszoriatikus arthritis variánsában szenvedett, és ennél a betegnél az izületi fájdalmak és az ízületek reggeli duzzadásának csökkenése volt megfigyelhető.In a preliminary study, 8 patients were tested for the effect of GMDP on psoriasis who received GMDP at 10 or 20 mg for 9-18 days. In general, an effective reduction in psoriatic skin symptoms was observed. One patient had a variant of psoriatic psoriatic arthritis and a reduction in joint pain and morning swelling of the joints was observed in this patient.

• · . 20• ·. 20

B: Placebo kontrollált vizsgálatB: Placebo-controlled study

MódszerekMethods

Tizenkilenc pszoriázisos beteget (plakk pszoriázis, gennyhólyagos pszoriázis vagy eritrodermális pszoriázis) randomizáltunk, vagy GMDP tablettákkal való orális kezelés céljából (20 mg per nap dózissal 10 napig, majd 20 mg-os dózissal minden második nap, azaz a kezelési napok: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 és 20), vagy azonos külsejű placebo tabletták beadásával. A vizsgálat kettős vak elrendezésű volt, amennyiben sem a beteg, sem a vizsgáló orvos nem tudta, hogy melyik beteg kapja a GMDP készítményt és melyik beteg kapja a placebót. Ez a modern klinikai vizsgálatokban általános gyakorlat, a kettős vak elrendezés, különösen fontos a pszoriázis vizsgálatokban, ahol egy erős pszicológiai elem okozhat javulást a betegekben, akik tudják, hogy egy potenciális kezelést kapnak.Nineteen psoriatic patients (plaque psoriasis, purulent psoriasis or erythrodermic psoriasis) were randomized to receive GMDP tablets orally (20 mg / day for 10 days, followed by 20 mg every other day, i.e., treatment days: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 and 20) or placebo tablets of the same appearance. The study was double-blind, in that neither the patient nor the investigator knew which patient was receiving GMDP and which patient was receiving placebo. This is a common practice in modern clinical trials, the double blind layout, is particularly important in psoriasis trials where a strong psychological element can cause improvement in patients who know they are receiving potential treatment.

A pszoriázis súlyosságát és kiterjedésének területét mindegyik betegnél kiértékeltük a vizsgálatba való belépéskor és egy körülbelül 20 napra terjedő intervallumokban, a nemzetközileg elfogadott PASI (pszoriázis területi és súlyossági index) rendszer szerint [ Frederiksson és Petterson: Dermatologica 157, 238-244 (1978)] . Az egyes betegekben megfigyelhető változásokat az 1. ábrán mutatjuk be. Ezen a grafikonon a betegek kiindulási állapotát standardizáltuk 100%nak, majd a PASI érték későbbi vizsgálatainál a PASI értéket a kiindulási érték százalékában fejezzük ki. Az nyilvánvaló, hogy a kezelt betegek PASI értéke csökkent a kezelés során, és ········· · • · · · · · * ······ ·· .:.. ’..· ...· ··;· ··;· számos betegnél a léziók teljes feltisztulása is megfigyelhető volt. A placebo tablettákat kapó betegeknél minimális javulás volt megfigyelhető, néhánynak rosszabbodott az állapota, néhánynál nem volt változás. Az utolsó vizsgálat időpontjában a kezelt betegek átlagos értéke 6, 0 volt, a kontroll betegek átlagos értéke ennek majdnem a duplája, azaz 11,7 volt.The severity and extent of psoriasis in each patient were evaluated at study entry and at intervals of approximately 20 days according to the internationally accepted PASI (Psoriasis Area and Severity Index) system (Frederiksson and Petterson, Dermatologica 157, 238-244 (1978)). The changes observed in each patient are shown in Figure 1. In this graph, patients' baseline status was standardized to 100%, and PASI values were expressed as a percentage of baseline values in subsequent analyzes of PASI. It is evident that the PASI values of the treated patients decreased during the course of the treatment and that: .. '.. · .. · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · In many patients, complete clearing of the lesions was also observed. Patients receiving placebo tablets showed minimal improvement, some worsened and some did not change. At the time of the last study, the mean value of the treated patients was approximately 6.0, while the mean value of the control patients was almost double, ie 11.7.

