HUT76857A - Intermediates for dinucleotide and oligonucleotide analogues and process for producing them - Google Patents
Intermediates for dinucleotide and oligonucleotide analogues and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76857A HUT76857A HU9701515A HU9701515A HUT76857A HU T76857 A HUT76857 A HU T76857A HU 9701515 A HU9701515 A HU 9701515A HU 9701515 A HU9701515 A HU 9701515A HU T76857 A HUT76857 A HU T76857A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- group
- hydrogen
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
>16
-OR16, OCOR16, -OSO2R16 általános képletű csoport vagy trifctétrokarbi-^- szilil-oxi -csoport, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R jelentése R^a vagy Z vagy R2-vel együtt egy -0- oxicsoport, jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,
R^-θ, -OR1®, -OCOR1®, -OSOoR1® általános képletű csoport Idillit 2 vagy [trihidiukarbll·-szilil-oxi-csoport vagy R°-tal együtt |4wdr©kai4aiiTdéi|-dioxi-csoport ;
jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR19, -OCOR19, < V' Á k i CO ziá eE 2_i EJ. ‘ΟΡ&Ϋ E
-OSO2R19 általános képletű csoport ^zagy~B^Yvagy R^tel együtt y^idrokarbilidcrj-dioxi-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy R7a,
R7a jelentése R20, -COR20, -SO2R20 általános képletű cso-fcV-vtxllű-C ( port vagy ^r-ilildl ukarbüj- s zi 1 i 1 - csoport, vagy a kapAlki Lí J é vt csolódó oxigénatommal és R°-val együtt [hidr oka r b i 1 idé n-f -dioxi-csoport,
-R®—- jelentése—hidrogénatom^—hatögénatőríb hidroxiIcsSj
RRe
etu csoport
R21, -OR21, -OCOR21, -OSO2R21 általánoí vagy R10-zel együtt vegy^rfeéKkötés, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R22, jeuterrtese hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, ί
—-GR23--'-TDCOR^vagjr-'-OSGjR23--álba-lános-Jcépletű ,10 • ·
-egopert-vagy R8-<-al. .együtt vegyértékkőtés, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R24,
R12 jelentése hidrogénatom vagy R12a, vagy R120- R13· egy hidrokarbilidén-dioxi-csoportot képez, \x
R12a jelentébe R25, -COR25, -SO2R25 általános képletű csoport vagy trihidrokarbil-szilil-csoport
R13 jelentése R13 \<agy Z,
R13a jelentése hidrogéiigtom, halogénatom, hidroxilcsoport, ,26 ,26
R26, -ORzo, -OCORZÖ, általános képletú csoport vagy trihidrokarbil-szplilTOxi-csoport vagy R-1-4-gyei együtt hidrokarbilidén-dioxi-cágport vagy R12O-val egy hidrokarbil idén/<íioxi - csoport, \
R^-4 jelentése h^ríogénatom, hidroxilcsoport;- -OR2”?, -OCOR2^,
-OSO2R27Z általános képletű csoport vagy B2, vagy R majz együtt hidrokarbilidén-dioxi-csoport, élentése hidrogénatom vagy R15a, a jelentése alifás, cikloalifás, aromás vagy aralifásx csoport, pT6 pl7 pl8 p19 p20 p21 p22 p23 p24 p25 p26 Xo p27
Xv f Xx f X\- f Xv f Xx f Xv f Xv f Xv f Xv f ÍY. f Xy. C D Xy.
jelentése egymástól függetlenül alifás, cikloalifás, aromás vagy aralifás csoport,
Pb-* 1—és Έ2 jelentése egymástól függetlenül egyvegyértékű
4-nuklcozid bázis csoport, és-(
Z jelentése aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport.
S.B.G. & Κ
Nemzetközi
63.531/ PA Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-3Ϊ3
NY
Dinukleotid és oligonukleotid analógok köztitermékei CS /Ja 5. clJ? Jí |[ | fch U nx
Novartis AG, BÁZEL, SVÁJC
Feltalálók: BAXTER, Anthony Dávid, NEAR ABINGDON, Oxon, TAYLOR, Roger John, MACCLESFIELD, Cheshire, COLLINGWOOD, Stephen Paul, WILMSLOW, Cheshire,
NAGY-BRITANNIA
A bejelentés napja: 1995. 08. 17.
Elsőbbsége: 1994. 09. 03. (9417746.6),
NAGY-BRITANNIA
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB95/01955
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/08503
Υ
A találmány olyan vegyületekre, amelyek dinukleotid analógok és oligonukleotid analógok közbenső termékei, ezen vegyületek előállítására, és dinukleotid analógok előállítására valamint gyógyszerként való alkalmazására vonatkozik .
Néhány éve már érdeklődéssel fordulnak a természetes oligonukleotidok szerkezeti analógjai felé, mivel azok anti-szenz próbaként használhatók génexpresszió gátlására biológiai rendszerekben, és gyógyszerként vírusok, így influenza, herpesz és HÍV ellen, valamint rák kezelésére. A jelenleg érdekes analógok között vannak olyanok, amelyekben az oligonukleotidok cukorrészének kapcsoló csoportjai, a 31és 51-oxi-kötések más kapcsoló csoportokkal való helyettesítésével módosítottak.
A WO 92/20822 számú nemzetközi közzétételi iratban olyan oligonukleotid analógokat írnak le, amelyek alegységei közül legalább néhánynak az általános szerkezete az (AA) általános képlettel jellemezhető, ebben Bx jelentése változó bázis molekularész; Q jelentése oxigénatom, CH2, CHF vagy CF2 csoport; X jelentése H, OH, 1-10 szénatomos alkilcsoport, helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, alkarilcsoport vagy aralkilcsoport, F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, OCN, 0-, S- vagy N-alkil, 0-, S- vagy N-alkenil, SOCH3, SO2CH3, 0N02, N02, Νβ, NH2, heterocikloalkil, heterocikloalkaril, amino-alkil-amino, poli(alkil-amino), helyettesített szililcsoport, egy RNA hasítócsoport, egy az oligonukleotid farmakokinetikai tulajdonságainak javítására alkalmas csoport vagy egy az oligonukleotid farmakodinámiás
Υ
- 3 tulajdonságainak javítására alkalmas csoport;
L-|_ és L4 jelentése egymástól függetlenül CH2, C=0, C=S, C-NH2, C-NHR3, C-OH, C-SH, C-O-R-l vagy C-S-R2 általános képletű csoport, és L2 és L3 jelentése egymástól függetlenül cr-lR2, c=cr1r2, c=nr3, P(O)R4, P(S)R4, C=O, C=S, 0, S, SO, S02, NR3 vagy SiRgRg általános képletű csoport vagy L2 és L3 együtt alkéncsoportot, alkincsoportot, aromás gyűrűt, karbociklust vagy heterociklust alkot, vagy L-^, L2, L3 és L4 együtt egy -CH=N-NH-CH2- vagy -CH2-0-N=CH- csoportot képez; R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül H, OH, SH, NH2, 1-10 szénatomos alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, alkarilcsoport vagy aralkilcsoport, alkoxi-, tioalkoxi-, alkil-amino-, aralkil-amino-, helyettesített alkil-amino-, heterocikloalkil-, heterocikloalkil-amino-, amino-alkil-amino-, poli(alkil-amino)-csoport, halogénatom, formil-, keto-, benzoxi-, karboxamido-, tiokarboxamido-, észter, tioészter, karboxamidin-, karbamil-, ureido-, guanidinocsoport, egy RNA-t hasító csoport, egy az oligonukleotid farmakokinetikai tulajdonságainak javítására alkalmas csoport vagy egy az oligonukleotid farmakodinámiás tulajdonságainak javítására alkalmas csoport;
R3 jelentése H, OH, NH2, kevés szénatomos alkil-, helyettesített kevés szénatomos alkil-, alkoxi-, kevés szénatomos alkenil-, aralkil-, alkil-amino-, aralkil-amino-, helyettesített alkil-amino-, heterocikloalkil-, heterocikloalkilamino-, amino-alkil-amino-, poli(alkil-amino)-csoport, egy RNA-t hasító csoport, egy az oligonukleotid farmakokinetikai tulajdonságainak javítására alkalmas csoport vagy egy az • · oligonukleotid farmakodinámiás tulajdonságainak javítására alkalmas csoport;
R4 jelentése OH, SH, NH2, Ο-alkil-, S-alkil-, NH-alkil, 0alkil-heterociklo-, S-alkil-heterociklo-, N-alkil-heterociklo-csoport vagy egy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport ; és
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha L-j_ jelentése C=0 vagy C=S csoport, akkor L2 jelentése nem NR3 általános képletű csoport, vagy ha L4 jelentése C=0 vagy C=S csoport, akkor L3 jelentése nem NR3 általános képletű csoport, hogy ha az L2 és L3 közül az egyik jelentése C=0 vagy C=S csoport, akkor az L2 és L3 másikának a jelentése nem NR3 általános képletű csoport; hogy ha L2 jelentése P(O)R4 általános képletű csoport és R4 jelentése OH és X jelentése OH, és Bx jelentése uracil vagy adenin, akkor L3 jelentése nem 0; és hogy ha L^, L2 és L4 jelentése CH2 csoport, és X jelentése H vagy OH és Q jelentése 0, akkor L3 jelentése nem S, SO vagy S02 csoport.
A WO 91/15499 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (BB) általános képletű oligonukleotidokat ismertetnek, ahol B jelentése egy nukleinsav bázis; A jelentése -0- vagy -CH2-; X és Z mindegyikének jelentése -0-, -S-, -NH- vagy -CH2-csoport, ahol X és Z azonos vagy különböző lehet; V és W jelentése =0, =S, =Se, -NH2, alkoxi-, -OH vagy -SH csoport, ahol V és W egy monomer egységen belül azonos vagy különböző lehet; L jelentése -H vagy egy kötő elektronpár egyik tagja; C jelentése -OR τ
általános képletű csoport, ahol R jelentése alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, karboxil-, hidroxil-, nitro- és/vagy merkaptocsoporttal helyettesített; és n értéke bármilyen egész szám.
A WO 91/15499 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentéseben nem írnak le olyan (BB) általános képletű vegyületeket, amelyekben X és Z mindegyikének a jelentése -CH2- csoport, és nincs benne arra vonatkozóan sem utalás, hogy ilyen vegyületeket hogyan lehetne előállítani.
Az olyan oligonukleotid analógok előállítása, amelyekben mind a 3'-oxi-, mind az 5'-oxi-kötést szénkötés helyettesíti, továbbra is jelentős probléma maradt. Azt találtuk, hogy olyan dinukleotid analógok, és így oligonukleotid analógok is, amelyekben mind a 3'-oxi-kötést, mind az 5'-oxi-kötést szénkötés helyettesíti, bizonyos új közbenső termékekből megkaphatok. Ezeket a közbenső termékeket magukat is használhatjuk gyógyszerként betegségek, például rák kezelésére, vírusok, így influenza, herpesz és HÍV ellen, és olyan betegségek kezelésére, amelyek közvetítése nukleotid 3'-monofoszfátokat szubsztrátként vagy ligandumként felismerő enzimek/receptorok gátlása vagy aktiválása révén történik.
A fentieknek megfelelően a jelen találmány (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat bocsátja rendelkezésre, a képletben
R° jelentése hidrogénatom vagy R7O-val együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, R^a csoport vagy egy (II) általános képletű csoport,
R1a jelentése R1^ vagy egy Q védőcsoport,
R1]-, jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, 2-20 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-15 szénatomos arilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, amely a heterogyűrű egy szénatomjával kapcsolódik a képletben feltüntetett foszforatomhoz,
R2 jelentése R2a vagy -OR15 általános képletű csoport vagy R5-tel együtt egy -0- oxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport, amikor R4 jelentése (II) általános képletű csoport,
R2a jelentése 1-20 szénatomos alifás csoport, 3-10 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport, 7-16 szénatomos aralifás csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, amely a heterogyűrűs csoport egy szénatomjával kapcsolódik a képletben feltüntetett foszforatomhoz,
R3 jelentése R3a vagy Z,
R3a jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R16, -OR1^, OCOR16, -OSO2R16 általános képletű csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R17,
R6 jelentése R6a vagy Z vagy R2-vel együtt egy -O- oxicsoport ,
R5a jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,
R18, -OR18, -OCOR18, -OSO2R18 általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R6-tal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport;
R6 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR19, -OCOR19, -OSO2R19 általános képletű csoport vagy B1, vagy R5-tel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R8 jelentése nem B1, amikor R1 jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése B2,
R7 jelentése hidrogénatom vagy R7a,
R7a jelentése R28, -COR28, -SO2R28 általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R21, -OR21, -OCOR21, -OSO2R21 általános képletű csoport vagy R18-zel együtt vegyértékkötés,
R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R22,
R18 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R22, -OR22, -OCOR22 vagy -OSO2R22 általános képletű csoport vagy R8-cal együtt vegyértékkötés,
R11 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R24,
R12 jelentése hidrogénatom vagy R12a, vagy R120- R12-mal egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoportot képez,
R12a jelentése R25, -COR25, -SO2R25 általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport ,
··
R33 jelentése R33a vagy Z,
RiJa jelentese hidrogénatom, halogenatom, hidroxilcsoport, R26, -OR26, -OCOR26, -OSO2R26 általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R14-gyel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport vagy R32O-val egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,
R34 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR27, -OCOR27, -OSO2R27 általános képletű csoport vagy B2, vagy R33mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R34 jelentése nem B2, amikor R6 jelentése B3,
R35 jelentése hidrogénatom vagy R35a,
R35a jelentése 1-10 szénatomos alifás csoport, 3-8 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport vagy 7-16 szénatomos aralifás csoport,
R36, R17, R38, R39, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 és R27 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alifás csoport, 3-10 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport vagy 7-30 szénatomos aralifás csoport,
B3 és B2 jelentése egymástól függetlenül egyvegyértékű nukleozid bázis csoport, és
Z jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben általában az alifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen alkilvagy alkenilcsoportok, a cikloalifás csoportok helyette9 sített vagy helyettesítetlen cikloalkilcsoportok, az aromás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoportok, és az aralifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen aralkilcsoportok. Alkalmas helyettesítők többek között a halogénatom, hidroxil-, éterezett hidroxil-, észterezett hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-8 szénatomos alkil-amino-, di(l-8 szénatomos alkil)-amino- vagy foszfonsav-észtér-csoportok.
A helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoportok lehetnek például helyettesített vagy helyettesítetlen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, neopentil-, η-hexil-, n-oktil-, 2etil-hexil- vagy n-decil-csoportok. R1 vagy R2 helyettesített vagy helyettesítetlen 1-20 szénatomos alkilcsoportként ezen kívül például helyettesített vagy helyettesítetlen η-dodecil-, n-tetradecil-, n-hexadecil-, n-oktadecil- vagy eikozilcsoportot jelenthet.
A helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoport például helyettesített vagy helyettesítetlen vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, metallil-, 2-butenil-, 1-butenil-, izobutenil-, pentenil-, hexenil-, oktenil- vagy decenilcsoport lehet. R1 vagy R2 helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoportként ezenkívül például még dodecenil-, hexadecenil-, oktadecenil- vagy eikozenilcsoportot jelenthet .
A helyettesített vagy helyettesítetlen cikloalkilcsoport például helyettesített vagy helyettesítetlen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, metil-ciklopentil-,
ciklohexil-, metil-ciklohexil-, dimetil-ciklohexil-, (tercbutil) -ciklohexil- , cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport lehet. A helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport például helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-, ο-tolil-, m-tolil-, p-tolil-, ο-xilil-, m-xilil-, p-xilil-, alfa-naftil-, béta-naftil-, dimetil-naftil- vagy antrilcsoport lehet.
R2-, R2 vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 7-16 szénatomos aralkilcsoportként például helyettesített vagy helyettesítetlen benzil-, 4-metil-benzil-, 2-fenil-etil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil- vagy difenil-metil-csoport lehet. A többi helyettesített vagy helyettesítetlen 7-30 szénatomos aralkilcsoport például helyettesített vagy helyettesítetlen benzil-, 4-metil-benzil-, 2-fenil-etil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport lehet.
Előnyösen az alkilcsoportok 1-8 szénatomos alkilcsoportok, az alkenilcsoportok 2-4 szénatomos alkenilcsoportok, a cikloalkilcsoportok 5-8 szénatomos cikloalkilcsoportok, az arilcsoportok 6-10 szénatomos arilcsoportok, a 7-16 szénatomos aralkilcsoportok 7-9 szénatomos aralkilcsoportok, és a 7-30 szénatomos aralkilcsoportok 7-20 szénatomos aralkilcsoportok, amelyek mindegyike helyettesített vagy helyettesítetlen. Előnyösebben ezek a csoportok helyettesítetlenek vagy halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoporttal, tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szililt · ·
- 11 -oxi-csoport, vagy abban az esetben, ha R1 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, foszfonsav-észter-csoporttal helyettesítettek. Különösen előnyösek a helyettesítetlen csoportok, és R1 esetében egy dietil-foszfonát-csoporttal, azaz egy -P(0)(OCH2CH3)2 képletű csoporttal helyettesített metilcsoport, és R-*-5 esetében egy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoporttal helyettesített.
Amikor az (I) általános képletben R1 jelentése Q védőcsoport, ez bármely olyan csoport lehet, amelyekről ismert, hogy a P-H kötéseket hatásosan védik, miközben olyan reakciókat végzünk, amelyek az ilyen csoportokat érinthetik, és amelyek az ilyen reakciók után könnyen eltávolíthatók a P-H kötés kialakítása közben. Ilyen védőcsoportok lehetnek például az EP 0009348 számú európai szabadalmi leírás (la) vegyületeiben szereplő vagy az Aust. J. Chem. 33. 292 (1980) irodalmi helyen leírt vagy a 4 933 478 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett csoportok. Előnyös Q védőcsoportok az olyan 1-20 szénatomos hidrokarbilcsoportok, előnyösen alkilcsoportok, amelyek azon a szénatomjukon, amellyel a képletben feltüntetett foszforatomhoz kapcsolódnak, legalább egy hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, di(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxivagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoporttal helyettesítettek, ezen belül a (III) és (IIIA) általános képletű csoportok, a képletben R28 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-11 szénatomos aralkilcsoport, R2-3 és R31 1 jelentése egymástól függetlenül • · » 1 • ·· · ·
- 12 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoport, R31 és R32 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy R31 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport és R32 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, és R33 jelentése hidrogénatom, di(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport. Előnyösek azok a (III) általános képletű csoportok, amelyekben R28 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R29 és R30 jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azok a (IIIA) általános képletű csoportok, amelyekben R31 és R32 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R33 jelentése hidrogénatom vagy (elágazóláncű 2-10 szénatomos alkil)-di(l-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport. A különösen előnyös vegyületekben Q jelentése egy (III) általános képletű csoport, amelyben R28 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R29 és R30 mindegyikének a jelentése metil- vagy etilcsoport, vagy egy (IIIA) általános képletű csoport, amelyben R31 és R32 jelentése egyaránt metilcsoport, és R33 jelentése hidrogénatom vagy (terc-butil)-dimetil-szilil-csoport.
Amikor az (I) általános képletű vegyületben egy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil- vagy egy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport jelen van, a tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport például trialkil-szilil-, így trimetil-szilil-, trietil-szilil-, tri(n-propil)-szilil-, triizopropil-szilil-, tri(n-butil)• · szilil-, triizobutil-szilil-, tri(terc-butil)-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, (terc-butil)-dimetil-szilil- vagy 1,1,2,2-tétrametil-etil-dimetil-szilil- (texil-dimetilszilil-), aril-dialkil-szilil-, így fenil-dimetil-szilil-, fenil-dietil-szilil-, fenil-diizopropil-szilil- vagy fenil-di(terc-butil)-szilil- vagy alkil-diaril-szilil-, így izopropil-difenil-szilil- vagy (terc-butil)-difenil-szilil-, előnyösen tri(1-6 szénatomos alkil)-szilil-, különösen trimetil-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-di(6-8 szénatomos aril)-szilil-, különösen (terc-butil)-difenil-szilil- vagy elágazóláncú 2-10 szénatomos alkil-di(l-4 szénatomos alkil)-szilil-, különösen texil-dimetil-szilil-csoport.
Amikor az (I) általános képletű vegyületben 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport van jelen, az (IV) vagy (IVA) általános képletű csoport lehet, amelyben R34, R35, R36 és R37 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport. Előnyösek azok a csoportok, amelyekben R34, R33, R33 és R37 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport. Egy különösen előnyös 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport az izopropilidén-dioxi-csoport.
R3, R3 vagy R13 helyettesített vagy helyettesítetlen
6-10 szénatomos aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoportként például helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-oxi-tiokarbonil-oxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-ox.i-tiokarbonil-oxi-, különösen p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi- vagy pentafluor-fenoxi• ·
- 14 -tiokarbonil-oxi-csoport lehet.
vagy R·'·4 egyvegyértékű B1 vagy B2 nukleozid báziscsoportként egy természetben előforduló nukleozid bázisból levezethető csoport, így adeninil-, citozinil-, timinil-, guaninil- vagy uracililcsoport lehet, amely helyettesítetlen vagy helyettesített, például egy szénatomon egy alkilcsoporttal, általában 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy az aminocsoport nitrogénatomján egy acilcsoporttal, például acetilcsoporttal, egy aralkil-oxi-alkil-csoporttal, így benzil-oxi-metil-csoporttal vagy egy aracilcsoporttal, így benzoil- vagy nitro-benzoil-csoporttal helyettesített, vagy ezek szintetikus bázis analógja vagy egy primer aminocsoportot tartalmazó bázis iminszármazékából levezethető csoport. Az R6 vagy R14 jelentése egyvegyértékű nukleozid báziscsoportként előnyösen helyettesítetlen vagy helyettesített timinil-, uracilil-, citozinil- vagy adeninilcsoport, különösen timinil-, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-, uracilil-, metil-citozinil-, adeninil-, N-benzoil-adeninilvagy N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-csoport.
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport vagy -P(0)(OCH2CH3)2 csoporttal helyettesített metilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, különösen fenilcsoport, (III) vagy (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, egy (II) általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk.
R2 jelentése R2a csoportként előnyösen 1-4 szénatomos • · · · · ·
- 15 alkilcsoport, előnyösebben metil- vagy etilcsoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport, előnyösebben vinil- vagy allilcsoport; 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, előnyösebben ciklopentil-, ciklohexil- vagy metil-ciklohexil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, előnyösebben fenil-, tolilvagy naftilcsoport; vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoport, előnyösebben benzilcsoport. R2 jelentése R2a csoportként különösen metilcsoport.
Azokban a vegyületekben, amelyekben R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport, R15 jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoport, például n-hexil-, η-oktil-, 2-[tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil]-etil-csoport, 2-(1-4 szénatomos alkoxi)-etil-, allil-, benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport. R15 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen hidrogénatom, metil-, etil-, 2-ciano-etil- vagy izobutilcsoport.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom), hidroxilcsoport, -OCOR16 vagy -OSO2R16 általános képletű csoport, amelyben R16 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, (előnyösebben metil-, etil-, fenil-, tolil- vagy naftilcsoport), tri(l-6 szénatomos alkil)-szilil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy haló• · • · · · · · • ······ ·· • · · · · ·
- 16 génatom. Néhány különösen előnyös vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, trimetil-szilil-oxi-, acetoxi- vagy p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom.
R8 jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR·'·3, -OCOR·'·8 vagy -OSO2R'''® általános képletű csoport, ahol R18 jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport) vagy helyettesítetlen vagy helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, (előnyösebben fenil-, tőül- vagy naftilcsoport), tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R2-vel együtt oxicsoport, vagy R8-tal együtt egy (IV) általános képletű csoport, ahol R34 és R38 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos különösen előnyös vegyületekben R8 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, acetoxi-, (terc-butil)-difenil-szilil-oxi-, texil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy R2-vel együtt oxicsoport vagy R8-tal együtt izopropilidén-dioxi-csoport.
R8 jelentése előnyösen B3· egyvegyértékű nukleozid báziscsoportként az előzőekben meghatározott, előnyösebben helyettesítetlen vagy helyettesített timinil-, uracil-, citozinil- vagy adeninilcsoport, hidroxilcsoport vagy -OCOR19 általános képletű csoport, ahol R19 jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben metil- vagy etilcsoport, vagy R8-tel együtt (IV) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amelyben R34 és R38 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos különösen előnyös vegyüle• ·
- 17 tekben R6 jelentése timinil-, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-, uracil-, 5-metil-citozinil-, adeninil-, N-benzoil-adeninil-, N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-, hidroxil- vagy acetoxicsoport, vagy R5-tel együtt izopropilidén-dioxi-csoport.
R7 jelentése előnyösen hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), helyettesített vagy helyettesítetlen 7-20 szénatomos aralkilcsoport (előnyösebben benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, metoxi-trifenil-metil- vagy dimetoxi-trifenil-metil-csoport), -COR20 vagy -SC^R20 általános képletű csoport, amelyekben R20 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport (előnyösebben fenil-, tolil- vagy naftilcsoport), vagy 1-6 szénatomos alkil)-di(6-8 szénatomos aril)-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt egy (IV) általános képletű hidrokarbilidéndioxi-csoport, amelyben R2^ és R28 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos különösen előnyös vegyületekben R7 jelentése hidrogénatom, benzoil-, acetil-, benzil-, trifenil-metil-, dimetoxi-trifenil-metil-, (terc-butil)-difenil-szilil- vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt izopropilidén-dioxi-csoport.
R8 jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom), hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (előnyösebben metoxi- vagy etoxi• ·
- 18 csoport), 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoport (előnyösebben benzil-oxi-csoport), vagy -OCOR21 vagy -OSO2R21 általános képletű csoport, amelyekben R21 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, különösen fenil- vagy p-tolil-csoport vagy R+O-zel együtt vegyértékkötés, és R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom) vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport. Különösen előnyös vegyületekben R8 jelentése hidrogénatom vagy R10-zel együtt vegyértékkötés, és R9 jelentése hidrogénatom.
R19 jelentése hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom), hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (előnyösebben metoxi- vagy etoxicsoport), 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoport (előnyösebben benzil-oxi-csoport), vagy -OCOR23 vagy -OSO2R23 általános képletű csoport, amelyekben R23 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, különösen fenil- vagy p-tolil-csoport, vagy R8-cal együtt vegyértékkötés, és R11 jelentése hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom) vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport. Különösen előnyös vegyületekben R19 jelentése hidrogénatom vagy R8-cal együtt vegyértékkötés, és R11 jelentése hidrogénatom.
R12 jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), 7-9 • ·
- 19 szénatomos aralkilcsoport, (előnyösebben benzilcsoport), vagy -COR25 vagy -SO2R25 általános képletű csoport, amelyekben R25 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etalcsoport) vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport (előnyösebben fenil-, tolil- vagy naftilcsoport) . Néhány különösen előnyös vegyületben R12 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil-, acetil-, benzoil- vagy naftoilcsoport.
R13 jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR26, -OCOR26 vagy -OSO2R26 általános képletű csoport, amelyekben R26 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), helyettesített vagy helyettesítetlen 7-13 szénatomos aralkilcsoport (előnyösebben benzilcsoport) vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport (előnyösebben fenil-, tolil- vagy naftilcsoport), vagy R14-gyel együtt (IVA) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amelyben R36 és R37 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos különösen előnyös vegyületekben R13 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R14-gyel együtt izopropilidén-dioxi-csoport.
R14 jelentése előnyösen hidroxilcsoport vagy -OCOR27 általános képletű csoport, amelyben R27 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), vagy R13-mal együtt egy (IVA) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, • ·· · *· ·· • · · ·· · · · · • ·· · · ·· · · • · ······ ·· · ·»· ·· · ·· amelyben R38 és R3^ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos előnyös vegyületekben R14 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R13-mal együtt egy izopropilidén-dioxi-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösebben előnyösek azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -P(O) (OCK^CHg^ csoporttal helyettesített metilcsoport, fenilcsoport, (III) általános képletű csoport, amelyben R28 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2^ és R38 mindegyikének jelentése etilcsoport, vagy egy (IIIA) általános képletű csoport, amelyben R31 és R32 jelentése egyaránt metilcsoport és R33 jelentése hidrogénatom vagy (terc-butil)-dimetil-szilil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, 2-ciano-etoxicsoport vagy izobutoxicsoport, vagy R5-tel együtt oxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, trimetil-szilil-oxi- vagy p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, (terc-butil)-difenil-szilil-oxi-csoport, texil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy R2-vel együtt oxicsoport, és R8 jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, timinilcsoport, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-csoport, uracilcsoport, 5-metil-citozinil-csoport, adeninilcsoport, N-benzoil-adeninil-csoport vagy N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-csoport, vagy R5 és R8 együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot; és R? jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport, benzilcsoport, trifenil-metilcsoport, dimetoxi·· ·
- 21 -trifenil-metilcsoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport; és azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R8 jelentése hidrogénatom vagy R10-zel együtt vegyértékkötés, R^ jelentése hidrogénatom, R28 jelentése hidrogénatom vagy R8-cal együtt vegyértékkötés, R11 jelentése hidrogénatom, R22 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport, benzoilcsoport, naftoilcsoport vagy acetilcsoport, R22 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, és R24 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R22 és R24 együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot, R2 jelentése hidroxilcsoport, etoxicsoport vagy izobutoxicsoport, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, és R6 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R5 és R6 együtt izopropilidén-dioxi-csoportot képez, és R7 jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport, benzilcsoport, trifenil-metil-csoport, dimetoxi-trifenil-metil-csoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek valamelyik lehetséges izomer, például diasztereomer, optikai izomer vagy racemát vagy ezek elegyei formájában lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös izomerjei az (V) általános képletűek, a képletben R°, R2, R2, R4 és R7 jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom, R1a vagy egy (VI) általános képletű csoport, ebben R8-R22 jelentése a fenti, R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R28, -OR28, -OCOR28, -OSO2R2® általános képletű • ···* ·
- 22 csoport, tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy Z, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R2-vel együtt oxicsoport, R6 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR19, -OCOR19, -OSO2R19 általános képletű csoport vagy B1, amint azt az előzőekben meghatároztuk, R13 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R2^, -OR26, -OCOR26, -OSO2R26 általános képletű csoport, tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport vagy Z, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R14 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR27, -OCOR27, -OSO2R27 általános képletű csoport vagy B2, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és a (VII) általános képletűek, a képletben R°, R2, R3, R4 és R7 jelentése a fenti, R1 jelentése hidrogénatom, R4a vagy egy (VIII) általános képletű csoport, ebben R8-R12 jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R18, -OR18, -OCOR18 vagy -OSO2R18 általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R2-vel együtt oxicsoport, vagy R6-tal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, R6 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR19, -OCOR19 vagy -OSO2R19 általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R5-tel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, R13 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R26, -OR26, -OCOR26 vagy -OSO2R26 általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R14-gyel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R14 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR27, -OCOR27 vagy -OSO2R27 általános képletű csoport, amint azt az előzőekben > · · • ·♦ ·· · meghatároztuk, vagy R13-mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport.
Különösen előnyös vegyületek azok, amelyeket a példákban leírunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése R-*-a csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, amelyben R° és R3a-R7 jelentése a fenti, egy (XII) általános képletű vegyülettel, a képletben R1a és R2 jelentése a fenti, szabad gyök iniciátor jelenlétében reagáltatunk. Megfelelő iniciátorok többek között az azovegyületek, így az azobisz(izobutironitril), peroxidok, így a benzoil-peroxid, terc-butil-peroxid vagy a 2,2-bisz(terc-butil-peroxi)-propán, perészterek, így a terc-butil-perbenzoát vagy a (terc-butil)-per-2-etil-hexanoát, perkarbonátok, így a diacetil-perdikarbonát, bisz(ciklohexil) -perdikarbonát vagy bisz[4-(terc-butil)-ciklohexil]-perdikarbonát vagy a persók, így a kálium-perszulfát. Az iniciátort általában 0,1 és 100 mol%, előnyösen 5-15 mol% mennyiségben használjuk a (XI) általános képletű vegyület egy móljára vonatkoztatva. Általában 1-5 ekvivalens, előnyösen 1-2 ekvivalens (XII) általános képletű vegyületet alkalmazunk a (XI) általános képletű vegyület egy ekvivalensére számítva. A reakciót oldószer nélkül is végezhetjük, de előnyösen valamilyen szerves oldószerben, rendszerint aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilolban játszatjuk le. A reakciót 30 és 150°C közötti, előnyösen 70 és 100°C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek·· - * · < · » » » * t » » * -· » · • · ««··«* · · · ····« · *►
- 24 ben R3a és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom és R^a és jelentése együtt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, egy (XIII) általános képletű keton, a képletben R°, R7a, R34 és R35 jelentése a fenti, egy metil-trifenilfoszfónium-só és egy alkil-lítium Wittig reakciójával kaphatjuk, általában a -60 és -80°C-tól a környezeti hőmérsékletig terjedő hőfokon, a kapott reakcióelegyet megsavanyítjuk, általában ecetsavval. A reakciót szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, szénhidrogénben, így hexánban vagy ezek elegyében játszathatjuk le.
Olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3a és R4 jelentése egyaránt halogénatom, és R^a és jelentése együtt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, a (XIII) általános képletű vegyületekből a fentiekhez hasonlóan kaphatunk. Az ilyen vegyületek széntetrakloriddal és trifenil-foszfinnal acetonitrilben végzett reakciója, amint azt J. M. J. Tronchet és munkatársai [Eur.
J. Med. Chem-Chim. Ther. 11(6), 489 (1976)] leírják, (XI) általános képletű vegyületeket eredményez, amelyekben R3a és R4 jelentése egyaránt klóratom. Ha a (XIII) általános képletű vegyületeket dibróm-difluor-metánnal, hexametil-foszfor- triamiddal és cinkkel tetrahidrofuránban reagáltatjuk, olyan (XI) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R3a és R4 jelentése egyaránt fluoratom.
Az R° helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületeket 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-xilózokból, így 1,2-izopropilidén-xilózból állíthatjuk elő, amikoris a primer alkoholos hidroxilcsoportot egy R7aX vagy • V ·· * • ·
- 25 (R28CO)2O általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletekben R7a és R20 jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, így a metilolcsoportot -CH2OR7a vagy -CH2OCOR28 általános képletű csoporttá alakítjuk, és a terméket egy oxidálószerrel, például piridínium-dikromáttal reagáltatjuk általában 30-40°C-on, dehidratálószer, például ecetsavanhidrid jelenlétében és közömbös oldószerben, így metilén-dikloridban, így a 3'-hidroxilcsoportot ketocsoporttá oxidáljuk. Egy megfelelő eljárást H. S. Mosher és munkatársai írnak le a J. Org. Chem. 51, 2702 (1986) irodalmi helyen. Az olyan (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R° és R7aO jelentése együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy glükózt egy R34COR3^ általános képletű ketonnal reagáltatunk, és a di(hidrokarbilidén-dioxi) reakciótermék 3'-hidroxilcsoportját a fentebb leírt módon oxidáljuk .
Azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyekben R5a és R6 együtt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoportot jelent, amelyeket a fenti módon állítunk elő, (XIV) általános képletűek, a képletben R°, R3a, R4, R7a, R24 és R23 jelentése a fenti. Ezeket a vegyületeket savas, például savas ioncserélő gyantával kezelve hidrolízisnek vethetjük alá a hidrokarbilidén-dioxi-csoport(ok) hidrolízise érdekében, általában 40-100°C-on, így a megfelelő olyan (XI) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyekben R5a és R6 jelentése egyaránt hidroxilcsoport, és R° jelentése hidrogénatom, amelyeket azután R38COOH általános képletű savval vagy annak anhidridjével vagy savhalogenidjével észterezhetünk, így olyan (XI) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben R5a jelentése -OCOR18 és R6 jelentése -OCOR19 általános képletű csoport, ezekben R18 és R19 jelentése azonos. Az észterezést a szokásos módszerekkel, például savanhidriddel vagy savkloriddal szerves bázis, például piridin, dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében, adott esetben szerves oldószerben, így metilén-dikloridban, aromás szénhidrogénben, így toluolban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy észterben, így etil-acetátban végezhetjük. Az észterezést -70°C és 80°C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg.
Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5a jelentése -OCOR18 általános képletű csoport és R6 jelentése B1, amint azt az előzőekben meghatároztuk, olyan (XI) általános képletű vegyületekböl, amelyekben R5a jelentése -OCOR18 általános képletű csoport és R6 jelentése -OCOR19 általános képletű csoport, egy B1!! általános képletű vegyülettel végzett glikozilezéssel kaphatjuk. A glikozilezést általában szililezőszer, például trimetil-szilil-klorid, bisz(trimetil-szilil)-acetamid vagy hexametil-diszilazán és katalizátor, így egy fluor-alkán-szulfonát-só jelenlétében, szerves oldószerben, így acetonitrilben vagy 1,2-diklór-etánban 40 és 90 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Ahol a glikozilezendő vegyület hidroxilcsoportot tartalmaz, a glikozilezési terméket vizes savval, például ecetsavval reagáltathatjuk a glikozilezés során szililezett hidroxilcsoport regenerálására. A B1!! általános képletű • ·
- 27 bázis egy könnyen hozzáférhető nukleozid bázis, így adenin, citozin, guanin, timin vagy uracil vagy ezek ismert eljárással előállított helyettesített származékai vagy analógjai.
Az olyan (XI) általános képletű vegyületekhez, amelyekben R5a jelentése hidroxilcsoport, és R° és R7 jelentése hidrogénatom, egy olyan (XI) általános képletű vegyület hidrolízisével juthatunk, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R5a jelentése -OCOR18 általános képletű csoport és R7 jelentése R7a csoport. A hidrolízist ismert módon végezzük. Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5a jelentése halogénatom, R5a helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületekből ismert eljárásokkal végzett nukleofil helyettesítési reakcióval kaphatjuk. Az R5a helyén -OR18 általános képletű csoportot vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket R5a helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületekből éterezéssel állíthatjuk elő, amelyhez ismert éterezési eljárásokat alkalmazunk.
Az olyan (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben R1a jelentése (III) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R2 jelentése -0R15a általános képletű csoport, amelyben R16a jelentése a fenti, védett foszfinát észterek, amelyeket ismert módszerekkel, például a 0 009 348 számú európai szabadalmi leírásban, a 4 933 478 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy az Aust. J. Chem., 33, 212 (1980) irodalmi helyen leírt eljárásokkal állíthatunk elő.
Azok a (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben R-*-a jelentése (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R2 jelentése -0R1^a általános képletű csoport, amelyben R15a jelentése a fenti, védett foszfinát észterek, amelyeket egy (XV) általános képletű foszfinsavnak egy R4^aOH általános képletű alkohollal történő észterezésével állíthatunk elő, a képletben R15a, R31 és R32 jelentése a fenti.
Az észterezést -20 és 30°C közötti, előnyösen 0 és 10°C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Kényelmesen szerves oldószerben, előnyösen egy éterben, így tetrahidrofuránban, előnyösen bázis, általában tercier amin, így dimetil-amino-piridin és dehidratálószer, így N,N1-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében valósítjuk meg.
A (XV) általános képletű foszfinsavakat úgy kaphatjuk meg, hogy hipofoszforossavat egy (XVI) általános képletű ketonnal reagáltatunk, a képletben R31 és R32 jelentése a fenti, vagy hipofoszforossavat ennek a ketonnak a ketáljával viszünk reakcióba S. J. Fitch által leírt [J. Amer. Chem. Soc. 86, 61 (1964)] módon, majd a kapott foszfonsav-észtert például vízzel való melegítéssel hidrolizáljuk.
Azok a (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben R4a jelentése r2 jelentése R2a, ahol R1]., és R2a jelentése a fenti, foszfin-oxidok, amelyek a kereskedelemben kaphatók vagy szokásos módszerekkel előállíthatok. Azok a (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben R1a jelentése (III) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R2 jelentése R2a, amint azt az elő29 zőekben meghatároztuk, védett foszfin-oxidok, amelyeket egy (XVII) általános képletű védett foszfinát-észter, a képletben R38 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Q jelentése egy (III) általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és egy R2aMgX általános képletű szerves magnézium-halogenid vagy egy R2aLi általános képletű szerves litiumvegyület reakciójával kaphatunk, a képletekben R2a és X jelentése a fenti.
Azokhoz a (XII) általános képletű vegyületekhez, amelyekben R1a jelentése alkilcsoport, különösen metilcsoport, amely foszfonsav-észter-csoporttal helyettesített, és R2 jelentése egy -OR18 általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, úgy juthatunk, hogy egy (XVIIA) általános képletű foszfinát-észtert, a képletben Q jelentése egy (III) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, R38 jelentése a fenti és R39 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, egy erős bázissal, így alkil-lítiummal, alkálifém-hidriddel vagy egy alkálifém-amiddal reagáltatunk a (XVIIA) általános képletű észter deprotonálására, és a kapott aniont halogén-foszfonsav-észterrel, így dietil-klór-foszfáttal visszük reakcióba. Mindkét reakciót általában szerves oldószerben, rendszerint éterben, így tetrahidrofuránban végezzük. A deprotonálást általában -100 és -15°C közötti, és a halogén-foszfonsav-észterrel történő reagáltatást -100 és 30°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R1 helyén Q védőcsoportot tartalmazó • ·
- 30 (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével kaphatjuk, amikoris a Q csoportot hidrogénatommal helyettesítjük. Például amikor a Q védőcsoport (III) általános képletű csoport, a reakciót trialkil-szilil-halogeniddel, így trimetil-szilil-kloriddal, trimetil-szilil-bromiddal vagy trimetil-szilil-jodiddal válthatjuk ki. A reakciót -30°C és 100°C közötti, előnyösen 0 és 40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen vízmentes körülmények között, szerves oldószerben, például halogén-szénhidrogénben, így kloroformban vagy triklór-etánban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilóiban vagy ilyen oldószerek közül kettőnek vagy háromnak az elegyében végezzük. Amikor trialkil-szilil-kloridot alkalmazunk, a reakciót alkohol, így etanol jelenlétében játszatjuk le. Amikor az (I) általános képletű vegyületben R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport, ezt a csoportot is érintheti a hidrolízis: általában a trialkil-szilil-klorid alkalmazása olyan terméket eredményez, amelyben az R15a változatlan, míg a trialkil-szilil-jodid olyan termékhez vezet, amelyben az R15a csoportot hidrogénatom helyettesíti. Ha trialkil-szilil-bromidot használunk, általában R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó és R2 helyén -0R15a általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek keverékét kapjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek hidrolízisét, amelyekben R1 jelentése Q, és ezt hidrogénatommal kívánjuk helyettesíteni, savas kezeléssel, előnyösen vízmentes körülmények között is megvalósíthatjuk. Ezt a hidrolízist végezhetjük ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, ebben az • · esetben, ha R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport, az is hidroxilcsoporttá hidrolizál, vagy szerves savval, így ecetsavval, és ebben az esetben, ha R2 jelentése -OR·'·5 általános képletű csoport, termékként olyan vegyületet kaphatunk, amely R2 helyén -0R15a általános képletű csoportot tartalmaz, vagy amely R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmaz, vagy a termék ezek keveréke.
Amikor az (I) általános képletű vegyületben R1 jelentése egy (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, a Q hidrogénatommal történő helyettesítésére a hidrolízist bázissal, például vizes ammóniával vagy gátolt bázissal, így trietil-aminnal vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU), adott esetben alkoholos/vizes oldószer jelenlétében, környezeti és 100°C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Amikor az (I) általános képletű vegyületben R2 jelentése egy -OR-'-5a általános képletű csoport, ezt a csoportot is érintheti a bázisos hidrolízis; például amikor ammóniát, DBU-t vagy egy alkálifém-hidroxidot vagy -karbonátot használunk a hidrolízishez, az R15a csoportot ammónium- vagy egy alkálifémion helyettesíti, amelyet azután a bázikus hidrolízis-termék savanyítása révén hidrogénre cserélünk. A kapott hidroxilcsoportot azután újra észterezhetjük, kívánt esetben például egy alkil-klór-formiáttal tercier amin jelenlétében, vagy egy alkohollal és karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel, adott esetben bázis, így 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végzett reakcióval.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, felhasználhatjuk a
dinukleotid analógok és prekurzoraik előállítására, amely prekurzorok közül néhány új (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése egy (II) általános képletű csoport (R14 jelentése B2-től eltérő és R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport). Ennek megfelelően a jelen találmány kiterjed olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, dinukleotid analógok vagy azok prekurzorainak előállítására történő alkalmazására is, amikoris az (I) általános képletű vegyületet egy szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R8-R13 jelentése a fenti és R14 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR27, -OCOR27, -OSO2R27 általános képletű csoport vagy B2, ahol R27 és B2 jelentése a fenti, vagy R13-mal együtt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport. A szabad gyök iniciátor és a reakciókörülmények a fentebb a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek reakciójára leírtak lehetnek. Amikor az (I) általános képletű reaktánsban R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, és R14 jelentése B2-től eltérő a (XVIII) általános képletű vegyületben, amikor R6 jelentése az (I) általános képletű reaktánsban B1, a termék olyan találmány szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk.
Az olyan (XVIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8-R10 jelentése hidrogénatom és R13 és R14 együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet, a ·
- 33 képletben R34-R37 jelentése a fenti, egy R12aX általános képletű vegyülettel vagy egy (R25CO)2O általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R12, R25 és X jelentése a fenti, a hidroxilcsoport éterezésére vagy észterezésére, és a terméket környezeti hőmérsékleten 80%-os ecetsavval visszük reakcióba, így (XX) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R12a, R36 és R37 jelentése a fenti, a (XX) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk a jelenlevő két hidroxilcsoport metánszulfonil-oxi-csoporttá történő alakítására, és a terméket nátrium-jodiddal reagáltatjuk metil-etil-ketonban 70-90°C-on, így olyan (XVIII) általános képletű olefint kapunk, amelyben R42 jelentése R-*-2a, és amelyet azután kálium-karbonáttal vizes metanolban környezeti hőmérsékleten hidrolizálhatunk, ekkor olyan (XIII) általános képletű olefint kapunk, amelyben R12 jelentése hidrogénatom.
A (XIX) általános képletű vegyületeket a Carbohyd. Rés. 24, 194-5 (1972) irodalmi helyen (R34-R37 helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására) leírt módszer alkalmazásával állíthatjuk elő.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R13 jelentése -OCOR26 általános képletű csoport és R14 jelentése -OCOR27 általános képletű csoport, ezekben R26 és R27 jelentése azonos, és R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport, egy (XXI) általános képletű vegyület, a képletben R3-r6, R7a, R8-R11 és R15 jelentése a fenti, R26COOH általános képletű savval vagy annak anhidridjével vagy savhalogenidjével végzett észterezésével állíthatjuk elő. Ezt az észterezési reakciót a szokásos módszerekkel, például egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel szerves bázis, így piridin, dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében, adott esetben szerves oldószerben, például halogén-szénhidrogénben, így metilén-dikloridban, aromás szénhidrogénben, így toluolban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy észterben, így etil-acetátban valósítjuk meg. Az észterezést -70°C és 80°C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le. Ahol, mint az előnyös foganatosítási módokban, R8 és R8 jelentése a (XXI) általános képletű vegyületben egyaránt hidroxilcsoport, a termék olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R8 jelentése -OCOR·'-8 általános képletű csoport, R8 jelentése -OCOR19 általános képletű csoport, és R1 jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése -OCOR28 általános képletű csoport és R14 jelentése -OCOR27 általános képletű csoport, R18, R19, R28 és R27 jelentése azonos. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, R2 jelentése -OR18 általános képletű csoport, R8 jelentése -OCOR18 általános képletű csoport, R8 jelentése -OCOR19 általános képletű csoport, R13 jelentése -OCOR28 általános képletű csoport és R14 jelentése -OCOR27 általános képletű csoport, dinukleotid analógokká alakíthatók egy B1!! általános képletű bázissal történő glikozilezéssel, a képletben B1 jelentése a fenti. A glikozilezést általában szililezőszer, így trimetil-szilil-klorid, bisz(trimetil- 35 -szilil)-acetamid vagy hexametil-diszilazán és egy katalizátor, így egy fluor-alkánszulfonát-só jelenlétében, szerves oldószerben így acetonitrilben vagy 1,2-diklór-etánban, 40-90°C-on valósíthatjuk meg. A B4H általános képletű bázis egy könnyen hozzáférhető nukleozid bázis, így adenin, citozin, guanin, timin vagy uracil vagy ezek ismert módszerekkel előállított helyettesített származékai vagy analógjai.
A (XXI) általános képletű vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületek savas hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyekben R4 jelentése (II) általános képletű csoport, R2 jelentése -0R-*-3 általános képletű csoport, R3 és R3 jelentése együtt és R13 és R14 jelentése együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R7 jelentése R7a csoport. A savas hidrolízist szerves savval, így hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval vagy p-toluolszulfonsawal és vízzel, és adott esetben szerves oldószerrel, így dioxánnal vagy tetrahidrofuránnal együtt végezhetjük. A hidrolízist vizes szervetlen savval, így sósavval vagy kénsavval is megvalósíthatjuk. A szerves vagy szervetlen savval a hidrolízist -30 és 50°C közötti hőmérsékleten, általában környezeti hőmérsékleten játszatjuk le. A savas hidrolízist úgy is végezhetjük, hogy a kiindulási anyagot savas ioncserélőgyantával és víz és egy poláris szerves oldószer, így dimetil-formamid vagy metilén-diklorid és egy éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dietoxi-metán vagy dimetoxi-etán elegyével, általában 40 és 100°C közötti hőmérsékleten melegítjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
- 36 R1 jelentése (II) általános képletű csoport, R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport, R5 és R6 jelentése együtt és R13 és R14 jelentése együtt egyaránt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R7 jelentése R7a csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet, amint azt az előzőekben meghatároztuk, amelyben R° jelentése hidrogénatom, egy szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben rS-R11, R1^, R38 és R37 jelentése a fenti. A megfelelő iniciátorok és reakciókörülmények azonosak lehetnek a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek reakciójára leírtakkal.