2. PéldaExample 2

A GMDP alkalmazása pszoriázis kezelésében, egyéb pszoriázis kezelések szekvenciális alkalmazásával kombinálvaUse of GMDP in the treatment of psoriasis in combination with sequential use of other psoriasis treatments

A GMDP-nek egy kettős vak, placebóval kontrollált klinikai vizsgálatában 14 beteg kapott aktív (GMDP) kezelést (30 mg/nap 10 napig). Ezek közül egy kivételével mindegyik javulást mutatott, amit a PASI értékszámuk csökkenése alapján lehet megítélni.In a double-blind, placebo-controlled clinical trial of GMDP, 14 patients received active (GMDP) treatment (30 mg / day for 10 days). All but one of these showed an improvement, which can be judged by the decrease in their PASI rating.

A tíznapos GMDP kezelés során megfigyelt kezdeti javulás után néhány kiválasztott beteg további, nem GMDP, pszoriázis elleni kezelést kapott. Ide tartozik az UV besugárzás, topikális szalicilsav, orális magnézium-szulfát és az A vitamin származékok. A javulás folytatódott ezekben a betegekben, világosan mutatva, hogy a GMDP kezelést biztonságosan és hatékonyan követhetik egyéb kezelések, ha ezt a kezelőorvos szükségesnek tartja.Following the initial improvement observed during the 10-day GMDP treatment, some selected patients received additional non-GMDP anti-psoriasis treatment. These include UV light, topical salicylic acid, oral magnesium sulfate and vitamin A derivatives. The improvement continued in these patients, clearly demonstrating that GMDP treatment could be safely and effectively followed by other treatments if deemed necessary by the attending physician.

··· ···· ···· ···· ·

3. PéldaExample 3

A GMDP hatása az ATP-áz expresszióra egér epidermális dendrites sej tekbenEffect of GMDP on ATPase expression in mouse epidermal dendritic cells

MódszerMethod

Az ebben a kísérletben használt módszert részletesen ismertették Norval és munkatársai [Norval, M., Gilmour, J.W. és Simpson, T.J.: Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. Ί_, 243248 (1990)] .The method used in this experiment is described in detail by Norval et al., Norval, M., Gilmour, J.W. and Simpson, T.J .: Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. (1990), 243248].

A GMDP-t 1 mg/ml és 0,1 mg/ml koncentrációban oldjuk etanolban. Ebből az oldatból vagy a hordozóból (etanol) 20 mikrolitereket kenünk az egerek füleinek háti oldalára, amiket előzőleg már ragasztószalaggal megtisztítottunk, hogy eltávolítsuk a felszíni gátoló rétegeket. Más egereket 144 mj/cm² dózisu UV fénnyel sugároztunk be, amiről közismert, hogy befolyásolja a Langerhans sejtek (LC) ATP-áz expresszióját. Egy másik, ilyen típusú kísérletben a pozitív kontroll a ciszurokánsav (cUCA) volt, ami UVB hatására az epidermiszben keletkező anyag, és az a vélemény alakult ki róla, hogy szerepet játszik az LC funkció UVB-vel indukált változásaiban.GMDP is dissolved in ethanol at concentrations of 1 mg / ml and 0.1 mg / ml. Twenty microliters of this solution or vehicle (ethanol) are applied to the dorsal side of the mice 'ears, previously cleaned with adhesive tape to remove the surface barrier layers. Other mice were irradiated with a dose of 144 mj / cm ^{2 of} UV light, which is known to influence Langerhans cell (LC) ATPase expression. In another experiment of this type, the positive control was cisurocanoic acid (cUCA), a substance produced by UVB in the epidermis, and was thought to play a role in UVB-induced changes in LC function.

Huszonnégy órával később az egereket leöltük, az epidermiszt eltávolítottuk a fülek dorzális felszínéről, és megfestettük, hogy meglássuk az ATP-áz aktivitást. A festődést mutató sejteket megszámláltuk, és sejt/mm formában fejeztük ki a számukat. A sejtek morfológiáját is feljegyeztük.Twenty-four hours later, the mice were sacrificed, the epidermis removed from the dorsal surface of the ears, and stained for ATPase activity. Cells showing staining were counted and expressed as cells / mm. Cell morphology was also recorded.