A (XXII) általános képletű vegyületeket (XVIII) általános képletű olefinből, a képletben R13 és R14 jelentése együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxicsoport, szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XII) általános képletű foszfináttal állíthatjuk elő, a képletben R4a jelentése (III) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, majd a Q védőcsoportot hidrolízis révén hidrogénatommal helyettesítjük, amint azt az előzőekben leírtuk. Az iniciátor és a (XVIII) és (XII) általános képletű vegyületek reakciójának körülményei azonosak lehetnek a (XII) és (XI) általános képletű vegyületek reakciójára leírtakkal.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R° és R7 jelentése egyaránt hidrogénatom, olyan (I) álta37 lános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyekben R° jelentése hidrogénatom és R7 jelentése R7a csoport, a hidrolízist ismert módszerekkel, például karbonsavval, így ecetsavval kvaterner ammóniumsó jelenlétében végzett reakcióval valósítjuk meg.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R° jelentése hidrogénatom, R1 jelentése R2a csoport, R3 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, oly módon is megkaphatok, hogy egy (XXIII) általános képletű aldehidet, a képletben R5a, R6 és R7a jelentése a fenti, egy fentebb meghatározott (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázikus, semleges vagy savas körülmények között. Amikor a reakciót bázikus körülmények között végezzük, a bázis előnyösen egy nem-nukleofil bázis, például gátolt amin, így 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, vagy egy alkálifémalkoxid, így nátrium- vagy kálium-terc-butoxid. A reakciót -20 és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-30°C-on végezhetjük. Előnyösen szerves oldószerben, például szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilolban, halogén-szénhidrogénben, így diklór-etánban vagy metiléndikloridban, vagy előnyösen éterben, így dietil-éterben, dioxánban vagy különösen tetrahidrofuránban dolgozunk.
Amikor a reakciót semleges körülmények között végezzük, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R° jelentése hidrogénatom, R1 jelentése R2a csoport, R3 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet . '..’l szililezőszerrel reagáltatunk, ekkor egy Ρ (III)-szilil-vegyületet kapunk, és ez utóbbit egy fentebb meghatározott (XXIII) általános képletű aldehiddel visszük reakcióba. A szililezőszer lehet például dialkil-halogén-szilán, így dimetil-klór-szilán, trialkil-halogén-szilán, így trimetil-klór-szilán, amelyet a (XII) általános képletű vegyülettel tercier bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében reagáltatunk. A szililező szer egy másik típusa, amely a jelen reakcióban alkalmazható, egy amid bisz(trialkil-szilil)-származéka, például bisz(trimetil-szilil)-acetamid vagy bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid. A (XII) általános képletű vegyület és a szilán vagy szilil-amid közötti reakciót -20°C és 150°C közötti hőmérsékleten oldószer nélkül vagy tetrahidrofurán, dioxán, metilén-diklorid oldószer alkalmazásával valósítjuk meg. Más esetben a szilán feleslegét használhatjuk hígítószerként. A szililezőszer lehet hexametil-diszilazid is, amelyet a (XII) általános képletű vegyülettel oldószer nélkül, 100 és 200°C közötti hőmérsékleten reagáltathatunk. A Ρ(III)-szilil-vegyület és a (XXIII) általános képletű aldehid reakcióját a P(III) vegyületek helyettesítési reakciója esetén szokásos körülmények között végezhetjük. Előnyösen az Arbuzov módszer szerint járunk el, például környezeti és emelt, így 160°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le a reakciót, majd a közbenső termék szilil-vegyületet hidrolizáljuk.
Amikor a (XXIII) általános képletű aldehid és a (XII) általános képletű vegyület reakcióját savas körülmények ködietil-éter, vagy toluol • ♦ • ·
- 39 zött valósítjuk meg, akkor Lewis savat, így bór-trifluoridot vagy titán(IV)-vegyületet, például titán-tetrahalogenidet, így titán-tetrakloridot, titán-dialkoxi-dihalogenidet, így Ti(OiPr)2Cl2-ot, vagy előnyösen titán-tetraalkoxidot, így titán-tetraizopropoxidot használunk.
(XXIII) általános képletű aldehideket a megfelelő 31-jód-vegyületből szén-monoxiddal és trisz(trimetil-szilil)-szilánnal szabad gyök iniciátor, így 2,23-azobisz(izobutironitril) jelenlétében, a megfelelő 33-ciano-vegyület diizobutil-alumínium-hidriddel történő redukciójával vagy más, a WO92/20823 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon állíthatjuk elő. A (XXIII) általános képletű aldehideket a megfelelő 33-amino-vegyület nitrittel történő kezelésével is megkaphatjuk, ahogy azt S. Shuto és munkatársai [Nucleosides & Nucleotides, 1 (3), 263-272 (1982)] leírták vagy a megfelelő 33-C-(4,5-dihidro-5-metil-l,3,5-ditiazin-2-il)-vegyület hidrolízisével Bamford és munkatársainak eljárása szerint (J. Med. Chem. 1990, 33 , 2494) .
Az R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő olyan vegyületekből, amelyekben R3 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, a szokásos dezoxigénezési módszerekkel, például megfelelően helyettesített reagenssel történő reagáltatással kaphatjuk, amely szabad gyök által közvetített hasítást tesz lehetővé, például oly módon, hogy egy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos aril-oxi-tiokarbonil-kloriddal, például p-tolil-klór-tiono-
-formiáttal vagy pentafluor-fenil-klór-tiono-formiáttal reagáltatjuk, ily módon az R3 hidroxilcsoportot egy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos aril-oxitiokarbonil-oxi-csoporttá alakítjuk, és azután ezt a csoportot trialkil-sztannánnal, így tri(n-butil)-sztannánnal vagy trisz(trialkil-szilil)-szilánnal, így trisz(trimetilszilil)-szilánnal szabad gyök iniciátor, így azobisz(izobutironitril) vagy a korábban ismertetett szabad gyök iniciátorok jelenlétében eltávolítjuk. Az ilyen dezoxigénezéshez a szokásos eljárásokat alkalmazzuk. Alkoholok dezoxigénezésére alkalmas más standard módszereket Hartwig írt le a Tetrahedron 39, 2609 (1983) irodalmi helyen. Hasonlóképpen, az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 és/vagy R13 jelentése hidroxilcsoport, aril-oxi-tiokarbonil-kloriddal reagáltatva a fentebb leírtak szerint olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben R5 és/vagy R13 jelentése aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, amelyet azután trialkil-sztannánnal reagáltatunk szabad gyök iniciátor jelenlétében, és így R5 és/vagy R13 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése halogénatom és R4 jelentése hidrogénatom, olyan vegyületekből, amelyekben R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, nukleofil helyettesítési reakciókkal állíthatunk elő, amelyekhez a szokásos eljárásokat alkalmazzuk .
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek·· · · · ·· ·· · · ·
- 41 ben R°, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése R4a csoport, (XXIV) általános képletű vegyületek, a képletben R5a, R6 és R7a jelentése a fenti, és L jelentése kilépőatom vagy -csoport, valamint egy előzőekben meghatározott (XII) általános képletű vegyület reakciójával is előállíthatjuk.
A (XXIV) általános képletű vegyületben az L kilépőatom vagy -csoport például halogénatom vagy egy szerves vagy szervetlen sav savas hidrogénjének eltávolításával kapott maradék lehet, ilyen például egy szerves szulfonátcsoport, például a metánszulfonát, trifluor-metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát csoport vagy egy szulfát anion. L előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szerves szulfonátcsoport, különösen jódatom.
A (XXIV) és (XII) általános képletű vegyületek közötti reakciót a P-H kötésnél lejátszódó szubsztitúciós reakciók szokásos körülményei között, például egy bázis, így egy tercier amin, egy alkálifém (általában nátrium), szerves alkálifém- vagy magnéziumvegyület (általában alkil-lítium), egy alkálifém-hidrid (általában nátrium-hidrid) vagy egy alkálifém-amid, így lítium-diizopropil-amid, vagy különösen kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében végezzük. A reakciót szerves oldószerben, általában éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, szénhidrogénben, így hexánban vagy toluolban és -100°C és 100°C közötti, általában -80°C és 40°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
A (XXIV) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXIII) általános képletű aldehidet pél·: .··.
dául nátrium-bór-hidriddel a megfelelő alkohollá redukálunk, majd az alkoholt észterezzük és/vagy nukleofil helyettesítési reakcióba visszük, például az alkoholt szerves szulfonil -kloriddal reagáltatjuk, adott esetben ezt követően pedig egy alkálifém-halogeniddel a halogénatom bevezetésére, vagy az alkoholt halogénezőszerrel, különösen foszfónium-halogeniddel, így metil-(trifenoxi)-foszfónium-jodiddal reagáltatjuk, ily módon az alkoholos hidroxilcsoportot közvetlenül halogénatomra cseréljük. Ezeket a reakciókat a szokásos körülmények között és eljárásokkal végezzük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R3 és R10 együtt vegyértékkötést jelent, oly módon kaphatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R^ jelentése foszfonsav-észter-csoporttal helyettesített alkilcsoport, R2 jelentése -OR15 általános képletű csoport, R5 és R6 jelentése együtt és R13 és R14 jelentése együtt egyaránt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R7 jelentése R7a csoport, egy (XXV) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, a képletben R42, R33 és R37 jelentése a fenti, erős bázis, így alkil-lítium, alkálifém-hidrid vagy alkálifém-amid jelenlétében, amint azt az előzőekben leírtuk, vagy trietil-amin és lítium-bromid vagy magnézium-bromid keveréke jelenlétében. A reakciót általában szerves oldószerben, rendszerint éterben, így tetrahidrofuránban és -100°C és 0°C közötti hőmérsékleten, vagy, amikor trietil-amin és egy bromid keverékét alkalmazzuk, legfeljebb 30°C-on végezzük. Ld. M. Prashad, Tetrahe-
dron Letters, 34, 1585-88 (1993).
A (XXV) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy ismert módszerekkel előállíthatok.
A sóképző csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható, azaz fiziológiásán elviselhető sók formájában létezhetnek. Például az olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R2 jelentése hidroxilcsoport, amely egy foszfinsav, bázissal gyógyászatilag elfogadható sót képezhet. Ilyen sók az alkálifémsók, például a nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, így a magnéziumvagy kalciumsók, vagy az ammóniával vagy szerves aminokkal, előnyösen tercier monoaminokkal és heterogyűrűs bázisokkal, például trietil-aminnal, tri(2-hidroxi-etil)-aminnal, N-etil-piperidinnel vagy N,N1-dimetil-piperazinnal alkotott ammóniumsók.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R8 vagy R14 jelentése bázikus csoport, szerves vagy szervetlen savakkal képezett savaddíciós sók formájában létezhetnek. Alkalmas sókat képező savak többek között a hidrogénhalogenidek, például a hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav, vagy alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tej sav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, oxálsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ·· · • ♦*·· ·
- 44 hidroxi-etánszulfonsav, etilén-diszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav és szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin, arginin és aszkorbinsav.
A találmány szerinti sókat a szokásos sóképző eljárásokkal állítjuk elő.
Amikor az (I) általános képletű vegyületeket vagy a közbenső termékeket diaszetereomerek keveréke formájában kapjuk, ezek ismert módszerekkel, például frakcionált desztillációval, kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással elválaszthatók.
A találmány tárgyát képezi (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerként, különösen antivirális szerként való alkalmazása is. Ennek megfelelően a találmány olyan gyógyászati készítményeket is rendelkezésre bocsát, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák. A készítmény a gyógyászati készítmények előállításához szokásosan használt gyógyászatilag elfogadható hordozót is magába foglalhat. A készítmények enterális vagy parenterális adagolási formákban állíthatók elő.
A találmányt az alábbi példák szemléltetik. A példákban használt vegyületeket a következők szerint állítjuk elő.
A vegyület
3,6 g (10,0 mmol) metil-trifenil-foszfónium-bromid 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -70°C-on 6,90 ml (11,1 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot
• · adunk. Az elegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni, majd -10°C-ra hűtjük, és ezután 1,3 g (5,0 mmol) olyan (XIII) általános képletű keton, amelyben R° és R7aO együtt, és R34 és R35 együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot, 5 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml DMPU-val készült oldatát adjuk. A szuszpenziót hagyjuk 20°C-ra melegedni. 18 óra eltelte után az elegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A vizes réteget elválasztjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetátban oldjuk, és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott anyagot dietil-éterrel eldolgozzuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és dietil-éter gradienselegyét használjuk. A terméket, az A vegyületet olaj formájában kapjuk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,44 (d, 1H); 5,50 (dd, 1H) ppm.
B vegyület
Kereskedelemben kapható 50%-os hipofoszforos savat forgó bepárlókészülékben 94%-osra töményítünk. 210,6 g (3 mól) 94%-os hipofoszforos sav és 917 g (8,8 mól) 2,2-dimetoxi-propán elegyét szobahőmérsékleten 6 napig hagyjuk állni. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és desztilláljuk, így 268 g (65%) B vegyületet, azaz metil-(1-hidroxi-l-metil-etil)-foszfinátot kapunk, amelynek forráspontja 13,3 Pa nyomáson 65°C.
31P-NMR (CDC13, 24,15 MHz) δ 45 ppm, JpH 545 Hz (Fitch. J. Amer. Chem. Soc. 1964, 86., 61).
·»
- 46 C vegyület
6,35 g (17,8 mmol) metil-trifenil-foszfónium-bromid 67 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -65°C-on 12,0 ml (19,2 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet -20°C-ra melegítjük, majd ismét -65°C-ra hűtjük, ezután 5,9 g (13,8 mmol) olyan (XIII) általános képletű keton, amelyben R° és R7a jelentése együtt, és R34 és R3^ jelentése együtt izopropil.idén-dioxi-csoport, 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk 14 perc alatt. 2,5 óra eltelte után az elegyet hagyjuk +15°C-ra melegedni, és azután 16 órán át -10°C-on hagyjuk állni. Ezután 0,3 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és szűrjük. A szürletet 200 ml dietil-éter hozzáadása után ismételten szűrjük.
A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és dietil-éter gradienselegyét használjuk, a terméket olaj formájában kapjuk.
1H-NMR (CDC13, 60 MHz) | 7,40-7,95 (m, | 10H); 5,91 (d, 1H); |
5,45 (m, 1H); 5,21 (m, | 1H); 4,90-5,20 | (m, 2H); 3,70-3,80 (m, |
2H); 1,52 (s, 3H); 1,40 | (s, 3H); 1,06 | (s, 9H) ppm. |
D vegyület
A B vegyületet 1 liter vízzel gőzfürdőn 8 órán át melegítjük, amíg az 1-hidroxi-l-metil-etil-foszfonsawá történő átalakulás teljessé válik (a reakciót 31P-NMR-spektrométriásan követjük). A vizet forgó bepárlóban eltá47 ·· • « «· • · • t • « «· volítjuk, és a maradékot toluollal történő bepárlással teljesen megszárítjuk. Ebből a foszfonsavból 4,6 g-ot (0,037 mól), 3,02 g (0,041 mól) izobutil-alkoholt és 0,5 g (0,0041 mól) dimetil-amino-piridint 5°C-on tetrahidrofuránban keverünk. Az elegyhez 8,4 g (0,041 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk részletekben, 30 perc alatt. A reakció befejeződése után (31P-NMR) 50 ml dietil-étert adunk hozzá, és a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A dietil-éteres folyadék bepárlása után 6,7 g halványsárga olaj marad viszsza, amelyet szilikagélen, először dietil-éterrel, majd etil-acetáttal eluálva tisztítunk. Ily módon D vegyületet, azaz izobutil-(1-hidroxi-l-metil-etil)-foszfinátot kapunk. Elemanalízis a C7H17O3P összegképletre számítva:
talált: C: 47,0%; H: 9,5%; P: 17,1%;
számított: C: 46,7%; H: 9,5%; P: 17,2%.
31P-NMR (CDCI3, 162 MHz) δ 42,2 ppm.
E vegyület
15,7 ml (0,112 mól) diizopropil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -20°C-on 75,4 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az oldatot hagyjuk 0°C-ra melegedni, majd 15 perc eltelte után -74°C-ra hűtjük. 25,0 g (0,112 mmol), a 0 009 348 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított etil-(1,1-dietoxi-etil)-metil-foszfinátot csepegtetünk hozzá fecskendő segítségével, 5 perc alatt, eközben a hőmérsékletet -57°C alatt tartjuk. 1 óra eltelte után -70°C-on 17,3 ml (0,119 mól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk az elegyhez,
·· ·· majd egy további óra eltelte után n-butil-lítiumból és diizopropil-aminból a fenti módon előállított 0,112 mól lítium-diizopropil-amidot adunk hozzá 75 ml tetrahidrofuránban, 20 perc alatt, -65°C-on. A reakcióelegyet még egy órán át -70°C-on keverjük, majd 20°C-ra melegítjük, és 18 órán át állni hagyjuk. 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 35°C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz metilén-dikloridot adunk, majd három alkalommal vízzel mossuk. A vizes réteget dietil-éterrel visszamossuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal történő mosással, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így barna olajat kapunk.
A nyers terméket rövidutas desztillációval tisztítjuk, így egy közbenső terméket, El képletű vegyületet kapunk áttetsző viszkózus olaj formájában.
Fp. 165-175°C (0,665 Pa) 31P-NMR (CDC13, 161 MHz): 39,35 (d, Jpp 15,6Hz), 21,30 (d) Tömegspektrum C.I. (NH3) 378 (MNH4 +), 117 (100)
4,5 g (12,5 mmol) El képletű közbenső termék 10 ml kloroformmal készült oldatához 5 ml klór-trimetil-szilánt csepegtetünk 5 perc alatt. Az oldatot 4 órán át keverjük, majd 2 ml etanolt adunk hozzá. Egy további 1,5 óra eltelte után az oldószert lepároljuk, és a maradékot rövidutas desztillációval tisztítjuk, így E vegyületet kapunk (160°C/2,66 Pa) áttetsző olaj alakjában.
31P-NMR (CDC13, 161 MHz) 26,47 (d, Jpp, 5,4Hz); 18,95 (d,
Jpp, 5,9Hz) ppm JpH 579 Hz «
• · ···· ·· ► « ο
Tömegspektrum C. I. (NH3) 262 (MNH+)
F vegyület
1,50 g (3,53 mmol) C vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 20°C-on 3,89 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Amikor a reakció befejeződik, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és dietil-éter gradienselegyét használjuk. A terméket rövidutas desztillációval tisztítjuk (125-130°C, 2,66 Pa), így tovább tisztított anyagot kapunk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5,86 (d, 1H, J = 3,7Hz); 5,47 (s,
1H); 5,18 (s, 1H); 4,90 (d, 1H, J = 2,5Hz); 4,81 (m, 1H);
3,87 (d, 1H, J = 12Hz) ; 3,67 (ddd, J = 4,4Hz, 11,9Hz, 1H) ;
1,26 (s, 3H); 1,19 (s, 3H) ppm.
G vegyület
82,5 g (0,231 mól) metil-trifenil-foszfónium-bromid 500 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -70°C-on, argon alatt 144 ml (0,231 mól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk kb. 10 perc alatt. Az elegyet hagyjuk 15°C-ra melegedni, eközben narancsszínű oldat képződik. Ezt az elegyet ismét -70°C-ra hűtjük, további 6 ml n-butil-lítium-oldatot, és további 15 perc eltelte után 50,0 g (0,171 mól), H.S. Mosher által leírt módon (J. Org. Chem. 1986, 51, 2702) készült 5-0-benzoil-1,2-di (O-acetonid) -3ketoxilóz 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 5 részletben, 35 perc alatt, miközben a .·· ·· • · • ···«
• · • · •ft reakcióelegy hőmérsékletét -66 és -70°C között tartjuk. Az elegyet -70°C-on tartjuk 2 órán át, majd hagyjuk 1,5 óra alatt +10°C-ra melegedni, és azután ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 3 órán át. Ezt követően 3,5 ml ecetsavat és 500 ml hexánt adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, és a folyadékot kb. 2 cm magas szilikagéloszlopon engedjük át. Ezt az oszlopot 1 liter dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet bepároljuk, így nyers olajat kapunk. A terméket szilikagél (Merck, Art 15111, 10 cm átmérőjű, 5 cm magas) oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így G vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely 61-62°C-on olvad.
ŐH | (CDC13) 8,10 | (2H, | d, Ph-H) | ; 7,55 | (1H, t, Ph-H); 7,41 | (2H, |
t, | Ph-H); 5,95 | (1H, | d, H-l); | 5,50 | (1H, s, C=CH); 5,35 | (1H, |
S, | C=CH); 5,10 | (1H, | in, H=4) ; | 4,96 | (1H, d, H-2); 4,55 | (1H, |
dd, | H-5); 4,40 | (1H, | dd, H-5) | ; 1,55 | (3H, S, CH3); 1,40 | (3H, |
s, | CH3) ppm. | |||||
őC | (CDCI3) 166,2 | (CO | iPh) ; 14 5, | 6; 133 | ,1; 129,6; 128,3; 112,7; | |
112 | ,6; 104,5; 81 | ,6; | 77,3; 65, | 6; 27, | 3; 27,0 ppm. |
Elemanalízis talált: C számított: C a c16H18°5 66,5 %;
66,25%;
összegképlet alapján: H: 6,4%;
H: 6,25%.
H vegyület
20,0 g (68,9 mmol) G vegyület, 20 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán elegyét 100 ml DOWEXR50W x 2, 50-100 mesh méretű ioncserélőgyantával 5 napon át visszafolyatás közben ·* · fl • · · * *· · · « ·.·* ···· · ml **· forraljuk. Az elegyet ezután szűrjük, és a gyantát 100 metilén-dikloriddal mossuk. A szűrleteket bepároljuk, majd három alkalommal 100-100 ml toluollal együtt desztilláljuk, így viszkózus narancsszínű olajat kapunk. Ezt az olajat 100 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldathoz 0°C-on 22 ml (0,276 mól) piridint és 19,3 ml (0,207 mól) ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 3 órán át 0°C-on keverjük. Az oldószereket ezután lepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen (Merck, Art 7734, 500 g) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:10-től 4:10 térfogatarányig változó összetételű elegyeivel eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján tisztának ítélt frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Ily módon a H vegyületet színtelen olaj formájában, az 1-helyzetű a- és Sanomerek 5:2 arányú keverékeként kapjuk.
I vegyület
4,38 g (34,7 mmol) timin és 14,12 g (69,4 mmol) bisz(trimetil-szilil)-acetamid szuszpenzióját 70°C-on argon alatt 2 órán át keverjük. A képződött oldatot 2 óra alatt hagyjuk 22°C-ra hűlni. 11,6 g (34,7 mmol) H vegyület 15 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát keverés közben, 22°C-on a fenti elegyhez adjuk. Ezután 9,25 g (41,6 mmol) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot csepegtetünk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet keverés közben 50°C-on melegítjük 3 órán át. Az elegyhez ezután lassan 80 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és amikor a gázfejlődés megszűnik, választótölcsérbe visszük át. A terméket χ 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 15,0 g nyers terméket kapunk. Ezt szilikagél (Merck, Art 15111, 4 cm x 10 cm) oszlopon gyors kromatográfiás eljárással hexánnal, majd hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján tisztának ítélt frakciókat bepároljuk, így az I vegyületet színtelen üvegszerű szilárd anyagként kapjuk, amely 55-58°C-on olvad.
2H-NMR (CDC13) δ 8,95 (ÍH, bs, NH); 8,04 (2H, m, Ph-H); 7,61 (ÍH, m, Ph-H); 7,48 (2H, m, Ph-H), 7,17 (ÍH, d, J = 1,3H timin-H); 6,07 (ÍH, d, J = 5,7Hz, H-l); 5,74 (ÍH, m, H-2');
5,49 (ÍH, m, C=CH); 5,41 (ÍH, m, C=CH); 5,03 (ÍH, m, H-4'); 4,71 (ÍH, dd, J = 12,3Hz, 2,8Hz, H-5'); 4,54 (ÍH, dd, J = 12,3Hz, 4,4Hz, H-5'); 2,15 (3H, s, COCH3); 1,65 (3H, d, J = 1,0Hz, CH3) ppm.
13C-NMR (CDC13) δ 170,29 (CH3C(O)); 166,04 (PhC(O)); 163,65 (C-2); 150,62 (C-4); 141,70 (C-31); 134,56 (C-6); 133,46;
129,43; 129,28; 128,60; (Ph); 112,76 (C=CH2); 111,85 (C-5); 86,72 (C-l1); 78,20 (C-21); 75,32 (C-41); 65,42 (C-51); 20,65 (CH3C(O)); 12,15 (CH3) ppm.
Elemanalízis a C2qH2qN2O7 összegképlet alapján:
talált: C: 59,6%; H: 5,25%; N: 6,7%:
számított: C: 60,0%; H: 5,03%; N: 7,00%.
J vegyület
89,3 g (0,5 mól), a 0 501 702 számú európai szabadalmi • · · · · · • ·
- 53 leírásban leírt módon előállított metil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfin-oxid 900 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához
-78°C-on argonatmoszféra alatt 688 ml (0,521 mól) toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adunk 15 perc alatt. Az elegyet 1 órán át -78°C-on keverjük, ezután 34 ml (0,55 mól) metil-jodidot adunk hozzá 5 perc alatt, és a keverést -78°C-on még egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 450 ml 1%-os Na^PC^-oldattal megbontjuk, és hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Bepárlás után vizes szuszpenziót kapunk, amelyhez 600 ml metilén-dikloridot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és 500 ml 1%-os NaH2PO4-oldattal, majd 500 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és bepárlás után szilikagél oszlopon, vákuum alatt gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 40:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon áttetsző olajat különítünk el, amelyet desztillálunk, így 6,65 Pa nyomáson 100°C-on forró dimetil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfin-oxidot kapunk.
Elemanalízis a CgH19O3P összegképlet alapján:
talált: C: 49,1%; H: 10,2%; P: 16,1%;
számított: C: 49,5%; H: 9,85%; P: 15,95%.
31P-NMR 1H szétcsatolt (CDCl3, 36MHz) δ 48,3 ppm.
K vegyület
Ezt R. G. Hall és munkatársai által, a Tetrahedron 1989, 45., 3787 irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő.
• · • · ·
- 54 L vegyület
Ez a vegyület a kereskedelemben kapható.
M vegyület
12,6 g (0,07 mól) izobutil-(1-hidroxi-l-metil-etil)foszfinát és 0,5 g (terc-butil)-ciklohexil-perdikarbonát 2 ml toluollal készült oldatát 80°C-on argon alatt melegítjük. Ezután 19,34 g (0,07 mól) (1) képletű vegyület 2 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá részletekben, 2 óra alatt. További 2,5 g perdikarbonátot adunk az elegyhez toluolban, 2 óra alatt. Az elegyet 10 órán át keverjük, minden két órában 0,25 g perdikarbonátot adva hozzá addig, amíg a reakció befejeződik (31P-NMR). Az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A visszamaradó gumit szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Ily módon M vegyületet kapunk. 31P-NMR (CDC13, 162 MHz) δ = 56,0; 56,2 ppm.
N vegyület ml 20%-os vizes ammónia-oldathoz 0,95 g (2,1 mmol) M vegyületet adunk. Az elegyet 70°C-on melegítjük 12 órán át, majd lehűtjük, bepároljuk, és azután toluolt desztillálunk le róla. A maradékot 9 ml metilén-dikloridban oldjuk. A képződött oldathoz -10°C-on 0,32 ml (2,3 mmol) trietil-amint adunk, majd 0,55 ml (4,2 mmol) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk. 45 perc eltelte után a reakcióelegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni. 2 órával később a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztít• · · · · ·
- 55 juk, eluálószerként metanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A terméket, amely két diasztereoizomer keveréke, áttetsző olaj alakjában kapjuk.
31P-NMR (36MHz, CDCl3) δ 38,8; 39,1; JpH 540Hz.
m/z C1(NH3) 399 (MH+), 416 (MNH4 +), 341 (100) (M-iBu).
vegyület g (0,155 mól) (2) képletű vegyület és 94 g (0,62 mól) nátrium-jodid keverékét 1,5 liter bután-2-ónban visszafolyatás közben 5 órán át hevítjük. Ezután további 10% nátrium-jodidot adunk az elegyhez, és a melegítést 3 órán át folytatjuk. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, és a sötétbarna maradékot kloroform és víz között megosztjuk. Részletekben nátrium-tio-szulfátot adunk az elegyhez, amíg az oldat színtelenné válik. A kloroformos extraktumokat elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után halványsárga olaj marad vissza, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 16. vegyületet kapunk. Egy analitikai mintát desztillációval különítünk el (100°C/l3,3 Pa), [a]D 25 = +107,5° (c = 1,13, CHC13);
Elemanalízis a összegképlet alapján:
talált: C: 58,0%; H: 7,0%;
számított: C: 57,9%; H: 7,1%.
• ·
- 56 P vegyület g (0,066 mól) 0 vegyületet 100 metanolban oldunk, és
22,7 g (0,165 mól) kálium-karbonát 100 ml vízzel készült oldatához adunk. 15 perc alatt a reakció lejátszódik (vékonyréteg -kromatográfia).
Az oldat térfogatát 50 ml-re csökkentjük, és vízzel való további együttes bepárlás után a maradékot 3 x 100 ml kloroformmal mossuk. A kloroformos extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után fehér szilárd anyagot kapunk, amely 67,5-68°C-on olvad. [a]D 25 = +38,2° (c = 0,95, CHC13).
Elemanalízis a CgH14O | 4 összegképlet alapján: | |
talált: C: 57,8%; | H: 8,0%; | |
számított: C: 58,05%; | H; 7,6%. | |
0 veqyület | ||
A Hall, Hough és | Pritchard által a J. Chem. Soc. | 1961, |
1541 irodalmi helyen | leírt módon állítjuk elő. |
R vegyület
1,55 g (6,9 mmol) etil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfinát 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on argon atmoszféra alatt 4,3 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk lassan, 5 perc alatt. A képződött oldatot -78°C-on 1 órán ár keverjük. Ezután 0,85 ml (6,9 mmol) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá 2 perc alatt, majd 0,40 g (2,3 mmol) (3) képletű, J. P. Horwitz és munkatársai által • ·
- 57 leírt [J. Org. Chem. 28, 942 (1963)] eljárással előállított oxetán 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 2 órán át -78°C-on keverjük, majd 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A képződött elegyet hagyjuk 1 óra alatt környezeti hőmérsékletre melegedni, és azután vákuumban bepároljuk. A maradékhoz metilén-dikloridot adunk, az elegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk, ekkor áttetsző olaj marad vissza. Ezt szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással, kloroform és etanol 40:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk. Az R vegyületet sűrű olaj alakjában kapjuk.
Elemanalízis a C17H330qP·1/2H2O összegképlet alapján: talált: C: 50,6%; H: 8,4%; P: 7,7%;
számított: C: 50,35%; H: 8,45%; P: 7,65%.
31P-NMR 1H szétcsatolva (CDCl3, 36,4 MHz) δ 51,3; 51,1 ppm.
S és T vegyület
0,3 ml (3,4 mmol) oxalil-klorid és 45 ml metilén-diklorid elegyéhez -70°C-on 0,56 ml (7,9 mmol) dimetil-szulfoxid 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk. 10 perc eltelte után 1,05 g (2,64 mmol) R vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet -70°C-on tartjuk. 15 perccel később 2,76 ml (0,0198 mól) trietil-amint csepegtetünk az elegyhez, majd hagyjuk fokozatosan környezeti hőmérsékletre melegedni. Ezután 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 2 x 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, majd további etil-acetáttal ismét desztilláljuk, így az S és T vegyületek
• · · · · ·
- 58 keverékét kapjuk színtelen olaj alakjában, amely eléggé tiszta ahhoz, hogy a következő reakciókban felhasználjuk. Egy 80 mg-os mintát szilikagél (Merck, Art 7734, 3g) oszlopon metilén-diklorid és etil-acetát 25:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítunk. A tiszta frakciókat bepároljuk, így az S és T vegyületek keverékét színtelen olaj alakjában kapjuk.
μ max (vékony film) 3600-3100 (br, OH); 1780, 1740 (CO) cm'1 31P-NMR (CDC13) δ 52,01; 51,72 és 48,30, 48,01 ppm.
U vegyület
1,02 g (2,485 mmol) S és T vegyület-keverék 50 ml etanollal készült oldatához -10°C-on 113 mg (2,98 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk három részletben, 15 perc alatt. Az elegyet 200 ml etil-acetát és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az U vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
31P (CDCI3) δ 49,32 ppm.
1H-NMR (CDCI3) δ 5,76 (1H, d, H-l); 4,58 (1H, m, H-21); 4,2
(2H, m, H-3, H-4); 3,7 (6H, m, | OCH2 x | 3) ; | 3,05 (1H, | br | d, |
OH); 2,15-1,7 (4H, m, PCH2CH2) | ; 1,58 | és | 1,35 (2 x s, | 2 | X |
OC(CH3)2); 1,44 (3H, d, PCCH3) | ; 1,35 | és | 1,25 (6H, 2 | x t, |
OCH2CH3); 1,20 (6H, t, PCOCH2CH3 x 2) ppm.
V vegyület
0,97 g (2,447 mmol) U vegyület 35 ml, 0,6% etanolt tar59 talmazó kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten, argon alatt trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk 30 perc alatt. Az elegyet 24°C-on 6 órán át keverjük, majd 18 órán át -20°C-on tartjuk. Bepárlás után 780 mg nyers termék marad vissza színtelen olajként. Ezt szilikagélen (Merck, Art 7734, 35 g) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1-8% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, így a V vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
31P-NMR (CDC13) δ 38,90 és 38,64 ppm.
1H-NMR (CDC13) δ 7,80 (0,5H, m, P-H); 6,43 (0,5H, m, P-H); 5,75 (1H, m, H-l); 4,48 (1H, m, H-4); 4,15 (1H, m, POCH): 4,08 (1H, m, POCH); 3,61 (1H, m, H-3); 2,1-1,8 (4H, m, PCH2CH2); 1,55 (3H, s, CCH3); 1,35 (6H, m, CCH3 és POCH2CH3) ppm.
13C-NMR (CDC13) 112,47 (s); 103,54 (s); 79,30 (d); 78,54 (s) ; 75,29 (s) ; 62,36 (s) ; 26,38 (s) ; 26,28 (s) ; 24,71 (d); 16,210 (s) ppm.
W vegyület
11,2 g (23 mmol) olyan, a WO 92/20823 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon előállított (XXIII) általános képletű aldehid, amelyben R5a jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 1-timinilcsoport és R7 jelentése (terc-butil)-difenil-szilil-csoport, 120 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 865 mg (23 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk részletekben, 5 perc alatt. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, 500 ml
- 60 etil-acetáttal hígítjuk, és 2 x 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist visszaextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A W vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR CDC13, 400 | MHz) δ | 9,10 | (1H, s, NH) ; | 7,65 (4H, d, | Ar 4 |
x CH orto); 7,40 | (7H, M, | Ar 4 | x CH méta, 2 | x CH para + | H6) ; |
6,13 (1H, t, Hl' | ) ; 4,00 | (1H, | dd, H5'); 3, | 93 (1H, m, | H4' ) ; |
3,82 (1H, dd, H5' | ) ; 3,62 | (2H, | m, CH2OH); 2 | ,60 (1H, m, | H3 ' ) ; |
2,32 (1H, m, H2') | ; 2,12 | (1H, | m, H2'); 1,62 | (3H, s, T-CH3) és | |
1,10 (9H, s, üBu) | ppm. |
X vegyület g (18,1 mmol) W vegyület 100 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 0-5°C-on 4,25 ml (36,5 mmol) 2,6-lutidint, majd 9,45 g (20,9 mmol) metil-trifenoxifoszfónium-jodidot adunk. A képződött elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 1 óra eltelte után 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 2 x 20 ml 0,1 n nátrium-tioszulfát -oldattal, 2 x 20 ml 0,5 n sósavval és 2 x 20 ml vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után szilikagélen végzett gyors oszlopkromatográfiás tisztítás után, amelyhez kloroform és etil-acetát 20:1-től 7:1 térfogatarányig változó összetételű elegyét használjuk eluálószerként, X vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
1H-NMR (CDC13, CH orto); 7,40 (1H, t, Hl') ;
(1H, dd, HS')
400 MHz) δ 10,2 (1H, s, NH); 7,66 (4H, d, 4 x (7H, m, 4 x CH méta, 2 x CH para + H6); 6,19 4,02 (1H, dd, H5'); 3,82 (1H, m, H4'); 3,78 ; 3,17 (1H, dd, CH2D ; 3,10 (1H, dd, CHoI) ;
* * « « ·
- 61 2,68 (1Η, m, H3' ) ; 2,30 (1H, m, H2' ) ; 2,23 (1H, m, H2');
1,66 (3H, s, CH3-T); 1,10 (9H, s, tBu) ppm.
1. példa
5,16 g (37,4 mmol) B vegyülethez keverés közben, 80°C-on és argon atmoszférában 6,39 g (24,9 mmol) A vegyület és 0,99 g (2,5 mmol) biszciklohexil-perdikarbonát (BCHPC) 2 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 4 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és kloroform elegyét használjuk. Ily módon az 1. vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, két foszfor-epimer keverékeként. Op.
95-100°C.
31P-NMR (CDC13, 24 MHz) δ 56,5; 56,3 ppm.
Elemanalízis:
számított: C: 51,77%; H: 7,92%; P: 7.86%;
talált: C: 51,33%; H: 7,79%; P: 7,92%.
A fenti terméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva egyetlen diasztereomert (d.e.96%) kapunk.
31P-NMR (CDC13, 24 MHz) δ 59,9 ppm.
2. példa
0,50 g (1,3 mmol) 1. vegyület 10 ml metanollal készült oldatát 5 ml 30%-os vizes ammóniaoldattal 80°C-on melegítjük, és további vizes ammóniaoldatot adunk az elegyhez 1 ml-enként, amíg a reakció teljesen végbemegy (60 óra). A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, majd kristályosítjuk, így a 2. vegyületet kapjuk.
• ·· · ·9 ·· ··· 9 9 · ·· · • ·< · · ·· · · • · · ···· · · · · ····· · · ··
- 62 31P-NMR (D20, 24 MHz) δ 23,3 ppm.
Elemanalízis a C13H2gNO7P·0,5H2O összegképlet alapján: számított: C: 44,8%; H: 7,8%; N: 4,0%; P: 8,9%;
talált: C: 44,7%; Η: 7,9%M N: 3,6%; P: 9,0%.
3. példa mg (0,25 mmol) 2. vegyület 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 28 μΐ (0,30 mmol) etil-klórformiátot és 39 μΐ (0,27 mmol) trietil-amint adunk. 2,5 óra eltelte után a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. Ily módon a 3. vegyületet kapjuk két diasztereoizmer keverékeként.
31P-NMR (CDC13, 24 MHz) δ 34,56; 35,17 ppm.
3H-NMR (CDC13> 400 MHz) δ 6,56 (m, 0,5H); 7,92 (m, 0,5H, JpH 537Hz) ppm.
4. példa
274 mg (0,81 mmol) 2. vegyület metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,13 ml (1,0 mmol) izobutil-klór-formiátot és 0,13 ml (0,94 mmol) trietil-amint adunk. 6,5 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2% etanolt tartalmazó kloroformot használunk, így a 4. vegyületet kapjuk két diasztereoizomer keverékeként.
31P-NMR (CDC13, 24 MHz) δ 36,9, 36,2 ppm, JpH 540 Hz.
• · • · • · ······ ·· · «···· · · ··
- 63 H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,53 (m, 0,5H); 7,90 (m, 0,5H, PH) ppm.
példa
0,95 g (6,98 mmol) izobutil-metil-foszfináthoz 80°C-on, argon atmoszférában, 2,5 óra alatt 1,00 g (2,35 mmol) C vegyület és 0,1 g (0,25 mmol) BCHPC 1,5 ml toluollal készült oldatát adjuk. Egy további óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert és a reagensek feleslegét rövidutas desztillációval (70-80°C, 6,65 Pa) eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 50:50-től 0:100 térfogatarányig változó összetéteű elegyét használjuk. A terméket, az 5. vegyületet viszkózus olaj formájában, két diasztereomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24 MHz) δ 52,9; 52,3 ppm.
6. példa
11,5 g (27,1 mmol) C vegyület és 0,5 g (1,3 mmol) BCHPC 15 ml toluollal készült oldatát keverés közben, argon atmoszférában 5,9 g (32,5 mmol) D vegyülethez adjuk 75°C-on, 50 perc alatt. 100 perc eltelte után további 0,1 g BCHPC-t adunk az elegyhez. 3 órával később a reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát gradienselegyét, majd metanol és etil64 • ·· · ·· ·· »···· · · · · • · · · 9 · · · · • · *····· · · · ··· ·· « · ··
-acetát gradienselegyét használjuk. A 6. vegyületet két diasztereomer keverékeként és elkülönített izomerek formájában kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24 | MHz) | δ | 54,0 | ppm | ||||
A | izomer | 1H-NMR (CDC13, 400 | MHz) | δ | 4,84 | (t, | 1H) | ppm |
31P-NMR (CDC13, 24 | MHz) | δ | 54,1 | ppm | ||||
B | izomer | 1H-NMR (CDC13, 400 | MHz) | δ | 4,92 | (t, | 1H) | ppm |
Elemanalízis a C32H51O7PSi összegképlet alapján:
számított: C: 63,55%; H: 8,17%; P: 5,12%; Si: 4,64%;
talált: C: 63,1%; H: 8,1%; P: 5,2%; Si: 5,0%.
Tömegspektrum C.I.(NH3) 605 (MH+)
7. példa
0,325 g (2,36 mmol) B vegyülethez keverés közben, argon atmoszférában, 80°C-on és 30 perc alatt 0,50 g (1,18 mmol) C vegyület és 47 mg (0,12 mmol) BCHPC 0,5 ml toluollal készült oldatát adjuk. 2,5 óra eltelte után további BCHPC-t adunk az elegyhez. Összesen 5 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2-5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A terméket két diasztereomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 56,3; 56,1 ppm.
Az izomereket etil-acetát eluálószer segítségével kromatográfiásan elválaszthatjuk.
31P-NMr (CDC13, 24MHz) δ 57,1 ppm.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4,80 (t, H2, J = 4,0Hz) ppm
á.
·· · • ·
- 65 31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 57,0 ppm.
l-H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 4,92 (t, H2, J = 4,0Hz) ppm
8. példa
2,00 g (8,190 mmol) E vegyülethez keverés közben, argon atmoszférában, 80°C-on, 30 perc alatt 2,90 g (6,83 mmol) C vegyület és 0,27 g (0,68 mmol) BCHPC 3 ml toluollal készült oldatát adjuk. 4 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-5% etanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, így a 8. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 45,81; 45,56; 45,35; 45,12; 20,04;
19,80 ppm.
Elemanalízis számított: C talált: C a C32H5QOgP2Si·1,5H2O összegképlet alapján: 55,24%; H: 7,70%; P: 8,9%;
55,5%; H: 7,7%; P: 7,6%.
9. példa
0,82 g (6,0 mmol) B vegyülethez keverés köüzben argon atmoszférában, 80°C-on 0,55 g (3,0 mmol) F vegyület és 0,24 g (0,6 mmol) BCHPC 1 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 4,5 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, és rövidutas desztillációval a B vegyület feleslegét (80-100°C, 0,4 Pa) eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluáláshoz 5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 9. vegyületet olaj formájában, két diasztereomer keverékeként kapjuk.
P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 58,0; 57,6 ppm.
·* · • ·
- 66 Elemanalízis a C13H25O7·2H2O összegképlet alapján:
számított: C: 43,33%; H: 8,11%; P: 8,60%;
talált: C: 43,6%; H: 8,1%; P: 8,9%.
10. példa
1,7 g (2,8 mmol) 7. vegyületet és 0,63 ml (42 mmol)
1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) 15,3 ml metanolban 70°C-on melegítünk. 6 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. Ily módon a 10. vegyület DBU sójának és a DBU feleslegének keverékét kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 22,2 ppm.
11. példa
A 10. példában kapott 12,0 g (14,5 mmol) 10. vegyület 120 ml metilén-dikloriddal készült oldatához -10°C-on 2,65 ml (20,3 mmol) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk 10 perc alatt. 30 perc eltelte után további 3,79 ml (29,0 mmol) klór-formiátot csepegtetünk az elegyhez -10°C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni. 3,5 óra eltelte után bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert, majd etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A 11. vegyület, amely szilárd anyag, két diasztereomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 36,4; 35,8 ppm.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,20 ppm (br.s, 1H, JpH 540 Hz) ppm ·♦ * • · • ···· ·
- 67 Tömegspektrum C. I. (NH3) 547 (MH+), 564 (MNH4+)
12. példa
0,77 g (5,1 mmol) (terc-butil)-dimetil-szilil-klorid, 0,71 ml (5,1 mmol) trietil-amin és 2,6 g (4,6 mmol) 7. vegyület 6 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 62 mg (0,51 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet azonnal 20°C-ra hagyjuk melegedni, és 20°C-on hagyjuk állni 18 órán át. Az oldószert ezután lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán gradienselegyét használjuk, a 12. vegyületet két diasztereoizomer elegyeként kapjuk. 31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 56,16; 56,37 ppm.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0,90 (s, tBu); 0,70 és 0,73 (2 x s, tBu); 0,00 (2 x s, 3H); 0,03 (2 x s, 3H) ppm.
13. példa
2,2 g (3,6 mmol) 6. vegyület és 0,66 ml (4,7 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,66 g (4,35 mmol) (terc-butil)-dimetil-szilil-kloridot csepegtetünk, majd 40 mg (0,36 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni, és 45 órán át keverjük, majd 0,27 g további szilil-kloridot és 0,28 ml trietil-amint adunk hozzá. További 3,5 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, dietil-éterrel hígítjuk, és Hyflo-n keresztül szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot száraz szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként
Jk • ···· · • 9 »· • · · >· · · • * * « ·» hexán és etil-acetát 1:1-től 0:1-ig változó térfogatarányű elegyeit használjuk, így a 13. vegyületet kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 54,2 ppm.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0,0 (s, 6H); 0,80 (s, 9H); 0,95 (s, 9H) ppm.
14. példa
8,17 g (45,3 mmol) D vegyülethez argon atmoszférában, 80°C-on 35 perc alatt 12,18 g (41,96 mmol) G vegyület és
1,25 g (3,1 mmol) BCHPC 19 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 75 perc eltelte után még 0,30 g BCHPC-t adunk az elegyhez. További 90 perc eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot 15 ml forró etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz zavarosodásig hexánt adunk. A hűtés hatására kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, és hideg dietil-éterrel mossuk. A szűrletet részlegesen bepároljuk, dietil-étert adunk hozzá, és az ennek hatására kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot száraz szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az elúciót egymást követően dietil-éterrel és 0-5% etanol és etil-acetát gradienselegyével végezzük. A 14. vegyületet két ribo-izomer és két xiloizomer keverékeként kapjuk, az előbbi a főtermék.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 54,17 (xilo); 53,81 (ribo) ppm.
A tisztítási eljárás alatt kivált szilárd anyag a termék két ribo-izomerjének a keveréke, amely az egyik izomerben jelentősen gazdagabb (25:4).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4,86 (t, 1H) fő izomer, 4,93 (t,
A
- 69 H) minor izomer ppm.
15. példa
2,85 g (20,7 mmol) B vegyülethez argon atmoszférában, 80°C-on 5,00 g (17,2 mmol) G vegyület és 0,69 g (1,7 mmol)
BCHPC 5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 1,25 óra alatt. 3,75 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A 15. vegyületet két ribo- és két xilo-izomer 10:1 arányú keverékeként kapjuk. A terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva a minor xilo-izomereket eltávolítjuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 56,25; 55,96; 55,79 (ribo); 55,70 (ribo) ppm.
Elemanalízis a C20H29O8P összegképlet alapján:
számított: C: 56,07%; H: 6,82%; P: 7,23%;
talált: C: 55,6%; H: 7,2%; P: 7,6%.
Tömegspektrum C. I. (NH3) 429 (MH+)
További átkristályosítással egy izomert (A izomer) kapunk, amely 98%-os tisztaságú.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 56,27 ppm 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4,83 (t, 1H) ppm
A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva a másik izomert (B izomer) kapjuk.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4,89 (t, 1H) ppm M/Z C.I. (NH3) 429 MH+
A két xilo-izomert a ribo-izomerektől HPLC eljárással ·· · ·* ·· • » k • ···» · · ·
- 70 választjuk el.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5,00 (d, J = 3,6Hz, 1H); 5,09 (d,
1H) ppm
16. példa
4,49 g (21,3 mmol) etil-(1,1,-dietoxi-etil)-foszfináthoz argon atmoszférában, 75°C-on 4,13 g (14,2 mmol) G vegyület és 0,57 g (1,42 mmol) BCHPC 4 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt. Minden órában további 0,2 g BCHPC-t adunk az elegyhez. 6 óra eltelte után a hőmérsékletét 3 órás időtartamra 90°C-ra emeljük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A foszfinát reaktáns feleslegét a termékből rövidutas desztillációval (90°C/26,6 Pa) távolítjuk el. A terméket, a 16. vegyületet két fő izomer keverékeként kapjuk, és a fentebb leírt módon kromatográfiásan tovább tisztítjuk.
31P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 46,97; 46,63 ppm.
17. példa
0,95 g (4,86 mmol) etil-(dietoxi-metil)-foszfináthoz argon atmoszférában, 75°C-on 0,94 g (3,2 mmol) G vegyület és 0,13 g (0,32 mmol) BCHPC 1 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. Amikor a reakció (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint) befejeződik, a reakcióelegyet lehűtjük, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A tér71 es • »· · · • · · ···· ··* ·· · méket, a 17. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk, oly módon tisztítjuk tovább, hogy rövidutas desztillációval (110°C/2,66 Pa) eltávolítjuk belőle az etil-(dietoxi-metil)-foszfinátot.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 43,65 ppm.
Elemanalízis a C^^gOgP · 2H2O összegképlet alapján:
számított: C: 52,87%; | H: | 7,56%; | P: | 5,90%; | ||
talált: | C: | 52,9%; | H: | 7,2%; | P: | 5,9%. |
M/Z C.I. | (nh3 | ) 487 MH+ | ||||
18. példa | ||||||
1,79 | g | (3,6 mmol) | 16 , | . vegyület | 14 | ml kloroformmal és |
3,6 ml etanollal készült oldatához 0°C-on 0,50 ml (3,9 mmol) klór-metil-szilánt adunk. A reakcióoldatot 10°C-on 64 órán át és 20°C-on 4 órán át hagyjuk állni. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, a 18. vegyületet, amely két izomer keveréke, 0-20% etanol és etil-acetát gradienselegyével eluáljuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 34,34; 34,27 ppm JpH 557 Hz.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,22 (d, 1H, JpH 550 Hz); 5,89 (t, 1H) ppm.