Az eredményeket a 2. és 3. táblázatban foglaljuk össze. A GMDP a két vizsgált dózisban jelentősen csökkentette az ATP-áz pozitív sejtek számát a hordozó kontrolihoz viszonyítva. A • · ···« ···· · pozitív kontroll kezelés (UVB besugárzás és c-UCA) szintén csökkentette a sejtek számát, amint az várható volt.The results are summarized in Tables 2 and 3. GMDP significantly reduced the number of ATPase-positive cells in the two doses tested compared to vehicle control. The positive control treatment (UVB irradiation and c-UCA) also reduced the number of cells as expected.

2. TáblázatTable 2

Kezelés Treatment Az ATP-áz + ve sejtek szárna/mrrh (átlag±SD) ATPase + ve cells stem / mrrh (Mean ± SD) Etanol ethanol 420 (30) 420 (30) GMDP 1 mg/ml GMDP 1 mg / ml 350 (20) 350 (20) GMDP 0,1 mg/ml GMDP 0.1 mg / ml 325 325 (20) (20) UVB UVB 160 160 (25) (25)

3. TáblázatTable 3

Kezelés Treatment Az ATP-áz + ve sejtek s zárna/mnh (átlag±SD) ATPase + ve cells s s / mnh (Mean ± SD) Etanol ethanol 445 445 (30) (30) GMDP 1 mg/ml GMDP 1 mg / ml 350 350 (30) (30) GMDP 0,1 mg/ml GMDP 0.1 mg / ml 280 280 (20) (20) c-UCA c-UCA 325 325 (30) (30)

• · · · . 24• · · ·. 24

4. PéldaExample 4

A GMDP hatása az epidermális sejteknek a kiszáradó nyirokcsomókhoz való vándorlásáraEffect of GMDP on migration of epidermal cells to dehydrated lymph nodes

Ebben a példában a GMDP-nek azt a tulajdonságát vizsgáljuk, hogy mennyire provokálja a dendrites epidermális sejtek vándorlását.In this example, we investigate the ability of GMDP to provoke migration of dendritic epidermal cells.

Az egereket etanollal, GMDP 1 mg/ml etanolos oldatával vagy UVB-vel (96 mJ/cm²) kezeljük. Negyvennyolc órával később az egereket elpusztítjuk, a fül (kiszáradó) nyirokcsomóit kivágjuk, majd a dendrites sejteket megtisztítjuk és megszámoljuk.Mice were treated with ethanol, 1 mg / ml GMDP in ethanol, or UVB (96 mJ / cm ² ). Forty-eight hours later, the mice were sacrificed, the lymph nodes of the ear (desiccated) were excised, and the dendritic cells were purified and counted.

Az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.The results are summarized in Table 4.

4. TáblázatTable 4

Kezelés Treatment A dendrites sejtek száma per nyirokcsomó (átlag! SD) The number of dendritic cells per lymph node (average! SD) Etanol ethanol 1750 (400) 1750 (400) GMDP 1 mg/ml GMDP 1 mg / ml 220 (250) 220 (250) UVB UVB 8000 (1800) 8000 (1800)

Az UVB jelentősen fokozza a dendrites sejtek számát a nyirokcsomókban. A GMDP nem mutatott jelentős hatást.UVB significantly increases the number of dendritic cells in the lymph nodes. GMDP showed no significant impact.

Claims

CLAIMS 1. A method of using a muramyl peptide compound other than 3-0- [N-acetyl-muramyl-L-threonyl-disoglutaminyl] -1,2-di-O-palmitolyl-sn-glycerol, which comprises treating an inflammatory dermatological condition or used for the preparation of a prophylactic agent.

The process according to claim 1, wherein the structure of the muramyl peptide compound is represented by the general formula (I) in which:

is hydrogen; or

C 1-22

R is acyl;

R 'is acyl;

hydrogen or C 1-22

R ^J is hydrogen or C 1-6 alkyl;

R ⁴ is C 1 -C 21 alkyl or C 6 or C 10 aryl;

R ⁵ is hydrogen; and

R is an amino acid residue or a linear peptide of 2-6 amino acids, and at least one of the groups contains a lipophilic substituent group.

3. The method of claim 2, wherein the muramyl peptide compound is:

muroctasin, also known as MDP-Lys (L18) (N ² - (Nacetimuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl) -N ⁶ -stearoyl-Lysine);

»

MTP-PE (N-acetimuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl)

2- (1 ', 2' -dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroxyphosphoryloxy) ethylamide monosodium salt vehicle rabutide (N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamine-α-N-butyl ester); or t-MDP (N-acetylmuramyl-L-threonyl-D-isoglutamine).

4. Process according to claim 1, characterized in that the structure of the muramyl peptide compound is represented by the general formula (II) in which

R is an amino acid or a residue of a linear peptide of 2-6 amino acids, at least one of which is replaced by a lipophilic group; n is 1 or 2.

5. The process of claim 1 wherein the muramyl peptide compound is N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4)

N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (GMDP).

6. The process of claim 1, wherein the muramyl peptide compound is N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4).

N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamic acid (GMDP-A).

7. The method of claim 1, wherein the muramyl peptide compound is selected from:

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-L isoglutamine (GMDP-LL);

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamine n-butyl ester (GMDP-Obu);

• · · · · · · · · · · · · · · · · ········

.. .........

». ·· ·· ...«.

ι * ί 27

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-lysine (GMDP-Lys);

^Α - [N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-Lalanyl-D-isoglutaminyl] -N ^E- stearoyl-L-lysine (GMDP-Lys (St)).

The method of claim 1, wherein the muramyl peptide compound is:

N ^u - [N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-Lalanyl-γ-D-glutamyl] -N ^E- stearoyl-L-lysine (GMDPA-Lys (St));

Dibenzyl ester of N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamic acid (GMDPA (Obzl) ₂ );

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4) -N-acetylmuramyl-N-methyl-Lalanyl-D-isoglutamine (Me-GMDP);

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl- (β- 4-) -Nacetyl-D-glucosaminyl- (β- 4-) -N-acetylmuramyl-bis- (L-alanyl-Disoglutamine) ( (GMDP ₂ );

N-acetyl-D-glucosaminyl (βΐ-4) -N-acetylmuramyl- (βΐ-4) -Nacetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-bis- (L-alanyl-Dglutamic acid) ( (GMDPA) ₂ );

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetilmuramil- (βΐ-4) -N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-bis- (L-alanyl-L-Dizoglutaminil lysine) ((GMDP Lys) ₂ ) having the structure XIV;

N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetilmuramil- (β1-4) -N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-bis- (L-alanyl-N-Dizoglutaminil ^E- stearoyl-L-lysine) [GMDP-Lys (St)] ₂ ;

, *

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine 1-adamantyl ester (GMDP-Ad);

L-Threonyl-N ^F '- [N-acetyl-D-glucosaminyl- (β 1-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-γ-D-isoglutaminyl] -L-lysyl-L-prolyl-Larginine (GMDP-Tuftsin E) );

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-γ-disoglutaminyl-L-threonyl-L-lysyl-L-prolyl-L-arginine (GMDPtufsin A);

N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-α. D-glutamine L-lysyl-L-threonyl-N ^I '-stearoyl-L-lysyl-L-prolyl-L-arginine (GMDP-tuftsin lipophilic);

N ^, - [N-acetyl-D-glucosaminyl- (β1-4) -N-acetylmuramyl-Lalanyl-γ-D-isoglutaminyl] -L-lysyl-L-histidyl-L-glycinamide (GMDPA-bursin);

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4-) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-glutamyl-L-tryptophan (GMDP-thymogen II);

N-acetyl-D-glucosaminyl- (β-4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-ε-aminohexanoyl-L-glutaminyl-L-tryptophan (GMDP-thymogen II);

N ^a - [N-acetyl-D-glucosaminyl- (βΐ - 4) -N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl] -N ^E -stearoyl-L-lysyl-L-glutamyl-tryptophan (GMDP-thymogen III);

N-acetylmuramyl-L-threonyl-D-isoglutamine (Thr-MDP);

or ·· ·· «« «·« · · • · · · «1 •. · ·· ♦ · · · ·

- · · · ·················· · · 29

N-acetylmuram-1-L-alanyl-D-glutamine n-butyl ester (Murabutid).

9. A method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the inflammatory dermatological condition is psoriasis.

10. The method of claim 9, wherein the psoriasis is discoidal or plaque psoriasis, flexor psoriasis, hairy scalp psoriasis, palm / soles psoriasis, spotty psoriasis, and psoriatic arthritis and psoriatic arthritis, psoriatic arthritis, psoriatic arthritis, .

11. A method of using a muramyl peptide compound other than 3-0- [N-acetyl-muramyl-L-threonyl-disoglutaminyl] -1,2-di-O-palmitolyl-sn-glycerol, characterized in that the skin and mucous membranes are used to treat or prevent immune-related disorders.

12. The method of claim 11, wherein the muramyl peptide compound is as defined in any one of claims 2-8. A compound as defined in any one of claims 1 to 4.

13. The method of claim 11, wherein the immune-related disorder is endogenous eczema (also known as atopic eczema or atopic dermatitis), seborrheic eczema, pompholyx, contact dermatitis, urticaria, erythroderma, lichen PLAN, vitiligo. and spotty hair loss.

14. A method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the composition is used for topical administration.

15. The method of claim 14, wherein the composition is an ointment, lotion or cream.

16. A method for the prevention or treatment of an inflammatory dermatological condition comprising administering to a patient a 3-O- [N-acetylmuramyl-L-threonyl-D-isoglutaminyl] -1,2-di-O-palmitolyl- a muramyl peptide compound other than sn-glycerol is administered.

17. The method of claim 16, wherein the muramyl peptide compound is as defined in claims 2-8. A method according to any one of claims 1 to 6.

18. The method of claim 16 or 17, wherein the inflammatory dermatological condition is psoriasis.

19. The method of claim 18, wherein the psoriasis is discoid or plaque psoriasis, flexor psoriasis, hairy scalp psoriasis, palm / soles psoriasis, erythrodermic psoriasis and pustular psoriasis, psoriatic arthritis, psoriatic arthritis, psoriatic arthritis, .

20. The method of any one of claims 1 to 4, wherein the muramyl peptide compound is administered at a dose of 0.1 to 100 mg daily.

* »* · *» · - ··· »oe« • * · * · ζ ***** «· · ϊ ·. · .. · .., · ···· ····

21. The method of claim 20, wherein the muramyl peptide compound is administered at a dose of 0.5 to 50 mg per day.

22. The method of claim 21, wherein the muramyl peptide compound is administered at a dose of 2 to 30 mg daily.

23. The method of claim 22, wherein the muramyl peptide compound is administered at a dose of 2 to 20 mg daily.

24. A 16-23. A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the muramyl peptide compound is administered to the patient for 1 to 60 days.

25. The method of claim 24, wherein the muramyl peptide compound is administered to the patient for 1 to 30 days.

26. The method of claim 25, wherein the muramyl peptide compound is administered to the patient for 1-14 days.

27. A 16-26. A method according to any one of claims 1 to 3, wherein the muramyl peptide compound is administered in combination with at least one other therapeutic agent for the treatment or prevention of an inflammatory dermatological condition.

28. The method of claim 27, wherein the two agents are administered simultaneously, at different times, or sequentially.

29. A pharmaceutical composition comprising a muramyl peptide compound other than 3-O- [N-acetyl-muramyl-L-threonyl-D-isoglutaminyl] -1,2-di-0-palmitolyl-sn-glycerol, at least one other therapeutic agent for treating or preventing an inflammatory dermatological condition, and the composition for simultaneous, separate or sequential treatment of an inflammatory condition.

30. The pharmaceutical composition of claim 29, wherein the composition of claims 2-10. The claims are modified according to one or more of the criteria set forth in claims 1 to 6.

31. The pharmaceutical composition according to claim 29 or 30, wherein the other therapeutic agent is salicylic acid, magnesium sulfate or a vitamin A derivative.