19. példa
6,70 g (15,6 mmol) 15. vegyület 20 ml metanollal és 20 ml 33%-os vizes ammóniával készült oldatát 20°C-on 1 órán át keverjük, majd 10 ml tetrahidroíuránt adunk hozzá. 48 óra elteltével az oldatot bepároljuk, és a maradékot vízben * » • »·♦·»· · · · • · · · · · ·
- 72 oldjuk, majd kloroformmal addig extraháljuk, amíg a terméket teljesen kivonjuk a vizes fázisból. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, majd együttesen bepároljuk, így a 19. vegyületet kapjuk.
31P-NMR (D20, 24MHz) δ 23 ppm.
1H-NMR (D20, 400 MHz) δ 7,05 (br.d., 1H, JpH 510 Hz); 6,89 (d, 1H) ppm
20. példa
262 mg (0,56 mmol) 14. vegyület, 0,068 ml (0,67 mmol) trietil-amin és 7 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 2,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,16 ml (0,61 mmol) terc-butil-dimetil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet 20°C-ra melegítjük, és keverjük. 24 óra eltelte után bepároljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk, és a képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 0,5 ml metilén-dikloridban oldjuk, 0,078 ml trietil-amint, majd 84 mg klór-szilánt és 7 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. 18 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk.
A 21. vegyületet etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és ez két izomer 3:1 arányú keveréke .
A 20. vegyületet etil-acetáttal eluáljuk, és ez két izomer 2:1 arányú keveréke.
20. vegyület:
P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 35,3; 35,0 ppm (2:1) JpH 544 Hz.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,22 (d, 1H, JpH 545 Hz); 5,90 (m,
1H) ppm
21. vegyület 31P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 54,1; 53,9 ppm (3:1) l-H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,76 (s, tBu) ; 0,74 (s, tBu) ppm
Elemanalízis:
számított: C: 59,57%; H: 8,45%;
talált: C: 59,6%; H: 8,4%;
Sí: 4,79%; P: 5,3%; Si: 4,6%; P: 5,6%.
21. példa
1,55 g (3,62 mmol) 15. vegyület (2:1 arányú izomerkeverék) 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 20°C-on, keverés közben 15 ml trifluor-ecetsavat adunk. 3,9 ml víz hozzáadása után az oldatot 2,25 órán át keverjük, majd bepároljuk, és toluollal együtt 66 Pa nyomáson ismét desztilláljuk, így 22. vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3, D2O, 400 MHz) δ 5,38 (s); 5,40 (s); 5,46 (d); 5,47 (d) ppm
22. példa
A 22. vegyületet 2,9 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz 2,1 ml ecetsavanhidridet adunk. 43 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etilacetát gradienselegyét használjuk. Ily módon a 23. vegyületet különítjük el. A terméket két a- és két β-anomer keverékeként kapjuk.
- 74 31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 55,9; 56,7 ppm.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) anomer proton: δ 6,03 (s); 6,05 (s); 6,20 (d, J = 4,0Hz);
6,37 (d, J = 4,2Hz); ppm
Tömegspektrum (C.I., NH3) 473 (MH+), 490 (MNH4 +)
Elemanalízis a C^i^gO^gP · H2O összegképlet alapján:
számított: C: 51,40%; H: 6,38%; P: 6,32%;
talált: C: 50,7%; H: 5,9%; P: 5,9%.
23. példa
15,6 g (33,2 mmol) 14. vegyület 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben 60 ml trifluor-ecetsavat és 20 ml vizet adunk. 3,75 óra eltelte után az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°C-on 18 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és toluollal együtt desztilláljuk, majd a maradékot 27 ml piridinben oldjuk. Az oldathoz 19 ml ecetsavanhidridet adunk, és 24 órán át 20°C-on hagyjuk állni, majd 150 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 6 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. 2 nap eltelte után az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A 24. vegyületet, amely a főtermék, négy izomer keveréke, etil-acetáttal eluáljuk, és kromatográfiásan, hexán és etil-acetát eluálószer alkalmazásával tovább tisztítjuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 54,9; 54,4; 54,0; 53,6 ppm.
A 25. vegyület egyetlen izomerjét úgy különítjük el, hogy az oszlopról lejövő késői frakciókat dietil-éterrel • ·
- 75 eldolgozzuk, így fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemanalízis:
számított: C: 54,27%; H: 5,82% P: 7,78%;
talált: C: 54,3%: H: 5,7%; P: 7,7%.
31P-NMR (CDC13,d4MeOH, 24MHz) δ 81,0 ppm.
1H-NMR(CDC13, d4MeOH, 400 MHz) δ 6,41 (s, 1H); 4,80 (dd, 1H, J = 2,1Hz, 5,3Hz) ppm
24. példa
10,3 g (20,0 mmol) 24. vegyület 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 4,1 g (60 mmol) imidazolt adunk, és azután 5,1 ml (40 mmol) klór-trimetil-szilánt csepegtetünk 5 perc alatt. 2,5 óra eltelte után a szuszpenziót metilén-dikloriddal hígítjuk, és vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék a 26. vegyület.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 54,3; 53,9; 53,4; 52,8 ppm.
^-H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ -0,02 - 0,06 (4s, 9H) ppm
25. példa
1,66 g (13,2 mmol) timin és 7,2 ml (29 mmol) bisz(trimetil-szilil)-acetamid 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenzióját 70°C-on melegítjük 2 órán át, majd 20°C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 7,73 g (13,2 mmol) 26. vegyület 10 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk. Az így kapott, lehűtött oldathoz 3,1 ml (15,8 mmol) trimetil• ·
Λ W
- 76 -szilil-triflátót csepegtetünk, majd az elegyet 2,5 órán át 50-55°C-on melegítjük. Ezután 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, 10 percig keverjük, kloroformmal hígítjuk, és a vizes fázist három alkalommal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A terméket, a 27. vegyületet két külön izomer alakjában kapjuk.
Korai frakció 31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 53,5 ppm.
1H-NMR(CDC13, 400 MHz) δ 6,95 (s, 1H); 5,70 (d, 1H); 5,31 (dd, 1H); 4,22 (m, 1H) ppm
Késői frakció 31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 53,1 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,88 (s, 1H); 5,63 (d, 1Η); 5,38 (dd, 1H); 4,16 (m, 1H) ppm
26. példa
0,46 g (1,9 mmol) N-benzoil-adenin és 0,96 ml (3,9 mmol) bisz(trimetil-szilil)-acetamid 5 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenzióját 1 órán át 6°C-on melegítjük, majd lehűtjük. Ezután 1,0 g (1,9 mmol) 26. vegyület 2 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk hozzá. Az így kapott oldathoz 0,94 ml (4,9 mmol) trimetil-szilil-triflátót csepegtetünk, és az elegyet 1,25 órán át 60°C-on melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 25. példában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk, azzal az eltéréssel, hogy a • ·
).
- 77 terméket, a 28. és 29. vegyületet 3% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk.
A 28. vegyületet két elválasztható izomer formájában kapjuk, a másodikat N-benzoil-adeninnel alkotott keverék forrnáj ában.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) elsőként eluált: δ 52,5 ppm másodikként eluált: δ 53,7 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) elsőként eluált: δ 5,85 (s, 1H); 5,76 (d, 1H); 0,00 (s, 9H) ppm másodikként eluált: δ 5,87 (s, 1H); 5,70 (d, 1H); 0,00 (s, 9H) ppm
A 29. vegyületet részben elválasztható izomerekként kapj uk:
31P-NMR (CDC13, 24MHz) harmadikként eluált δ 53,3; 53,0 ppm (3:1 keverék) negyedikként eluált δ 53,2 ppm
--H-NMR (CDC13, 4 00 MHz) harmadikként eluált δ 6,08 (s, 1H); 5,92 (d, 1H) ppm, minor izomer negyedikként eluált δ 6,01 (s, 1H); 5,86 (d, 1H) ppm
Elemanalízis:
számított: C: 58,87%; H: 5,81%; N: 10,10%; P: 4,47%;
talált: C: 58,6%; H: 6,0%; N: 10,0%; P: 4,2%.
27. példa
0,44 g (0,63 mmol) 29. vegyület 5 ml metanollal és 8 ml • ·
- 78 30%-os vizes ammóniával készült oldatát 1 órán át 50°C-on melegítjük, majd 20°C-on 18 órán át állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és három alkalommal kloroformmal extraháljuk. A vizes réteget Dowex 50Wx2H+ ioncserélő gyantán kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először vizet, majd 3,5%-os vizes ammóniát használunk. A terméket tartalmazó frakciókat Dowex 50W x 2 - NH4 + gyantán vízzel eluálva tovább kromatografáljuk. A kapott terméket vízben oldjuk, szűrjük, és azután Dowex-50W x 2H+ gyantán kromatografáljuk, eluálószerként metanolt, majd híg vizes ammóniát használunk. A terméket, a 30. vegyületet fagyasztva-szárítás után fehér szilárd anyagként kapjuk.
31P-NMR (D2O, 24MHz) δ 43,4 ppm l-H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 8,15 (s, ÍH) ; 7,74 (s, ÍH) ; 5,86 (s,
ÍH); 4,66 (d, ÍH); 1,30 (s, 3H); 1,26 (s, 3H) ppm
Elemanalízis a C14H25N60gP·2H2O összegképlet alapján: számított: C: 38,18%; H: 6,65%; N: 19,09%; P: 7,04%;
talált: C: 38,7%; H: 6,5%; N: 18,4%; P: 6,5%
28. példa
1,0 g (2,5 mmol) I vegyület 10 ml metanollal készült oldatához 0,17 g kálium-karbonát 0,25 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. 1 óra hosszat a reakcióelegyet 20°C-on, 50 órán át -15°C-on, majd 5 órán át
20°C-on tartjuk. Ecetsavval semlegesítjük, és azután az oldatot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így • · t »
5,95 (d,
1H, J = 0,9Hz) (s, 1H) ppm
N: 7,82%;
N: 7,6%
- 79 a 31. vegyületet kapjuk.
1H-NMR (CDC13, 1H, J = 6,1Hz)
Elemanalízis:
számított: C:
talált: C:
400 MHz) δ 7,24 (d, ; 5,57 (s, 1H); 5,33
60,33%; H: 5,06%;
60,0%; H: 5,2%;
29. példa
0,21 g (0,59 mmol) 31. vegyület 1 ml dimetil-formamiddal és 1 ml kloroformmal készült oldatához 60 mg (0,88 mmol) imidazolt és 0,17 ml (0,65 mmol) klór-difenil-(terc-butil)-szilánt adunk. 3 nap eltelte után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, először etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével, majd az ismételt kromatografálásnál a fenti oldószerek 1:1 térfogatarányú elegyével eluálunk, így a 32. vegyületet kapj uk.
3H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,50 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,50 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 1,08 (s, 1H) ppm
30. példa mg (0,40 mmol) B vegyülethez argon atmoszférában, 75°C-on 0,20 g (0,34 mmol) 32. vegyület és 13 mg (0,03 mmol) BCHPC 0,3 ml toluollal készült oldatát adjuk cseppenként. 3 óra eltelte után még 13 mg BCHPC-t, és további 2,75 óra • · • ····
- 80 eltelte után ismét 13 mg BCHPC-t adunk az elegyhez. 7 órával később az oldatot lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A terméket, a 33. vegyületet négy izomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161 MHz) δ 58,0; 57,7; 56,3; 56,1 ppm
A terméket HPLC eljárással tovább tisztíthatjuk, így három izomer keverékét kapjuk.
-'-H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,18 (s, Hl1); 6,10 (d, Hl1); 6,01 (d, Hl1); 3,88 (d, OCH3); 3,80 (d, OCH3); 3,73 (d, OCH3) ppm
31. példa
0,28 g (2,0 mmol) B vegyülethez 80°C-on, argon atmoszférában, 30 perc alatt 0,40 g (1,00 mmol) I vegyület és 40 mg (0,1 mmol) BCHPC 0,5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 2,2 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként tetrahidrofuránt használunk. A terméket, a 34. vegyületet négy izomer keverékeként kapjuk. 31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 55,2; 55,0 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3,73 (d) ; 3,75 (d) ; 3,78 (d) ; 3,85 (d) ΓΡ-OCHol ppm.
Elemanalízis a C24H31N2O10P-H2O összegképlet alapján: számított: C: 51,9%; H: 5,8%; N: 4,2%; P: 5,0%;
talált: C: 51,80%; H: 5,99%; N: 5,03%; P: 5,57%
32. példa
4,20 g (20,0 mmol) etil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfináthoz • *
- 81 80°C-on, argon atmoszférában, 85 perc alatt 4,00 g (10,0 mmol) I vegyület és 0,3 g (0,75 mmol) BCHPC 7 ml toluollal ksézült oldatát csepegtetjük. 16 óra alatt további 0,5 g (1,25 mmol) BCHPC-t adunk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet rövidutas desztillációnak (100°C/3 Pa) vetjük alá, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként klorofom és metanol 100:0-tól 98:2-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk. A terméket ribo- és xilo-izomerek formájában kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 46,0; 45,9; 45,8; 45,7 ppm.
További oszlopkromatográfiás tisztítás eredményeként, amelyhez 2-20% etanol és kloroform gradienselegyét használjuk eluálószerként, a 35. vegyületet két xilo-izomer formájában különítjük el.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 46,0; 45,8 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,07 (d, Hl1); 5,54-5,48 (m, 1H) ppm. | 6,05 (d, | Hl1) ; |
33. példa | ||
0,35 g (0,57 mmol) 35. vegyület 5 ml | kloroformmal és | |
0,8 ml etanollal készült oldatához 0,22 ml | (1,7 mmol) | klór- |
-trimetil-szilánt csepegtetünk. 1 óra eltelte után további 1,0 ml szilánt adunk az elegyhez, 4 órával később az oldatot bepároljuk, így a nyers 36. vegyületet kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161 MHz) δ 36,7; 36,5 ppm JpH 540 Hz.
34. példa
0,28 g nyers 36. vegyület 3,5 ml metanollal készült • · • · • · ···»·· ·· · ··· ·· · · ·♦
- 82 oldatához 10 ml 33%-os vizes ammónia-oldatot adunk, az elegyet 20 órán át 20°C-on hagyjuk állni, majd 1,5 órán át 70°C-on melegítjük. Hűtés után az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist ioncserélőgyantán (Dowex-H+) tisztítjuk. A terméket fagyasztva szárítjuk, így a 37. vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
31P-NMR (D2O, 161 MHz) δ 31,7 ppm
A PH-PD kicserélődés következtében: δ 31,3 (t, JpD 83 Hz) 1H-NMR (D20, 400 MHz) δ 7,09 (d, JpH 555 Hz); 5,71 (d, 1H, J = 7,0Hz) ppm.
35. példa
21,5 g (0,044 mól) 5'-O-(trifenil-metil)-uridin 25 ml piridinnel készült oldatához 0°C-on 9,2 ml (0,046 mól) klór-dimetil-hexil-szilánt csepegtetünk. A képződött szuszpenziót 12 órán át keverjük, majd 58 órán át 20°C-on állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. A 38. vegyületet dietil-éter és kloroform elegyéből végzett kristályosítással tovább tisztítjuk.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ -0,15 (s, 3H); 0,00 (s, 3H); 5,25 (d, 1H, J = 8,1Hz); 5,84 (d, 1H, J = 3,7Hz); 7,75 (d, 1H, J = 8,2Hz) ppm.
36. példa
Piridínium-dikromát metilén-dikloriddal készült szusz• · • · ······ ·· ····· · « ··
- 83 penziójához forralás közben 6,3 ml (67 mmol) ecetsavanhidridet adunk. 10 perc eltelte után 14,0 g (22 mmol) 38. vegyület 40 ml metilén-dikloriddal készült oldatát csepegtetjük a most már fekete oldathoz 30 perc alatt. 1 óra eltelte után dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét adjuk a reakcióelegyhez, amelyet azután hűlni hagyunk. Az oldatot Hi-flo-n át szűrjük, bepároljuk, dietil-éterben felveszszük, és ismételten Hi-flo-n át szűrjük. A szűrletet nagy vákuumban bepárolva a 39. vegyületet kapjuk, amelyet nyers formában használunk a 37. példában.
1H-NMR (CDC13, 400 Mz) δ 4,12 (m, 1H); 4,43 (d, 8,0Hz); 5,27 (dd, 1H, J = 8,2Hz, 2,0Hz); 6,13 (d, 1H, J = 8,0Hz); 7,50 (d, 1H, J = 8,2Hz) ppm
37. példa
15,5 g (43,4 mmol) trifenil-foszfónium-bromid 115 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -60°C-on 27,0 ml (43,2 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. 1 óra eltelte után 12,4 g (19,8 mmol) 39. vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük -70°C-on a fenti elegyhez. 4 órán át a szuszpenziót -70°C-on tartjuk, majd lassan hagyjuk 20°C-ra melegedni. Ezután ismét -20°C-ra hűtjük, és 1,85 g ecetsavat adunk hozzá. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, a terméket etil-acetát és dietil-éter gradienselegyével eluáljuk.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,73 (d, 1H, J = 8,1Hz); 5,85 (d, • 9
- 84 1Η, J = 6,2Hz); 5,30 (t, 1H, J = 2,0Hz); 5,21 (dd, 1H, J = 2,2Hz, 8,1Hz); 5,10 (t, 1H, J = 2,0Hz) ppm
38. példa
0,33 g (2,4 mmol) B vegyülethez 80°C-on, argon atmoszférában 0,50 g (0,8 mmol) 40. vegyület és 32 mg (80 μιηοΐ) BCHPC 2 ml toluollal készült oldatát adjuk 15 perc alatt. 80 perc eltelte után 32 mg BCHPC-t, további 3 és 7 óra eltelte után ismét 32 mg BCHPC-t adunk a reakcióelegyhez. 4 órával később a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az első terméket-tartalmazó eluátum-frakciókban a 41. vegyület három izomer keverékeként van jelen.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 57,3; 55,8; 55,7 ppm H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5,90 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,78 (s, 1H) ppm.
A későbbi frakciók főként a termék egyik izomerjét tartalmazzák a B vegyület feleslegével együtt, amelynek nagyobb részét úgy távolítjuk el, hogy a keveréket etil-acetátban oldjuk, és az oldatot öt alkalommal vízzel mossuk. A terméket úgy különítjük el, hogy az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.
P-NMR (CDCI3, 161MHz) δ 56,2 ppm 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 5,78 (s, 1H) ppm
39. példa
0,22 g (1,6 mmol) B vegyülethez 1 ml toluolban 80°C-on, » » • ·♦···· « «· · «
- 85 argon atmoszférában 0,46 g (1,4 mmol) H vegyület és 55 mg (0,14 mmol) BCHPC 1,5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 2,5 óra eltelte után további BCHPC-t adunk az elegyhez, majd 2 órával később még további BCHPC-t adagolunk, és az elgyet 3 órán át 70°C-on tartjuk. A kapott elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A 42. vegyületet négy diasztereoizomer formájában kapjuk 0-5% etanol és etilacetát gradienselegyével eluálva.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 55,8; 55,4; 55,1; 54,7 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,10 (s, Hl); 6,13 (s, Hl); 6,42 (d, Hl, J = 4,1Hz); 6,44 (d, Hl, J = 4,3Hz) ppm
Elemanalízis:
számított: C: 53,39%; talált: C: 53,2%;
H: 6,19%
H: 6,3%;
P: 6,56%;
P: 6,1%.
40. példa
150 mg (0,31 mmol) 17. vegyület 2 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához 1 ml Dowex 50w x -2 (H+) ioncserélő gyantát adunk. Az elegyet 12 órán át 70°C-on melegítjük. Ezután a gyantát kiszűrjük, és tetrahidrofuránnal mossuk. A szürletet bepároljuk, majd három alkalommal toluolt desztillálunk le róla, így a 43. vegyületet izomerek keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 45,7; 45,6 ppm
41. példa
A nyers 43. vegyülethez 0,25 ml piridint és 0,17 ml ··« • · · » V « • « *w · · • 4··4 · « « · * μ ·« ecetsavanhidridet adunk. Az oldatot 41 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és szűrjük. A toluolt lepároljuk, így a 44. vegyületet négy izomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 67,2; 65,0 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,43 (s, Hl); 6,34 (s, Hl); 6,25 (s, Hl); 6,11 (s, Hl) ppm
42. példa
150 mg (0,31 mmol) 17. vegyület 1,2 ml ecetsawal készült oldatához 0,44 ml ecetsavanhidridet és 15 mg p-toluolszulfonsavat adunk. 50 óra eltelte után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, azután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és három alkalommal kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A terméket, a 45. vegyületet két a-anomer keverékeként kapjuk.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,14 (d, PH, J = 550 Hz); 6,28 (d, Hl); 6,25 (d, Hl); 1,50; 1,52; 1,54 [3 X s, (CH3)3C] ppm
43. példa
2,8 g (11,7 mmol) E vegyület 1 ml toluollal készült, gázmentesített oldatához argon alatt, 80°C-on 2,0 g (6,9 mmol) G vegyület és 0,2 g BCHPC 3 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. A reakcióelegyet 75-80°C-on tartjuk, és 2 óra illetve 3 óra elteltével továb87 • *» » · * · » · • 4 >* » · • ··«· « « ο · » » * <t bi BCHPC-t (2 x 0,1 g) adunk hozzá. 5 órával később a reakcióelegyet lehűtjük, és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk, így a 46. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 45,13; 45,09; 44,93; 44,90; 20,27; 20,25 ppm
Tömegspektrum C. I. (NH3) 536 (MH+), 553 (MNH4 +)
44. példa
2,00 g (4,05 mmol) WO 92/20823 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon előállított olyan (XXIII) általános képletű aldehid, amelyben R5a jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1-timinilcsoport, és R7 jelentése (terc-butil)-difenil-szilil-csoport, 18 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 20 perc alatt 0,55 g (4,1 mmol) izobutil-metil-foszfinát és 0,60 ml (4,1 mmol) DBU 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. 3 óra eltelte után még 0,06 g foszfinátot, 4 órával később még 0,30 ml DBU-t és 0,27 g foszfinátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet -18°C-on 60 órán át állni hagyjuk, majd
20°C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 2 órán át tartjuk, végül bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 7% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 47. vegyületet négy izomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 52,9; 52,5; 51,9; 51,4 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 6,20 (t, Hl1); 6,27 (t, Hl1); 6,32 • ·
- 88 (t, Hl1) ppm.
45. példa
0,79 g (1,26 mmol) 47. vegyület és 0,46 g (3,8 mmol)
4-(dimetil-amino)-piridin 25 ml metilén-diklorid:acetonitril = 1:4 térfogatarányú eleggyel készült oldatához 0°C-on 0,39 ml (2,5 mmol) p-tolil-klór-tiono-formiátot adunk 5 perc alatt. 0,5 óra eltelte után a reakcióelegyet 18 órán át -18°C-on tartjuk. Ezután 20°C-ra melegítjük, és további 0,27 ml formiátot adunk hozzá két részletben, 6 óra alatt. A reakcióelegyet ezt követően metilén-dikloriddal hígítjuk, szilikagélre bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, a 48. vegyületet négy izomer formájában kapjuk, eluálásához 0-10% etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 47,6; 47,4; 46,3; 45,6 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,28 (s, Ar-CH3) ppm
Elemanalízis a C^qH^i^OqPSSí·Η2Ο összegképlet alapján: számított: C: 60,28%; H: 6,70%; N: 3,52%; S: 4,02%; P: 3,89% talált: C: 60,95%; H: 6,9%; N: 3,8%; S: 3,6%; P: 3,8%.
46. példa
0,38 g (0,49 mmol) 48. vegyület és 0,30 ml (0,98 mmol) trisz(trimetil-szilil)-szilán 13 ml toluollal készült oldatát 100°C-ra melegítjük argon atmoszférában, és 21 mg azobisz(izobutironitril)t (AIBN) adunk hozzá 1,6 ml toluolban, 10 részletben, 5,5 óra alatt. A kapott elegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan
tisztítjuk, eluálószerként 0-5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 49. vegyületet két diasztereoizomer 1:1 arányú keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 52,4; 52,3 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,45 (d, PCH3, J = 13,5Hz); 1,46 (d, PCH3, J = 13,5Hz)
Elemanalízis a C32H45N20gPSi·H2O összegképlet alapján: számított: C: 60,93%; H: 7,46%; N: 4,44%; Si : 4,45%;
P: 4,91%;
talált: C: 60,8%; H: 7,6%; N: 4,6%; Si: 3,9%;
P: 4,4%.
47. példa
169 mg (0,275 mmol) 49. vegyület 1,2 ml metanollal készült oldatához 0,6 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 19 órán át 40°C-on melegítjük, és azután további 2 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot és 0,9 ml 1,5 mólos lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 20°C-on, majd az elegyet 20°C-on 48 órán át keverjük. Ezután trietil-ammónium Dowex W x 2-ioncserélő gyantát adunk a reakcióelegyhez. A gyantát vízzel és metanollal mossuk, és a mosófolyadékokat bepároljuk. A maradékot öt alkalommal dietil-éterrel eldolgozzuk, így az 50. vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk .
31P-NMR (d4-MeOH, 161MHz) δ 38,7 ppm 1H-NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 1,18 (d, PCH3); 6,00 (d, 1H) ppm Tömegspektrum (FAB+) 341 (MNa+) • ·
- 90 48. példa
0,75 g (1,49 mmol) 44. példában használt aldehid tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,32 g (1,79 mmol) J vegyületet, majd cseppenként 0,22 ml (1,5 mmol) DBU-t adunk. Hat óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket 0-8% metanol és kloroform gradienselegyével eluáljuk, az 51. vegyületet négy diasztereoizomer keverékeként kapj uk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 52,1; 51,4; 50,5; 48,1 ppm
Tömegspektrum (FAB+) 673 (MH+), 695 (MNa+)
49. példa
0,76 g (1,1 mmol) 48. vegyület és 0,16 ml ecetsavanhidrid 0,27 ml piridinnel készült oldatát 20 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. Az 52. vegyületet két izomer keverékeként kapj uk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 50,2; 46,6 pp, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3,20 (m, H31); 3,30 (m, H31)
Tömegspektrum (FAB+) 715 (MH+), 737 (MNa+)
50. példa
250 mg (0,51 mmol) 44. példában használt aldehid 0,01 ml piridinnel és 3 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,16 ml (0,6 mmol) K vegyületet csepegtetünk. 4 óra eltelte után 0,022 ml DBU-t adunk hozzá, és 4 órával később az
oldatot bepároljuk, a maradékról metanolt, majd toluolt desztillálunk le. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluáláshoz 5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk, így az 53. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 38,9; 38,7 ppm
A nem tiszta frakciókat tovább kromatografáljuk, ekkor a terméket négy izomer keverékeként különítjük el.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 38,9; 38,7; 38,1; 37,8 ppm
Tömegspektrum (FAB+) 689 (MH+), 711 (MNa+)
51. példa mg (0,49 mmol) etil-fenil-foszfinát 2 ml metiléndikloriddal készült oldatához 0,52 ml (1,95 mmol) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk. 0,25 óra eltelte után 0,195 g (0,39 mmol) 44. példában használt aldehid 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk hozzá. A képződött oldatot 10°C-on 50 órán át hagyjuk állni, majd bepároljuk. A maradékot száraz szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A terméket, az 54. vegyületet, amely izomerek keveréke, 1% etanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 38,2; 37,9 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,17 (t, Hl1); 6,11 (t, Hl1); 6,03 (t, Hl1) ppm.
52. példa
0,83 g (1,23 mmol) 8 vegyület 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70°C-on 0,85 ml (1,35 mmol) n-butil-lítiumot adunk 1 perc alatt. 10 perc eltelte után 0,25 g (1,23 mmol) L vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 1 perc alatt az elegyhez, amelyet azután 2 órán át -70°C-on tartunk. Ezt követően az elegyet lassan O°C-ra melegítjük, majd -55°C-ra visszahűtjük, ezután 10 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes elegyet metilén-dikloriddal három alkalommal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A termék, az 55. vegyület két elválasztható izomerből áll. Kevésbé poláris izomer:
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 39,7 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,50 (dd, 1H); 6,60 (dd, 1H) ppm Polárisabb izomer:
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 39,9 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,18 (ddd, 1H); 6,89 (ddd, 1H) ppm Tömegspektrum C. I. (NH3) 717 (MH+)
53. példa
0,515 g (1,29 mmol) N vegyület 0,2 ml toluollal készült oldatához 80°C-on, argon atmoszférában, 0,394 g (1,36 mmol) G vegyület és 52 mg (0,14 mmol) BCHPC 0,2 ml toluollal készült oldatát adjuk 10 perc alatt. A következő 9 óra alatt 50 mg BCHPC-t adunk az elegyhez kis részletekben. 5 óra eltelte után további 0,10 g G vegyületet is adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, a terméket, az 56. vegyületet, amely két izomer keveréke, etil-acetáttal eluáljuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) Ő 54,8; 54,5 ppm 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 5,81 (d, J = 3,5Hz, 1H); 5,65 (d,
J = 3,8Hz); 5,61 (d, J = 3,8Hz) ppm
54. példa
0,16 g (0,23 mmol) 56. vegyület 2 ml 1,2-dimetoxietánnal készült oldatát, amely 8 ml Dowex 50 w x 2-H+ ioncserélőgyantát tartalmaz, 15 órán át 80°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A proton-NMR a két izopropilidén-csoport és az izobutil-észter-csoport lehasadását mutatja. A maradékot 0,94 ml ecetsavanhidrid és 1,6 ml piridin 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatában oldjuk. 18 óra eltelte után az oldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az 57. vegyületet izomerek keverékeként kapj uk.
31P-NMR (CDCI3, 161MHz) δ 84,0; 83,5; 83,1 ppm
55. példa
0,107 g (0,47 mmol) 0 vegyület és 24 mg (0,062 mmol) BCHPC 0,75 ml toluollal készült oldatát 12 perc alatt 0,24 g (0,62 mmol) 18. vegyület 0,5 ml toluollal készült oldatához csepegtetjük argon atmoszférában, 80°C-on. Az elegyet 6 órán át melegítjük, ez alatt 4 x 10 mg BCHPC-t adunk hozzá. A kapott elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, az 58. vegyületet • · · ·
- 94 0-5% etanol és etil-acetát gradiens elegyével eluálva két izomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161 MHz) δ 58,4; 54,4 ppm ^-H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5,86 (t, 1H) ; 5,75 (d) ; 5,71 (d) ppm
56. példa
117 mg (0,19 mmol) 58. vegyület 1,2 ml trifluor-ecetsawal, 0,3 ml vízzel és 1,9 ml metilén-dikloriddal készült oldatát 20°C-on 5 órán át keverjük, majd bepároljuk, és három alkalommal toluolt desztillálunk le a maradékról.
Ezután 0,2 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz 0,11 ml ecetsavanhidridet adunk. 24 óra eltelte után még 0,04 ml ecetsavanhidridet adunk az elegyhez. További 60 óra elteltével azután toluollal együtt bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az 59. vegyületet nyolc izomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHZ) δ 55,2; 54,4; 53,9; 53,2; 53,1;
53,0; 52,9; 52,8 ppm
Tömegspektrum C. I. (NH3) 717 (MNH4 +)
57. példa
110 mg (0,31 mmol) 4. vegyület 0,5 ml toluollal készült oldatához 80°C-on, argon atmoszférában 58 mg (0,31 mmol) Q vegyület és 12 mg (0,03 mmol) BCHPC 0,5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 13 órán át melegítjük, miközben további BCHPC-t adunk hozzá. Ezt követően bepárol95
juk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, a 60. vegyületet, amely két izomer keveréke, 5% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 57,7; 56,9 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5,79 (d, 1H); 5,91 (m, 1H) ppm Elemanalízis:
számított: C: 53,31%; H: 8,03%; P: 5,49%;
talált: C: 52,9%; H: 7,8%; P: 5,2%.
Tömegspektrum C. I. 565 (MH+)
58. példa
6,03 g (11,0 mmol) 11. vegyület 5 ml toluollal készült oldatához 75°C-on, argon atmoszférában 2,05 g (11,0 mmol) P vegyület és 0,31 g (0,8 mmol) BCHPC 6,5 ml toluollal készült oldatát adjuk 1,5 óra alatt. A következő két óra alatt, 30 perces időközönként, további 5 x 30 mg BCHPC-t adunk az elegyhez. Ezt követően az elegyet lehűtjük, szilikagélre adszorbeáljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket metanol (0-100%) és etil-acetát gradienselegyével eluáljuk. A termék, a 61. vegyület két izomerjét kromatográfiásan elválasztjuk.
Kevésbé poláris izomer:
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 61,9 ppm
Polárisabb izomer:
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 62,2; 61,9 (2:1) ppm
Elemanalízis:
számított: C: 62,27%; Η: 7,84%; P: 4,23%;
talált:
C: 62,0%;
H: 8,1%;
P: 4,0%.
- 96 Tömegspektrum C. I. (NH3) 733 (MH+)
59. példa
1,0 g (1,4 mmol) 61. vegyület 3 ml metilén-dikloriddal és 1,1 ml piridinnel készült oldatához 0,64 ml ecetsavanhidridet és 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A 62. vegyületet két izomer keverékeként kapj uk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 55,3; 55,8 ppm Elemanalízis: | |||
számított: C: | 61,28%; H: 7,71% | P: 3,95%; | Si: 3,57%; |
talált: C: | 61,3%; H: 7,6%; | P: 3,6%; | Si: 3,5%. |
Tömegspektrum | C. I. (NH3) 775 (80%, | mnh4 +) | |
60. példa | |||
14,6 g | (15,3 mmol) nyers 62. | vegyület 30 | ml tetrahid |
rofuránnal, 1 ml vízzel és 1 ml piridinnel készült oldatához 5,3 g (16,8 mmol) tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-trihidrát 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 1,5 óra alatt. A reakcióelegyet 18 órán át 10°C-on, majd 5 órán át 20°C-on tartjuk, ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékról toluolt desztillálunk le, így 63. vegyületet tartalmazó maradékot kapunk.
61. példa
A 60. példában kapott maradékot 3 ml piridinben és 25 • · · ·* · • · ·
- 97 ml metilén-dikloridban oldjuk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 3 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az oldatot 20°C-on 18 órán át hagyjuk állni, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 64. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 54,6; 54,2 ppm
62. példa
2,45 g (3,34 mmol) 61. vegyület 8 ml tetrahidrofuránnal, 1 ml vízzel és 1 ml piridinnel készült oldatához 1,05 g (3,34 mmol) tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-trihidrát 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 1 óra alatt. 3,5 óra eltelte után további 1,05 g fluoridot adunk részletekben az elegyhez, szilárd formában. A reakcióelegyet 20°C-on 40 órán át hagyjuk állni, azután bepároljuk, és a maradékról toluolt desztillálunk le. Az anyag egy részét szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, így a 65. vegyületet kapjuk, és a fennmaradó részt a következő példában használjuk fel.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5,82 (d, 1H); 5,76 (d, 1H); 1,56 (s, CH3); 1,50 (s, CH3); 1,36 (s, CH3); 1,31 (s, CH3) ppm
63. példa
255 mg (0,35 mmol) nyers 65. vegyület 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készült, gyorsan kevert oldatához 0°C-on 31 mg (0,77 mmol) nátrium-hidridet adunk részletekben, 10 ·· ·· · · • · ·«·« • · ·
- 98 perc alatt. Az elegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni, majd 10 perc eltelte után 0°C-ra hűtjük, és 0,091 ml (0,77 mmol) benzil-bromidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 20°C-ra melegítjük, és 4 óra eltelte után további 14 mg nátrium-hidridet adunk hozzá. 22 órával később 0,013 ml benzil-bromidot, 2 óra elteltével pedig vizes ammónium-klórid-oldatot adunk az elegyhez. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát gradienselegyét használjuk. Ily módon a 66. vegyületet kapjuk két izomer keverékeként.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,38-7,22 (m, 10H); 5,82 (d, 1H); 5,69 és 5,66 (2 x d, 1H) ppm.
64. példa
1,5 g (3,34 mmol) 65. vegyület 5 ml piridinnel és 3 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 3,0 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 órán át 20°C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékról toluolt desztillálunk le. A maradékot dietil-éterben oldjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-5% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A 67. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 54,8; 54,4 ppm 3H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,15 és 2,08 (2 x s, Ac) ppm Elemanalízis:
számított: C: 53,97%; H: 7,49%; P: 5,35%;
talált: C: 54,3%; H: 7,8%; P: 5,1%.
65. példa mg (0,1 mmol) (3:20 izomerarányú) 61. vegyület 0,5 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 0,5 ml trifluor-ecetsav 0,5 ml vízzel készült oldatát adjuk. 1,5 óra eltelte után az oldatot bepároljuk, és három alkalommal toluollal együtt desztilláljuk. A maradékhoz 0,39 ml piridint és 0,18 ml ecetsavanhidridet adunk. 20 óra eltelte után az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A 68. vegyületet három izomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 53,8; 53,5; 53,3 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,33; 1,51 [2 x s, C(CH3)2] ppm
66. példa
0,50 g (0,86 mmol) 67. vegyület 1,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 5 ml trifluor-ecetsav 1 ml vízzel készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 4 órán át keverjük, majd bepároljuk, toluollal együtt desztilláljuk, és a maradékot Dowex 50 W x 2-H+ ioncserélő gyantán kromatografáljuk, eluálószerként vizet használunk, így a 69. vegyületet izomerek keverékeként kapjuk.
31P-NMR (D2O, 161MHz) δ 63,2; 63,0; 62,8; 62,7; 62,6; 62,5;
62,3 ppm
100
67. példa
A 69. vegyület 1 ml metilén-dikloriddal és 1,1 ml piridinnel készült oldatához -10°C-on 0,5 ml ecetsavanhidridet és 6,5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 60 órán át 10°C-on, 18 órán át 20°C-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-5% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A 70. vegyületet nyolc izomer keverékeként kapj uk.
31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 54,6; 54,5; 54,4; 54,0; 53,9;
53,3; 53,1; 53,0 ppm
Tömegspektrum C. I. (NH3) 684 (MNH4 +)
68. példa
0,81 g (1,11 mmol) 61. vegyület 3 ml száraz metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,13 ml piridint és 0,20 ml (1,33 mmol) 1-naftoil-kloridot csepegtetünk. Végül 8 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 0,1 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adunk hozzá cseppenként. 22 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, a 71. vegyületet, amely két izomer keveréke, etil-acetáttal eluáljuk.
31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 54,5; 54,0 ppm
69. példa
0,70 g (0,79 mmol) 71. vegyület 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 1,0 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-oldatot csepegte101 tünk. Az oldatot hagyjuk 20°C-ra melegedni, és két óra eltelte után további 0,5 ml tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-oldatot adunk hozzá. 4 órával később a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot száraz szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert, majd etil-acetátot használunk. A 72. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5,90 (m, 1H); 5,78 és 5,75 (2 x d, 1H); 5,04 (t, 1H) ppm.
70. példa
0,33 g (0,51 mmol) 72. vegyület 0,24 ml piridinnel készült oldatához 0,23 ml ecetsavanhidridet és 6 mg 4-(dimetil-amino)-piridint audnk. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A 73. vegyületet, amely két izomer keveréke, etil-acetáttal eluáljuk.
31P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 53,6; 54,0 ppm.
71. példa
115 mg (0,177 mmol) 27. vegyület 5 ml tetrahidrofurán: ecet sav: víz = 4:1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát 6 órán át 60°C-on melegítjük, majd lehűtjük, és bepároljuk. A maradékról toluolt desztillálunk le három alkalommal.
A terméket, a 74. vegyületet a következő példában közvetlenül felhasználjuk.
31P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 53,4 ppm.
• · ·« ·· ·
- 102
72. példa
124 mg (0,21 mmol) 74. vegyület 6 ml metanollal és 0,16 ml (1,1 mmol) DBU-val készült oldatát 20°C-on 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot Dowex 50W x 2 -H+ ioncserélő gyantán kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket vízzel eluáljuk, és fagyasztva-szárítás után a 75. vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.
31p-NMR (D2O, 161MHz) δ 33,3 ppm 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,08 (d, PH, JpH 550 Hz) ppm.
73. példa
160 mg (0,246 mmol) 27. vegyület 3 ml metanollal és 6 ml 33%-os vizes ammóniával készült oldatát 3 napon át 20°Con keverjük, majd bepároljuk. A maradékot Dowex - 50W x 2H+ ioncserélőgyantán tisztítjuk. Fagyasztva-szárítás után a 76. vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.
31P-NMR (D2O, 161MHz) δ 53,7 ppm •H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 1,35 (s, 3H) ; 1,40 (s, 3H) ppm.
74. példa
260 mg (1,0 mmol) V vegyületet 2 ml száraz toluolban oldunk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. Olajos gumiszerű anyagot kapunk. Ehhez a termékhez argon alatt, 90°C-on 285 mg (1,0 mmol) G vegyület, 40 mg (0,1 mmol) bisz(ciklohexil)-perdikarbonát és 0,4 ml toluol elegyét adjuk 20 perc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig 80°C-on melegítjük. Ezután néhány milligramm bisz(ciklohexil)-per····«· · ♦
- 103 dikarbonátot adunk hozzá, és a melegítést még 30 percig folytatjuk. Ezt az eljárást három alkalommal ismételjük addig, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szignifikáns termékképződést mutat. A reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot, majd 1-15% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. További tisztítás szilikagél oszlopon, kromatográfiásan történik, az eluáláshoz 2-8% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 77. vegyületet színtetlen olaj alakjában kapjuk.
1H-NMR (CDC13) δ 8,10 (2H, m, Ph-H); 7,70 (m, Ph-H); 7,42 (2H, m, Ph-H); 5,84 (1H, t, C-l); 5,78 (1H, d, C-l*) ppm 31P-NMR (CDCI3) δ 61,7 és 61,4 ppm.
75. példa mg 77. vegyületet 2,0 ml metilén-diklorid és 0,3 ml víz között megosztunk, és 1,2 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át hagyjuk állni, amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését mutatja. A reakcióelegyhez 2 ml toluolt adunk, majd az oldószereket lepároljuk. A maradékról 3 x 2 ml toluolt desztillálunk le, és azután nagy vákuumban szárítjuk, így a 78. vegyületet kapjuk.
31P-NMR (CDCI3, d4-MeOH) δ 59,74; 59,60; 58,82; 58,66.
76. példa mg 78. vegyületet 1 ml ecetsavban és 1 ml piridinben oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át hagyjuk • · · • · • ·♦»
- 104 állni. Az oldószereket lepároljuk, majd a maradékról 3 x 2 ml toluolt desztillálunk le. Nagy vákuumban történő szárítás után a nyers terméket kapjuk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így a 79. vegyületet kapjuk.
31P-NMR (CDC13) δ 54,40; 54,22; 53,92; 53,56; 53,27; 53,10;
52,95.
77. példa
316 mg (0,64 mmol) 44. példában használt aldehid és 200 mg (0,95 mmol) etil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfinát 15 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 95 μΐ (0,64 mmol) DBU-t adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot egy rövid szilikagél oszlopon metilén-diklorid és etanol 3:1 térfogatarányú elegyével átengedjük, majd ismét bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 30:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 80. vegyületet fehér szilárd anyagként, négy diasztereoizomer keveréke formájában különítjük el.
31P-NMR (CDC13, 162MHz) δ 42,1; 40,9; 40,0 és 39,7 ppm.
78. példa
300 mg (0,42 mmol) 80. vegyület és 51 mg (0,42 mmol) dimetil-amino-piridin 10 ml száraz metilén-dikloriddal készült kevert oldatához argon atmoszférában 78 μΐ (0,56 mmol) trietil-amint adunk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, és 86 »·
- 105 μΐ (0,56 mmol) p-tolil-klór-tiono-formiátot csepegtetünk hozzá 2 perc alatt. A képződött oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd további 58 μΐ (0,42 mmol) trietil-amint és 65 μΐ (0,42 mmol) p-tolil-klór-tionoformiátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk, és a terméket szilikagél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a 81. vegyületet kapjuk.
31P-NMR 'H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 37,4 és 35,7 ppm.
79. vegyület
A 44. példában használt aldehidet és a D vegyületet DBU jelenlétében reagáltatjuk a 77. példa szerinti eljárást követve, de a keverést szobahőmérsékleten 2,5 órán át végezzük. Ezután 1,1 ekvivalens ecetsavat adunk az elegyhez, és vákuumban bepároljuk. A tisztítást ismételt gyors kromatográfiás eljárással végezzük, először etil-acetát és etanol 25:1 térfogatarányú elegyével, majd kloroform és etanol 30:1 térfogatarányú elegyével eluálunk. így a 82. vegyületet fehér szilárd anyagként, 4 diasztereoizomer keveréke formájában izoláljuk.
Elemanalízis a C34H^9N20qPSíΗ2Ο összegképlet alapján: számított: C: 59,1%; H: 7,45%; N: 4,05%;
talált: C: 59,4%; H: 7,2%; N: 4,1%.
31P-NMR -'H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 49,0; 48,4; 48,2 és 48,0 ppm.
106 ·· ·
• 9999
80. példa
5,51 g (26,2 mmol) etil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfinát 170 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához argon alatt, -78°C-on 34,6 ml 0,75 mólos toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot csepegtetünk 5 perc alatt. A kapott oldatot -78°C-on 1 órán át keverjük. Ezután 5,0 g (8,25 mmol) X vegyület 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt. A keverést -78°C-on még egy órán át folytatjuk, majd az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. 50 ml telített vizes ammónium-klórid hozzáadása után az elegyet 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2 x 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 30:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így a 83. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.
81. példa
2,4 g (3,5 mmol) 83. vegyület 25 ml, 1% etanolt tartalmazó kloroformmal készült, kevert oldatához 4,44 ml (35 mmol) trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk 2 perc alatt, szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet -20°C-on 60 órán át hagyjuk állni, majd további 2,22 ml (17,5 mmol) trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá 200 ml etanollal együtt, és a képződött oldatot szobahőmérsékleten 7 órán át ·· · »· ·»
- 107 keverjük, majd bepároljuk. A maradékról 50 ml kloroformot desztillálunk le, így fehér szilárd anyag marad vissza, amelyet szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluálószerként kloroform és etanol 13:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 84. vegyületet fehér szilárd anyag formájában, két diasztereoizomer keverékeként különítjük el.
Elemanalízis a C2gH39N20gPSi0,5H2O összegképlet alapján: számított: C: 60,1%; H: 6,95%; N: 4,85%;
talált: C: 59,95%; H: 7,25%; N: 4,65%.
31P-NMR l-H szétcsatolva (CDC13, 162MHz) δ 34,5 és 34,3 ppm.
. példa
1,2 g (2,1 mmol) 84. vegyület 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához, amely 3,2 ml acetont tartalmaz, 738 μΐ (2,48 mmol) titán(IV)-izopropoxidot adunk. 15 perc eltelte után az elegyet bepároljuk, és rövid szilikagél oszlopon átengedjük, eluálószerként 500 ml etil-acetát: etanol = 4:1 térfogatarányű elegyet használunk. A 85. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként különítjük el. 31P-NMR ^-H szétcsatolva (CDCl3, 162MHz) δ 55,0 és 54,7 ppm Elemanalízis a C32H45N2O7PSi·2H2O összegképlet alapján: számított: C: 57,8%; H: 7,4%; N: 4,2%;
talált: C: 57,7%; H: 7,05%; N: 4,05%.
83. példa
1,02 g (1,62 mmol) 85. vegyület és 92 μΐ (16,1 mmol) ecetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,63 ml •4
- 108 1,0 mólos tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepároljuk, és 50 ml kloroformot desztillálunk le róla. A tisztítást szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással végezzük, eluálószerként kloroform és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így a 86. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként különítjük el.
Elemanalízis a Ci6H27N2°7p‘5/3H2° összegképlet alapján: számított: C: 45,7%; H: 7,25%; N: 6,6%;
talált: C: 45,55%; H: 6,85%;: N: 6,4% 31P-NMR 1H szétcsatolva (CDC13, 162MHz) δ 56,7; 56,5 ppm.
84. példa
550 mg (1,41 mmol) 86. vegyület 10 ml piridinnel készült oldatához 958 mg (2,83 mmol) dimetoxi-tritil-kloridot adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 100:5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 87. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként különítjük el.
3lp-NMR szétcsatolva (CDCl-j, 162MHz) δ 54,9; 54,7 ppm.
85. példa
0,85 mg (1,22 mmol) 87. vegyület 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához 1,5 ml 4,4 normál metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és gyors kromatog109 ·· · « · ·
- - ··- 1 • ···· · · * ►
·· ·· ráfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 100:20:1-től 100:35:1 térfogatarányig változó összetételű elegyét használjuk. A 88. vegyületet fehér por formájában kapjuk.
31P-NMR -*·Η szétcsatolva (CD3OD, 162MHz) δ 23,7 ppm.
86. példa mg (1 mmol) 1,2,4-triazol 2 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0°C-on, argon alatt 300 μΐ (4 mmol) trietil-amint, majd 18 μΐ (0,2 mmol) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk 2 perc alatt. A kapott oldathoz 75 mg (0,11 mmol) 87. vegyület 0,5 ml piridinnel készült oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 300 μΐ (4 mmol) trietil-amint és 18 μΐ (0,2 mmol) foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá. Ezután 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd bepároljuk, a maradékot 10 ml kloroformban oldjuk, és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist 10 ml kloroformmal visszaextraháljuk, és az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, azután szűrjük, és bepároljuk, így a 89. vegyületet kapjuk 2 diasztereoizomer keverékeként.
31P-NMR l-H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 55,2; 55,0 ppm.
87. példa mg 89. vegyületet 5 ml tömény ammónia-oldatban oldunk. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, bepároljuk, majd a maradékról toluolt desztillálunk
110 • ·· • · · » · • · ··. ;
• ···· · .· ·.
le, és szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietilamin 100:12:1-től 100:20:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk. A 90. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR 1H szétcsatolva (CDCl3, 162MHz) δ 55,1; 55,0 ppm.
88. példa
A 91. vegyületet a 90. vegyületből a 85. példa szerinti eljárással állítjuk elő. A terméket szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 100:67:1 térfogatarányú elegyét használjuk, és a 91. vegyületet trietil-amin-só formájában különítjük el.
31P-NMR szétcsatolva (CDCl3, 162MHz) δ 23,7 ppm.
89. példa mg (0,25 mmol) N-benzoil-adenin 1 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához 123 μΐ (0,50 mmol) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A szuszpenziót 75°C-on 0,75 órán át melegítjük, majd a képződött oldatot
20°C-ra hűtjük. A fenti oldathoz 76 mg (0,11 mmol) 70. vegyület 1,3 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk, majd 57 μΐ (0,29 mmol) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot csepegtetünk. Az elegyet 20°C-on 0,25 órán át keverjük, majd 8 órán át 45-50°C-on melegítjük. Az oldatot hagyjuk hűlni, és 0,5 ml piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan
111
tisztítjuk, eluálószerként etanol és kloroform gradienselegyét használjuk. A 92. vegyületet, amely fehér szilárd anyag, diasztereoizomerek keverékeként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 162MHz) δ 52,9; 53,1 ppm m/z (FAB+, tioglicerin) 1025 (MH+).
90. példa mg (11 μΐ) 92. példa szerinti vegyület 4 ml metanollal készült oldatához 50 μΐ DBU-t adunk, ekkor rögtön csapadék válik ki. A reakcióelegyet 20 órán át 20°C-on hagyjuk állni, majd bepároljuk, és a maradékot savas formában levő szulfonsav-ioncserélőgyantán kromatografáljuk, eluálószerként vizet, majd 5%-os vizes ammónia-oldatot használunk. A terméket összegyűjtjük, és ammónium-ioncserélőgyantán kromatográfiásan tovább tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A megfelelő frakciók bepárlása után a 93. vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.
31P-NMR (CDCI3, 162MHz) δ 42,9 ppm m/z (FAB+, tioglicerin) 593 (MH+-NH3).
91. példa
0,33 g (2,6 mmol) timin 4 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához 1,3 ml (5,3 mmol) bisz(trimetil-szilil)acetamidot adunk. A szuszpenziót 45 percig 65°C-on melegítjük, és azután a kapott oldatot 20°C-ra hűtjük. 0,8 g (1,2 mmol) 70. vegyület 6 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, majd cseppenként 0,64 ml (3,3 mmol) trimetil-szi• ·
- 112 lil-trifluor-metánszulfonatot adunk hozzá. Az elegyet 15 percig 20°C-on keverjük, majd 2,5 órán át 65°C-on melegítjük. Lehűtés után 10 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá lassan. A kapott elegyet kloroformmal három alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol gradienselegyét használjuk. A 94. vegyületet, amely fehér szilárd anyag, diasztereoizomerek keverékeként kapjuk. 31P-NMR szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 54,0; 54,2 ppm m/z (FAB+, tioglicerin) 799 (MH+).
92. példa
200 mg (0,25 mmol) 94. vegyület 7 ml metanollal készült oldatához 50 μΐ DBU-t adunk. Az elegyet 15 órán át 20°C-on tartjuk, majd további 200 μΐ DBU-t adunk hozá. Négy órával később a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szulfonsav ioncserélőgyantán kromatografáljuk, eluálószerként vizet használunk. A 95. vegyületet liofilizálás után fehér szilárd anyagként kapjuk.
31P-NMR szétcsatolva (CDCl3, 162MHz) δ 55,2 ppm m/z (FAB+, tioglicerin) 575 (MH+) 597 (MNa+).
93. példa
202 mg (0,264 mmol) 28. vegyület 6 ml ecetsav:víz:tetrahidrof urán = 1:1:4 térfogatarányú eleggyel készült oldatát 6 órán át 55-60°C-on tartjuk, majd bepároljuk, így nyers 29.
113 bepároljuk
20°C-on 3 vegyületet kapunk. Ez utóbbiból 0,18 g-ot 7 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 0,19 ml (1,32 mmol) DBU-t adunk. 1,75 óra eltelte után az oldószert lepároljuk. A maradékot Dowex 50W X -2H+ ioncserélőgyantából készült oszlopon engedjük át, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és A maradékot vizes ammónia-oldatban oldjuk, és napon át állni hagyjuk, majd bepároljuk, és a maradékot ioncserélőgyantán kromatográfiásan tisztítjuk, először H+ formában levő oszlopot, majd ammónium-ioncserélőgyantát használunk. A 96. vegyületet fagyasztva-szárítás után fehér szilárd anyagként kapjuk.
31P-NMR (D2O, 161MHz) δ 26,1 ppm.
94. példa
780 mg (1,12 mmol) 87. vegyület 5 ml száraz metilén-dikloriddal készült oldatához 1,5 ml (5,65 mmol) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 5°C-on 60 órán át állni hagyjuk, végül szobahőmérsékleten további 18 órán át keverjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 200:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így sűrű olajat kapunk. Ezt metilén-dikloridban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, ily módon a 97. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként különítjük el. 31P-NMR 1H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 54,1; 54,0 ppm.
• · · a · ·
114
95. példa
196 mg (2,84 mmol) 1,2,4-triazol 4 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0°C-on, argon alatt 1,25 ml (9 mmol) trietil-amint, majd 66 μΐ (0,71 mmol) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk 1 perc alatt. A képződött oldatot 0-5°C-on 5 percig keverjük. Ehhez az oldathoz 217 mg (0,284 mmol) 97. vegyület 2+2 ml vízmentes piridinnel készült oldatát csepegtetjük 2 perc alatt. Az így kapott oldatot 0-5°C-on 10 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A kapott oldatot bepároljuk, 30 ml metilén-dikloridban oldjuk, és azután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal visszaextraháljuk, és az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 98. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.
31P-NMR -’-H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 54,2; 53,8 ppm.
96. példa
A 99. vegyületet a 98. vegyületből a 87. példa szerinti eljárással állítjuk elő. A terméket szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként metilén-diklorid, etanol és trietil-amin 200:13:1-től 200:20:1 térfogatarányig változó összetételű gradienselegyét használjuk. A 99. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapj uk.
31P-NMR 4H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 54,3; 54,1 ppm.
• ·
- 115 97. példa
470 mg (0,61 mmol) 99. vegyület 10 ml metanollal készült, és 0,46 ml DBU-t tartalmazó oldatát 3 órán át 60°C-on melegítjük. Ezután bepároljuk, a maradékot víz és trietil-amin 200:1 térfogatarányú elegyében feloldjuk, és egy előzőleg trietil-aminnal telített Dowex 50W x 2 oszlopon átengedjük. Víz és trietil-amin 200:1 térfogatarányú elegyével eluálva a 91. vegyületet trietil-amin-só formájában különítjük el.
98. példa
420 mg (0,59 mmol) 91. vegyület 10 ml metanollal készült, és 0,17 ml (1,22 mmol) trietil-amint tartalmazó oldatához 0,43 ml (2,97 mmol) N-metil-pirrolidon-dimetil-étert adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd további 0,20 ml (1,38 mmol) étert adunk hozzá, és még három órán át keverjük. Ezután bepároljuk, és szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 200:60:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 100. vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.
31P-NMR l-H szétcsatolva (CD3OD, 162MHz) δ 23,7 ppm.
99. példa
0,78 g (1,37 mmol) 84. vegyület 2,7 ml etanollal, 1,4 ml vízzel és 2,7 ml trietil-aminnal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymást követően 1 x 10 ml 0,05 * ·
- 116 mólos sósavval és 1 x 10 ml vízzel mossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így a 101. vegyületet színtelen viszkózus olaj alakjában kapjuk. 31P-NMR (CDC13, 162MHz) δ 35,47 ppm.
100. példa
230 mg (424 μπιοί) 101. vegyület és 0,6 mg (5 μπιοί) 2,6-dimetil-4-amino-piridin 4,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 109 mg (530 μπιοί) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk.
A párlási maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként 95% etil-acetátot és 5% metanolt tartalmazó elegyet használunk. A 102. vegyületet viszkózus áttetsző színtelen olajként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 162MHz) δ 37,32; 37,08 ppm.
101. példa
220 mg (405 μπιοί) 101. vegyület és 35 μΐ (506 μπιοί) 2-ciano-etanol 4,1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 104 mg (506 μπιοί) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A 103. vegyületet viszkózus, áttetsző, színtelen olajként kapjuk.
31P-NMR (CDCI3, 162MHz) δ 37,79; 37,54 ppm.
102. példa
380 mg (553 μτηο1 83. vegyület és 145 μΐ (968 μπιοί) • · ··«*· · · · • · · · · · · · ·
- 117 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) 11 ml acetonitrillel készült oldatához 0°C-on 173 μΐ benzil-klór-metil-étert csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a vizes réteget 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így nyers terméket kapunk. Ezt szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 98% metilén-dikloridot és 2% metanolt tartalmazó elegyet használunk. A 104. vegyületet viszkózus, áttetsző színtelen olajként kapjuk.
103. példa
A 104. vegyület 10% etanolt tartalmazó kloroformmal készült oldatához argon alatt 0°C-on 613 μΐ (4,83 mmol) trimetil-klór-szilánt csepegtetünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, a vizes réteget 1 x 20 ml, 2 x 10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluálószerként 95% metilén-dikloridot és 5% metanolt tartalmazó elegyet használunk. A 105. vegyületet viszkózus, áttetsző színtelen olajként kapjuk.
104. példa
0,29 g (420 μπιοί) 105. vegyület 1,7 ml etanollal, 0,8
118 ml vízzel és 1,7 ml trietil-aminnal készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, a reakcióelegyet 2 x 20 ml hideg 0,05 mólos sósavval, majd 2 x 20 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a 106. vegyületet viszkózus, áttetsző színtelen olajként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 162MHz) δ 35,62 ppm.
105. példa
270 mg (407 μπιοί) 106. vegyület, 0,6 mg (5 μπιοί) 2,6-dimetil-4-amino-piridin és 21 μΐ (509 μπιοί) metanol 4,1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 105 mg (509 μπιοί) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként 95% etil-acetátot és 5% metanolt tartalmazó elegyet használunk. A 107. vegyületet viszkózus áttetsző színtelen olajként kapjuk.
31P-NMR (CDC13, 162MHz) δ 37,37; 37,08 ppm.
119
Claims (41)
1. (I) általános képletű vegyület vagy sói, a képletben
R° jelentése hidrogénatom vagy R7O-val együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, R3a csoport vagy egy (II) általános képletű csoport,
R3a jelentése R3]-, vagy egy Q védőcsoport,
R3^ jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, 2-20 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-15 szénatomos arilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyürűs csoport, amely a heterogyűrű egy szénatomjával kapcsolódik a képletben feltüntetett foszforatomhoz,
R2 jelentése R2a vagy -OR35 általános képletű csoport vagy R3-tel együtt egy -0- oxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése -OR35 általános képletű csoport, amikor R3 jelentése (II) általános képletű csoport,
R2a jelentése 1-20 szénatomos alifás csoport, 3-10 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport, 7-16 szénatomos aralifás csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyürűs csoport, amely a heterogyürűs csoport egy szénatomjával kapcsolódik a képletben feltüntetett foszforatomhoz,
R3 jelentése R3a vagy Z,
R3a jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,
I
- 120 R16, -OR16, OCOR16, -OSO2R16 általános képletű csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R17,
R5 jelentése R5a vagy Z vagy R2-vel együtt egy -O- oxicsoport,
R5a jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R18, -OR18, -OCOR18, -OSO2R18 általános képletű csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R6-tal együtt 1-15 szénatomos hidro-karbilidén-dioxi-csoport;
R6 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR19, -OCOR19, -0SO2R19 általános képletű csoport vagy B1, vagy R5-tel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 jelentése nem B1, amikor R1 jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése B2,
R7 jelentése hidrogénatom vagy R7a,
R7a jelentése R26, -COR26, -SO2R26 általános képletű csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,
R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R21, -OR21, -OCOR21, -OSO2R21 általános képletű csoport vagy R18-zel együtt vegyértékkötés,
R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R22,
R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R23, -OR23, -OCOR23 vagy -OSO2R23 általános képletű • · · · « ·
121 csoport vagy R8-cal együtt vegyértékkötés, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R24, jelentése hidrogénatom vagy R12a, vagy R120- R13-mal egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoportot képez, jelentése R25, -COR25, -SO2R25 általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport , jelentése R13a vagy Z, jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R26, -OR26, -OCOR26, -OSO2R26 általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R14-gyel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport vagy R12O-val egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR27, -OCOR27, -OSO2R27 általános képletű csoport vagy B2, vagy R13mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R14 jelentése nem B2, amikor R6 jelentése B1, jelentése hidrogénatom vagy R15a, jelentése 1-10 szénatomos alifás csoport, 3-8 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport vagy 7-16 szénatomos aralifás csoport, >17 >20 , R21, R22, R23, R24, R25, R26 és R27 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alifás csoport, 3-10 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport vagy 7-30 szénatomos aralifás * ·
- 122 csoport,
B1 és Β2 jelentése egymástól függetlenül egyvegyértékű nukleozid bázis csoport, és
Z jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben az alifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen alkilvagy alkenilcsoportok, a cikloalifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen cikloalkilcsoportok, az aromás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoportok, és az aralifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen aralkilcsoportok.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben az alkilcsoportok 1-8 szénatomos alkilcsoportok, az alkenilcsoportok 2-4 szénatomos alkenilcsoportok, a cikloalkilcsoportok 5-8 szénatomos ciklalkilcsoportok, az árucsoportok 6-10 szénatomos arilcsoportok, a 7-16 szénatomos aralkilcsoportok 7-9 szénatomos aralkilcsoportok, és a 7-30 szénatomos aralkilcsoportok 7-20 szénatomos aralkilcsoportok, amelyek bármelyike helyettesített vagy helyettesítetlen .
4. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben a csoportok helyettesítetlenek vagy halogénatommal hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-, tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi- vagy abban az esetben, amikor Kijelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, foszfonsav-észter• · • · «···«· * * • · · · · · « · ·
- 123 -csoporttal helyettesítettek.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R1 jelentése Q, Q jelentése 1-20 szénatomos hidrokarbilcsoport, amely azon a szénatomján, amelylyel a képletben feltüntetett foszforatomhoz kapcsolódik, legalább egy hidroxilcsoporttal, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, di(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoporttal vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoporttal helyettesített.
6. Az 5. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Q jelentése (III) vagy (IIIA) általános képletű csoport, a képletben R28 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-11 szénatomos aralkilcsoport, R29 és R3^ jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoport, R31 és R32 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy R31 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport és R32 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, és R33 jelentése hidrogénatom, di(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport.
7. A 6. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R28 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R29 és R30 mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R31 és R32 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R33 jelentése hidrogénatom vagy (elágazóláncú 2-10 szénatomos alkil)-di(1-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport.
• *··· *
124
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben, ahol tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport van jelen, ez a csoport tri(1-6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-di(6-8 szénatomos aril)-szilil- vagy (elágazóláncú 2-10 szénatomos alkil)-di(1-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben, amikor 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport van jelen, ez a csoport (IV) vagy (IVA) általános képletű csoport, ahol R34, R35, R36 és R37 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport .
10. A 9. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R34, R33, R3® és R37 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R6 vagy R14, mint egyvegyértékű nukleozid bázis csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített timinil-, uracilil-, citozinil- vagy adeninilcsoport.
12. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, (III) vagy (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, amint azt a 6. vagy 7.igénypontban meghatároztuk, (II) általános képletű csoport, amint azt az 1. igénypontban meghatároztuk, R2 jelentése R2a csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-9 szénatomos aralkilcsoport, * ···· · • · · · • » · • « ·
- 125 vagy R2 jelentése -OR13 általános képletű csoport, R13 jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 R5-tel együtt oxicsoportot képez, R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom hidroxilcsoport, -OCOR18 vagy -OSO2R16 általános képletű csoport, amelyben R18 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, tri(1-6 szénatomos alkil)-szilil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR18, -OCOR18 vagy -OSO2R18 általános képletű csoport, ahol R18 jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy helyettesítetlen vagy helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R2-vel együtt oxicsoport, vagy R8-tal együtt egy (IV) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, ahogy azt a 9. igénypontban meghatároztuk, ahol R34 és R35 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R8 jelentése B1 egyvegyértékü nukleozid bázis csoport, hidroxilcsoport vagy -OCOR18 általános képletű csoport, ahol R18 jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5-tel együtt (IV) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amint azt a 9. igénypontban meghatároztuk, amelyben R34 és R35 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 széna·· • · » ·»«« · · · * ··« ·· · ♦ · ·
- 126 tomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen 7-20 szénatomos aralkilcsoport, -COR20 vagy -SO2R20 általános képletű csoport, amelyekben R20 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy (1-6 szénatomos alkil)-di(6-8 szénatomos aril)-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt egy (IV) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amint azt a 9. igénypontban meghatároztuk, amelyben R34 és R35 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R® jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoport vagy -OCOR21 vagy -OSO2R21 általános képletű csoport, amelyekben R21 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy R10-zel együtt vegyértékkötés, és R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoport vagy -OCOR23 vagy -OSO2R23 általános képletű csoport, amelyekben R23 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport vagy R®-cal együtt vegyértékkötés, és R11 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos aralkilcsoport vagy -COR25 vagy -SO2R25 általános képletű csoport, amelyekben R25 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil• 4 • · · · « • 4 · · 4 · ·« • ·4 · · ·« · • · · ···· 4 · ·
44« ·* · · ··
- 127 csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport, R13 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR26, -OCOR26 vagy -OSO2R26 általános képletű csoport, amelyekben R26 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen 7-13 szénatomos aralkilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy R14-gyel együtt (IVA) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amint azt a 9. igénypontban meghatároztuk, amelyben R36 és R37 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R14 jelentése hidroxilcsoport vagy -OCOR27 általános képletű csoport, amelyben R27 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R13-mal együtt egy (IVA) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amelyben R36 és R37 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport.
13. A 12. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -P(O)(OCH2CH3)2 csoporttal helyettesített metilcsoport, fenilcsoport, (III) vagy (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, amint azt a 7. igénypontban meghatároztuk, vagy egy (II) általános képletű csoport, amint azt az 1. igénypontban meghatároztuk,
R2 jelentése metilcsoport, etilcsoport, vinilcsoport, allilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, metilciklohexil-csoport, fenilcsoport, tolilcsoport, naftilcsoport, benzilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, 2-ciano-etoxi-csoport vagy izobutoxicsoport, vagy • ♦« · ·· ·« • ♦ · · « · « « « • ·« · · ·· · * • · · ···· ♦ · · · ··♦ ·· · · ··
- 128 R5-tel együtt oxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, -OCOR16 vagy -OSO2R16 általános képletű csoport, ahol R16 jelentése metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport, trimetil-szilil-oxi- vagy p-toli1-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, és
R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR18, -OCOR18 vagy -OSO2R18 általános képletű csoport, ahol R18 jelentése metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport, terc-butil-difenil-szilil-oxi-csoport vagy texil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy R2-vel együtt oxicsoport, vagy R6-tal együtt izopropilidén-dioxi-csoport,
R6 jelentése timinilcsoport, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-csoport, uracililcsoport, 5-metil-citozinil-csoport, adeninilcsoport, N-benzoil-adeninil-csoport, N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-csoport, hidroxilcsoport vagy OCOR19 általános képletű csoport, ahol R19 jelentése metilvagy etilcsoport, vagy R5-tel együtt izopropilidén-dioxi-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, benzilcsoport, difenil-metil-csoport, trifenil-metil-csoport, dimetoxi-trifenil-metil-csoport, -COR20 vagy -SO2R20 általános képletű csoport, ahol R28 jelentése fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt izopropilidén-dioxi-csoport,
R8 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, « · » · » · • · ····· « « ··
- 129 fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, benzil-oxi-csoport vagy -OCOR21 általános képletű csoport, amelyben R21 jelentése metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport vagy tolilcsoport, vagy R8 R18-zel együtt vegyértékkötést alkot, és R9 és R11 jelentése egyaránt hidrogénatom,
R12 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, benzilcsoport vagy -COR28 vagy -SO2R28 általános képletű csoport, amelyben R28 jelentése metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport,
R13 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR28, -OCOR28 vagy -OSO2R28 általános képletű csoport, ahol R28 jelentése metilcsoport, etilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport, vagy R14-gyel együtt izopropilidén-dioxi-csoport, és
R14 jelentése hidroxilcsoport vagy -OCOR27 általános képletű csoport, ahol R27 jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy R13-mal együtt izopropilidén-dioxi-csoport.
14. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -P(0)(OCH2CH3)2 csoporttal helyettesített metilcsoport, fenilcsoport, (III) általános képletű csoport, amelyben R28 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R29 és R30 mindegyikének jelentése etilcsoport, vagy egy (IIIA) általános képletű csoport, amelyben R31 és R32 jelentése egyaránt metilcsoport és R33 jelentése hidrogénatom vagy (terc-butil)-dimetil-szilil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, 2-ciano-etoxi-csoport vagy izobu99 9 * «· · · • ♦ · 9 9 9 9 9 9 • · ···»»·'·· « ··· ·· · 4 99
- 130 toxi-csoport vagy R5-tel együtt oxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, trimetil-szilil-oxi-csoport vagy p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, (terc-butil)-difenil-szilil-oxi-csoport, texil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy R2-vel együtt oxicsoport, és R6 jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, timinilcsoport, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-csoport, uracililcsoport, 5-metil-citozinil-csoport, adeninilcsoport, N-benzoil-adeninil-csoport vagy N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-csoport, vagy R5 és R6 együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot; és R7 jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport, benzilcsoport, trifenil-metil-csoport, dimetoxi-trifenil-metil-csoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport; vagy amelyekben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R® jelentése hidrogénatom vagy R10-zel együtt vegyértékkötés, R9 jelentése hidrogénatom, R49 jelentése hidrogénatom vagy R®-cal együtt vegyértékkötés, R11 jelentése hidrogénatom, R12 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport, benzoilcsoport, naftoilcsoport vagy acetilcsoport, R13 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, és R14 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R43 és R14 együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot, R2 jelentése hidroxilcsoport, etoxicsoport vagy izobutoxicsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, és R6 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R5 és R6 együtt izopro·· · • ·
131 pilidén-dioxi-csoportot képez, és R7 jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport, benzilcsoport, trifenil-metil-csoport, dimetoxi-trifenil-metil-csoport vagy (terc-butil) -difenil-szilil-csoport.
15. Az 1. igénypont szerinti olyan (V) általános képletű vegyület, amelyben R°, R2, R3, R4 és R7 jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott, R1 jelentése hidrogénatom, R3a vagy egy (VI) általános képletű csoport, ebben R8-R12 jelentése az 1-4. és 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott, R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R18, -OR18, -OCOR18, -OSO2R18 általános képletű csoport, tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport vagy Z, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R2-vel együtt oxicsoport, R6 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR19, -OCOR19, -OSO2R19 általános képletű csoport vagy B1, R13 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, ,26
-OR
-OCOR26, -OSO2Rz!b általános képletű csoport, tri (1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport vagy Z, és R14 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR27, -OCOR >26 <
-OSOnR általános képletű csoport vagy Β2, ahol R18, R19, R26, R27, Β1, B2 és Z jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott; vagy egy (VII) általános képletű vegyület, a képletben R°, R2, R3, R4 és R7 jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott, R1 jelentése hidrogénatom, R1a vagy egy (VIII) általános képletű csoport, ebben R8-R12 jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott, R5 jelentése hid• '··· ·
- 132 rogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R18, -OR18, -OCOR18 vagy -OSO2R18 általános képletű csoport, vagy R2-vel együtt oxicsoport, vagy R8-tal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, R8 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR19, -OCOR19 vagy -OSO2R19 általános képletű csoport, vagy R8-tel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, R13 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R28, -OR28, -OCOR28 vagy -OSO2R28 általános képletű csoport, vagy R14-gyel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R14 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR27 vagy -OSO2R27 általános képletű csoport, vagy R13-mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, ahol R18, R19, R28 és R27 jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott .
16. Eljárás 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, a képletben R° és R3a-R7a jelentése az 1. igénypontban meghatározott, szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R1a és R2 jelentése a fenti.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 30-150°C közötti hőmérsékleten végezzük.
18. Eljárás 1. igénypont szerinti, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése Q csoport, a Q csoport hidrogénnel való helyettesítésére hidrolizálunk.
133 »· *· • · · • · ···· · · 9 * ·» · « ··
19. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R13 jelentése -OCOR26 általános képletű csoport és R14 jelentése -OCOR27 általános képletű csoport ahol R26 és R27 jelentése azonos, R2 jelentése -OR18 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet, amelyben R3-R6, R7a, R^-R11 és R18 jelentése a fenti, egy R26COOH általános képletű savval vagy annak anhidridjével vagy sav-halogenidjével észterezünk.
20. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, R2 jelentése -OR18 általános képletű csoport, R8 és R6 jelentése együtt és R13 és R14 jelentése együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R7 jelentése R7a csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R° jelentése hidrogénatom, R3a, R4, R7a, R^-R11, R18 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és R34-R37 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport.
21. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R° és R7 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R° jelentése hidrogénatom és R7 jelentése R7a csoport, amint azt az 1. igénypontban meghatároztuk, hidro134
9 99 99 99 ·· · · 9 · * 9
9 · 9 999· · » * «»· *· » « ·· lizálunk.
22. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R1 jelentése R1a csoport, R3 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy (XXIII) általános képletű aldehidet, a képletben R^a, R3 és R7a jelentése az 1. igénypontban meghatározott, bázis jelenlétében egy 16. igénypontban meghatározott (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
23. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R1 jelentése R4a csoport, R3 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy 16. igénypontban meghatározott (XII) általános képletű vegyületet egy szililezőszerrel Ρ(III)-szilil-vegyületté alakítunk, és a Ρ(III)-szilil-vegyületet egy 22. igénypontban meghatározott (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
24. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy olyan 1. igénypont szerinti vegyületet, amelyben R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, deoxigénezünk.
25. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R°, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és R1 jelentése R-*-a csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet, amelyben R5a, R6 és R7a jelentése az 1. igénypontban meghatározott és L jelentése kilépőatom vagy -csoport, egy 16. igénypontban meghatározott
135 (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
26. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R8 és R10 együtt vegyértékkötést jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R1 jelentése foszfonsav-észter-csoporttal helyettesített alkilcsoport, R2 jelentése -0R13 általános képletű csoport, R3 és R3 jelentése együtt és R13 és R14 jelentése együtt egyaránt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R7 jelentése R7a csoport, erős bázis jelenlétében egy (XXV) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, a képletben R12 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és R33 és R37 jelentése a 9. igénypontban meghatározott.
27. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület alkalmazása dinukleotid analógnak vagy dinukleotid analóg prekurzorának előállítására olyan módon, hogy szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R8-R13 jelentése az 1-4. és a 8-15. igénypontok bármelyikében meghatározott, és R14 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -0R27, -OCOR27, -OSO2R27 általános képletű csoport vagy B2 csoport, ahol R27 és B2 jelentése az 1. igénypontban meghatározott vagy R13-mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport.
28. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület alkalmazása, amelyben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, R2 jelentése -0R13 általános kép136 • · ···· · · · · • ·· · · ·· letű csoport, R5 jelentése -OCOR18 általános képletű csoport, R6 jelentése -OCOR18 általános képletű csoport, R13 jelentése -OCOR26 általános képletű csoport és R14 jelentése -OCOR27 általános képletű csoport, dinukleotid analóg előállítására egy B1!! általános képletű bázissal végzett glikozilezéssel, a képletben B1 jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
29. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza .
A meghatalmazott:
az S.B.G. & K- Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja
Ρ 97 01 5 1 5 / ί>· '\ · j
C7|
K.ÖZZÉTÉTELI'PÉÍDÁNY
1/42
0==P — R2 (I) r33oc (IIIA)
Parragb Góborné dr.
szabadalmi ügyvivő az S4^G. & K. Nemzetközi Sttbada
H-1062 ÖÉ 1Wefon:34-2 • ·
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi ügyvivő
H-1062 Budapest. Andrássy i Telefon: 34-24-930, Fax: 34-2
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY .........' '
3/42
Parragh Gáboroé dr. szabadalmi ügyvivő az9(S0.&r
Sz
H-1062 Budapest. Andrássy 1
Telefon: 34-24-950, Fa» 34-2
KOZZlTÉTELI példány
4/42 (χχι) zh Gábornédr.
Szabadalmi H-1062 Budapest, A Telefon: 34-24-950, Fax;
Ρ 97 0 1 5 1 5 .:.·::·=·:···:· 7 c
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
5/42
Parragh Gábornédr.
szabadalmi ügyvivő az S.B.G. &. K. Nemzetközi
•.Fax: 34-24023
H-1062 Búé
Telefon: 34-1 • · · • · ?ο7 Ο ι5 ί 5 ··
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
6/42 (Ό
A vegyület
Β vegyület
ΗΟCH3 Ο
I
-ρ
D vegyüld
CH3 OCH2CH(ch3);
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi ügyvivő
5.B.G. & K. Nemzetközi Sadalmi Irgda tagja ^7 Telefon: 34-24-9507 Fa •323
KoZ-Z-L- i L_
PÉLDÁNY
7/42 (CH3CH2O)Z-P-CH
ÓCH2CHj £ vegyület
CH, (CH3CH2O) z-:— P-CH 2-P-C-(OCH2CH3)
OCHíCHj
Ei vegyület
F vegyület
G vegyület
H vegyület
I vegyület
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi ttfiwivő az S-B.Gjjfc K. h^cnzetkűzi &
H-1062 B,
Telefon: 34-24-930, Fax: 34-:
δ/42 ί
Η-Ρ-C-(OCH2CH3)2
CH,
J vegyület
OSí(ch3)3 \ ch3ch2o' ch(och2ch3)2 K vegyület
L vegyület
M vegyület
CH /\ CHj CH;
N vegyület ( Ph={enit)
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi Ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja
Ρ 9 7 Ο 1 5 1 5 KÖZZÉTÉTEU PÉLDÁNY
9/42
CH5
CHj
Ο vegyüld
P vegyület
Q vegyület C2H5°\CÍHs ?
c2h5o c-P —
C,HSO
R vegyület ch3 9 czH5Ox| I C P
C2H5OX c2hso
5 vegyület
CHj o C2H5°X | I
Ό-P|
C2H5O
T vegyület
C2HgO>
ch3 o c2h5o 'c-P-CH
C2H5O
HO
1«O, ch3
CH:
U vegyület
Parragh Gáborné dr.
»ahadalmi ügyvivő az S.B.G. & JC Nemzetközi
Szabadalmi Iroda tagja H-1062^ '
Telefon:) • · • ·
I
4O/Á2
Ρ Ο 7 01515 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • · · • · · • ·· ~
Ο
II
Η-ρ
C2H5O
V vegyület
W vegyület (Ph--feniI) (Τ«Ι-timinil )
X vegyület (Ph»íenil) (Τ- I - timiniI)
CHj
CH3
4. vegyület
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi ügyvivő az S.B.G. &. K. Nemzetközi
Szabadalmi Iroda tagja . H-l062^apejuAnfrfcay út Ilii
Telefon:
Ρ 97 Ο 15 1 5
Κ!
ΖΟ
ÉTELI PÉLDÁNY
CH3
CH3
CH3
CH,
V
CH,
CH,
H-P..=0
OCH2CH3 • ·· • · · · • · ·· ·
99 4 9 · · * • ·
2. vegyük t
3. vegyük!
44/42
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi «· ·* p g7Ο 15 1 5
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY <2/42 (CHj)jC
Ph
Si-O
Ph
CH .„itllUO
CH,
CH:
5. vegyület (Ph«fenil) (CHj)jC (ch3)3c 'och2ch(ch3)2 och2ch(ch3).
6.vegyület (Ph-fenil)
7. vegyület ( Ph=fenil)
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi Ügyvivő . , ςπΟ. & K. Nemzetközi
H-1062
Telefon: 34-,
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
43/42 (CH j) jC
9. vegyület (CHj)jC
10. vegyület (Ph--fenil) (CHj)jC az S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja
H-H . síel
113.
Ρ 97 Ο 1 5 1 5
KÖZZÉ ι ÉTELI PÉLDÁNY «Φ *· • «Φ · ’« ·# •» · · 5 9 » 4 9 • *9 ·« · · 9 • · · ···« 9 9 1 • · · ·· 9 · «19 »··«
14/42
C(CH3)2OSi (ch3)2c(ch3)3
C(CH3)2O5i(CH3)2C(CH3)3
44. vegyület (Ph· fenil)
PhCOO
I zrv ítéli példány (5/42
16 . vegyület (Ph = {cnil) <7. vegyület (Ph= fenil) <8. vegyület (Ph = fenil )
19. vegyület (ph—(enil)
Parragh Gáboroé dr.
szabadalmi ügyvivő az S.B.G. A K- Nemzetközi V
SzabadabnMgo&t
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY )6/42.
20. vegyület (Ph-fenil)
2(. vegyület (Ph-fenil)
C(CH3)2OSi(CHj)jC(CHj)j
22. vegyület (Ph-fenil)
23. vegyület (Ph-fenil)
Parragh Gáborné dr. szabadalmi ügyvivő az S.3.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja T
H-l®6?Budaeest, Andrátsy úti 13. ' li példány
17/42
24. vegyüld (Ph-fenil)
PhCOO z
OCOCH
25. vegy ülel (Ph-fenil) c(ch3)2oh
PhCOO (CH3)2CHCH2O ~wwv p=o
26. vegyület (Ph»fenil)
C(ch3)20Sí(ch3)3
27. vegyület (Ph-fenil)
Parragh Gábwnédr.
nxabadalmi ügyvivő tS-B.G. Λ KJ HIfelefan: 34-2 i,F«j#-2A-323 • · · · Ρ9701515
1/f f -.-.
18/42
PhCOO (CHj)2CHCH2O'vvvvv p^=o
28. vegyük ( Ph-fenil, Afc-N-benzoil-adeninil)
C(CH3)2OSi(CH3)3
PhCOO
29.vegyület (Ph-fenil \ Α&βΝ- bentoil -ade nihil) (CH^CHCHjO'vvw.p ===== O o(ch5)2oh
30. vegyület (Ph-fenil, At>-N-bcmoil-odeninil)
31. vegyület ( Ph-fenil, Τ-1-timini t)
32. vegyület (Ph-fenil, Τ-1-timínil)
Parragh Gáborué dx*· szabadalmi ügyvivő
H-1062 Budapest, AndriájA Π3; Telefon: M^WO, P«?3*24-32S • · · · · · · • ······_-♦·,-. »1 .
• · · .·.. ·.· .
.. _____ί__Γ ΐ//~- ,· . .... . i_ j :i .... — — — » L_ I «.
:li példány
19/42
33. vegyület (Ph ®feni 11 T=1-tíminil)
34. vegyület (Ph«fenil,Tl-t:iminil)
PhCOO ^OCOCH35. vegyülel (Ph- fenil. T»1-timinil)
CH
CH3-C-(OCH2CH3)2
PhCOO
OCOCH,
36. vegyület (Ph- fenil, T-1 - tíminil)
H-W^ud
Talefcfc34Í útJ
Parragh Gábornédr.
szabadalmi ügyvivő az S.3.G. & K. Nemzetközi dalmi Iroda tagi
3:
ρ 9/01 5 1 5 !//
ÍCZZETÉTELI PÉLDÁNY
20/42
Si
37. vegyület (Ph-fenit ,Τβ 1“ timinil)
38. vegyütet (Ph-fenil, U-uracilil) c(ch3)2ch(ch3)2
39. vegyület (Ph « feni l, U-uraci li l) c(ch3)2ch(ch3)2
Si ‘c(ch3)2ch(ch3)(
40. vegyület (Ph=fenil, U=uracilil)
Parragh Gábornédr.
szabadalmi ügyvivő « S3.G. & K. Nemzetközi
Szabadalmi Iroda tagja. I
P g7 Ο 1 5 1 5 :u PÉLDÁNY
PA
24/42
PhCOO
CH5CHzO'wwp_O
43. vegyület (Ph={enit)
PhCOO
44. vegyület (Ph-fenil)
CH(OCH2CH3);
H-ljBTB,
Telefond
Parragh Gáborné dl· ^yahmlalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetköa i Iroda tagja
PÉLDÁNY
45. vegyület (Ph=fenti) • · · · · · « • · ·· ·· · ·
·..· ··:· v-.j -22/42
CHa
CH3 ch3 (OCH2CH3)a
OCH;,CH(CH3)a
46 . vegyület (Ph=fenil)
47. vegyül el ( Ph=jenit, T-1-timinil)
Parf&gh Gáborrá dr.
szabadalmi ügyvivő az S.B.G. dk K. Nemzetközi \ fcSTadalnn Inda tagja n '
H.- 1 Budagtetz^ttdtiwyAn
Tctefoiu^2^CRai^S^3 »»
Ρ 97 Ο 15 1 5
IS’ícL! PÉLDÁNY
23/42 (ch3)3c-Si-O • · ·· I • ·
Ph
Λ*'
Ph ptOCSO/vw^p
CH3-P = O
48. vegyület (Ph-fenil, T-1 -tihninil, pt = p-tolil)
OCHjCHfCH,)
3'2
CH:
49. vegyület (Ph-fenil.
T-1-timinil)
50. vegyület ( Ta 1 -timinil)
Parragb Gáborné dr· szabadalmi ügyvivő r az S.B.G. &. K. Nemzetközi pg7 01 5 1 5 (ch3)3c (ch3)3c (ch3)3c ch3-c—(och2ch3)2
CH3CH2O,vvvvvvvv'P == o
24/42
51. vegyület (Ph« fenil, T= t - timinil)
52. vegyület (Ph« fenil,
-timinil)
H-C-(OCH 2CH3) 2
53. vegyület (ph“fenil, T=1-timinil)
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi ügyvivő r
5.3.G. A K. Nemzetközi f n: 34-24-950. Fax:
p g7 015 1 5 ·· ··'
2 5/42 (ch3)3c
Ph-P^=O
OCHjCHj
54.vegyület ( Ph-{enil.
T= l- timini l)
Parragh Gáborné dr· szabadalmi ügyvivő azS.B.G.&K.
-t&tab adatai Iroda Teltfof ·♦ * *3 • « · · ρ ρ7 015 1 5
PÉLDÁN'
26/42
PhCOO
57. vegyület (Ph-fenil)
58.vegyület (Ph-fenil)
CH3
CHj
CHjCOO
59. vegyület (Ph»fentl) **·,
CH3COO
OCOCH3
H
1 Gáborrái dr.
ialmi ügyvivő & K. Nemzetközi p s 7 Ο I Ő t 5
TETELI PÉLDA5
CHCHi 01,1..........
CHi
Ο (CH3)2CHCH2O<ww>a> ρ _ ο
27/42
60. vegyület (Ph-fenil)
CH3 (ch3)3c-Si
CHj (CH5)2CHCH,O'vwXp = O
64 .vegyület (Ph»fenil) θν/ (CHj)2CHCH2O rwww. p==0
PH3
CH·
62. vegyület (Ph= fenil)
Ck ,0 CH· ch3coo
c.*'' 'V
O CH3
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi ügyvivő r az S.BO. & K. NemzetköziI lUefom 34-24-950, Fax: 34Í24-323
Ρ 9 7 0 1 515
64. vegyület ,CH3
CH3
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi ügyvivő SH/
H-1062 Budapest. AndrW őt 113. Telefon: 34-24-950, Fax&4-24-323 • ··«· ch3coo
CHj
CH3 68. vegyüld (CH3)zCHCH2O~vw^p—ο
OCOCH3 ch3coo ,//Z//ococh3
Parragh Gáborné dr.
ffyahadahni ügwivö. CPmSJ ^Sxwmw HM»» Ι/Γ. Λ» j 1 A p e>7 Ο 1 5 1 5
PÉLDÁNY i ..
CH-.COO (CH3)2CHCH?O M/VW pe=Q
CH3COO z
ZOCOCH
69. vegyüld
70. vegyüld
30/42 (CH3)zCHCH2O~v*vip ch3coo
OCOCH:
OCOCHj
Telefon: 34-24-950, FaxTS-24-323 p g7 01 5 1 5 • ···· Ύ
Λ,'ί ' Cl
-•---“-TELI PÉLDÁNY
31/42
Ό (ch3)2chch2o λλλλλλλ p βββ θ
CH,
CH,
72.vegyület (NAP-1-naftil)
NAPCOO
CH3COO (CH3)2CHCH2O'wvCP=O
X
73. vegyület (NAP-<-naftil)
NAPCOO
CH·
O CH3
PhCOO
OCOCH, (CH,)2CHCH,O~wvp==O c(ch3)2oh
74. vegyüld ( Ph-fenil,
T=l - timiní t)
Parragh Gáborod dr· [ ^szabadalmi ügyvivő
H-1062 a’»<^P^A2Í? ’
Telefon: 34-24-950, Fax- ·
32/42
75. vegyület
76.vegyület (T-< - tim'init )
77. vegyület (Ph-fenil)
CH3
CK3
PhCOO
OH
78.vegyület (Ph = -jenil)
CHjCH z Ο ΛΛ/ννΛΑ. p ===== O
OH
Parragh Gáborné dr. r szabadalmi ügyvivő ' az SJJ.G. & K. Nemz
TÉV&ttvdápKsiTAnárfaif út 113. Itíefoiu 34-24-950, FaxÍJ4-24-323 ι
” rr.±TÉTELl PÉLDÁNY ·· • · · · · · ·* * · ·· ♦ · ζ \ * ···· > *>· ->♦ I ' .
• ’ ?* * ' ΡΔ
33/42
79.vegyület ( Ph-fenil) (CH3)3C-
80 . vegyüld (Ph-{enil, T-1-timinit) (ch3)3c (OCH2CH3)2
81. vegyület (Ph= jenit, T=d-timinil4 pt=p-totil)
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi ü^yvívö _ . f
T-bAm; 34-24-950. Faj {34-24-323
- ' t!-i PÉLDÁNY ? < -----___r (CHj).C
HO λλλλλΧΡ (ch3)2chch2o fww p Q *· · · ·· * · * ·····» ·« 9 , • · · · r ·.-*-& j 1 r
Ό >. 3 ’ '
34/42
82 .vegyület c(ch3)2oh (Ph-fenil, Τ-1-timinit) (CHj)3C- (ch3)3c
84 . vegyület (Ph=fenil, T=1-timiníl)
Parragh Gáborné dr.
szabadalmi Ügyvivő az S -B.G. & K. Nemzetközi
-323 ί . J.
, EL! PÉLDÁNY . . .·*. .··.
*· ί··. fc -J J ; r λ • · _/·_ -»·_ f~
35/ 42 (ch3)3c
85. vegyület
CH, CH ,0 ΛΛΛΛΛΖ< P == Ο \ c(ch3)2oh (Ph= fenil, T-( -timmit)
86. vegyület (T«t-timinil) dmt
CH,CH,O'wwvp=o \
c(ch3)2oh
87. vegyület ( dmt «dimetoxi-trifcnil -metil,
T=4 -timinil ) dmt © Θ (ch3ch2)3nh Ο88 . vegyület (dmt«dimetoxi-tr ifeni I-metil, T=t-timinil)
Parragh Gáborné dr· szabadalmi ügyvivő
H-1062B’
Telefon: 34-:
í,·
1 .
7 n / κ .x í-u-Ajy ·· ·· · · -·» • **····.4 ·· · ;·
36/42
N^N dmt CHJ
89 . vegyüld (dmt = dimetoxi-trifen'il-metil )
CH »CH,O*wwvvv'P 0 \
c(ch3)2oh nh2 dmt
N
CH3CH2 0ηΛΛ/ν'- P = 0 ch3 c(ch3)2oh
90. vegyület (dmt-dimetoxi-trifenil-metil) nzabadalmi ügyvivd
S.B.G. & K. Nemzetközi Szabtubffil Irodai
Telefon: 34-24350, F«« 34-2 νη2 ch3 ·· · «· • · » · ** * * ·« . * »·»« « ·♦ · ·
37/42
Ν
91 .vegyület
Η
Ab
92.vegyület (Ab“N-benzoil-adeninil)
CHjCOO ••,.
ococh3
93. vegyület (A=adeninil)
Parragh Gáborné dr· szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi Iroda tagja
H-1062 Telefon: 34*1
ÁMY i'SJI 5'
38/42 ch3coo
H3 )2CHCH,O<wwwC p ==o
94 . vegyület (T- 1-timinil)
CH3COO
OCOCH3
95 .vegyület (T=1-timinil)
96. vegyület ( A=adeninil)
Parragh Gábornédr.
szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi SzAedalmi Iroda tagja
H-lO62Budap^r,
Telefon: 3434-^Oax: 34424-323 ·* * *· ·· • · · ♦ » · •LCANY ♦ ·» # .
··» ·· · 4 ···
39/42 dmt
97. vegyület (dmt-dimetoxi-trifend-metit, Τ-1 -timinit)
Parragb Gáborné dr.
szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi l tagja
H-1062 _
Tblefon: 3Ϊ34-950, Fax:2 £323 _L_i I • *· ί · · • · ·· ··«· < -' ·
40/42 dmt
99. vegyület (dmt=dimetoxi-tri{enil-metil)
100. vegyület (dmt-dimetoxi- trifeni l - metil) (^^3)3^
101. vegyüld (Ph “fenil,
T=1-timinil)
Parragh Gáborné dr.
fryahatalmi ügyvivő az SJS.G. & K. Nemzetközi
H-1062 _ .
Telefon: 34-24-' •·· ·· · ·· •
(Phefcnitv T“1-timinil ) (02. vegyidet
44/42 (ch3)3c (03. vegyület (CH3)3C (Ph-fenil, Tbotn = N-benzil-oxi-metil-(-timinil)
Parragh Gábornédr.
orahadalmi ügyvivő
H-1062 Budapest. Telefon: 34-24-95(
3.
·**· s .·· ♦· ·-.· J · · · · ·· · · ·* · A · * ···· · · · · • ♦· · zNY
42/42 (CH3)jCPh
I
SiI
Ph
Ph <05.vegyüld
CH,CH-0 ΜΛΑΛ/ν p = O \
H (Ph= fenil, Τ^ΟΓη-N-bcnzil-oxi-metil-1-titninil) <06. vegyüle l (Ph = fenil, Tb0m = N-benzil-oxi-metil-<-timinil)
Parragb Gábornédr.
szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9417746A GB9417746D0 (en) | 1994-09-03 | 1994-09-03 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT76857A true HUT76857A (en) | 1997-12-29 |
Family
ID=10760791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9701515A HUT76857A (en) | 1994-09-03 | 1995-08-17 | Intermediates for dinucleotide and oligonucleotide analogues and process for producing them |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5952478A (hu) |
EP (1) | EP0778843A1 (hu) |
JP (1) | JPH10506621A (hu) |
AU (1) | AU695607B2 (hu) |
CA (1) | CA2198900A1 (hu) |
FI (1) | FI970765A (hu) |
GB (1) | GB9417746D0 (hu) |
HU (1) | HUT76857A (hu) |
NO (1) | NO970870L (hu) |
WO (1) | WO1996008503A1 (hu) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5879700A (en) * | 1991-10-15 | 1999-03-09 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside analogue phosphates for topical use |
US6639061B1 (en) * | 1999-07-07 | 2003-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C3′-methylene hydrogen phosphonate oligomers and related compounds |
GB9604669D0 (en) | 1996-03-05 | 1996-05-01 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB9612600D0 (en) * | 1996-06-13 | 1996-08-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
US6414135B1 (en) | 1999-07-07 | 2002-07-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C3′-methylene hydrogen phosphonate monomers and related compounds |
US8324179B2 (en) * | 2007-02-09 | 2012-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8871737B2 (en) | 2010-09-22 | 2014-10-28 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
AU2012358804B2 (en) | 2011-12-22 | 2018-04-19 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
US8916538B2 (en) | 2012-03-21 | 2014-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
EP2827876A4 (en) | 2012-03-22 | 2015-10-28 | Alios Biopharma Inc | PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3307744A1 (de) * | 1983-03-04 | 1984-09-06 | Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF), 3300 Braunschweig | 2'-desoxy-3'-phosphonylmethyl-nucleoside |
DE4037363A1 (de) * | 1990-04-09 | 1991-10-10 | Europ Lab Molekularbiolog | 2-0-alkylnukleotide sowie polymere, die solche nukleotide enthalten |
US5378825A (en) * | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
GB9304618D0 (en) * | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB9311682D0 (en) * | 1993-06-05 | 1993-07-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-09-03 GB GB9417746A patent/GB9417746D0/en active Pending
-
1995
- 1995-08-17 AU AU32296/95A patent/AU695607B2/en not_active Ceased
- 1995-08-17 EP EP95928582A patent/EP0778843A1/en not_active Withdrawn
- 1995-08-17 CA CA002198900A patent/CA2198900A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-17 HU HU9701515A patent/HUT76857A/hu unknown
- 1995-08-17 JP JP8509970A patent/JPH10506621A/ja active Pending
- 1995-08-17 WO PCT/GB1995/001955 patent/WO1996008503A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-17 US US08/793,725 patent/US5952478A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-24 FI FI970765A patent/FI970765A/fi unknown
- 1997-02-26 NO NO970870A patent/NO970870L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO970870L (no) | 1997-04-17 |
AU695607B2 (en) | 1998-08-20 |
GB9417746D0 (en) | 1994-10-19 |
JPH10506621A (ja) | 1998-06-30 |
US5952478A (en) | 1999-09-14 |
NO970870D0 (no) | 1997-02-26 |
FI970765A (fi) | 1997-04-25 |
CA2198900A1 (en) | 1996-03-21 |
FI970765A0 (fi) | 1997-02-24 |
EP0778843A1 (en) | 1997-06-18 |
AU3229695A (en) | 1996-03-29 |
WO1996008503A1 (en) | 1996-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101759369B1 (ko) | 인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성 | |
US9045520B2 (en) | Synthesis of purine nucleosides | |
AU676291B2 (en) | Dinucleotide analogues, intermediates therefor and oligonucleotides derived therefrom | |
AU2018284131B2 (en) | Synthesis of substantially diastereomerically pure phosphate protides | |
JP4118958B2 (ja) | テトラホスホネート二環式トリス無水物 | |
US20040266996A1 (en) | Methods of manufacture of 2'-deoxy-beta-L-nucleosides | |
WO1997035869A1 (en) | Dinucleotide and oligonucleotide analogues | |
WO2011034072A1 (ja) | Rna及びその誘導体合成のための新規保護基 | |
CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
WO2005005450A1 (ja) | 環状ビスジヌクレオシドの合成方法 | |
EP3684780B1 (en) | Floxuridine synthesis | |
HUT76857A (en) | Intermediates for dinucleotide and oligonucleotide analogues and process for producing them | |
JP2024054157A (ja) | 修飾ヌクレオシドホスホロアミダイト | |
WO1998017281A1 (en) | MONOPHOSPHATE PRODRUGS OF β-L-FD4C AND β-L-FddC AS POTENT ANTIVIRAL AGENTS | |
CA2772261A1 (en) | Novel nucleoside phosphonates and analogs | |
MXPA95000363A (en) | Monohiddrate of (e) -2'-desoxy-2'- (fluorometilen) citid | |
EA045540B1 (ru) | Модифицированные нуклеозидные амидофосфиты | |
Lin et al. | Novel and Convenient Approach to Synthesis of AZT/d4T H‐phosphonates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |