HUT76857A - Intermediates for dinucleotide and oligonucleotide analogues and process for producing them - Google Patents

Description

>16

-OR¹⁶, OCOR¹⁶, -OSO₂R¹⁶ általános képletű csoport vagy trifctétrokarbi-^- szilil-oxi -csoport, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R jelentése R^_a vagy Z vagy R²-vel együtt egy -0- oxicsoport, jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,

R^-θ, -OR¹®, -OCOR¹®, -OSOoR¹® általános képletű csoport Idillit ² vagy [trihidiukarbll·-szilil-oxi-csoport vagy R°-tal együtt |4wdr©kai4aiiTdéi|-dioxi-csoport ;

jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR¹⁹, -OCOR¹⁹, < V' Á k i CO ziá eE 2_i EJ. ‘ΟΡ&Ϋ E

-OSO₂R¹⁹ általános képletű csoport ^zagy~B^Yvagy R^tel együtt y^idrokarbilidcrj-dioxi-csoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy R⁷a,

R⁷a jelentése R²⁰, -COR²⁰, -SO2R²⁰ általános képletű cso-fcV-vtxllű-C ( port vagy ^r-ilildl ukarbüj- s zi 1 i 1 - csoport, vagy a kapAlki Lí J é vt csolódó oxigénatommal és R°-val együtt [hidr oka r b i 1 idé n-f -dioxi-csoport,

-R®—- jelentése—hidrogénatom^—hatögénatőríb hidroxiIcsSj

RR^e

etu csoport

R²¹, -OR²¹, -OCOR²¹, -OSO₂R²¹ általánoí vagy R¹⁰-zel együtt vegy^rfeéKkötés, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R²², jeuterrtese hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, ί

—-GR²³--'-TDCOR^vagjr-'-OSGjR²³--álba-lános-Jcépletű ,10 • ·

-egopert-vagy R⁸-<-al. .együtt vegyértékkőtés, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R²⁴,

R¹² jelentése hidrogénatom vagy R¹²a, vagy R¹²0- R¹³· egy hidrokarbilidén-dioxi-csoportot képez, \_x

R¹²a jelentébe R²⁵, -COR²⁵, -SO₂R²⁵ általános képletű csoport vagy trihidrokarbil-szilil-csoport

R¹³ jelentése R¹³ \<agy Z,

R¹³a jelentése hidrogéiigtom, halogénatom, hidroxilcsoport, ,26 ,26

R²⁶, -OR^zo, -OCOR^ZÖ, általános képletú csoport vagy trihidrokarbil-szplilTOxi-csoport vagy R-¹-⁴-gyei együtt hidrokarbilidén-dioxi-cágport vagy R¹²O-val egy hidrokarbil idén/<íioxi - csoport, \

R^-⁴ jelentése h^ríogénatom, hidroxilcsoport;- -OR²”?, -OCOR²^,

-OSO₂R²7^Z általános képletű csoport vagy B², vagy R majz együtt hidrokarbilidén-dioxi-csoport, élentése hidrogénatom vagy R¹⁵a, _a jelentése alifás, cikloalifás, aromás vagy aralifás^x csoport, pT6 pl7 pl8 _p19 p20 p21 p22 p23 p24 p25 p26 Xo p27

Xv f Xx f X\- f Xv f Xx f Xv f Xv f Xv f Xv f ÍY. f Xy. C D Xy.

jelentése egymástól függetlenül alifás, cikloalifás, aromás vagy aralifás csoport,

Pb-^{* 1}—és Έ² jelentése egymástól függetlenül egyvegyértékű

4-nuklcozid bázis csoport, és-(

Z jelentése aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport.

S.B.G. & Κ

Nemzetközi

63.531/ PA Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-3Ϊ3

NY

Dinukleotid és oligonukleotid analógok köztitermékei CS /Ja 5. clJ? Jí |[ | fch U nx

Novartis AG, BÁZEL, SVÁJC

Feltalálók: BAXTER, Anthony Dávid, NEAR ABINGDON, Oxon, TAYLOR, Roger John, MACCLESFIELD, Cheshire, COLLINGWOOD, Stephen Paul, WILMSLOW, Cheshire,

NAGY-BRITANNIA

A bejelentés napja: 1995. 08. 17.

Elsőbbsége: 1994. 09. 03. (9417746.6),

NAGY-BRITANNIA

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB95/01955

A nemzetközi közzététel száma: WO 96/08503

Υ

A találmány olyan vegyületekre, amelyek dinukleotid analógok és oligonukleotid analógok közbenső termékei, ezen vegyületek előállítására, és dinukleotid analógok előállítására valamint gyógyszerként való alkalmazására vonatkozik .

Néhány éve már érdeklődéssel fordulnak a természetes oligonukleotidok szerkezeti analógjai felé, mivel azok anti-szenz próbaként használhatók génexpresszió gátlására biológiai rendszerekben, és gyógyszerként vírusok, így influenza, herpesz és HÍV ellen, valamint rák kezelésére. A jelenleg érdekes analógok között vannak olyanok, amelyekben az oligonukleotidok cukorrészének kapcsoló csoportjai, a 3¹és 5¹-oxi-kötések más kapcsoló csoportokkal való helyettesítésével módosítottak.

A WO 92/20822 számú nemzetközi közzétételi iratban olyan oligonukleotid analógokat írnak le, amelyek alegységei közül legalább néhánynak az általános szerkezete az (AA) általános képlettel jellemezhető, ebben B_x jelentése változó bázis molekularész; Q jelentése oxigénatom, CH₂, CHF vagy CF₂ csoport; X jelentése H, OH, 1-10 szénatomos alkilcsoport, helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, alkarilcsoport vagy aralkilcsoport, F, Cl, Br, CN, CF₃, OCF₃, OCN, 0-, S- vagy N-alkil, 0-, S- vagy N-alkenil, SOCH3, SO₂CH₃, 0N0₂, N0₂, Νβ, NH₂, heterocikloalkil, heterocikloalkaril, amino-alkil-amino, poli(alkil-amino), helyettesített szililcsoport, egy RNA hasítócsoport, egy az oligonukleotid farmakokinetikai tulajdonságainak javítására alkalmas csoport vagy egy az oligonukleotid farmakodinámiás

Υ

- 3 tulajdonságainak javítására alkalmas csoport;

L-|_ és L₄ jelentése egymástól függetlenül CH₂, C=0, C=S, C-NH₂, C-NHR₃, C-OH, C-SH, C-O-R-l vagy C-S-R2 általános képletű csoport, és L₂ és L₃ jelentése egymástól függetlenül cr-lR₂, c=cr₁r₂, c=nr₃, P(O)R₄, P(S)R₄, C=O, C=S, 0, S, SO, S0₂, NR₃ vagy SiRgRg általános képletű csoport vagy L₂ és L₃ együtt alkéncsoportot, alkincsoportot, aromás gyűrűt, karbociklust vagy heterociklust alkot, vagy L-^, L₂, L₃ és L₄ együtt egy -CH=N-NH-CH₂- vagy -CH₂-0-N=CH- csoportot képez; R₁ és R₂ jelentése egymástól függetlenül H, OH, SH, NH₂, 1-10 szénatomos alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, alkarilcsoport vagy aralkilcsoport, alkoxi-, tioalkoxi-, alkil-amino-, aralkil-amino-, helyettesített alkil-amino-, heterocikloalkil-, heterocikloalkil-amino-, amino-alkil-amino-, poli(alkil-amino)-csoport, halogénatom, formil-, keto-, benzoxi-, karboxamido-, tiokarboxamido-, észter, tioészter, karboxamidin-, karbamil-, ureido-, guanidinocsoport, egy RNA-t hasító csoport, egy az oligonukleotid farmakokinetikai tulajdonságainak javítására alkalmas csoport vagy egy az oligonukleotid farmakodinámiás tulajdonságainak javítására alkalmas csoport;

R₃ jelentése H, OH, NH₂, kevés szénatomos alkil-, helyettesített kevés szénatomos alkil-, alkoxi-, kevés szénatomos alkenil-, aralkil-, alkil-amino-, aralkil-amino-, helyettesített alkil-amino-, heterocikloalkil-, heterocikloalkilamino-, amino-alkil-amino-, poli(alkil-amino)-csoport, egy RNA-t hasító csoport, egy az oligonukleotid farmakokinetikai tulajdonságainak javítására alkalmas csoport vagy egy az • · oligonukleotid farmakodinámiás tulajdonságainak javítására alkalmas csoport;

R₄ jelentése OH, SH, NH₂, Ο-alkil-, S-alkil-, NH-alkil, 0alkil-heterociklo-, S-alkil-heterociklo-, N-alkil-heterociklo-csoport vagy egy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport ; és

R₅ és R₆ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha L-j_ jelentése C=0 vagy C=S csoport, akkor L₂ jelentése nem NR₃ általános képletű csoport, vagy ha L₄ jelentése C=0 vagy C=S csoport, akkor L3 jelentése nem NR3 általános képletű csoport, hogy ha az L₂ és L3 közül az egyik jelentése C=0 vagy C=S csoport, akkor az L₂ és L3 másikának a jelentése nem NR3 általános képletű csoport; hogy ha L₂ jelentése P(O)R₄ általános képletű csoport és R₄ jelentése OH és X jelentése OH, és B_x jelentése uracil vagy adenin, akkor L₃ jelentése nem 0; és hogy ha L^, L₂ és L₄ jelentése CH₂ csoport, és X jelentése H vagy OH és Q jelentése 0, akkor L3 jelentése nem S, SO vagy S0₂ csoport.

A WO 91/15499 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (BB) általános képletű oligonukleotidokat ismertetnek, ahol B jelentése egy nukleinsav bázis; A jelentése -0- vagy -CH₂-; X és Z mindegyikének jelentése -0-, -S-, -NH- vagy -CH₂-csoport, ahol X és Z azonos vagy különböző lehet; V és W jelentése =0, =S, =Se, -NH₂, alkoxi-, -OH vagy -SH csoport, ahol V és W egy monomer egységen belül azonos vagy különböző lehet; L jelentése -H vagy egy kötő elektronpár egyik tagja; C jelentése -OR τ

általános képletű csoport, ahol R jelentése alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, ciano-, karboxil-, hidroxil-, nitro- és/vagy merkaptocsoporttal helyettesített; és n értéke bármilyen egész szám.

A WO 91/15499 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentéseben nem írnak le olyan (BB) általános képletű vegyületeket, amelyekben X és Z mindegyikének a jelentése -CH₂- csoport, és nincs benne arra vonatkozóan sem utalás, hogy ilyen vegyületeket hogyan lehetne előállítani.

Az olyan oligonukleotid analógok előállítása, amelyekben mind a 3'-oxi-, mind az 5'-oxi-kötést szénkötés helyettesíti, továbbra is jelentős probléma maradt. Azt találtuk, hogy olyan dinukleotid analógok, és így oligonukleotid analógok is, amelyekben mind a 3'-oxi-kötést, mind az 5'-oxi-kötést szénkötés helyettesíti, bizonyos új közbenső termékekből megkaphatok. Ezeket a közbenső termékeket magukat is használhatjuk gyógyszerként betegségek, például rák kezelésére, vírusok, így influenza, herpesz és HÍV ellen, és olyan betegségek kezelésére, amelyek közvetítése nukleotid 3'-monofoszfátokat szubsztrátként vagy ligandumként felismerő enzimek/receptorok gátlása vagy aktiválása révén történik.

A fentieknek megfelelően a jelen találmány (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat bocsátja rendelkezésre, a képletben

R° jelentése hidrogénatom vagy R⁷O-val együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, R^_a csoport vagy egy (II) általános képletű csoport,

R¹a jelentése R¹^ vagy egy Q védőcsoport,

R¹]-, jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, 2-20 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-15 szénatomos arilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, amely a heterogyűrű egy szénatomjával kapcsolódik a képletben feltüntetett foszforatomhoz,

R² jelentése R²a vagy -OR¹⁵ általános képletű csoport vagy R⁵-tel együtt egy -0- oxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport, amikor R⁴ jelentése (II) általános képletű csoport,

R²a jelentése 1-20 szénatomos alifás csoport, 3-10 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport, 7-16 szénatomos aralifás csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, amely a heterogyűrűs csoport egy szénatomjával kapcsolódik a képletben feltüntetett foszforatomhoz,

R³ jelentése R³a vagy Z,

R³a jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R¹⁶, -OR¹^, OCOR¹⁶, -OSO2R¹⁶ általános képletű csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R¹⁷,

R⁶ jelentése R⁶a vagy Z vagy R²-vel együtt egy -O- oxicsoport ,

R⁵a jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,

R¹⁸, -OR¹⁸, -OCOR¹⁸, -OSO₂R¹⁸ általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R⁶-tal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport;

R⁶ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR¹⁹, -OCOR¹⁹, -OSO₂R¹⁹ általános képletű csoport vagy B¹, vagy R⁵-tel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R⁸ jelentése nem B¹, amikor R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R¹⁴ jelentése B²,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy R⁷a,

R⁷a jelentése R²⁸, -COR²⁸, -SO₂R²⁸ általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R²¹, -OR²¹, -OCOR²¹, -OSO₂R²¹ általános képletű csoport vagy R¹⁸-zel együtt vegyértékkötés,

R⁹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R²²,

R¹⁸ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R²², -OR²², -OCOR²² vagy -OSO₂R²² általános képletű csoport vagy R⁸-cal együtt vegyértékkötés,

R¹¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R²⁴,

R¹² jelentése hidrogénatom vagy R¹²a, vagy R¹²0- R¹²-mal egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoportot képez,

R¹²a jelentése R²⁵, -COR²⁵, -SO₂R²⁵ általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport ,

··

R³³ jelentése R³³a vagy Z,

R^iJa jelentese hidrogénatom, halogenatom, hidroxilcsoport, R²⁶, -OR²⁶, -OCOR²⁶, -OSO₂R²⁶ általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R¹⁴-gyel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport vagy R³²O-val egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,

R³⁴ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR²⁷, -OCOR²⁷, -OSO₂R²⁷ általános képletű csoport vagy B², vagy R³³mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R³⁴ jelentése nem B², amikor R⁶ jelentése B³,

R³⁵ jelentése hidrogénatom vagy R³⁵a,

R³⁵a jelentése 1-10 szénatomos alifás csoport, 3-8 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport vagy 7-16 szénatomos aralifás csoport,

R³⁶, R¹⁷, R³⁸, R³⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ és R²⁷ jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alifás csoport, 3-10 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport vagy 7-30 szénatomos aralifás csoport,

B³ és B² jelentése egymástól függetlenül egyvegyértékű nukleozid bázis csoport, és

Z jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben általában az alifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen alkilvagy alkenilcsoportok, a cikloalifás csoportok helyette9 sített vagy helyettesítetlen cikloalkilcsoportok, az aromás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoportok, és az aralifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen aralkilcsoportok. Alkalmas helyettesítők többek között a halogénatom, hidroxil-, éterezett hidroxil-, észterezett hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-8 szénatomos alkil-amino-, di(l-8 szénatomos alkil)-amino- vagy foszfonsav-észtér-csoportok.

A helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoportok lehetnek például helyettesített vagy helyettesítetlen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, neopentil-, η-hexil-, n-oktil-, 2etil-hexil- vagy n-decil-csoportok. R¹ vagy R² helyettesített vagy helyettesítetlen 1-20 szénatomos alkilcsoportként ezen kívül például helyettesített vagy helyettesítetlen η-dodecil-, n-tetradecil-, n-hexadecil-, n-oktadecil- vagy eikozilcsoportot jelenthet.

A helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoport például helyettesített vagy helyettesítetlen vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, metallil-, 2-butenil-, 1-butenil-, izobutenil-, pentenil-, hexenil-, oktenil- vagy decenilcsoport lehet. R¹ vagy R² helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoportként ezenkívül például még dodecenil-, hexadecenil-, oktadecenil- vagy eikozenilcsoportot jelenthet .

A helyettesített vagy helyettesítetlen cikloalkilcsoport például helyettesített vagy helyettesítetlen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, metil-ciklopentil-,

ciklohexil-, metil-ciklohexil-, dimetil-ciklohexil-, (tercbutil) -ciklohexil- , cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport lehet. A helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport például helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-, ο-tolil-, m-tolil-, p-tolil-, ο-xilil-, m-xilil-, p-xilil-, alfa-naftil-, béta-naftil-, dimetil-naftil- vagy antrilcsoport lehet.

R²-, R² vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 7-16 szénatomos aralkilcsoportként például helyettesített vagy helyettesítetlen benzil-, 4-metil-benzil-, 2-fenil-etil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil- vagy difenil-metil-csoport lehet. A többi helyettesített vagy helyettesítetlen 7-30 szénatomos aralkilcsoport például helyettesített vagy helyettesítetlen benzil-, 4-metil-benzil-, 2-fenil-etil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport lehet.

Előnyösen az alkilcsoportok 1-8 szénatomos alkilcsoportok, az alkenilcsoportok 2-4 szénatomos alkenilcsoportok, a cikloalkilcsoportok 5-8 szénatomos cikloalkilcsoportok, az arilcsoportok 6-10 szénatomos arilcsoportok, a 7-16 szénatomos aralkilcsoportok 7-9 szénatomos aralkilcsoportok, és a 7-30 szénatomos aralkilcsoportok 7-20 szénatomos aralkilcsoportok, amelyek mindegyike helyettesített vagy helyettesítetlen. Előnyösebben ezek a csoportok helyettesítetlenek vagy halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoporttal, tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szililt · ·

- 11 -oxi-csoport, vagy abban az esetben, ha R¹ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, foszfonsav-észter-csoporttal helyettesítettek. Különösen előnyösek a helyettesítetlen csoportok, és R¹ esetében egy dietil-foszfonát-csoporttal, azaz egy -P(0)(OCH₂CH₃)₂ képletű csoporttal helyettesített metilcsoport, és R-*-5 esetében egy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoporttal helyettesített.

Amikor az (I) általános képletben R¹ jelentése Q védőcsoport, ez bármely olyan csoport lehet, amelyekről ismert, hogy a P-H kötéseket hatásosan védik, miközben olyan reakciókat végzünk, amelyek az ilyen csoportokat érinthetik, és amelyek az ilyen reakciók után könnyen eltávolíthatók a P-H kötés kialakítása közben. Ilyen védőcsoportok lehetnek például az EP 0009348 számú európai szabadalmi leírás (la) vegyületeiben szereplő vagy az Aust. J. Chem. 33. 292 (1980) irodalmi helyen leírt vagy a 4 933 478 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett csoportok. Előnyös Q védőcsoportok az olyan 1-20 szénatomos hidrokarbilcsoportok, előnyösen alkilcsoportok, amelyek azon a szénatomjukon, amellyel a képletben feltüntetett foszforatomhoz kapcsolódnak, legalább egy hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, di(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxivagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoporttal helyettesítettek, ezen belül a (III) és (IIIA) általános képletű csoportok, a képletben R²⁸ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-11 szénatomos aralkilcsoport, R²-³ és R^{31 1} jelentése egymástól függetlenül • · » 1 • ·· · ·

- 12 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport,

6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoport, R³¹ és R³² jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy R³¹ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport és R³² jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, és R³³ jelentése hidrogénatom, di(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport. Előnyösek azok a (III) általános képletű csoportok, amelyekben R²⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R²⁹ és R³⁰ jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azok a (IIIA) általános képletű csoportok, amelyekben R³¹ és R³² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R³³ jelentése hidrogénatom vagy (elágazóláncű 2-10 szénatomos alkil)-di(l-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport. A különösen előnyös vegyületekben Q jelentése egy (III) általános képletű csoport, amelyben R²⁸ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R²⁹ és R³⁰ mindegyikének a jelentése metil- vagy etilcsoport, vagy egy (IIIA) általános képletű csoport, amelyben R³¹ és R³² jelentése egyaránt metilcsoport, és R³³ jelentése hidrogénatom vagy (terc-butil)-dimetil-szilil-csoport.

Amikor az (I) általános képletű vegyületben egy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil- vagy egy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport jelen van, a tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport például trialkil-szilil-, így trimetil-szilil-, trietil-szilil-, tri(n-propil)-szilil-, triizopropil-szilil-, tri(n-butil)• · szilil-, triizobutil-szilil-, tri(terc-butil)-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, (terc-butil)-dimetil-szilil- vagy 1,1,2,2-tétrametil-etil-dimetil-szilil- (texil-dimetilszilil-), aril-dialkil-szilil-, így fenil-dimetil-szilil-, fenil-dietil-szilil-, fenil-diizopropil-szilil- vagy fenil-di(terc-butil)-szilil- vagy alkil-diaril-szilil-, így izopropil-difenil-szilil- vagy (terc-butil)-difenil-szilil-, előnyösen tri(1-6 szénatomos alkil)-szilil-, különösen trimetil-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-di(6-8 szénatomos aril)-szilil-, különösen (terc-butil)-difenil-szilil- vagy elágazóláncú 2-10 szénatomos alkil-di(l-4 szénatomos alkil)-szilil-, különösen texil-dimetil-szilil-csoport.

Amikor az (I) általános képletű vegyületben 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport van jelen, az (IV) vagy (IVA) általános képletű csoport lehet, amelyben R³⁴, R³⁵, R³⁶ és R³⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport. Előnyösek azok a csoportok, amelyekben R³⁴, R³³, R³³ és R³⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport. Egy különösen előnyös 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport az izopropilidén-dioxi-csoport.

R³, R³ vagy R¹³ helyettesített vagy helyettesítetlen

6-10 szénatomos aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoportként például helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-oxi-tiokarbonil-oxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-ox.i-tiokarbonil-oxi-, különösen p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi- vagy pentafluor-fenoxi• ·

- 14 -tiokarbonil-oxi-csoport lehet.

vagy R·'·⁴ egyvegyértékű B¹ vagy B² nukleozid báziscsoportként egy természetben előforduló nukleozid bázisból levezethető csoport, így adeninil-, citozinil-, timinil-, guaninil- vagy uracililcsoport lehet, amely helyettesítetlen vagy helyettesített, például egy szénatomon egy alkilcsoporttal, általában 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy az aminocsoport nitrogénatomján egy acilcsoporttal, például acetilcsoporttal, egy aralkil-oxi-alkil-csoporttal, így benzil-oxi-metil-csoporttal vagy egy aracilcsoporttal, így benzoil- vagy nitro-benzoil-csoporttal helyettesített, vagy ezek szintetikus bázis analógja vagy egy primer aminocsoportot tartalmazó bázis iminszármazékából levezethető csoport. Az R⁶ vagy R¹⁴ jelentése egyvegyértékű nukleozid báziscsoportként előnyösen helyettesítetlen vagy helyettesített timinil-, uracilil-, citozinil- vagy adeninilcsoport, különösen timinil-, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-, uracilil-, metil-citozinil-, adeninil-, N-benzoil-adeninilvagy N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-csoport.

R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport vagy -P(0)(OCH₂CH₃)₂ csoporttal helyettesített metilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, különösen fenilcsoport, (III) vagy (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, egy (II) általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk.

R² jelentése R²a csoportként előnyösen 1-4 szénatomos • · · · · ·

- 15 alkilcsoport, előnyösebben metil- vagy etilcsoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport, előnyösebben vinil- vagy allilcsoport; 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, előnyösebben ciklopentil-, ciklohexil- vagy metil-ciklohexil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, előnyösebben fenil-, tolilvagy naftilcsoport; vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoport, előnyösebben benzilcsoport. R² jelentése R²a csoportként különösen metilcsoport.

Azokban a vegyületekben, amelyekben R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport, R¹⁵ jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoport, például n-hexil-, η-oktil-, 2-[tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil]-etil-csoport, 2-(1-4 szénatomos alkoxi)-etil-, allil-, benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport. R¹⁵ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen hidrogénatom, metil-, etil-, 2-ciano-etil- vagy izobutilcsoport.

R³ jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom), hidroxilcsoport, -OCOR¹⁶ vagy -OSO2R¹⁶ általános képletű csoport, amelyben R¹⁶ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, (előnyösebben metil-, etil-, fenil-, tolil- vagy naftilcsoport), tri(l-6 szénatomos alkil)-szilil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy haló• · • · · · · · • ······ ·· • · · · · ·

- 16 génatom. Néhány különösen előnyös vegyületben R³ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, trimetil-szilil-oxi-, acetoxi- vagy p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom.

R⁸ jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR·'·³, -OCOR·'·⁸ vagy -OSO2R'''® általános képletű csoport, ahol R¹⁸ jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport) vagy helyettesítetlen vagy helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, (előnyösebben fenil-, tőül- vagy naftilcsoport), tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R²-vel együtt oxicsoport, vagy R⁸-tal együtt egy (IV) általános képletű csoport, ahol R³⁴ és R³⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos különösen előnyös vegyületekben R⁸ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, acetoxi-, (terc-butil)-difenil-szilil-oxi-, texil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy R²-vel együtt oxicsoport vagy R⁸-tal együtt izopropilidén-dioxi-csoport.

R⁸ jelentése előnyösen B³· egyvegyértékű nukleozid báziscsoportként az előzőekben meghatározott, előnyösebben helyettesítetlen vagy helyettesített timinil-, uracil-, citozinil- vagy adeninilcsoport, hidroxilcsoport vagy -OCOR¹⁹ általános képletű csoport, ahol R¹⁹ jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben metil- vagy etilcsoport, vagy R⁸-tel együtt (IV) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amelyben R³⁴ és R³⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos különösen előnyös vegyüle• ·

- 17 tekben R⁶ jelentése timinil-, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-, uracil-, 5-metil-citozinil-, adeninil-, N-benzoil-adeninil-, N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-, hidroxil- vagy acetoxicsoport, vagy R⁵-tel együtt izopropilidén-dioxi-csoport.

R⁷ jelentése előnyösen hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), helyettesített vagy helyettesítetlen 7-20 szénatomos aralkilcsoport (előnyösebben benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, metoxi-trifenil-metil- vagy dimetoxi-trifenil-metil-csoport), -COR²⁰ vagy -SC^R²⁰ általános képletű csoport, amelyekben R²⁰ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport (előnyösebben fenil-, tolil- vagy naftilcsoport), vagy 1-6 szénatomos alkil)-di(6-8 szénatomos aril)-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt egy (IV) általános képletű hidrokarbilidéndioxi-csoport, amelyben R²^ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos különösen előnyös vegyületekben R⁷ jelentése hidrogénatom, benzoil-, acetil-, benzil-, trifenil-metil-, dimetoxi-trifenil-metil-, (terc-butil)-difenil-szilil- vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt izopropilidén-dioxi-csoport.

R⁸ jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom), hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (előnyösebben metoxi- vagy etoxi• ·

- 18 csoport), 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoport (előnyösebben benzil-oxi-csoport), vagy -OCOR²¹ vagy -OSO₂R²¹ általános képletű csoport, amelyekben R²¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, különösen fenil- vagy p-tolil-csoport vagy R+O-zel együtt vegyértékkötés, és R⁹ jelentése hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom) vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport. Különösen előnyös vegyületekben R⁸ jelentése hidrogénatom vagy R¹⁰-zel együtt vegyértékkötés, és R⁹ jelentése hidrogénatom.

R¹⁹ jelentése hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom), hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (előnyösebben metoxi- vagy etoxicsoport), 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoport (előnyösebben benzil-oxi-csoport), vagy -OCOR²³ vagy -OSO₂R²³ általános képletű csoport, amelyekben R²³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, különösen fenil- vagy p-tolil-csoport, vagy R⁸-cal együtt vegyértékkötés, és R¹¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom (általában fluor- vagy klóratom) vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport. Különösen előnyös vegyületekben R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy R⁸-cal együtt vegyértékkötés, és R¹¹ jelentése hidrogénatom.

R¹² jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), 7-9 • ·

- 19 szénatomos aralkilcsoport, (előnyösebben benzilcsoport), vagy -COR²⁵ vagy -SO₂R²⁵ általános képletű csoport, amelyekben R²⁵ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etalcsoport) vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport (előnyösebben fenil-, tolil- vagy naftilcsoport) . Néhány különösen előnyös vegyületben R¹² jelentése hidrogénatom, metil-, benzil-, acetil-, benzoil- vagy naftoilcsoport.

R¹³ jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR²⁶, -OCOR²⁶ vagy -OSO₂R²⁶ általános képletű csoport, amelyekben R²⁶ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), helyettesített vagy helyettesítetlen 7-13 szénatomos aralkilcsoport (előnyösebben benzilcsoport) vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport (előnyösebben fenil-, tolil- vagy naftilcsoport), vagy R¹⁴-gyel együtt (IVA) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amelyben R³⁶ és R³⁷ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos különösen előnyös vegyületekben R¹³ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R¹⁴-gyel együtt izopropilidén-dioxi-csoport.

R¹⁴ jelentése előnyösen hidroxilcsoport vagy -OCOR²⁷ általános képletű csoport, amelyben R²⁷ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösebben metil- vagy etilcsoport), vagy R¹³-mal együtt egy (IVA) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, • ·· · *· ·· • · · ·· · · · · • ·· · · ·· · · • · ······ ·· · ·»· ·· · ·· amelyben R³⁸ és R³^ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bizonyos előnyös vegyületekben R¹⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R¹³-mal együtt egy izopropilidén-dioxi-csoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösebben előnyösek azok, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -P(O) (OCK^CHg^ csoporttal helyettesített metilcsoport, fenilcsoport, (III) általános képletű csoport, amelyben R²⁸ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R²^ és R³⁸ mindegyikének jelentése etilcsoport, vagy egy (IIIA) általános képletű csoport, amelyben R³¹ és R³² jelentése egyaránt metilcsoport és R³³ jelentése hidrogénatom vagy (terc-butil)-dimetil-szilil-csoport, R² jelentése metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, 2-ciano-etoxicsoport vagy izobutoxicsoport, vagy R⁵-tel együtt oxicsoport, R³ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, trimetil-szilil-oxi- vagy p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, R⁴ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, (terc-butil)-difenil-szilil-oxi-csoport, texil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy R²-vel együtt oxicsoport, és R⁸ jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, timinilcsoport, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-csoport, uracilcsoport, 5-metil-citozinil-csoport, adeninilcsoport, N-benzoil-adeninil-csoport vagy N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-csoport, vagy R⁵ és R⁸ együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot; és R? jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport, benzilcsoport, trifenil-metilcsoport, dimetoxi·· ·

- 21 -trifenil-metilcsoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport; és azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R⁸ jelentése hidrogénatom vagy R¹⁰-zel együtt vegyértékkötés, R^ jelentése hidrogénatom, R²⁸ jelentése hidrogénatom vagy R⁸-cal együtt vegyértékkötés, R¹¹ jelentése hidrogénatom, R²² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport, benzoilcsoport, naftoilcsoport vagy acetilcsoport, R²² jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, és R²⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R²² és R²⁴ együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot, R² jelentése hidroxilcsoport, etoxicsoport vagy izobutoxicsoport, R² és R⁴ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, és R⁶ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R⁵ és R⁶ együtt izopropilidén-dioxi-csoportot képez, és R⁷ jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport, benzilcsoport, trifenil-metil-csoport, dimetoxi-trifenil-metil-csoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport.

A találmány szerinti vegyületek valamelyik lehetséges izomer, például diasztereomer, optikai izomer vagy racemát vagy ezek elegyei formájában lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös izomerjei az (V) általános képletűek, a képletben R°, R², R², R⁴ és R⁷ jelentése a fenti, R² jelentése hidrogénatom, R¹a vagy egy (VI) általános képletű csoport, ebben R⁸-R²² jelentése a fenti, R⁵ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R²⁸, -OR²⁸, -OCOR²⁸, -OSO2R²® általános képletű • ···* ·

- 22 csoport, tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy Z, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R²-vel együtt oxicsoport, R⁶ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR¹⁹, -OCOR¹⁹, -OSO2R¹⁹ általános képletű csoport vagy B¹, amint azt az előzőekben meghatároztuk, R¹³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R²^, -OR²⁶, -OCOR²⁶, -OSO2R²⁶ általános képletű csoport, tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport vagy Z, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R¹⁴ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR²⁷, -OCOR²⁷, -OSO₂R²⁷ általános képletű csoport vagy B², amint azt az előzőekben meghatároztuk, és a (VII) általános képletűek, a képletben R°, R², R³, R⁴ és R⁷ jelentése a fenti, R¹ jelentése hidrogénatom, R⁴a vagy egy (VIII) általános képletű csoport, ebben R⁸-R¹² jelentése a fenti, R³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R¹⁸, -OR¹⁸, -OCOR¹⁸ vagy -OSO2R¹⁸ általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R²-vel együtt oxicsoport, vagy R⁶-tal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, R⁶ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR¹⁹, -OCOR¹⁹ vagy -OSO2R¹⁹ általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R⁵-tel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, R¹³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R²⁶, -OR²⁶, -OCOR²⁶ vagy -OSO2R²⁶ általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R¹⁴-gyel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R¹⁴ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR²⁷, -OCOR²⁷ vagy -OSO2R²⁷ általános képletű csoport, amint azt az előzőekben > · · • ·♦ ·· · meghatároztuk, vagy R¹³-mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport.

Különösen előnyös vegyületek azok, amelyeket a példákban leírunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése R-*-_a csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, amelyben R° és R³a-R⁷ jelentése a fenti, egy (XII) általános képletű vegyülettel, a képletben R¹a és R² jelentése a fenti, szabad gyök iniciátor jelenlétében reagáltatunk. Megfelelő iniciátorok többek között az azovegyületek, így az azobisz(izobutironitril), peroxidok, így a benzoil-peroxid, terc-butil-peroxid vagy a 2,2-bisz(terc-butil-peroxi)-propán, perészterek, így a terc-butil-perbenzoát vagy a (terc-butil)-per-2-etil-hexanoát, perkarbonátok, így a diacetil-perdikarbonát, bisz(ciklohexil) -perdikarbonát vagy bisz[4-(terc-butil)-ciklohexil]-perdikarbonát vagy a persók, így a kálium-perszulfát. Az iniciátort általában 0,1 és 100 mol%, előnyösen 5-15 mol% mennyiségben használjuk a (XI) általános képletű vegyület egy móljára vonatkoztatva. Általában 1-5 ekvivalens, előnyösen 1-2 ekvivalens (XII) általános képletű vegyületet alkalmazunk a (XI) általános képletű vegyület egy ekvivalensére számítva. A reakciót oldószer nélkül is végezhetjük, de előnyösen valamilyen szerves oldószerben, rendszerint aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilolban játszatjuk le. A reakciót 30 és 150°C közötti, előnyösen 70 és 100°C közötti hőmérsékleten végezhetjük.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek·· - * · < · » » » * t » » * -· » · • · ««··«* · · · ····« · *►

- 24 ben R³a és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom és R^_a és jelentése együtt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, egy (XIII) általános képletű keton, a képletben R°, R⁷a, R³⁴ és R³⁵ jelentése a fenti, egy metil-trifenilfoszfónium-só és egy alkil-lítium Wittig reakciójával kaphatjuk, általában a -60 és -80°C-tól a környezeti hőmérsékletig terjedő hőfokon, a kapott reakcióelegyet megsavanyítjuk, általában ecetsavval. A reakciót szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, szénhidrogénben, így hexánban vagy ezek elegyében játszathatjuk le.

Olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R³a és R⁴ jelentése egyaránt halogénatom, és R^_a és jelentése együtt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, a (XIII) általános képletű vegyületekből a fentiekhez hasonlóan kaphatunk. Az ilyen vegyületek széntetrakloriddal és trifenil-foszfinnal acetonitrilben végzett reakciója, amint azt J. M. J. Tronchet és munkatársai [Eur.

J. Med. Chem-Chim. Ther. 11(6), 489 (1976)] leírják, (XI) általános képletű vegyületeket eredményez, amelyekben R³a és R⁴ jelentése egyaránt klóratom. Ha a (XIII) általános képletű vegyületeket dibróm-difluor-metánnal, hexametil-foszfor- triamiddal és cinkkel tetrahidrofuránban reagáltatjuk, olyan (XI) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R³a és R⁴ jelentése egyaránt fluoratom.

Az R° helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületeket 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-xilózokból, így 1,2-izopropilidén-xilózból állíthatjuk elő, amikoris a primer alkoholos hidroxilcsoportot egy R⁷aX vagy • V ·· * • ·

- 25 (R²⁸CO)₂O általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletekben R⁷a és R²⁰ jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, így a metilolcsoportot -CH₂OR⁷a vagy -CH₂OCOR²⁸ általános képletű csoporttá alakítjuk, és a terméket egy oxidálószerrel, például piridínium-dikromáttal reagáltatjuk általában 30-40°C-on, dehidratálószer, például ecetsavanhidrid jelenlétében és közömbös oldószerben, így metilén-dikloridban, így a 3'-hidroxilcsoportot ketocsoporttá oxidáljuk. Egy megfelelő eljárást H. S. Mosher és munkatársai írnak le a J. Org. Chem. 51, 2702 (1986) irodalmi helyen. Az olyan (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R° és R⁷aO jelentése együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy glükózt egy R³⁴COR³^ általános képletű ketonnal reagáltatunk, és a di(hidrokarbilidén-dioxi) reakciótermék 3'-hidroxilcsoportját a fentebb leírt módon oxidáljuk .

Azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁵a és R⁶ együtt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoportot jelent, amelyeket a fenti módon állítunk elő, (XIV) általános képletűek, a képletben R°, R³a, R⁴, R⁷a, R²⁴ és R²³ jelentése a fenti. Ezeket a vegyületeket savas, például savas ioncserélő gyantával kezelve hidrolízisnek vethetjük alá a hidrokarbilidén-dioxi-csoport(ok) hidrolízise érdekében, általában 40-100°C-on, így a megfelelő olyan (XI) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyekben R⁵a és R⁶ jelentése egyaránt hidroxilcsoport, és R° jelentése hidrogénatom, amelyeket azután R³⁸COOH általános képletű savval vagy annak anhidridjével vagy savhalogenidjével észterezhetünk, így olyan (XI) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben R⁵a jelentése -OCOR¹⁸ és R⁶ jelentése -OCOR¹⁹ általános képletű csoport, ezekben R¹⁸ és R¹⁹ jelentése azonos. Az észterezést a szokásos módszerekkel, például savanhidriddel vagy savkloriddal szerves bázis, például piridin, dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében, adott esetben szerves oldószerben, így metilén-dikloridban, aromás szénhidrogénben, így toluolban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy észterben, így etil-acetátban végezhetjük. Az észterezést -70°C és 80°C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg.

Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁵a jelentése -OCOR¹⁸ általános képletű csoport és R⁶ jelentése B¹, amint azt az előzőekben meghatároztuk, olyan (XI) általános képletű vegyületekböl, amelyekben R⁵a jelentése -OCOR¹⁸ általános képletű csoport és R⁶ jelentése -OCOR¹⁹ általános képletű csoport, egy B¹!! általános képletű vegyülettel végzett glikozilezéssel kaphatjuk. A glikozilezést általában szililezőszer, például trimetil-szilil-klorid, bisz(trimetil-szilil)-acetamid vagy hexametil-diszilazán és katalizátor, így egy fluor-alkán-szulfonát-só jelenlétében, szerves oldószerben, így acetonitrilben vagy 1,2-diklór-etánban 40 és 90 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Ahol a glikozilezendő vegyület hidroxilcsoportot tartalmaz, a glikozilezési terméket vizes savval, például ecetsavval reagáltathatjuk a glikozilezés során szililezett hidroxilcsoport regenerálására. A B¹!! általános képletű • ·

- 27 bázis egy könnyen hozzáférhető nukleozid bázis, így adenin, citozin, guanin, timin vagy uracil vagy ezek ismert eljárással előállított helyettesített származékai vagy analógjai.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületekhez, amelyekben R⁵a jelentése hidroxilcsoport, és R° és R⁷ jelentése hidrogénatom, egy olyan (XI) általános képletű vegyület hidrolízisével juthatunk, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R⁵a jelentése -OCOR¹⁸ általános képletű csoport és R⁷ jelentése R⁷a csoport. A hidrolízist ismert módon végezzük. Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁵a jelentése halogénatom, R⁵a helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületekből ismert eljárásokkal végzett nukleofil helyettesítési reakcióval kaphatjuk. Az R⁵a helyén -OR¹⁸ általános képletű csoportot vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket R⁵a helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületekből éterezéssel állíthatjuk elő, amelyhez ismert éterezési eljárásokat alkalmazunk.

Az olyan (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹a jelentése (III) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R² jelentése -0R¹⁵a általános képletű csoport, amelyben R¹⁶a jelentése a fenti, védett foszfinát észterek, amelyeket ismert módszerekkel, például a 0 009 348 számú európai szabadalmi leírásban, a 4 933 478 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy az Aust. J. Chem., 33, 212 (1980) irodalmi helyen leírt eljárásokkal állíthatunk elő.

Azok a (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben R-*-_a jelentése (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R² jelentése -0R¹^a általános képletű csoport, amelyben R¹⁵a jelentése a fenti, védett foszfinát észterek, amelyeket egy (XV) általános képletű foszfinsavnak egy R⁴^aOH általános képletű alkohollal történő észterezésével állíthatunk elő, a képletben R¹⁵a, R³¹ és R³² jelentése a fenti.

Az észterezést -20 és 30°C közötti, előnyösen 0 és 10°C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Kényelmesen szerves oldószerben, előnyösen egy éterben, így tetrahidrofuránban, előnyösen bázis, általában tercier amin, így dimetil-amino-piridin és dehidratálószer, így N,N¹-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében valósítjuk meg.

A (XV) általános képletű foszfinsavakat úgy kaphatjuk meg, hogy hipofoszforossavat egy (XVI) általános képletű ketonnal reagáltatunk, a képletben R³¹ és R³² jelentése a fenti, vagy hipofoszforossavat ennek a ketonnak a ketáljával viszünk reakcióba S. J. Fitch által leírt [J. Amer. Chem. Soc. 86, 61 (1964)] módon, majd a kapott foszfonsav-észtert például vízzel való melegítéssel hidrolizáljuk.

Azok a (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁴a jelentése ^r2 jelentése R²a, ahol R¹]., és R²a jelentése a fenti, foszfin-oxidok, amelyek a kereskedelemben kaphatók vagy szokásos módszerekkel előállíthatok. Azok a (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹a jelentése (III) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R² jelentése R²a, amint azt az elő29 zőekben meghatároztuk, védett foszfin-oxidok, amelyeket egy (XVII) általános képletű védett foszfinát-észter, a képletben R³⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Q jelentése egy (III) általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és egy R²aMgX általános képletű szerves magnézium-halogenid vagy egy R²aLi általános képletű szerves litiumvegyület reakciójával kaphatunk, a képletekben R²a és X jelentése a fenti.

Azokhoz a (XII) általános képletű vegyületekhez, amelyekben R¹a jelentése alkilcsoport, különösen metilcsoport, amely foszfonsav-észter-csoporttal helyettesített, és R² jelentése egy -OR¹⁸ általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, úgy juthatunk, hogy egy (XVIIA) általános képletű foszfinát-észtert, a képletben Q jelentése egy (III) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, R³⁸ jelentése a fenti és R³⁹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, egy erős bázissal, így alkil-lítiummal, alkálifém-hidriddel vagy egy alkálifém-amiddal reagáltatunk a (XVIIA) általános képletű észter deprotonálására, és a kapott aniont halogén-foszfonsav-észterrel, így dietil-klór-foszfáttal visszük reakcióba. Mindkét reakciót általában szerves oldószerben, rendszerint éterben, így tetrahidrofuránban végezzük. A deprotonálást általában -100 és -15°C közötti, és a halogén-foszfonsav-észterrel történő reagáltatást -100 és 30°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.

Az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R¹ helyén Q védőcsoportot tartalmazó • ·

- 30 (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével kaphatjuk, amikoris a Q csoportot hidrogénatommal helyettesítjük. Például amikor a Q védőcsoport (III) általános képletű csoport, a reakciót trialkil-szilil-halogeniddel, így trimetil-szilil-kloriddal, trimetil-szilil-bromiddal vagy trimetil-szilil-jodiddal válthatjuk ki. A reakciót -30°C és 100°C közötti, előnyösen 0 és 40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen vízmentes körülmények között, szerves oldószerben, például halogén-szénhidrogénben, így kloroformban vagy triklór-etánban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilóiban vagy ilyen oldószerek közül kettőnek vagy háromnak az elegyében végezzük. Amikor trialkil-szilil-kloridot alkalmazunk, a reakciót alkohol, így etanol jelenlétében játszatjuk le. Amikor az (I) általános képletű vegyületben R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport, ezt a csoportot is érintheti a hidrolízis: általában a trialkil-szilil-klorid alkalmazása olyan terméket eredményez, amelyben az R¹⁵a változatlan, míg a trialkil-szilil-jodid olyan termékhez vezet, amelyben az R¹⁵a csoportot hidrogénatom helyettesíti. Ha trialkil-szilil-bromidot használunk, általában R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó és R² helyén -0R¹⁵a általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek keverékét kapjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek hidrolízisét, amelyekben R¹ jelentése Q, és ezt hidrogénatommal kívánjuk helyettesíteni, savas kezeléssel, előnyösen vízmentes körülmények között is megvalósíthatjuk. Ezt a hidrolízist végezhetjük ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, ebben az • · esetben, ha R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport, az is hidroxilcsoporttá hidrolizál, vagy szerves savval, így ecetsavval, és ebben az esetben, ha R² jelentése -OR·'·⁵ általános képletű csoport, termékként olyan vegyületet kaphatunk, amely R² helyén -0R¹⁵a általános képletű csoportot tartalmaz, vagy amely R² helyén hidroxilcsoportot tartalmaz, vagy a termék ezek keveréke.

Amikor az (I) általános képletű vegyületben R¹ jelentése egy (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, a Q hidrogénatommal történő helyettesítésére a hidrolízist bázissal, például vizes ammóniával vagy gátolt bázissal, így trietil-aminnal vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU), adott esetben alkoholos/vizes oldószer jelenlétében, környezeti és 100°C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Amikor az (I) általános képletű vegyületben R² jelentése egy -OR-'-⁵a általános képletű csoport, ezt a csoportot is érintheti a bázisos hidrolízis; például amikor ammóniát, DBU-t vagy egy alkálifém-hidroxidot vagy -karbonátot használunk a hidrolízishez, az R¹⁵a csoportot ammónium- vagy egy alkálifémion helyettesíti, amelyet azután a bázikus hidrolízis-termék savanyítása révén hidrogénre cserélünk. A kapott hidroxilcsoportot azután újra észterezhetjük, kívánt esetben például egy alkil-klór-formiáttal tercier amin jelenlétében, vagy egy alkohollal és karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel, adott esetben bázis, így 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végzett reakcióval.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, felhasználhatjuk a

dinukleotid analógok és prekurzoraik előállítására, amely prekurzorok közül néhány új (I) általános képletű vegyület, amelyben R¹ jelentése egy (II) általános képletű csoport (R¹⁴ jelentése B²-től eltérő és R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport). Ennek megfelelően a jelen találmány kiterjed olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, dinukleotid analógok vagy azok prekurzorainak előállítására történő alkalmazására is, amikoris az (I) általános képletű vegyületet egy szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R⁸-R¹³ jelentése a fenti és R¹⁴ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR²⁷, -OCOR²⁷, -OSO₂R²⁷ általános képletű csoport vagy B², ahol R²⁷ és B² jelentése a fenti, vagy R¹³-mal együtt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport. A szabad gyök iniciátor és a reakciókörülmények a fentebb a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek reakciójára leírtak lehetnek. Amikor az (I) általános képletű reaktánsban R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, és R¹⁴ jelentése B²-től eltérő a (XVIII) általános képletű vegyületben, amikor R⁶ jelentése az (I) általános képletű reaktánsban B¹, a termék olyan találmány szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk.

Az olyan (XVIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁸-R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R¹³ és R¹⁴ együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet, a ·

- 33 képletben R³⁴-R³⁷ jelentése a fenti, egy R¹²aX általános képletű vegyülettel vagy egy (R²⁵CO)₂O általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R¹², R²⁵ és X jelentése a fenti, a hidroxilcsoport éterezésére vagy észterezésére, és a terméket környezeti hőmérsékleten 80%-os ecetsavval visszük reakcióba, így (XX) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R¹²a, R³⁶ és R³⁷ jelentése a fenti, a (XX) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk a jelenlevő két hidroxilcsoport metánszulfonil-oxi-csoporttá történő alakítására, és a terméket nátrium-jodiddal reagáltatjuk metil-etil-ketonban 70-90°C-on, így olyan (XVIII) általános képletű olefint kapunk, amelyben R⁴² jelentése R-*-²a, és amelyet azután kálium-karbonáttal vizes metanolban környezeti hőmérsékleten hidrolizálhatunk, ekkor olyan (XIII) általános képletű olefint kapunk, amelyben R¹² jelentése hidrogénatom.

A (XIX) általános képletű vegyületeket a Carbohyd. Rés. 24, 194-5 (1972) irodalmi helyen (R³⁴-R³⁷ helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására) leírt módszer alkalmazásával állíthatjuk elő.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R¹³ jelentése -OCOR²⁶ általános képletű csoport és R¹⁴ jelentése -OCOR²⁷ általános képletű csoport, ezekben R²⁶ és R²⁷ jelentése azonos, és R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport, egy (XXI) általános képletű vegyület, a képletben R³-r6, R⁷a, R⁸-R¹¹ és R¹⁵ jelentése a fenti, R²⁶COOH általános képletű savval vagy annak anhidridjével vagy savhalogenidjével végzett észterezésével állíthatjuk elő. Ezt az észterezési reakciót a szokásos módszerekkel, például egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel szerves bázis, így piridin, dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében, adott esetben szerves oldószerben, például halogén-szénhidrogénben, így metilén-dikloridban, aromás szénhidrogénben, így toluolban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy észterben, így etil-acetátban valósítjuk meg. Az észterezést -70°C és 80°C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le. Ahol, mint az előnyös foganatosítási módokban, R⁸ és R⁸ jelentése a (XXI) általános képletű vegyületben egyaránt hidroxilcsoport, a termék olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R⁸ jelentése -OCOR·'-⁸ általános képletű csoport, R⁸ jelentése -OCOR¹⁹ általános képletű csoport, és R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R¹³ jelentése -OCOR²⁸ általános képletű csoport és R¹⁴ jelentése -OCOR²⁷ általános képletű csoport, R¹⁸, R¹⁹, R²⁸ és R²⁷ jelentése azonos. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, R² jelentése -OR¹⁸ általános képletű csoport, R⁸ jelentése -OCOR¹⁸ általános képletű csoport, R⁸ jelentése -OCOR¹⁹ általános képletű csoport, R¹³ jelentése -OCOR²⁸ általános képletű csoport és R¹⁴ jelentése -OCOR²⁷ általános képletű csoport, dinukleotid analógokká alakíthatók egy B¹!! általános képletű bázissal történő glikozilezéssel, a képletben B¹ jelentése a fenti. A glikozilezést általában szililezőszer, így trimetil-szilil-klorid, bisz(trimetil- 35 -szilil)-acetamid vagy hexametil-diszilazán és egy katalizátor, így egy fluor-alkánszulfonát-só jelenlétében, szerves oldószerben így acetonitrilben vagy 1,2-diklór-etánban, 40-90°C-on valósíthatjuk meg. A B⁴H általános képletű bázis egy könnyen hozzáférhető nukleozid bázis, így adenin, citozin, guanin, timin vagy uracil vagy ezek ismert módszerekkel előállított helyettesített származékai vagy analógjai.

A (XXI) általános képletű vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületek savas hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyekben R⁴ jelentése (II) általános képletű csoport, R² jelentése -0R-*-³ általános képletű csoport, R³ és R³ jelentése együtt és R¹³ és R¹⁴ jelentése együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R⁷ jelentése R⁷a csoport. A savas hidrolízist szerves savval, így hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval vagy p-toluolszulfonsawal és vízzel, és adott esetben szerves oldószerrel, így dioxánnal vagy tetrahidrofuránnal együtt végezhetjük. A hidrolízist vizes szervetlen savval, így sósavval vagy kénsavval is megvalósíthatjuk. A szerves vagy szervetlen savval a hidrolízist -30 és 50°C közötti hőmérsékleten, általában környezeti hőmérsékleten játszatjuk le. A savas hidrolízist úgy is végezhetjük, hogy a kiindulási anyagot savas ioncserélőgyantával és víz és egy poláris szerves oldószer, így dimetil-formamid vagy metilén-diklorid és egy éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dietoxi-metán vagy dimetoxi-etán elegyével, általában 40 és 100°C közötti hőmérsékleten melegítjük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben

- 36 R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport, R⁵ és R⁶ jelentése együtt és R¹³ és R¹⁴ jelentése együtt egyaránt egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R⁷ jelentése R⁷a csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet, amint azt az előzőekben meghatároztuk, amelyben R° jelentése hidrogénatom, egy szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben rS-R¹¹, R¹^, R³⁸ és R³⁷ jelentése a fenti. A megfelelő iniciátorok és reakciókörülmények azonosak lehetnek a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek reakciójára leírtakkal.

A (XXII) általános képletű vegyületeket (XVIII) általános képletű olefinből, a képletben R¹³ és R¹⁴ jelentése együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxicsoport, szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XII) általános képletű foszfináttal állíthatjuk elő, a képletben R⁴a jelentése (III) általános képletű Q védőcsoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, és R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport, amint azt az előzőekben meghatároztuk, majd a Q védőcsoportot hidrolízis révén hidrogénatommal helyettesítjük, amint azt az előzőekben leírtuk. Az iniciátor és a (XVIII) és (XII) általános képletű vegyületek reakciójának körülményei azonosak lehetnek a (XII) és (XI) általános képletű vegyületek reakciójára leírtakkal.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R° és R⁷ jelentése egyaránt hidrogénatom, olyan (I) álta37 lános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyekben R° jelentése hidrogénatom és R⁷ jelentése R⁷a csoport, a hidrolízist ismert módszerekkel, például karbonsavval, így ecetsavval kvaterner ammóniumsó jelenlétében végzett reakcióval valósítjuk meg.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R° jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése R²a csoport, R³ jelentése hidroxilcsoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom, oly módon is megkaphatok, hogy egy (XXIII) általános képletű aldehidet, a képletben R⁵a, R⁶ és R⁷a jelentése a fenti, egy fentebb meghatározott (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázikus, semleges vagy savas körülmények között. Amikor a reakciót bázikus körülmények között végezzük, a bázis előnyösen egy nem-nukleofil bázis, például gátolt amin, így 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, vagy egy alkálifémalkoxid, így nátrium- vagy kálium-terc-butoxid. A reakciót -20 és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-30°C-on végezhetjük. Előnyösen szerves oldószerben, például szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilolban, halogén-szénhidrogénben, így diklór-etánban vagy metiléndikloridban, vagy előnyösen éterben, így dietil-éterben, dioxánban vagy különösen tetrahidrofuránban dolgozunk.

Amikor a reakciót semleges körülmények között végezzük, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R° jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése R²a csoport, R³ jelentése hidroxilcsoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet . '..’l szililezőszerrel reagáltatunk, ekkor egy Ρ (III)-szilil-vegyületet kapunk, és ez utóbbit egy fentebb meghatározott (XXIII) általános képletű aldehiddel visszük reakcióba. A szililezőszer lehet például dialkil-halogén-szilán, így dimetil-klór-szilán, trialkil-halogén-szilán, így trimetil-klór-szilán, amelyet a (XII) általános képletű vegyülettel tercier bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében reagáltatunk. A szililező szer egy másik típusa, amely a jelen reakcióban alkalmazható, egy amid bisz(trialkil-szilil)-származéka, például bisz(trimetil-szilil)-acetamid vagy bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid. A (XII) általános képletű vegyület és a szilán vagy szilil-amid közötti reakciót -20°C és 150°C közötti hőmérsékleten oldószer nélkül vagy tetrahidrofurán, dioxán, metilén-diklorid oldószer alkalmazásával valósítjuk meg. Más esetben a szilán feleslegét használhatjuk hígítószerként. A szililezőszer lehet hexametil-diszilazid is, amelyet a (XII) általános képletű vegyülettel oldószer nélkül, 100 és 200°C közötti hőmérsékleten reagáltathatunk. A Ρ(III)-szilil-vegyület és a (XXIII) általános képletű aldehid reakcióját a P(III) vegyületek helyettesítési reakciója esetén szokásos körülmények között végezhetjük. Előnyösen az Arbuzov módszer szerint járunk el, például környezeti és emelt, így 160°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le a reakciót, majd a közbenső termék szilil-vegyületet hidrolizáljuk.

Amikor a (XXIII) általános képletű aldehid és a (XII) általános képletű vegyület reakcióját savas körülmények ködietil-éter, vagy toluol • ♦ • ·

- 39 zött valósítjuk meg, akkor Lewis savat, így bór-trifluoridot vagy titán(IV)-vegyületet, például titán-tetrahalogenidet, így titán-tetrakloridot, titán-dialkoxi-dihalogenidet, így Ti(OiPr)₂Cl₂-ot, vagy előnyösen titán-tetraalkoxidot, így titán-tetraizopropoxidot használunk.

(XXIII) általános képletű aldehideket a megfelelő 3¹-jód-vegyületből szén-monoxiddal és trisz(trimetil-szilil)-szilánnal szabad gyök iniciátor, így 2,2³-azobisz(izobutironitril) jelenlétében, a megfelelő 3³-ciano-vegyület diizobutil-alumínium-hidriddel történő redukciójával vagy más, a WO92/20823 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon állíthatjuk elő. A (XXIII) általános képletű aldehideket a megfelelő 3³-amino-vegyület nitrittel történő kezelésével is megkaphatjuk, ahogy azt S. Shuto és munkatársai [Nucleosides & Nucleotides, 1 (3), 263-272 (1982)] leírták vagy a megfelelő 3³-C-(4,5-dihidro-5-metil-l,3,5-ditiazin-2-il)-vegyület hidrolízisével Bamford és munkatársainak eljárása szerint (J. Med. Chem. 1990, 33 , 2494) .

Az R³ és R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő olyan vegyületekből, amelyekben R³ jelentése hidroxilcsoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom, a szokásos dezoxigénezési módszerekkel, például megfelelően helyettesített reagenssel történő reagáltatással kaphatjuk, amely szabad gyök által közvetített hasítást tesz lehetővé, például oly módon, hogy egy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos aril-oxi-tiokarbonil-kloriddal, például p-tolil-klór-tiono-

-formiáttal vagy pentafluor-fenil-klór-tiono-formiáttal reagáltatjuk, ily módon az R³ hidroxilcsoportot egy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos aril-oxitiokarbonil-oxi-csoporttá alakítjuk, és azután ezt a csoportot trialkil-sztannánnal, így tri(n-butil)-sztannánnal vagy trisz(trialkil-szilil)-szilánnal, így trisz(trimetilszilil)-szilánnal szabad gyök iniciátor, így azobisz(izobutironitril) vagy a korábban ismertetett szabad gyök iniciátorok jelenlétében eltávolítjuk. Az ilyen dezoxigénezéshez a szokásos eljárásokat alkalmazzuk. Alkoholok dezoxigénezésére alkalmas más standard módszereket Hartwig írt le a Tetrahedron 39, 2609 (1983) irodalmi helyen. Hasonlóképpen, az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁵ és/vagy R¹³ jelentése hidroxilcsoport, aril-oxi-tiokarbonil-kloriddal reagáltatva a fentebb leírtak szerint olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben R⁵ és/vagy R¹³ jelentése aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, amelyet azután trialkil-sztannánnal reagáltatunk szabad gyök iniciátor jelenlétében, és így R⁵ és/vagy R¹³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R³ jelentése halogénatom és R⁴ jelentése hidrogénatom, olyan vegyületekből, amelyekben R³ jelentése hidroxilcsoport és R⁴ jelentése hidrogénatom, nukleofil helyettesítési reakciókkal állíthatunk elő, amelyekhez a szokásos eljárásokat alkalmazzuk .

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek·· · · · ·· ·· · · ·

- 41 ben R°, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és R¹ jelentése R⁴a csoport, (XXIV) általános képletű vegyületek, a képletben R⁵a, R⁶ és R⁷a jelentése a fenti, és L jelentése kilépőatom vagy -csoport, valamint egy előzőekben meghatározott (XII) általános képletű vegyület reakciójával is előállíthatjuk.

A (XXIV) általános képletű vegyületben az L kilépőatom vagy -csoport például halogénatom vagy egy szerves vagy szervetlen sav savas hidrogénjének eltávolításával kapott maradék lehet, ilyen például egy szerves szulfonátcsoport, például a metánszulfonát, trifluor-metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát csoport vagy egy szulfát anion. L előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szerves szulfonátcsoport, különösen jódatom.

A (XXIV) és (XII) általános képletű vegyületek közötti reakciót a P-H kötésnél lejátszódó szubsztitúciós reakciók szokásos körülményei között, például egy bázis, így egy tercier amin, egy alkálifém (általában nátrium), szerves alkálifém- vagy magnéziumvegyület (általában alkil-lítium), egy alkálifém-hidrid (általában nátrium-hidrid) vagy egy alkálifém-amid, így lítium-diizopropil-amid, vagy különösen kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében végezzük. A reakciót szerves oldószerben, általában éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, szénhidrogénben, így hexánban vagy toluolban és -100°C és 100°C közötti, általában -80°C és 40°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.

A (XXIV) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXIII) általános képletű aldehidet pél·: .··.

dául nátrium-bór-hidriddel a megfelelő alkohollá redukálunk, majd az alkoholt észterezzük és/vagy nukleofil helyettesítési reakcióba visszük, például az alkoholt szerves szulfonil -kloriddal reagáltatjuk, adott esetben ezt követően pedig egy alkálifém-halogeniddel a halogénatom bevezetésére, vagy az alkoholt halogénezőszerrel, különösen foszfónium-halogeniddel, így metil-(trifenoxi)-foszfónium-jodiddal reagáltatjuk, ily módon az alkoholos hidroxilcsoportot közvetlenül halogénatomra cseréljük. Ezeket a reakciókat a szokásos körülmények között és eljárásokkal végezzük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R³ és R¹⁰ együtt vegyértékkötést jelent, oly módon kaphatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R^ jelentése foszfonsav-észter-csoporttal helyettesített alkilcsoport, R² jelentése -OR¹⁵ általános képletű csoport, R⁵ és R⁶ jelentése együtt és R¹³ és R¹⁴ jelentése együtt egyaránt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R⁷ jelentése R⁷a csoport, egy (XXV) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, a képletben R⁴², R³³ és R³⁷ jelentése a fenti, erős bázis, így alkil-lítium, alkálifém-hidrid vagy alkálifém-amid jelenlétében, amint azt az előzőekben leírtuk, vagy trietil-amin és lítium-bromid vagy magnézium-bromid keveréke jelenlétében. A reakciót általában szerves oldószerben, rendszerint éterben, így tetrahidrofuránban és -100°C és 0°C közötti hőmérsékleten, vagy, amikor trietil-amin és egy bromid keverékét alkalmazzuk, legfeljebb 30°C-on végezzük. Ld. M. Prashad, Tetrahe-

dron Letters, 34, 1585-88 (1993).

A (XXV) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy ismert módszerekkel előállíthatok.

A sóképző csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható, azaz fiziológiásán elviselhető sók formájában létezhetnek. Például az olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R² jelentése hidroxilcsoport, amely egy foszfinsav, bázissal gyógyászatilag elfogadható sót képezhet. Ilyen sók az alkálifémsók, például a nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, így a magnéziumvagy kalciumsók, vagy az ammóniával vagy szerves aminokkal, előnyösen tercier monoaminokkal és heterogyűrűs bázisokkal, például trietil-aminnal, tri(2-hidroxi-etil)-aminnal, N-etil-piperidinnel vagy N,N¹-dimetil-piperazinnal alkotott ammóniumsók.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁸ vagy R¹⁴ jelentése bázikus csoport, szerves vagy szervetlen savakkal képezett savaddíciós sók formájában létezhetnek. Alkalmas sókat képező savak többek között a hidrogénhalogenidek, például a hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav, vagy alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tej sav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, oxálsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ·· · • ♦*·· ·

- 44 hidroxi-etánszulfonsav, etilén-diszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav és szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin, arginin és aszkorbinsav.

A találmány szerinti sókat a szokásos sóképző eljárásokkal állítjuk elő.

Amikor az (I) általános képletű vegyületeket vagy a közbenső termékeket diaszetereomerek keveréke formájában kapjuk, ezek ismert módszerekkel, például frakcionált desztillációval, kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással elválaszthatók.

A találmány tárgyát képezi (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerként, különösen antivirális szerként való alkalmazása is. Ennek megfelelően a találmány olyan gyógyászati készítményeket is rendelkezésre bocsát, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák. A készítmény a gyógyászati készítmények előállításához szokásosan használt gyógyászatilag elfogadható hordozót is magába foglalhat. A készítmények enterális vagy parenterális adagolási formákban állíthatók elő.

A találmányt az alábbi példák szemléltetik. A példákban használt vegyületeket a következők szerint állítjuk elő.

A vegyület

3,6 g (10,0 mmol) metil-trifenil-foszfónium-bromid 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -70°C-on 6,90 ml (11,1 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot

• · adunk. Az elegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni, majd -10°C-ra hűtjük, és ezután 1,3 g (5,0 mmol) olyan (XIII) általános képletű keton, amelyben R° és R⁷aO együtt, és R³⁴ és R³⁵ együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot, 5 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml DMPU-val készült oldatát adjuk. A szuszpenziót hagyjuk 20°C-ra melegedni. 18 óra eltelte után az elegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A vizes réteget elválasztjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetátban oldjuk, és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott anyagot dietil-éterrel eldolgozzuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és dietil-éter gradienselegyét használjuk. A terméket, az A vegyületet olaj formájában kapjuk.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 5,44 (d, 1H); 5,50 (dd, 1H) ppm.

B vegyület

Kereskedelemben kapható 50%-os hipofoszforos savat forgó bepárlókészülékben 94%-osra töményítünk. 210,6 g (3 mól) 94%-os hipofoszforos sav és 917 g (8,8 mól) 2,2-dimetoxi-propán elegyét szobahőmérsékleten 6 napig hagyjuk állni. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és desztilláljuk, így 268 g (65%) B vegyületet, azaz metil-(1-hidroxi-l-metil-etil)-foszfinátot kapunk, amelynek forráspontja 13,3 Pa nyomáson 65°C.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24,15 MHz) δ 45 ppm, J_pH 545 Hz (Fitch. J. Amer. Chem. Soc. 1964, 86., 61).

·»

- 46 C vegyület

6,35 g (17,8 mmol) metil-trifenil-foszfónium-bromid 67 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -65°C-on 12,0 ml (19,2 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet -20°C-ra melegítjük, majd ismét -65°C-ra hűtjük, ezután 5,9 g (13,8 mmol) olyan (XIII) általános képletű keton, amelyben R° és R⁷a jelentése együtt, és R³⁴ és R³^ jelentése együtt izopropil.idén-dioxi-csoport, 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk 14 perc alatt. 2,5 óra eltelte után az elegyet hagyjuk +15°C-ra melegedni, és azután 16 órán át -10°C-on hagyjuk állni. Ezután 0,3 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és szűrjük. A szürletet 200 ml dietil-éter hozzáadása után ismételten szűrjük.

A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és dietil-éter gradienselegyét használjuk, a terméket olaj formájában kapjuk.

1H-NMR (CDC13, 60 MHz)	7,40-7,95 (m,	10H); 5,91 (d, 1H);
5,45 (m, 1H); 5,21 (m,	1H); 4,90-5,20	(m, 2H); 3,70-3,80 (m,
2H); 1,52 (s, 3H); 1,40	(s, 3H); 1,06	(s, 9H) ppm.

D vegyület

A B vegyületet 1 liter vízzel gőzfürdőn 8 órán át melegítjük, amíg az 1-hidroxi-l-metil-etil-foszfonsawá történő átalakulás teljessé válik (a reakciót ³¹P-NMR-spektrométriásan követjük). A vizet forgó bepárlóban eltá47 ·· • « «· • · • t • « «· volítjuk, és a maradékot toluollal történő bepárlással teljesen megszárítjuk. Ebből a foszfonsavból 4,6 g-ot (0,037 mól), 3,02 g (0,041 mól) izobutil-alkoholt és 0,5 g (0,0041 mól) dimetil-amino-piridint 5°C-on tetrahidrofuránban keverünk. Az elegyhez 8,4 g (0,041 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk részletekben, 30 perc alatt. A reakció befejeződése után (³¹P-NMR) 50 ml dietil-étert adunk hozzá, és a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A dietil-éteres folyadék bepárlása után 6,7 g halványsárga olaj marad viszsza, amelyet szilikagélen, először dietil-éterrel, majd etil-acetáttal eluálva tisztítunk. Ily módon D vegyületet, azaz izobutil-(1-hidroxi-l-metil-etil)-foszfinátot kapunk. Elemanalízis a C7H17O3P összegképletre számítva:

talált: C: 47,0%; H: 9,5%; P: 17,1%;

számított: C: 46,7%; H: 9,5%; P: 17,2%.

³¹P-NMR (CDCI3, 162 MHz) δ 42,2 ppm.

E vegyület

15,7 ml (0,112 mól) diizopropil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -20°C-on 75,4 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az oldatot hagyjuk 0°C-ra melegedni, majd 15 perc eltelte után -74°C-ra hűtjük. 25,0 g (0,112 mmol), a 0 009 348 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított etil-(1,1-dietoxi-etil)-metil-foszfinátot csepegtetünk hozzá fecskendő segítségével, 5 perc alatt, eközben a hőmérsékletet -57°C alatt tartjuk. 1 óra eltelte után -70°C-on 17,3 ml (0,119 mól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk az elegyhez,

·· ·· majd egy további óra eltelte után n-butil-lítiumból és diizopropil-aminból a fenti módon előállított 0,112 mól lítium-diizopropil-amidot adunk hozzá 75 ml tetrahidrofuránban, 20 perc alatt, -65°C-on. A reakcióelegyet még egy órán át -70°C-on keverjük, majd 20°C-ra melegítjük, és 18 órán át állni hagyjuk. 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 35°C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz metilén-dikloridot adunk, majd három alkalommal vízzel mossuk. A vizes réteget dietil-éterrel visszamossuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal történő mosással, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így barna olajat kapunk.

A nyers terméket rövidutas desztillációval tisztítjuk, így egy közbenső terméket, El képletű vegyületet kapunk áttetsző viszkózus olaj formájában.

Fp. 165-175°C (0,665 Pa) ³¹P-NMR (CDC1₃, 161 MHz): 39,35 (d, Jpp 15,6Hz), 21,30 (d) Tömegspektrum C.I. (NH₃) 378 (MNH₄ ⁺), 117 (100)

4,5 g (12,5 mmol) El képletű közbenső termék 10 ml kloroformmal készült oldatához 5 ml klór-trimetil-szilánt csepegtetünk 5 perc alatt. Az oldatot 4 órán át keverjük, majd 2 ml etanolt adunk hozzá. Egy további 1,5 óra eltelte után az oldószert lepároljuk, és a maradékot rövidutas desztillációval tisztítjuk, így E vegyületet kapunk (160°C/2,66 Pa) áttetsző olaj alakjában.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161 MHz) 26,47 (d, Jpp, 5,4Hz); 18,95 (d,

Jpp, 5,9Hz) ppm Jp_H 579 Hz «

• · ···· ·· ► « ο

Tömegspektrum C. I. (NH₃) 262 (MNH⁺)

F vegyület

1,50 g (3,53 mmol) C vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 20°C-on 3,89 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Amikor a reakció befejeződik, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és dietil-éter gradienselegyét használjuk. A terméket rövidutas desztillációval tisztítjuk (125-130°C, 2,66 Pa), így tovább tisztított anyagot kapunk.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) 5,86 (d, 1H, J = 3,7Hz); 5,47 (s,

1H); 5,18 (s, 1H); 4,90 (d, 1H, J = 2,5Hz); 4,81 (m, 1H);

3,87 (d, 1H, J = 12Hz) ; 3,67 (ddd, J = 4,4Hz, 11,9Hz, 1H) ;

1,26 (s, 3H); 1,19 (s, 3H) ppm.

G vegyület

82,5 g (0,231 mól) metil-trifenil-foszfónium-bromid 500 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -70°C-on, argon alatt 144 ml (0,231 mól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk kb. 10 perc alatt. Az elegyet hagyjuk 15°C-ra melegedni, eközben narancsszínű oldat képződik. Ezt az elegyet ismét -70°C-ra hűtjük, további 6 ml n-butil-lítium-oldatot, és további 15 perc eltelte után 50,0 g (0,171 mól), H.S. Mosher által leírt módon (J. Org. Chem. 1986, 51, 2702) készült 5-0-benzoil-1,2-di (O-acetonid) -3ketoxilóz 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 5 részletben, 35 perc alatt, miközben a .·· ·· • · • ···«

• · • · •ft reakcióelegy hőmérsékletét -66 és -70°C között tartjuk. Az elegyet -70°C-on tartjuk 2 órán át, majd hagyjuk 1,5 óra alatt +10°C-ra melegedni, és azután ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 3 órán át. Ezt követően 3,5 ml ecetsavat és 500 ml hexánt adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, és a folyadékot kb. 2 cm magas szilikagéloszlopon engedjük át. Ezt az oszlopot 1 liter dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet bepároljuk, így nyers olajat kapunk. A terméket szilikagél (Merck, Art 15111, 10 cm átmérőjű, 5 cm magas) oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így G vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely 61-62°C-on olvad.

ŐH	(CDC13) 8,10	(2H,	d, Ph-H)	; 7,55	(1H, t, Ph-H); 7,41	(2H,
t,	Ph-H); 5,95	(1H,	d, H-l);	5,50	(1H, s, C=CH); 5,35	(1H,
S,	C=CH); 5,10	(1H,	in, H=4) ;	4,96	(1H, d, H-2); 4,55	(1H,
dd,	H-5); 4,40	(1H,	dd, H-5)	; 1,55	(3H, S, CH3); 1,40	(3H,
s,	CH3) ppm.
őC	(CDCI3) 166,2	(CO	iPh) ; 14 5,	6; 133	,1; 129,6; 128,3; 112,7;
112	,6; 104,5; 81	,6;	77,3; 65,	6; 27,	3; 27,0 ppm.

Elemanalízis talált: C számított: C ^{a c}16^H18°5 66,5 %;

66,25%;

összegképlet alapján: H: 6,4%;

H: 6,25%.

H vegyület

20,0 g (68,9 mmol) G vegyület, 20 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán elegyét 100 ml DOWEX^R50W x 2, 50-100 mesh méretű ioncserélőgyantával 5 napon át visszafolyatás közben ·* · fl • · · * *· · · « ·.·* ···· · ml **· forraljuk. Az elegyet ezután szűrjük, és a gyantát 100 metilén-dikloriddal mossuk. A szűrleteket bepároljuk, majd három alkalommal 100-100 ml toluollal együtt desztilláljuk, így viszkózus narancsszínű olajat kapunk. Ezt az olajat 100 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldathoz 0°C-on 22 ml (0,276 mól) piridint és 19,3 ml (0,207 mól) ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 3 órán át 0°C-on keverjük. Az oldószereket ezután lepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen (Merck, Art 7734, 500 g) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:10-től 4:10 térfogatarányig változó összetételű elegyeivel eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján tisztának ítélt frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Ily módon a H vegyületet színtelen olaj formájában, az 1-helyzetű a- és Sanomerek 5:2 arányú keverékeként kapjuk.

I vegyület

4,38 g (34,7 mmol) timin és 14,12 g (69,4 mmol) bisz(trimetil-szilil)-acetamid szuszpenzióját 70°C-on argon alatt 2 órán át keverjük. A képződött oldatot 2 óra alatt hagyjuk 22°C-ra hűlni. 11,6 g (34,7 mmol) H vegyület 15 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát keverés közben, 22°C-on a fenti elegyhez adjuk. Ezután 9,25 g (41,6 mmol) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot csepegtetünk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet keverés közben 50°C-on melegítjük 3 órán át. Az elegyhez ezután lassan 80 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és amikor a gázfejlődés megszűnik, választótölcsérbe visszük át. A terméket χ 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 15,0 g nyers terméket kapunk. Ezt szilikagél (Merck, Art 15111, 4 cm x 10 cm) oszlopon gyors kromatográfiás eljárással hexánnal, majd hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján tisztának ítélt frakciókat bepároljuk, így az I vegyületet színtelen üvegszerű szilárd anyagként kapjuk, amely 55-58°C-on olvad.

²H-NMR (CDC1₃) δ 8,95 (ÍH, bs, NH); 8,04 (2H, m, Ph-H); 7,61 (ÍH, m, Ph-H); 7,48 (2H, m, Ph-H), 7,17 (ÍH, d, J = 1,3H timin-H); 6,07 (ÍH, d, J = 5,7Hz, H-l); 5,74 (ÍH, m, H-2');

5,49 (ÍH, m, C=CH); 5,41 (ÍH, m, C=CH); 5,03 (ÍH, m, H-4'); 4,71 (ÍH, dd, J = 12,3Hz, 2,8Hz, H-5'); 4,54 (ÍH, dd, J = 12,3Hz, 4,4Hz, H-5'); 2,15 (3H, s, COCH₃); 1,65 (3H, d, J = 1,0Hz, CH₃) ppm.

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 170,29 (CH₃C(O)); 166,04 (PhC(O)); 163,65 (C-2); 150,62 (C-4); 141,70 (C-3¹); 134,56 (C-6); 133,46;

129,43; 129,28; 128,60; (Ph); 112,76 (C=CH₂); 111,85 (C-5); 86,72 (C-l¹); 78,20 (C-2¹); 75,32 (C-4¹); 65,42 (C-5¹); 20,65 (CH₃C(O)); 12,15 (CH₃) ppm.

Elemanalízis a C₂qH2qN₂O₇ összegképlet alapján:

talált: C: 59,6%; H: 5,25%; N: 6,7%:

számított: C: 60,0%; H: 5,03%; N: 7,00%.

J vegyület

89,3 g (0,5 mól), a 0 501 702 számú európai szabadalmi • · · · · · • ·

- 53 leírásban leírt módon előállított metil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfin-oxid 900 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához

-78°C-on argonatmoszféra alatt 688 ml (0,521 mól) toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adunk 15 perc alatt. Az elegyet 1 órán át -78°C-on keverjük, ezután 34 ml (0,55 mól) metil-jodidot adunk hozzá 5 perc alatt, és a keverést -78°C-on még egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 450 ml 1%-os Na^PC^-oldattal megbontjuk, és hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Bepárlás után vizes szuszpenziót kapunk, amelyhez 600 ml metilén-dikloridot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és 500 ml 1%-os NaH₂PO₄-oldattal, majd 500 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és bepárlás után szilikagél oszlopon, vákuum alatt gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 40:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon áttetsző olajat különítünk el, amelyet desztillálunk, így 6,65 Pa nyomáson 100°C-on forró dimetil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfin-oxidot kapunk.

Elemanalízis a CgH₁₉O₃P összegképlet alapján:

talált: C: 49,1%; H: 10,2%; P: 16,1%;

számított: C: 49,5%; H: 9,85%; P: 15,95%.

³¹P-NMR ¹H szétcsatolt (CDCl₃, 36MHz) δ 48,3 ppm.

K vegyület

Ezt R. G. Hall és munkatársai által, a Tetrahedron 1989, 45., 3787 irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő.

• · • · ·

- 54 L vegyület

Ez a vegyület a kereskedelemben kapható.

M vegyület

12,6 g (0,07 mól) izobutil-(1-hidroxi-l-metil-etil)foszfinát és 0,5 g (terc-butil)-ciklohexil-perdikarbonát 2 ml toluollal készült oldatát 80°C-on argon alatt melegítjük. Ezután 19,34 g (0,07 mól) (1) képletű vegyület 2 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá részletekben, 2 óra alatt. További 2,5 g perdikarbonátot adunk az elegyhez toluolban, 2 óra alatt. Az elegyet 10 órán át keverjük, minden két órában 0,25 g perdikarbonátot adva hozzá addig, amíg a reakció befejeződik (³¹P-NMR). Az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A visszamaradó gumit szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Ily módon M vegyületet kapunk. ³¹P-NMR (CDC1₃, 162 MHz) δ = 56,0; 56,2 ppm.

N vegyület ml 20%-os vizes ammónia-oldathoz 0,95 g (2,1 mmol) M vegyületet adunk. Az elegyet 70°C-on melegítjük 12 órán át, majd lehűtjük, bepároljuk, és azután toluolt desztillálunk le róla. A maradékot 9 ml metilén-dikloridban oldjuk. A képződött oldathoz -10°C-on 0,32 ml (2,3 mmol) trietil-amint adunk, majd 0,55 ml (4,2 mmol) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk. 45 perc eltelte után a reakcióelegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni. 2 órával később a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztít• · · · · ·

- 55 juk, eluálószerként metanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A terméket, amely két diasztereoizomer keveréke, áttetsző olaj alakjában kapjuk.

³¹P-NMR (36MHz, CDCl₃) δ 38,8; 39,1; J_pH 540Hz.

m/z C1(NH₃) 399 (MH+), 416 (MNH₄ ⁺), 341 (100) (M-iBu).

vegyület g (0,155 mól) (2) képletű vegyület és 94 g (0,62 mól) nátrium-jodid keverékét 1,5 liter bután-2-ónban visszafolyatás közben 5 órán át hevítjük. Ezután további 10% nátrium-jodidot adunk az elegyhez, és a melegítést 3 órán át folytatjuk. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, és a sötétbarna maradékot kloroform és víz között megosztjuk. Részletekben nátrium-tio-szulfátot adunk az elegyhez, amíg az oldat színtelenné válik. A kloroformos extraktumokat elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után halványsárga olaj marad vissza, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 16. vegyületet kapunk. Egy analitikai mintát desztillációval különítünk el (100°C/l3,3 Pa), [a]_D ²⁵ = +107,5° (c = 1,13, CHC1₃);

Elemanalízis a összegképlet alapján:

talált: C: 58,0%; H: 7,0%;

számított: C: 57,9%; H: 7,1%.

• ·

- 56 P vegyület g (0,066 mól) 0 vegyületet 100 metanolban oldunk, és

22,7 g (0,165 mól) kálium-karbonát 100 ml vízzel készült oldatához adunk. 15 perc alatt a reakció lejátszódik (vékonyréteg -kromatográfia).

Az oldat térfogatát 50 ml-re csökkentjük, és vízzel való további együttes bepárlás után a maradékot 3 x 100 ml kloroformmal mossuk. A kloroformos extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után fehér szilárd anyagot kapunk, amely 67,5-68°C-on olvad. [a]_D ²⁵ = +38,2° (c = 0,95, CHC1₃).

Elemanalízis a CgH14O	4 összegképlet alapján:
talált: C: 57,8%;	H: 8,0%;
számított: C: 58,05%;	H; 7,6%.
0 veqyület
A Hall, Hough és	Pritchard által a J. Chem. Soc.	1961,
1541 irodalmi helyen	leírt módon állítjuk elő.

R vegyület

1,55 g (6,9 mmol) etil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfinát 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on argon atmoszféra alatt 4,3 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk lassan, 5 perc alatt. A képződött oldatot -78°C-on 1 órán ár keverjük. Ezután 0,85 ml (6,9 mmol) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá 2 perc alatt, majd 0,40 g (2,3 mmol) (3) képletű, J. P. Horwitz és munkatársai által • ·

- 57 leírt [J. Org. Chem. 28, 942 (1963)] eljárással előállított oxetán 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 2 órán át -78°C-on keverjük, majd 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A képződött elegyet hagyjuk 1 óra alatt környezeti hőmérsékletre melegedni, és azután vákuumban bepároljuk. A maradékhoz metilén-dikloridot adunk, az elegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk, ekkor áttetsző olaj marad vissza. Ezt szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással, kloroform és etanol 40:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk. Az R vegyületet sűrű olaj alakjában kapjuk.

Elemanalízis a C₁₇H₃₃0qP·1/2H₂O összegképlet alapján: talált: C: 50,6%; H: 8,4%; P: 7,7%;

számított: C: 50,35%; H: 8,45%; P: 7,65%.

³¹P-NMR ¹H szétcsatolva (CDCl₃, 36,4 MHz) δ 51,3; 51,1 ppm.

S és T vegyület

0,3 ml (3,4 mmol) oxalil-klorid és 45 ml metilén-diklorid elegyéhez -70°C-on 0,56 ml (7,9 mmol) dimetil-szulfoxid 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk. 10 perc eltelte után 1,05 g (2,64 mmol) R vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet -70°C-on tartjuk. 15 perccel később 2,76 ml (0,0198 mól) trietil-amint csepegtetünk az elegyhez, majd hagyjuk fokozatosan környezeti hőmérsékletre melegedni. Ezután 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 2 x 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, majd további etil-acetáttal ismét desztilláljuk, így az S és T vegyületek

• · · · · ·

- 58 keverékét kapjuk színtelen olaj alakjában, amely eléggé tiszta ahhoz, hogy a következő reakciókban felhasználjuk. Egy 80 mg-os mintát szilikagél (Merck, Art 7734, 3g) oszlopon metilén-diklorid és etil-acetát 25:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítunk. A tiszta frakciókat bepároljuk, így az S és T vegyületek keverékét színtelen olaj alakjában kapjuk.

μ max (vékony film) 3600-3100 (br, OH); 1780, 1740 (CO) cm'^{1 31}P-NMR (CDC1₃) δ 52,01; 51,72 és 48,30, 48,01 ppm.

U vegyület

1,02 g (2,485 mmol) S és T vegyület-keverék 50 ml etanollal készült oldatához -10°C-on 113 mg (2,98 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk három részletben, 15 perc alatt. Az elegyet 200 ml etil-acetát és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az U vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.

³¹P (CDCI3) δ 49,32 ppm.

¹H-NMR (CDCI3) δ 5,76 (1H, d, H-l); 4,58 (1H, m, H-2¹); 4,2

(2H, m, H-3, H-4); 3,7 (6H, m,	OCH2 x	3) ;	3,05 (1H,	br	d,
OH); 2,15-1,7 (4H, m, PCH2CH2)	; 1,58	és	1,35 (2 x s,	2	X
OC(CH3)2); 1,44 (3H, d, PCCH3)	; 1,35	és	1,25 (6H, 2	x t,

OCH₂CH₃); 1,20 (6H, t, PCOCH₂CH₃ x 2) ppm.

V vegyület

0,97 g (2,447 mmol) U vegyület 35 ml, 0,6% etanolt tar59 talmazó kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten, argon alatt trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk 30 perc alatt. Az elegyet 24°C-on 6 órán át keverjük, majd 18 órán át -20°C-on tartjuk. Bepárlás után 780 mg nyers termék marad vissza színtelen olajként. Ezt szilikagélen (Merck, Art 7734, 35 g) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1-8% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, így a V vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃) δ 38,90 és 38,64 ppm.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 7,80 (0,5H, m, P-H); 6,43 (0,5H, m, P-H); 5,75 (1H, m, H-l); 4,48 (1H, m, H-4); 4,15 (1H, m, POCH): 4,08 (1H, m, POCH); 3,61 (1H, m, H-3); 2,1-1,8 (4H, m, PCH₂CH₂); 1,55 (3H, s, CCH₃); 1,35 (6H, m, CCH₃ és POCH₂CH₃) ppm.

¹³C-NMR (CDC1₃) 112,47 (s); 103,54 (s); 79,30 (d); 78,54 (s) ; 75,29 (s) ; 62,36 (s) ; 26,38 (s) ; 26,28 (s) ; 24,71 (d); 16,210 (s) ppm.

W vegyület

11,2 g (23 mmol) olyan, a WO 92/20823 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon előállított (XXIII) általános képletű aldehid, amelyben R⁵a jelentése hidrogénatom, R⁶ jelentése 1-timinilcsoport és R⁷ jelentése (terc-butil)-difenil-szilil-csoport, 120 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 865 mg (23 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk részletekben, 5 perc alatt. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, 500 ml

- 60 etil-acetáttal hígítjuk, és 2 x 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist visszaextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A W vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.

1H-NMR CDC13, 400	MHz) δ	9,10	(1H, s, NH) ;	7,65 (4H, d,	Ar 4
x CH orto); 7,40	(7H, M,	Ar 4	x CH méta, 2	x CH para +	H6) ;
6,13 (1H, t, Hl'	) ; 4,00	(1H,	dd, H5'); 3,	93 (1H, m,	H4' ) ;
3,82 (1H, dd, H5'	) ; 3,62	(2H,	m, CH2OH); 2	,60 (1H, m,	H3 ' ) ;
2,32 (1H, m, H2')	; 2,12	(1H,	m, H2'); 1,62	(3H, s, T-CH3) és
1,10 (9H, s, üBu)	ppm.

X vegyület g (18,1 mmol) W vegyület 100 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 0-5°C-on 4,25 ml (36,5 mmol) 2,6-lutidint, majd 9,45 g (20,9 mmol) metil-trifenoxifoszfónium-jodidot adunk. A képződött elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 1 óra eltelte után 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 2 x 20 ml 0,1 n nátrium-tioszulfát -oldattal, 2 x 20 ml 0,5 n sósavval és 2 x 20 ml vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után szilikagélen végzett gyors oszlopkromatográfiás tisztítás után, amelyhez kloroform és etil-acetát 20:1-től 7:1 térfogatarányig változó összetételű elegyét használjuk eluálószerként, X vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃, CH orto); 7,40 (1H, t, Hl') ;

(1H, dd, HS')

400 MHz) δ 10,2 (1H, s, NH); 7,66 (4H, d, 4 x (7H, m, 4 x CH méta, 2 x CH para + H6); 6,19 4,02 (1H, dd, H5'); 3,82 (1H, m, H4'); 3,78 ; 3,17 (1H, dd, CH₂D ; 3,10 (1H, dd, CHoI) ;

* * « « ·

- 61 2,68 (1Η, m, H3' ) ; 2,30 (1H, m, H2' ) ; 2,23 (1H, m, H2');

1,66 (3H, s, CH₃-T); 1,10 (9H, s, tBu) ppm.

1. példa

5,16 g (37,4 mmol) B vegyülethez keverés közben, 80°C-on és argon atmoszférában 6,39 g (24,9 mmol) A vegyület és 0,99 g (2,5 mmol) biszciklohexil-perdikarbonát (BCHPC) 2 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 4 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és kloroform elegyét használjuk. Ily módon az 1. vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, két foszfor-epimer keverékeként. Op.

95-100°C.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24 MHz) δ 56,5; 56,3 ppm.

Elemanalízis:

számított: C: 51,77%; H: 7,92%; P: 7.86%;

talált: C: 51,33%; H: 7,79%; P: 7,92%.

A fenti terméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva egyetlen diasztereomert (d.e.96%) kapunk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24 MHz) δ 59,9 ppm.

2. példa

0,50 g (1,3 mmol) 1. vegyület 10 ml metanollal készült oldatát 5 ml 30%-os vizes ammóniaoldattal 80°C-on melegítjük, és további vizes ammóniaoldatot adunk az elegyhez 1 ml-enként, amíg a reakció teljesen végbemegy (60 óra). A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, majd kristályosítjuk, így a 2. vegyületet kapjuk.

• ·· · ·9 ·· ··· 9 9 · ·· · • ·< · · ·· · · • · · ···· · · · · ····· · · ··

- 62 ³¹P-NMR (D₂0, 24 MHz) δ 23,3 ppm.

Elemanalízis a C₁₃H₂gNO₇P·0,5H₂O összegképlet alapján: számított: C: 44,8%; H: 7,8%; N: 4,0%; P: 8,9%;

talált: C: 44,7%; Η: 7,9%M N: 3,6%; P: 9,0%.

3. példa mg (0,25 mmol) 2. vegyület 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 28 μΐ (0,30 mmol) etil-klórformiátot és 39 μΐ (0,27 mmol) trietil-amint adunk. 2,5 óra eltelte után a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. Ily módon a 3. vegyületet kapjuk két diasztereoizmer keverékeként.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24 MHz) δ 34,56; 35,17 ppm.

³H-NMR (CDC1_3> 400 MHz) δ 6,56 (m, 0,5H); 7,92 (m, 0,5H, J_pH 537Hz) ppm.

4. példa

274 mg (0,81 mmol) 2. vegyület metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,13 ml (1,0 mmol) izobutil-klór-formiátot és 0,13 ml (0,94 mmol) trietil-amint adunk. 6,5 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2% etanolt tartalmazó kloroformot használunk, így a 4. vegyületet kapjuk két diasztereoizomer keverékeként.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24 MHz) δ 36,9, 36,2 ppm, J_pH 540 Hz.

• · • · • · ······ ·· · «···· · · ··

- 63 H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,53 (m, 0,5H); 7,90 (m, 0,5H, PH) ppm.

példa

0,95 g (6,98 mmol) izobutil-metil-foszfináthoz 80°C-on, argon atmoszférában, 2,5 óra alatt 1,00 g (2,35 mmol) C vegyület és 0,1 g (0,25 mmol) BCHPC 1,5 ml toluollal készült oldatát adjuk. Egy további óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert és a reagensek feleslegét rövidutas desztillációval (70-80°C, 6,65 Pa) eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 50:50-től 0:100 térfogatarányig változó összetéteű elegyét használjuk. A terméket, az 5. vegyületet viszkózus olaj formájában, két diasztereomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24 MHz) δ 52,9; 52,3 ppm.

6. példa

11,5 g (27,1 mmol) C vegyület és 0,5 g (1,3 mmol) BCHPC 15 ml toluollal készült oldatát keverés közben, argon atmoszférában 5,9 g (32,5 mmol) D vegyülethez adjuk 75°C-on, 50 perc alatt. 100 perc eltelte után további 0,1 g BCHPC-t adunk az elegyhez. 3 órával később a reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát gradienselegyét, majd metanol és etil64 • ·· · ·· ·· »···· · · · · • · · · 9 · · · · • · *····· · · · ··· ·· « · ··

-acetát gradienselegyét használjuk. A 6. vegyületet két diasztereomer keverékeként és elkülönített izomerek formájában kapjuk.

		31P-NMR (CDC13, 24	MHz)	δ	54,0	ppm
A	izomer	1H-NMR (CDC13, 400	MHz)	δ	4,84	(t,	1H)	ppm
		31P-NMR (CDC13, 24	MHz)	δ	54,1	ppm
B	izomer	1H-NMR (CDC13, 400	MHz)	δ	4,92	(t,	1H)	ppm

Elemanalízis a C₃₂H₅₁O₇PSi összegképlet alapján:

számított: C: 63,55%; H: 8,17%; P: 5,12%; Si: 4,64%;

talált: C: 63,1%; H: 8,1%; P: 5,2%; Si: 5,0%.

Tömegspektrum C.I.(NH₃) 605 (MH⁺)

7. példa

0,325 g (2,36 mmol) B vegyülethez keverés közben, argon atmoszférában, 80°C-on és 30 perc alatt 0,50 g (1,18 mmol) C vegyület és 47 mg (0,12 mmol) BCHPC 0,5 ml toluollal készült oldatát adjuk. 2,5 óra eltelte után további BCHPC-t adunk az elegyhez. Összesen 5 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2-5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A terméket két diasztereomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 56,3; 56,1 ppm.

Az izomereket etil-acetát eluálószer segítségével kromatográfiásan elválaszthatjuk.

³¹P-NMr (CDC1₃, 24MHz) δ 57,1 ppm.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 4,80 (t, H2, J = 4,0Hz) ppm

á.

·· · • ·

- 65 ³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 57,0 ppm.

l-H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 4,92 (t, H2, J = 4,0Hz) ppm

8. példa

2,00 g (8,190 mmol) E vegyülethez keverés közben, argon atmoszférában, 80°C-on, 30 perc alatt 2,90 g (6,83 mmol) C vegyület és 0,27 g (0,68 mmol) BCHPC 3 ml toluollal készült oldatát adjuk. 4 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-5% etanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, így a 8. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 45,81; 45,56; 45,35; 45,12; 20,04;

19,80 ppm.

Elemanalízis számított: C talált: C a C3₂H₅QOgP₂Si·1,5H₂O összegképlet alapján: 55,24%; H: 7,70%; P: 8,9%;

55,5%; H: 7,7%; P: 7,6%.

9. példa

0,82 g (6,0 mmol) B vegyülethez keverés köüzben argon atmoszférában, 80°C-on 0,55 g (3,0 mmol) F vegyület és 0,24 g (0,6 mmol) BCHPC 1 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 4,5 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, és rövidutas desztillációval a B vegyület feleslegét (80-100°C, 0,4 Pa) eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluáláshoz 5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 9. vegyületet olaj formájában, két diasztereomer keverékeként kapjuk.

P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 58,0; 57,6 ppm.

·* · • ·

- 66 Elemanalízis a C₁₃H₂₅O₇·2H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 43,33%; H: 8,11%; P: 8,60%;

talált: C: 43,6%; H: 8,1%; P: 8,9%.

10. példa

1,7 g (2,8 mmol) 7. vegyületet és 0,63 ml (42 mmol)

1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) 15,3 ml metanolban 70°C-on melegítünk. 6 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. Ily módon a 10. vegyület DBU sójának és a DBU feleslegének keverékét kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 22,2 ppm.

11. példa

A 10. példában kapott 12,0 g (14,5 mmol) 10. vegyület 120 ml metilén-dikloriddal készült oldatához -10°C-on 2,65 ml (20,3 mmol) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk 10 perc alatt. 30 perc eltelte után további 3,79 ml (29,0 mmol) klór-formiátot csepegtetünk az elegyhez -10°C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni. 3,5 óra eltelte után bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert, majd etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A 11. vegyület, amely szilárd anyag, két diasztereomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 36,4; 35,8 ppm.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7,20 ppm (br.s, 1H, J_pH 540 Hz) ppm ·♦ * • · • ···· ·

- 67 Tömegspektrum C. I. (NH₃) 547 (MH⁺), 564 (MNH₄+)

12. példa

0,77 g (5,1 mmol) (terc-butil)-dimetil-szilil-klorid, 0,71 ml (5,1 mmol) trietil-amin és 2,6 g (4,6 mmol) 7. vegyület 6 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 62 mg (0,51 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet azonnal 20°C-ra hagyjuk melegedni, és 20°C-on hagyjuk állni 18 órán át. Az oldószert ezután lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán gradienselegyét használjuk, a 12. vegyületet két diasztereoizomer elegyeként kapjuk. ³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 56,16; 56,37 ppm.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 0,90 (s, tBu); 0,70 és 0,73 (2 x s, tBu); 0,00 (2 x s, 3H); 0,03 (2 x s, 3H) ppm.

13. példa

2,2 g (3,6 mmol) 6. vegyület és 0,66 ml (4,7 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,66 g (4,35 mmol) (terc-butil)-dimetil-szilil-kloridot csepegtetünk, majd 40 mg (0,36 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni, és 45 órán át keverjük, majd 0,27 g további szilil-kloridot és 0,28 ml trietil-amint adunk hozzá. További 3,5 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, dietil-éterrel hígítjuk, és Hyflo-n keresztül szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot száraz szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként

Jk • ···· · • 9 »· • · · >· · · • * * « ·» hexán és etil-acetát 1:1-től 0:1-ig változó térfogatarányű elegyeit használjuk, így a 13. vegyületet kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 54,2 ppm.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 0,0 (s, 6H); 0,80 (s, 9H); 0,95 (s, 9H) ppm.

14. példa

8,17 g (45,3 mmol) D vegyülethez argon atmoszférában, 80°C-on 35 perc alatt 12,18 g (41,96 mmol) G vegyület és

1,25 g (3,1 mmol) BCHPC 19 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 75 perc eltelte után még 0,30 g BCHPC-t adunk az elegyhez. További 90 perc eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot 15 ml forró etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz zavarosodásig hexánt adunk. A hűtés hatására kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, és hideg dietil-éterrel mossuk. A szűrletet részlegesen bepároljuk, dietil-étert adunk hozzá, és az ennek hatására kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot száraz szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az elúciót egymást követően dietil-éterrel és 0-5% etanol és etil-acetát gradienselegyével végezzük. A 14. vegyületet két ribo-izomer és két xiloizomer keverékeként kapjuk, az előbbi a főtermék.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 54,17 (xilo); 53,81 (ribo) ppm.

A tisztítási eljárás alatt kivált szilárd anyag a termék két ribo-izomerjének a keveréke, amely az egyik izomerben jelentősen gazdagabb (25:4).

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 4,86 (t, 1H) fő izomer, 4,93 (t,

A

- 69 H) minor izomer ppm.

15. példa

2,85 g (20,7 mmol) B vegyülethez argon atmoszférában, 80°C-on 5,00 g (17,2 mmol) G vegyület és 0,69 g (1,7 mmol)

BCHPC 5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 1,25 óra alatt. 3,75 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A 15. vegyületet két ribo- és két xilo-izomer 10:1 arányú keverékeként kapjuk. A terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva a minor xilo-izomereket eltávolítjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 56,25; 55,96; 55,79 (ribo); 55,70 (ribo) ppm.

Elemanalízis a C₂₀H₂₉O₈P összegképlet alapján:

számított: C: 56,07%; H: 6,82%; P: 7,23%;

talált: C: 55,6%; H: 7,2%; P: 7,6%.

Tömegspektrum C. I. (NH₃) 429 (MH⁺)

További átkristályosítással egy izomert (A izomer) kapunk, amely 98%-os tisztaságú.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 56,27 ppm 'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 4,83 (t, 1H) ppm

A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva a másik izomert (B izomer) kapjuk.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 4,89 (t, 1H) ppm M/Z C.I. (NH₃) 429 MH⁺

A két xilo-izomert a ribo-izomerektől HPLC eljárással ·· · ·* ·· • » k • ···» · · ·

- 70 választjuk el.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 5,00 (d, J = 3,6Hz, 1H); 5,09 (d,

1H) ppm

16. példa

4,49 g (21,3 mmol) etil-(1,1,-dietoxi-etil)-foszfináthoz argon atmoszférában, 75°C-on 4,13 g (14,2 mmol) G vegyület és 0,57 g (1,42 mmol) BCHPC 4 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt. Minden órában további 0,2 g BCHPC-t adunk az elegyhez. 6 óra eltelte után a hőmérsékletét 3 órás időtartamra 90°C-ra emeljük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A foszfinát reaktáns feleslegét a termékből rövidutas desztillációval (90°C/26,6 Pa) távolítjuk el. A terméket, a 16. vegyületet két fő izomer keverékeként kapjuk, és a fentebb leírt módon kromatográfiásan tovább tisztítjuk.

³¹P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 46,97; 46,63 ppm.

17. példa

0,95 g (4,86 mmol) etil-(dietoxi-metil)-foszfináthoz argon atmoszférában, 75°C-on 0,94 g (3,2 mmol) G vegyület és 0,13 g (0,32 mmol) BCHPC 1 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. Amikor a reakció (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint) befejeződik, a reakcióelegyet lehűtjük, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A tér71 es • »· · · • · · ···· ··* ·· · méket, a 17. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk, oly módon tisztítjuk tovább, hogy rövidutas desztillációval (110°C/2,66 Pa) eltávolítjuk belőle az etil-(dietoxi-metil)-foszfinátot.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 43,65 ppm.

Elemanalízis a C^^gOgP · 2H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 52,87%;	H:	7,56%;	P:	5,90%;
talált:	C:	52,9%;	H:	7,2%;	P:	5,9%.
M/Z C.I.	(nh3	) 487 MH+
18. példa
1,79	g	(3,6 mmol)	16 ,	. vegyület	14	ml kloroformmal és

3,6 ml etanollal készült oldatához 0°C-on 0,50 ml (3,9 mmol) klór-metil-szilánt adunk. A reakcióoldatot 10°C-on 64 órán át és 20°C-on 4 órán át hagyjuk állni. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, a 18. vegyületet, amely két izomer keveréke, 0-20% etanol és etil-acetát gradienselegyével eluáljuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 34,34; 34,27 ppm J_pH 557 Hz.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7,22 (d, 1H, J_pH 550 Hz); 5,89 (t, 1H) ppm.

19. példa

6,70 g (15,6 mmol) 15. vegyület 20 ml metanollal és 20 ml 33%-os vizes ammóniával készült oldatát 20°C-on 1 órán át keverjük, majd 10 ml tetrahidroíuránt adunk hozzá. 48 óra elteltével az oldatot bepároljuk, és a maradékot vízben * » • »·♦·»· · · · • · · · · · ·

- 72 oldjuk, majd kloroformmal addig extraháljuk, amíg a terméket teljesen kivonjuk a vizes fázisból. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, majd együttesen bepároljuk, így a 19. vegyületet kapjuk.

³¹P-NMR (D₂0, 24MHz) δ 23 ppm.

¹H-NMR (D₂0, 400 MHz) δ 7,05 (br.d., 1H, J_pH 510 Hz); 6,89 (d, 1H) ppm

20. példa

262 mg (0,56 mmol) 14. vegyület, 0,068 ml (0,67 mmol) trietil-amin és 7 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 2,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,16 ml (0,61 mmol) terc-butil-dimetil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet 20°C-ra melegítjük, és keverjük. 24 óra eltelte után bepároljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk, és a képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 0,5 ml metilén-dikloridban oldjuk, 0,078 ml trietil-amint, majd 84 mg klór-szilánt és 7 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. 18 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk.

A 21. vegyületet etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és ez két izomer 3:1 arányú keveréke .

A 20. vegyületet etil-acetáttal eluáljuk, és ez két izomer 2:1 arányú keveréke.

20. vegyület:

P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 35,3; 35,0 ppm (2:1) J_pH 544 Hz.

¹H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,22 (d, 1H, J_pH 545 Hz); 5,90 (m,

1H) ppm

21. vegyület ³¹P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 54,1; 53,9 ppm (3:1) l-H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,76 (s, tBu) ; 0,74 (s, tBu) ppm

Elemanalízis:

számított: C: 59,57%; H: 8,45%;

talált: C: 59,6%; H: 8,4%;

Sí: 4,79%; P: 5,3%; Si: 4,6%; P: 5,6%.

21. példa

1,55 g (3,62 mmol) 15. vegyület (2:1 arányú izomerkeverék) 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 20°C-on, keverés közben 15 ml trifluor-ecetsavat adunk. 3,9 ml víz hozzáadása után az oldatot 2,25 órán át keverjük, majd bepároljuk, és toluollal együtt 66 Pa nyomáson ismét desztilláljuk, így 22. vegyületet kapunk.

¹H-NMR (CDCI3, D₂O, 400 MHz) δ 5,38 (s); 5,40 (s); 5,46 (d); 5,47 (d) ppm

22. példa

A 22. vegyületet 2,9 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz 2,1 ml ecetsavanhidridet adunk. 43 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etilacetát gradienselegyét használjuk. Ily módon a 23. vegyületet különítjük el. A terméket két a- és két β-anomer keverékeként kapjuk.

- 74 ³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 55,9; 56,7 ppm.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) anomer proton: δ 6,03 (s); 6,05 (s); 6,20 (d, J = 4,0Hz);

6,37 (d, J = 4,2Hz); ppm

Tömegspektrum (C.I., NH₃) 473 (MH⁺), 490 (MNH₄ ⁺)

Elemanalízis a C^i^gO^gP · H2O összegképlet alapján:

számított: C: 51,40%; H: 6,38%; P: 6,32%;

talált: C: 50,7%; H: 5,9%; P: 5,9%.

23. példa

15,6 g (33,2 mmol) 14. vegyület 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben 60 ml trifluor-ecetsavat és 20 ml vizet adunk. 3,75 óra eltelte után az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°C-on 18 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és toluollal együtt desztilláljuk, majd a maradékot 27 ml piridinben oldjuk. Az oldathoz 19 ml ecetsavanhidridet adunk, és 24 órán át 20°C-on hagyjuk állni, majd 150 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 6 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. 2 nap eltelte után az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A 24. vegyületet, amely a főtermék, négy izomer keveréke, etil-acetáttal eluáljuk, és kromatográfiásan, hexán és etil-acetát eluálószer alkalmazásával tovább tisztítjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 54,9; 54,4; 54,0; 53,6 ppm.

A 25. vegyület egyetlen izomerjét úgy különítjük el, hogy az oszlopról lejövő késői frakciókat dietil-éterrel • ·

- 75 eldolgozzuk, így fehér szilárd anyagot kapunk.

Elemanalízis:

számított: C: 54,27%; H: 5,82% P: 7,78%;

talált: C: 54,3%: H: 5,7%; P: 7,7%.

³¹P-NMR (CDC1₃,d⁴MeOH, 24MHz) δ 81,0 ppm.

¹H-NMR(CDC1₃, d⁴MeOH, 400 MHz) δ 6,41 (s, 1H); 4,80 (dd, 1H, J = 2,1Hz, 5,3Hz) ppm

24. példa

10,3 g (20,0 mmol) 24. vegyület 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 4,1 g (60 mmol) imidazolt adunk, és azután 5,1 ml (40 mmol) klór-trimetil-szilánt csepegtetünk 5 perc alatt. 2,5 óra eltelte után a szuszpenziót metilén-dikloriddal hígítjuk, és vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék a 26. vegyület.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 54,3; 53,9; 53,4; 52,8 ppm.

^-H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ -0,02 - 0,06 (4s, 9H) ppm

25. példa

1,66 g (13,2 mmol) timin és 7,2 ml (29 mmol) bisz(trimetil-szilil)-acetamid 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenzióját 70°C-on melegítjük 2 órán át, majd 20°C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 7,73 g (13,2 mmol) 26. vegyület 10 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk. Az így kapott, lehűtött oldathoz 3,1 ml (15,8 mmol) trimetil• ·

Λ W

- 76 -szilil-triflátót csepegtetünk, majd az elegyet 2,5 órán át 50-55°C-on melegítjük. Ezután 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, 10 percig keverjük, kloroformmal hígítjuk, és a vizes fázist három alkalommal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A terméket, a 27. vegyületet két külön izomer alakjában kapjuk.

Korai frakció ³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 53,5 ppm.

¹H-NMR(CDC1₃, 400 MHz) δ 6,95 (s, 1H); 5,70 (d, 1H); 5,31 (dd, 1H); 4,22 (m, 1H) ppm

Késői frakció ³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 53,1 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,88 (s, 1H); 5,63 (d, 1Η); 5,38 (dd, 1H); 4,16 (m, 1H) ppm

26. példa

0,46 g (1,9 mmol) N-benzoil-adenin és 0,96 ml (3,9 mmol) bisz(trimetil-szilil)-acetamid 5 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenzióját 1 órán át 6°C-on melegítjük, majd lehűtjük. Ezután 1,0 g (1,9 mmol) 26. vegyület 2 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk hozzá. Az így kapott oldathoz 0,94 ml (4,9 mmol) trimetil-szilil-triflátót csepegtetünk, és az elegyet 1,25 órán át 60°C-on melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 25. példában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk, azzal az eltéréssel, hogy a • ·

).

- 77 terméket, a 28. és 29. vegyületet 3% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk.

A 28. vegyületet két elválasztható izomer formájában kapjuk, a másodikat N-benzoil-adeninnel alkotott keverék forrnáj ában.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) elsőként eluált: δ 52,5 ppm másodikként eluált: δ 53,7 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) elsőként eluált: δ 5,85 (s, 1H); 5,76 (d, 1H); 0,00 (s, 9H) ppm másodikként eluált: δ 5,87 (s, 1H); 5,70 (d, 1H); 0,00 (s, 9H) ppm

A 29. vegyületet részben elválasztható izomerekként kapj uk:

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) harmadikként eluált δ 53,3; 53,0 ppm (3:1 keverék) negyedikként eluált δ 53,2 ppm

--H-NMR (CDC1₃, 4 00 MHz) harmadikként eluált δ 6,08 (s, 1H); 5,92 (d, 1H) ppm, minor izomer negyedikként eluált δ 6,01 (s, 1H); 5,86 (d, 1H) ppm

Elemanalízis:

számított: C: 58,87%; H: 5,81%; N: 10,10%; P: 4,47%;

talált: C: 58,6%; H: 6,0%; N: 10,0%; P: 4,2%.

27. példa

0,44 g (0,63 mmol) 29. vegyület 5 ml metanollal és 8 ml • ·

- 78 30%-os vizes ammóniával készült oldatát 1 órán át 50°C-on melegítjük, majd 20°C-on 18 órán át állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és három alkalommal kloroformmal extraháljuk. A vizes réteget Dowex 50Wx2H⁺ ioncserélő gyantán kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először vizet, majd 3,5%-os vizes ammóniát használunk. A terméket tartalmazó frakciókat Dowex 50W x 2 - NH₄ ⁺ gyantán vízzel eluálva tovább kromatografáljuk. A kapott terméket vízben oldjuk, szűrjük, és azután Dowex-50W x 2H⁺ gyantán kromatografáljuk, eluálószerként metanolt, majd híg vizes ammóniát használunk. A terméket, a 30. vegyületet fagyasztva-szárítás után fehér szilárd anyagként kapjuk.

³¹P-NMR (D₂O, 24MHz) δ 43,4 ppm l-H-NMR (D₂O, 400 MHz) δ 8,15 (s, ÍH) ; 7,74 (s, ÍH) ; 5,86 (s,

ÍH); 4,66 (d, ÍH); 1,30 (s, 3H); 1,26 (s, 3H) ppm

Elemanalízis a C₁₄H₂₅N₆0gP·2H₂O összegképlet alapján: számított: C: 38,18%; H: 6,65%; N: 19,09%; P: 7,04%;

talált: C: 38,7%; H: 6,5%; N: 18,4%; P: 6,5%

28. példa

1,0 g (2,5 mmol) I vegyület 10 ml metanollal készült oldatához 0,17 g kálium-karbonát 0,25 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. 1 óra hosszat a reakcióelegyet 20°C-on, 50 órán át -15°C-on, majd 5 órán át

20°C-on tartjuk. Ecetsavval semlegesítjük, és azután az oldatot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így • · t »

5,95 (d,

1H, J = 0,9Hz) (s, 1H) ppm

N: 7,82%;

N: 7,6%

- 79 a 31. vegyületet kapjuk.

¹H-NMR (CDC1₃, 1H, J = 6,1Hz)

Elemanalízis:

számított: C:

talált: C:

400 MHz) δ 7,24 (d, ; 5,57 (s, 1H); 5,33

60,33%; H: 5,06%;

60,0%; H: 5,2%;

29. példa

0,21 g (0,59 mmol) 31. vegyület 1 ml dimetil-formamiddal és 1 ml kloroformmal készült oldatához 60 mg (0,88 mmol) imidazolt és 0,17 ml (0,65 mmol) klór-difenil-(terc-butil)-szilánt adunk. 3 nap eltelte után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, először etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével, majd az ismételt kromatografálásnál a fenti oldószerek 1:1 térfogatarányú elegyével eluálunk, így a 32. vegyületet kapj uk.

³H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,50 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,50 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 1,08 (s, 1H) ppm

30. példa mg (0,40 mmol) B vegyülethez argon atmoszférában, 75°C-on 0,20 g (0,34 mmol) 32. vegyület és 13 mg (0,03 mmol) BCHPC 0,3 ml toluollal készült oldatát adjuk cseppenként. 3 óra eltelte után még 13 mg BCHPC-t, és további 2,75 óra • · • ····

- 80 eltelte után ismét 13 mg BCHPC-t adunk az elegyhez. 7 órával később az oldatot lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A terméket, a 33. vegyületet négy izomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161 MHz) δ 58,0; 57,7; 56,3; 56,1 ppm

A terméket HPLC eljárással tovább tisztíthatjuk, így három izomer keverékét kapjuk.

-'-H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,18 (s, Hl¹); 6,10 (d, Hl¹); 6,01 (d, Hl¹); 3,88 (d, OCH₃); 3,80 (d, OCH₃); 3,73 (d, OCH₃) ppm

31. példa

0,28 g (2,0 mmol) B vegyülethez 80°C-on, argon atmoszférában, 30 perc alatt 0,40 g (1,00 mmol) I vegyület és 40 mg (0,1 mmol) BCHPC 0,5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 2,2 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként tetrahidrofuránt használunk. A terméket, a 34. vegyületet négy izomer keverékeként kapjuk. ³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 55,2; 55,0 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 3,73 (d) ; 3,75 (d) ; 3,78 (d) ; 3,85 (d) ΓΡ-OCHol ppm.

Elemanalízis a C₂₄H₃₁N₂O₁₀P-H₂O összegképlet alapján: számított: C: 51,9%; H: 5,8%; N: 4,2%; P: 5,0%;

talált: C: 51,80%; H: 5,99%; N: 5,03%; P: 5,57%

32. példa

4,20 g (20,0 mmol) etil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfináthoz • *

- 81 80°C-on, argon atmoszférában, 85 perc alatt 4,00 g (10,0 mmol) I vegyület és 0,3 g (0,75 mmol) BCHPC 7 ml toluollal ksézült oldatát csepegtetjük. 16 óra alatt további 0,5 g (1,25 mmol) BCHPC-t adunk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet rövidutas desztillációnak (100°C/3 Pa) vetjük alá, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként klorofom és metanol 100:0-tól 98:2-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk. A terméket ribo- és xilo-izomerek formájában kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 46,0; 45,9; 45,8; 45,7 ppm.

További oszlopkromatográfiás tisztítás eredményeként, amelyhez 2-20% etanol és kloroform gradienselegyét használjuk eluálószerként, a 35. vegyületet két xilo-izomer formájában különítjük el.

31P-NMR (CDC13, 24MHz) δ 46,0; 45,8 ppm 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,07 (d, Hl1); 5,54-5,48 (m, 1H) ppm.	6,05 (d,	Hl1) ;
33. példa
0,35 g (0,57 mmol) 35. vegyület 5 ml	kloroformmal és
0,8 ml etanollal készült oldatához 0,22 ml	(1,7 mmol)	klór-

-trimetil-szilánt csepegtetünk. 1 óra eltelte után további 1,0 ml szilánt adunk az elegyhez, 4 órával később az oldatot bepároljuk, így a nyers 36. vegyületet kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161 MHz) δ 36,7; 36,5 ppm J_pH 540 Hz.

34. példa

0,28 g nyers 36. vegyület 3,5 ml metanollal készült • · • · • · ···»·· ·· · ··· ·· · · ·♦

- 82 oldatához 10 ml 33%-os vizes ammónia-oldatot adunk, az elegyet 20 órán át 20°C-on hagyjuk állni, majd 1,5 órán át 70°C-on melegítjük. Hűtés után az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist ioncserélőgyantán (Dowex-H⁺) tisztítjuk. A terméket fagyasztva szárítjuk, így a 37. vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk.

³¹P-NMR (D₂O, 161 MHz) δ 31,7 ppm

A PH-PD kicserélődés következtében: δ 31,3 (t, J_pD 83 Hz) ¹H-NMR (D₂0, 400 MHz) δ 7,09 (d, J_pH 555 Hz); 5,71 (d, 1H, J = 7,0Hz) ppm.

35. példa

21,5 g (0,044 mól) 5'-O-(trifenil-metil)-uridin 25 ml piridinnel készült oldatához 0°C-on 9,2 ml (0,046 mól) klór-dimetil-hexil-szilánt csepegtetünk. A képződött szuszpenziót 12 órán át keverjük, majd 58 órán át 20°C-on állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. A 38. vegyületet dietil-éter és kloroform elegyéből végzett kristályosítással tovább tisztítjuk.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ -0,15 (s, 3H); 0,00 (s, 3H); 5,25 (d, 1H, J = 8,1Hz); 5,84 (d, 1H, J = 3,7Hz); 7,75 (d, 1H, J = 8,2Hz) ppm.

36. példa

Piridínium-dikromát metilén-dikloriddal készült szusz• · • · ······ ·· ····· · « ··

- 83 penziójához forralás közben 6,3 ml (67 mmol) ecetsavanhidridet adunk. 10 perc eltelte után 14,0 g (22 mmol) 38. vegyület 40 ml metilén-dikloriddal készült oldatát csepegtetjük a most már fekete oldathoz 30 perc alatt. 1 óra eltelte után dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét adjuk a reakcióelegyhez, amelyet azután hűlni hagyunk. Az oldatot Hi-flo-n át szűrjük, bepároljuk, dietil-éterben felveszszük, és ismételten Hi-flo-n át szűrjük. A szűrletet nagy vákuumban bepárolva a 39. vegyületet kapjuk, amelyet nyers formában használunk a 37. példában.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 Mz) δ 4,12 (m, 1H); 4,43 (d, 8,0Hz); 5,27 (dd, 1H, J = 8,2Hz, 2,0Hz); 6,13 (d, 1H, J = 8,0Hz); 7,50 (d, 1H, J = 8,2Hz) ppm

37. példa

15,5 g (43,4 mmol) trifenil-foszfónium-bromid 115 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -60°C-on 27,0 ml (43,2 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. 1 óra eltelte után 12,4 g (19,8 mmol) 39. vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük -70°C-on a fenti elegyhez. 4 órán át a szuszpenziót -70°C-on tartjuk, majd lassan hagyjuk 20°C-ra melegedni. Ezután ismét -20°C-ra hűtjük, és 1,85 g ecetsavat adunk hozzá. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, a terméket etil-acetát és dietil-éter gradienselegyével eluáljuk.

¹H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,73 (d, 1H, J = 8,1Hz); 5,85 (d, • 9

- 84 1Η, J = 6,2Hz); 5,30 (t, 1H, J = 2,0Hz); 5,21 (dd, 1H, J = 2,2Hz, 8,1Hz); 5,10 (t, 1H, J = 2,0Hz) ppm

38. példa

0,33 g (2,4 mmol) B vegyülethez 80°C-on, argon atmoszférában 0,50 g (0,8 mmol) 40. vegyület és 32 mg (80 μιηοΐ) BCHPC 2 ml toluollal készült oldatát adjuk 15 perc alatt. 80 perc eltelte után 32 mg BCHPC-t, további 3 és 7 óra eltelte után ismét 32 mg BCHPC-t adunk a reakcióelegyhez. 4 órával később a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az első terméket-tartalmazó eluátum-frakciókban a 41. vegyület három izomer keverékeként van jelen.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 57,3; 55,8; 55,7 ppm H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 5,90 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,78 (s, 1H) ppm.

A későbbi frakciók főként a termék egyik izomerjét tartalmazzák a B vegyület feleslegével együtt, amelynek nagyobb részét úgy távolítjuk el, hogy a keveréket etil-acetátban oldjuk, és az oldatot öt alkalommal vízzel mossuk. A terméket úgy különítjük el, hogy az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.

P-NMR (CDCI3, 161MHz) δ 56,2 ppm 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 5,78 (s, 1H) ppm

39. példa

0,22 g (1,6 mmol) B vegyülethez 1 ml toluolban 80°C-on, » » • ·♦···· « «· · «

- 85 argon atmoszférában 0,46 g (1,4 mmol) H vegyület és 55 mg (0,14 mmol) BCHPC 1,5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 2,5 óra eltelte után további BCHPC-t adunk az elegyhez, majd 2 órával később még további BCHPC-t adagolunk, és az elgyet 3 órán át 70°C-on tartjuk. A kapott elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A 42. vegyületet négy diasztereoizomer formájában kapjuk 0-5% etanol és etilacetát gradienselegyével eluálva.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 55,8; 55,4; 55,1; 54,7 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,10 (s, Hl); 6,13 (s, Hl); 6,42 (d, Hl, J = 4,1Hz); 6,44 (d, Hl, J = 4,3Hz) ppm

Elemanalízis:

számított: C: 53,39%; talált: C: 53,2%;

H: 6,19%

H: 6,3%;

P: 6,56%;

P: 6,1%.

40. példa

150 mg (0,31 mmol) 17. vegyület 2 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához 1 ml Dowex 50w x -2 (H⁺) ioncserélő gyantát adunk. Az elegyet 12 órán át 70°C-on melegítjük. Ezután a gyantát kiszűrjük, és tetrahidrofuránnal mossuk. A szürletet bepároljuk, majd három alkalommal toluolt desztillálunk le róla, így a 43. vegyületet izomerek keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 45,7; 45,6 ppm

41. példa

A nyers 43. vegyülethez 0,25 ml piridint és 0,17 ml ··« • · · » V « • « *w · · • 4··4 · « « · * μ ·« ecetsavanhidridet adunk. Az oldatot 41 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és szűrjük. A toluolt lepároljuk, így a 44. vegyületet négy izomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 67,2; 65,0 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,43 (s, Hl); 6,34 (s, Hl); 6,25 (s, Hl); 6,11 (s, Hl) ppm

42. példa

150 mg (0,31 mmol) 17. vegyület 1,2 ml ecetsawal készült oldatához 0,44 ml ecetsavanhidridet és 15 mg p-toluolszulfonsavat adunk. 50 óra eltelte után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, azután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és három alkalommal kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát gradienselegyét használjuk. A terméket, a 45. vegyületet két a-anomer keverékeként kapjuk.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7,14 (d, PH, J = 550 Hz); 6,28 (d, Hl); 6,25 (d, Hl); 1,50; 1,52; 1,54 [3 X s, (CH₃)₃C] ppm

43. példa

2,8 g (11,7 mmol) E vegyület 1 ml toluollal készült, gázmentesített oldatához argon alatt, 80°C-on 2,0 g (6,9 mmol) G vegyület és 0,2 g BCHPC 3 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. A reakcióelegyet 75-80°C-on tartjuk, és 2 óra illetve 3 óra elteltével továb87 • *» » · * · » · • 4 >* » · • ··«· « « ο · » » * <t bi BCHPC-t (2 x 0,1 g) adunk hozzá. 5 órával később a reakcióelegyet lehűtjük, és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk, így a 46. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 45,13; 45,09; 44,93; 44,90; 20,27; 20,25 ppm

Tömegspektrum C. I. (NH₃) 536 (MH⁺), 553 (MNH₄ ⁺)

44. példa

2,00 g (4,05 mmol) WO 92/20823 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon előállított olyan (XXIII) általános képletű aldehid, amelyben R⁵a jelentése hidrogénatom, R³ jelentése 1-timinilcsoport, és R⁷ jelentése (terc-butil)-difenil-szilil-csoport, 18 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 20 perc alatt 0,55 g (4,1 mmol) izobutil-metil-foszfinát és 0,60 ml (4,1 mmol) DBU 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. 3 óra eltelte után még 0,06 g foszfinátot, 4 órával később még 0,30 ml DBU-t és 0,27 g foszfinátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet -18°C-on 60 órán át állni hagyjuk, majd

20°C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 2 órán át tartjuk, végül bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 7% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 47. vegyületet négy izomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 52,9; 52,5; 51,9; 51,4 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) 6,20 (t, Hl¹); 6,27 (t, Hl¹); 6,32 • ·

- 88 (t, Hl¹) ppm.

45. példa

0,79 g (1,26 mmol) 47. vegyület és 0,46 g (3,8 mmol)

4-(dimetil-amino)-piridin 25 ml metilén-diklorid:acetonitril = 1:4 térfogatarányú eleggyel készült oldatához 0°C-on 0,39 ml (2,5 mmol) p-tolil-klór-tiono-formiátot adunk 5 perc alatt. 0,5 óra eltelte után a reakcióelegyet 18 órán át -18°C-on tartjuk. Ezután 20°C-ra melegítjük, és további 0,27 ml formiátot adunk hozzá két részletben, 6 óra alatt. A reakcióelegyet ezt követően metilén-dikloriddal hígítjuk, szilikagélre bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, a 48. vegyületet négy izomer formájában kapjuk, eluálásához 0-10% etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 47,6; 47,4; 46,3; 45,6 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 2,28 (s, Ar-CH₃) ppm

Elemanalízis a C^qH^i^OqPSSí·Η₂Ο összegképlet alapján: számított: C: 60,28%; H: 6,70%; N: 3,52%; S: 4,02%; P: 3,89% talált: C: 60,95%; H: 6,9%; N: 3,8%; S: 3,6%; P: 3,8%.

46. példa

0,38 g (0,49 mmol) 48. vegyület és 0,30 ml (0,98 mmol) trisz(trimetil-szilil)-szilán 13 ml toluollal készült oldatát 100°C-ra melegítjük argon atmoszférában, és 21 mg azobisz(izobutironitril)t (AIBN) adunk hozzá 1,6 ml toluolban, 10 részletben, 5,5 óra alatt. A kapott elegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan

tisztítjuk, eluálószerként 0-5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 49. vegyületet két diasztereoizomer 1:1 arányú keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 52,4; 52,3 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1,45 (d, PCH₃, J = 13,5Hz); 1,46 (d, PCH₃, J = 13,5Hz)

Elemanalízis a C₃₂H₄₅N₂0gPSi·H₂O összegképlet alapján: számított: C: 60,93%; H: 7,46%; N: 4,44%; Si : 4,45%;

P: 4,91%;

talált: C: 60,8%; H: 7,6%; N: 4,6%; Si: 3,9%;

P: 4,4%.

47. példa

169 mg (0,275 mmol) 49. vegyület 1,2 ml metanollal készült oldatához 0,6 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 19 órán át 40°C-on melegítjük, és azután további 2 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot és 0,9 ml 1,5 mólos lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 20°C-on, majd az elegyet 20°C-on 48 órán át keverjük. Ezután trietil-ammónium Dowex W x 2-ioncserélő gyantát adunk a reakcióelegyhez. A gyantát vízzel és metanollal mossuk, és a mosófolyadékokat bepároljuk. A maradékot öt alkalommal dietil-éterrel eldolgozzuk, így az 50. vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk .

³¹P-NMR (d⁴-MeOH, 161MHz) δ 38,7 ppm ¹H-NMR (d⁴-MeOH, 400 MHz) δ 1,18 (d, PCH₃); 6,00 (d, 1H) ppm Tömegspektrum (FAB⁺) 341 (MNa⁺) • ·

- 90 48. példa

0,75 g (1,49 mmol) 44. példában használt aldehid tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,32 g (1,79 mmol) J vegyületet, majd cseppenként 0,22 ml (1,5 mmol) DBU-t adunk. Hat óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket 0-8% metanol és kloroform gradienselegyével eluáljuk, az 51. vegyületet négy diasztereoizomer keverékeként kapj uk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 52,1; 51,4; 50,5; 48,1 ppm

Tömegspektrum (FAB⁺) 673 (MH⁺), 695 (MNa⁺)

49. példa

0,76 g (1,1 mmol) 48. vegyület és 0,16 ml ecetsavanhidrid 0,27 ml piridinnel készült oldatát 20 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és etil-acetát gradienselegyét használjuk. Az 52. vegyületet két izomer keverékeként kapj uk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 50,2; 46,6 pp, ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 3,20 (m, H3¹); 3,30 (m, H3¹)

Tömegspektrum (FAB⁺) 715 (MH⁺), 737 (MNa⁺)

50. példa

250 mg (0,51 mmol) 44. példában használt aldehid 0,01 ml piridinnel és 3 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,16 ml (0,6 mmol) K vegyületet csepegtetünk. 4 óra eltelte után 0,022 ml DBU-t adunk hozzá, és 4 órával később az

oldatot bepároljuk, a maradékról metanolt, majd toluolt desztillálunk le. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluáláshoz 5% etanolt tartalmazó kloroformot használunk, így az 53. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 38,9; 38,7 ppm

A nem tiszta frakciókat tovább kromatografáljuk, ekkor a terméket négy izomer keverékeként különítjük el.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 38,9; 38,7; 38,1; 37,8 ppm

Tömegspektrum (FAB⁺) 689 (MH⁺), 711 (MNa⁺)

51. példa mg (0,49 mmol) etil-fenil-foszfinát 2 ml metiléndikloriddal készült oldatához 0,52 ml (1,95 mmol) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk. 0,25 óra eltelte után 0,195 g (0,39 mmol) 44. példában használt aldehid 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk hozzá. A képződött oldatot 10°C-on 50 órán át hagyjuk állni, majd bepároljuk. A maradékot száraz szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A terméket, az 54. vegyületet, amely izomerek keveréke, 1% etanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 38,2; 37,9 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,17 (t, Hl¹); 6,11 (t, Hl¹); 6,03 (t, Hl¹) ppm.

52. példa

0,83 g (1,23 mmol) 8 vegyület 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -70°C-on 0,85 ml (1,35 mmol) n-butil-lítiumot adunk 1 perc alatt. 10 perc eltelte után 0,25 g (1,23 mmol) L vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 1 perc alatt az elegyhez, amelyet azután 2 órán át -70°C-on tartunk. Ezt követően az elegyet lassan O°C-ra melegítjük, majd -55°C-ra visszahűtjük, ezután 10 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes elegyet metilén-dikloriddal három alkalommal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A termék, az 55. vegyület két elválasztható izomerből áll. Kevésbé poláris izomer:

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 39,7 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,50 (dd, 1H); 6,60 (dd, 1H) ppm Polárisabb izomer:

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 39,9 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,18 (ddd, 1H); 6,89 (ddd, 1H) ppm Tömegspektrum C. I. (NH₃) 717 (MH⁺)

53. példa

0,515 g (1,29 mmol) N vegyület 0,2 ml toluollal készült oldatához 80°C-on, argon atmoszférában, 0,394 g (1,36 mmol) G vegyület és 52 mg (0,14 mmol) BCHPC 0,2 ml toluollal készült oldatát adjuk 10 perc alatt. A következő 9 óra alatt 50 mg BCHPC-t adunk az elegyhez kis részletekben. 5 óra eltelte után további 0,10 g G vegyületet is adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, a terméket, az 56. vegyületet, amely két izomer keveréke, etil-acetáttal eluáljuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) Ő 54,8; 54,5 ppm ¹H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 5,81 (d, J = 3,5Hz, 1H); 5,65 (d,

J = 3,8Hz); 5,61 (d, J = 3,8Hz) ppm

54. példa

0,16 g (0,23 mmol) 56. vegyület 2 ml 1,2-dimetoxietánnal készült oldatát, amely 8 ml Dowex 50 w x 2-H⁺ ioncserélőgyantát tartalmaz, 15 órán át 80°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A proton-NMR a két izopropilidén-csoport és az izobutil-észter-csoport lehasadását mutatja. A maradékot 0,94 ml ecetsavanhidrid és 1,6 ml piridin 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatában oldjuk. 18 óra eltelte után az oldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az 57. vegyületet izomerek keverékeként kapj uk.

³¹P-NMR (CDCI3, 161MHz) δ 84,0; 83,5; 83,1 ppm

55. példa

0,107 g (0,47 mmol) 0 vegyület és 24 mg (0,062 mmol) BCHPC 0,75 ml toluollal készült oldatát 12 perc alatt 0,24 g (0,62 mmol) 18. vegyület 0,5 ml toluollal készült oldatához csepegtetjük argon atmoszférában, 80°C-on. Az elegyet 6 órán át melegítjük, ez alatt 4 x 10 mg BCHPC-t adunk hozzá. A kapott elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, az 58. vegyületet • · · ·

- 94 0-5% etanol és etil-acetát gradiens elegyével eluálva két izomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161 MHz) δ 58,4; 54,4 ppm ^-H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 5,86 (t, 1H) ; 5,75 (d) ; 5,71 (d) ppm

56. példa

117 mg (0,19 mmol) 58. vegyület 1,2 ml trifluor-ecetsawal, 0,3 ml vízzel és 1,9 ml metilén-dikloriddal készült oldatát 20°C-on 5 órán át keverjük, majd bepároljuk, és három alkalommal toluolt desztillálunk le a maradékról.

Ezután 0,2 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz 0,11 ml ecetsavanhidridet adunk. 24 óra eltelte után még 0,04 ml ecetsavanhidridet adunk az elegyhez. További 60 óra elteltével azután toluollal együtt bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az 59. vegyületet nyolc izomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHZ) δ 55,2; 54,4; 53,9; 53,2; 53,1;

53,0; 52,9; 52,8 ppm

Tömegspektrum C. I. (NH₃) 717 (MNH₄ ⁺)

57. példa

110 mg (0,31 mmol) 4. vegyület 0,5 ml toluollal készült oldatához 80°C-on, argon atmoszférában 58 mg (0,31 mmol) Q vegyület és 12 mg (0,03 mmol) BCHPC 0,5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 13 órán át melegítjük, miközben további BCHPC-t adunk hozzá. Ezt követően bepárol95

juk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, a 60. vegyületet, amely két izomer keveréke, 5% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 57,7; 56,9 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 5,79 (d, 1H); 5,91 (m, 1H) ppm Elemanalízis:

számított: C: 53,31%; H: 8,03%; P: 5,49%;

talált: C: 52,9%; H: 7,8%; P: 5,2%.

Tömegspektrum C. I. 565 (MH⁺)

58. példa

6,03 g (11,0 mmol) 11. vegyület 5 ml toluollal készült oldatához 75°C-on, argon atmoszférában 2,05 g (11,0 mmol) P vegyület és 0,31 g (0,8 mmol) BCHPC 6,5 ml toluollal készült oldatát adjuk 1,5 óra alatt. A következő két óra alatt, 30 perces időközönként, további 5 x 30 mg BCHPC-t adunk az elegyhez. Ezt követően az elegyet lehűtjük, szilikagélre adszorbeáljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket metanol (0-100%) és etil-acetát gradienselegyével eluáljuk. A termék, a 61. vegyület két izomerjét kromatográfiásan elválasztjuk.

Kevésbé poláris izomer:

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 61,9 ppm

Polárisabb izomer:

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 62,2; 61,9 (2:1) ppm

Elemanalízis:

számított: C: 62,27%; Η: 7,84%; P: 4,23%;

talált:

C: 62,0%;

H: 8,1%;

P: 4,0%.

- 96 Tömegspektrum C. I. (NH₃) 733 (MH⁺)

59. példa

1,0 g (1,4 mmol) 61. vegyület 3 ml metilén-dikloriddal és 1,1 ml piridinnel készült oldatához 0,64 ml ecetsavanhidridet és 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A 62. vegyületet két izomer keverékeként kapj uk.

31P-NMR (CDC13, 161MHz) δ 55,3; 55,8 ppm Elemanalízis:
számított: C:	61,28%; H: 7,71%	P: 3,95%;	Si: 3,57%;
talált: C:	61,3%; H: 7,6%;	P: 3,6%;	Si: 3,5%.
Tömegspektrum	C. I. (NH3) 775 (80%,	mnh4 +)
60. példa
14,6 g	(15,3 mmol) nyers 62.	vegyület 30	ml tetrahid

rofuránnal, 1 ml vízzel és 1 ml piridinnel készült oldatához 5,3 g (16,8 mmol) tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-trihidrát 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 1,5 óra alatt. A reakcióelegyet 18 órán át 10°C-on, majd 5 órán át 20°C-on tartjuk, ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékról toluolt desztillálunk le, így 63. vegyületet tartalmazó maradékot kapunk.

61. példa

A 60. példában kapott maradékot 3 ml piridinben és 25 • · · ·* · • · ·

- 97 ml metilén-dikloridban oldjuk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 3 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az oldatot 20°C-on 18 órán át hagyjuk állni, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 64. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 54,6; 54,2 ppm

62. példa

2,45 g (3,34 mmol) 61. vegyület 8 ml tetrahidrofuránnal, 1 ml vízzel és 1 ml piridinnel készült oldatához 1,05 g (3,34 mmol) tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-trihidrát 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 1 óra alatt. 3,5 óra eltelte után további 1,05 g fluoridot adunk részletekben az elegyhez, szilárd formában. A reakcióelegyet 20°C-on 40 órán át hagyjuk állni, azután bepároljuk, és a maradékról toluolt desztillálunk le. Az anyag egy részét szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, így a 65. vegyületet kapjuk, és a fennmaradó részt a következő példában használjuk fel.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 5,82 (d, 1H); 5,76 (d, 1H); 1,56 (s, CH₃); 1,50 (s, CH₃); 1,36 (s, CH₃); 1,31 (s, CH₃) ppm

63. példa

255 mg (0,35 mmol) nyers 65. vegyület 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készült, gyorsan kevert oldatához 0°C-on 31 mg (0,77 mmol) nátrium-hidridet adunk részletekben, 10 ·· ·· · · • · ·«·« • · ·

- 98 perc alatt. Az elegyet hagyjuk 20°C-ra melegedni, majd 10 perc eltelte után 0°C-ra hűtjük, és 0,091 ml (0,77 mmol) benzil-bromidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 20°C-ra melegítjük, és 4 óra eltelte után további 14 mg nátrium-hidridet adunk hozzá. 22 órával később 0,013 ml benzil-bromidot, 2 óra elteltével pedig vizes ammónium-klórid-oldatot adunk az elegyhez. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát gradienselegyét használjuk. Ily módon a 66. vegyületet kapjuk két izomer keverékeként.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 7,38-7,22 (m, 10H); 5,82 (d, 1H); 5,69 és 5,66 (2 x d, 1H) ppm.

64. példa

1,5 g (3,34 mmol) 65. vegyület 5 ml piridinnel és 3 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 3,0 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 órán át 20°C-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékról toluolt desztillálunk le. A maradékot dietil-éterben oldjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-5% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A 67. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 54,8; 54,4 ppm ³H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 2,15 és 2,08 (2 x s, Ac) ppm Elemanalízis:

számított: C: 53,97%; H: 7,49%; P: 5,35%;

talált: C: 54,3%; H: 7,8%; P: 5,1%.

65. példa mg (0,1 mmol) (3:20 izomerarányú) 61. vegyület 0,5 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 0,5 ml trifluor-ecetsav 0,5 ml vízzel készült oldatát adjuk. 1,5 óra eltelte után az oldatot bepároljuk, és három alkalommal toluollal együtt desztilláljuk. A maradékhoz 0,39 ml piridint és 0,18 ml ecetsavanhidridet adunk. 20 óra eltelte után az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A 68. vegyületet három izomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 53,8; 53,5; 53,3 ppm ¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1,33; 1,51 [2 x s, C(CH₃)₂] ppm

66. példa

0,50 g (0,86 mmol) 67. vegyület 1,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 5 ml trifluor-ecetsav 1 ml vízzel készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 4 órán át keverjük, majd bepároljuk, toluollal együtt desztilláljuk, és a maradékot Dowex 50 W x 2-H⁺ ioncserélő gyantán kromatografáljuk, eluálószerként vizet használunk, így a 69. vegyületet izomerek keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (D₂O, 161MHz) δ 63,2; 63,0; 62,8; 62,7; 62,6; 62,5;

62,3 ppm

100

67. példa

A 69. vegyület 1 ml metilén-dikloriddal és 1,1 ml piridinnel készült oldatához -10°C-on 0,5 ml ecetsavanhidridet és 6,5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 60 órán át 10°C-on, 18 órán át 20°C-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-5% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A 70. vegyületet nyolc izomer keverékeként kapj uk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 161MHz) δ 54,6; 54,5; 54,4; 54,0; 53,9;

53,3; 53,1; 53,0 ppm

Tömegspektrum C. I. (NH₃) 684 (MNH₄ ⁺)

68. példa

0,81 g (1,11 mmol) 61. vegyület 3 ml száraz metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,13 ml piridint és 0,20 ml (1,33 mmol) 1-naftoil-kloridot csepegtetünk. Végül 8 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 0,1 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adunk hozzá cseppenként. 22 óra eltelte után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, a 71. vegyületet, amely két izomer keveréke, etil-acetáttal eluáljuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 24MHz) δ 54,5; 54,0 ppm

69. példa

0,70 g (0,79 mmol) 71. vegyület 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 1,0 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-oldatot csepegte101 tünk. Az oldatot hagyjuk 20°C-ra melegedni, és két óra eltelte után további 0,5 ml tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-oldatot adunk hozzá. 4 órával később a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot száraz szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dietil-étert, majd etil-acetátot használunk. A 72. vegyületet két izomer keverékeként kapjuk.

¹H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 5,90 (m, 1H); 5,78 és 5,75 (2 x d, 1H); 5,04 (t, 1H) ppm.

70. példa

0,33 g (0,51 mmol) 72. vegyület 0,24 ml piridinnel készült oldatához 0,23 ml ecetsavanhidridet és 6 mg 4-(dimetil-amino)-piridint audnk. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A 73. vegyületet, amely két izomer keveréke, etil-acetáttal eluáljuk.

³¹P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 53,6; 54,0 ppm.

71. példa

115 mg (0,177 mmol) 27. vegyület 5 ml tetrahidrofurán: ecet sav: víz = 4:1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát 6 órán át 60°C-on melegítjük, majd lehűtjük, és bepároljuk. A maradékról toluolt desztillálunk le három alkalommal.

A terméket, a 74. vegyületet a következő példában közvetlenül felhasználjuk.

³¹P-NMR (CDCI3, 24MHz) δ 53,4 ppm.

• · ·« ·· ·

- 102

72. példa

124 mg (0,21 mmol) 74. vegyület 6 ml metanollal és 0,16 ml (1,1 mmol) DBU-val készült oldatát 20°C-on 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot Dowex 50W x 2 -H⁺ ioncserélő gyantán kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket vízzel eluáljuk, és fagyasztva-szárítás után a 75. vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.

31p-NMR (D₂O, 161MHz) δ 33,3 ppm ¹H-NMR (D₂O, 400 MHz) δ 7,08 (d, PH, J_pH 550 Hz) ppm.

73. példa

160 mg (0,246 mmol) 27. vegyület 3 ml metanollal és 6 ml 33%-os vizes ammóniával készült oldatát 3 napon át 20°Con keverjük, majd bepároljuk. A maradékot Dowex - 50W x 2H⁺ ioncserélőgyantán tisztítjuk. Fagyasztva-szárítás után a 76. vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.

³¹P-NMR (D₂O, 161MHz) δ 53,7 ppm •H-NMR (D₂O, 400 MHz) δ 1,35 (s, 3H) ; 1,40 (s, 3H) ppm.

74. példa

260 mg (1,0 mmol) V vegyületet 2 ml száraz toluolban oldunk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. Olajos gumiszerű anyagot kapunk. Ehhez a termékhez argon alatt, 90°C-on 285 mg (1,0 mmol) G vegyület, 40 mg (0,1 mmol) bisz(ciklohexil)-perdikarbonát és 0,4 ml toluol elegyét adjuk 20 perc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig 80°C-on melegítjük. Ezután néhány milligramm bisz(ciklohexil)-per····«· · ♦

- 103 dikarbonátot adunk hozzá, és a melegítést még 30 percig folytatjuk. Ezt az eljárást három alkalommal ismételjük addig, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szignifikáns termékképződést mutat. A reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot, majd 1-15% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. További tisztítás szilikagél oszlopon, kromatográfiásan történik, az eluáláshoz 2-8% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A 77. vegyületet színtetlen olaj alakjában kapjuk.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 8,10 (2H, m, Ph-H); 7,70 (m, Ph-H); 7,42 (2H, m, Ph-H); 5,84 (1H, t, C-l); 5,78 (1H, d, C-l*) ppm ³¹P-NMR (CDCI3) δ 61,7 és 61,4 ppm.

75. példa mg 77. vegyületet 2,0 ml metilén-diklorid és 0,3 ml víz között megosztunk, és 1,2 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át hagyjuk állni, amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését mutatja. A reakcióelegyhez 2 ml toluolt adunk, majd az oldószereket lepároljuk. A maradékról 3 x 2 ml toluolt desztillálunk le, és azután nagy vákuumban szárítjuk, így a 78. vegyületet kapjuk.

³¹P-NMR (CDCI3, d⁴-MeOH) δ 59,74; 59,60; 58,82; 58,66.

76. példa mg 78. vegyületet 1 ml ecetsavban és 1 ml piridinben oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át hagyjuk • · · • · • ·♦»

- 104 állni. Az oldószereket lepároljuk, majd a maradékról 3 x 2 ml toluolt desztillálunk le. Nagy vákuumban történő szárítás után a nyers terméket kapjuk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így a 79. vegyületet kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃) δ 54,40; 54,22; 53,92; 53,56; 53,27; 53,10;

52,95.

77. példa

316 mg (0,64 mmol) 44. példában használt aldehid és 200 mg (0,95 mmol) etil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfinát 15 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 95 μΐ (0,64 mmol) DBU-t adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot egy rövid szilikagél oszlopon metilén-diklorid és etanol 3:1 térfogatarányú elegyével átengedjük, majd ismét bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 30:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 80. vegyületet fehér szilárd anyagként, négy diasztereoizomer keveréke formájában különítjük el.

³¹P-NMR (CDC1₃, 162MHz) δ 42,1; 40,9; 40,0 és 39,7 ppm.

78. példa

300 mg (0,42 mmol) 80. vegyület és 51 mg (0,42 mmol) dimetil-amino-piridin 10 ml száraz metilén-dikloriddal készült kevert oldatához argon atmoszférában 78 μΐ (0,56 mmol) trietil-amint adunk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, és 86 »·

- 105 μΐ (0,56 mmol) p-tolil-klór-tiono-formiátot csepegtetünk hozzá 2 perc alatt. A képződött oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd további 58 μΐ (0,42 mmol) trietil-amint és 65 μΐ (0,42 mmol) p-tolil-klór-tionoformiátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk, és a terméket szilikagél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a 81. vegyületet kapjuk.

³¹P-NMR 'H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 37,4 és 35,7 ppm.

79. vegyület

A 44. példában használt aldehidet és a D vegyületet DBU jelenlétében reagáltatjuk a 77. példa szerinti eljárást követve, de a keverést szobahőmérsékleten 2,5 órán át végezzük. Ezután 1,1 ekvivalens ecetsavat adunk az elegyhez, és vákuumban bepároljuk. A tisztítást ismételt gyors kromatográfiás eljárással végezzük, először etil-acetát és etanol 25:1 térfogatarányú elegyével, majd kloroform és etanol 30:1 térfogatarányú elegyével eluálunk. így a 82. vegyületet fehér szilárd anyagként, 4 diasztereoizomer keveréke formájában izoláljuk.

Elemanalízis a C₃4H^₉N20qPSíΗ₂Ο összegképlet alapján: számított: C: 59,1%; H: 7,45%; N: 4,05%;

talált: C: 59,4%; H: 7,2%; N: 4,1%.

³¹P-NMR -'H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 49,0; 48,4; 48,2 és 48,0 ppm.

106 ·· ·

• 9999

80. példa

5,51 g (26,2 mmol) etil-(1,1-dietoxi-etil)-foszfinát 170 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához argon alatt, -78°C-on 34,6 ml 0,75 mólos toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot csepegtetünk 5 perc alatt. A kapott oldatot -78°C-on 1 órán át keverjük. Ezután 5,0 g (8,25 mmol) X vegyület 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt. A keverést -78°C-on még egy órán át folytatjuk, majd az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. 50 ml telített vizes ammónium-klórid hozzáadása után az elegyet 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2 x 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 30:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így a 83. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.

81. példa

2,4 g (3,5 mmol) 83. vegyület 25 ml, 1% etanolt tartalmazó kloroformmal készült, kevert oldatához 4,44 ml (35 mmol) trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk 2 perc alatt, szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet -20°C-on 60 órán át hagyjuk állni, majd további 2,22 ml (17,5 mmol) trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá 200 ml etanollal együtt, és a képződött oldatot szobahőmérsékleten 7 órán át ·· · »· ·»

- 107 keverjük, majd bepároljuk. A maradékról 50 ml kloroformot desztillálunk le, így fehér szilárd anyag marad vissza, amelyet szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluálószerként kloroform és etanol 13:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 84. vegyületet fehér szilárd anyag formájában, két diasztereoizomer keverékeként különítjük el.

Elemanalízis a C₂gH₃₉N₂0gPSi0,5H₂O összegképlet alapján: számított: C: 60,1%; H: 6,95%; N: 4,85%;

talált: C: 59,95%; H: 7,25%; N: 4,65%.

³¹P-NMR l-H szétcsatolva (CDC1₃, 162MHz) δ 34,5 és 34,3 ppm.

. példa

1,2 g (2,1 mmol) 84. vegyület 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához, amely 3,2 ml acetont tartalmaz, 738 μΐ (2,48 mmol) titán(IV)-izopropoxidot adunk. 15 perc eltelte után az elegyet bepároljuk, és rövid szilikagél oszlopon átengedjük, eluálószerként 500 ml etil-acetát: etanol = 4:1 térfogatarányű elegyet használunk. A 85. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként különítjük el. ³¹P-NMR ^-H szétcsatolva (CDCl₃, 162MHz) δ 55,0 és 54,7 ppm Elemanalízis a C₃₂H₄₅N₂O₇PSi·2H₂O összegképlet alapján: számított: C: 57,8%; H: 7,4%; N: 4,2%;

talált: C: 57,7%; H: 7,05%; N: 4,05%.

83. példa

1,02 g (1,62 mmol) 85. vegyület és 92 μΐ (16,1 mmol) ecetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,63 ml •4

- 108 1,0 mólos tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepároljuk, és 50 ml kloroformot desztillálunk le róla. A tisztítást szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással végezzük, eluálószerként kloroform és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így a 86. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként különítjük el.

Elemanalízis a Ci6^H27^N2°7^p‘⁵/^3H2° összegképlet alapján: számított: C: 45,7%; H: 7,25%; N: 6,6%;

talált: C: 45,55%; H: 6,85%;: N: 6,4% ³¹P-NMR ¹H szétcsatolva (CDC1₃, 162MHz) δ 56,7; 56,5 ppm.

84. példa

550 mg (1,41 mmol) 86. vegyület 10 ml piridinnel készült oldatához 958 mg (2,83 mmol) dimetoxi-tritil-kloridot adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 100:5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 87. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként különítjük el.

³lp-NMR szétcsatolva (CDCl-j, 162MHz) δ 54,9; 54,7 ppm.

85. példa

0,85 mg (1,22 mmol) 87. vegyület 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához 1,5 ml 4,4 normál metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és gyors kromatog109 ·· · « · ·

- - ··- 1 • ···· · · * ►

·· ·· ráfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 100:20:1-től 100:35:1 térfogatarányig változó összetételű elegyét használjuk. A 88. vegyületet fehér por formájában kapjuk.

³¹P-NMR -*·Η szétcsatolva (CD3OD, 162MHz) δ 23,7 ppm.

86. példa mg (1 mmol) 1,2,4-triazol 2 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0°C-on, argon alatt 300 μΐ (4 mmol) trietil-amint, majd 18 μΐ (0,2 mmol) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk 2 perc alatt. A kapott oldathoz 75 mg (0,11 mmol) 87. vegyület 0,5 ml piridinnel készült oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 300 μΐ (4 mmol) trietil-amint és 18 μΐ (0,2 mmol) foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá. Ezután 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd bepároljuk, a maradékot 10 ml kloroformban oldjuk, és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist 10 ml kloroformmal visszaextraháljuk, és az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, azután szűrjük, és bepároljuk, így a 89. vegyületet kapjuk 2 diasztereoizomer keverékeként.

³¹P-NMR l-H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 55,2; 55,0 ppm.

87. példa mg 89. vegyületet 5 ml tömény ammónia-oldatban oldunk. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, bepároljuk, majd a maradékról toluolt desztillálunk

110 • ·· • · · » · • · ··. ;

• ···· · .· ·.

le, és szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietilamin 100:12:1-től 100:20:1-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk. A 90. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR ¹H szétcsatolva (CDCl₃, 162MHz) δ 55,1; 55,0 ppm.

88. példa

A 91. vegyületet a 90. vegyületből a 85. példa szerinti eljárással állítjuk elő. A terméket szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 100:67:1 térfogatarányú elegyét használjuk, és a 91. vegyületet trietil-amin-só formájában különítjük el.

³¹P-NMR szétcsatolva (CDCl₃, 162MHz) δ 23,7 ppm.

89. példa mg (0,25 mmol) N-benzoil-adenin 1 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához 123 μΐ (0,50 mmol) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A szuszpenziót 75°C-on 0,75 órán át melegítjük, majd a képződött oldatot

20°C-ra hűtjük. A fenti oldathoz 76 mg (0,11 mmol) 70. vegyület 1,3 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk, majd 57 μΐ (0,29 mmol) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot csepegtetünk. Az elegyet 20°C-on 0,25 órán át keverjük, majd 8 órán át 45-50°C-on melegítjük. Az oldatot hagyjuk hűlni, és 0,5 ml piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan

111

tisztítjuk, eluálószerként etanol és kloroform gradienselegyét használjuk. A 92. vegyületet, amely fehér szilárd anyag, diasztereoizomerek keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 162MHz) δ 52,9; 53,1 ppm m/z (FAB⁺, tioglicerin) 1025 (MH⁺).

90. példa mg (11 μΐ) 92. példa szerinti vegyület 4 ml metanollal készült oldatához 50 μΐ DBU-t adunk, ekkor rögtön csapadék válik ki. A reakcióelegyet 20 órán át 20°C-on hagyjuk állni, majd bepároljuk, és a maradékot savas formában levő szulfonsav-ioncserélőgyantán kromatografáljuk, eluálószerként vizet, majd 5%-os vizes ammónia-oldatot használunk. A terméket összegyűjtjük, és ammónium-ioncserélőgyantán kromatográfiásan tovább tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. A megfelelő frakciók bepárlása után a 93. vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.

³¹P-NMR (CDCI3, 162MHz) δ 42,9 ppm m/z (FAB⁺, tioglicerin) 593 (MH⁺-NH₃).

91. példa

0,33 g (2,6 mmol) timin 4 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához 1,3 ml (5,3 mmol) bisz(trimetil-szilil)acetamidot adunk. A szuszpenziót 45 percig 65°C-on melegítjük, és azután a kapott oldatot 20°C-ra hűtjük. 0,8 g (1,2 mmol) 70. vegyület 6 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, majd cseppenként 0,64 ml (3,3 mmol) trimetil-szi• ·

- 112 lil-trifluor-metánszulfonatot adunk hozzá. Az elegyet 15 percig 20°C-on keverjük, majd 2,5 órán át 65°C-on melegítjük. Lehűtés után 10 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá lassan. A kapott elegyet kloroformmal három alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol gradienselegyét használjuk. A 94. vegyületet, amely fehér szilárd anyag, diasztereoizomerek keverékeként kapjuk. ³¹P-NMR szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 54,0; 54,2 ppm m/z (FAB⁺, tioglicerin) 799 (MH⁺).

92. példa

200 mg (0,25 mmol) 94. vegyület 7 ml metanollal készült oldatához 50 μΐ DBU-t adunk. Az elegyet 15 órán át 20°C-on tartjuk, majd további 200 μΐ DBU-t adunk hozá. Négy órával később a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szulfonsav ioncserélőgyantán kromatografáljuk, eluálószerként vizet használunk. A 95. vegyületet liofilizálás után fehér szilárd anyagként kapjuk.

³¹P-NMR szétcsatolva (CDCl₃, 162MHz) δ 55,2 ppm m/z (FAB⁺, tioglicerin) 575 (MH⁺) 597 (MNa⁺).

93. példa

202 mg (0,264 mmol) 28. vegyület 6 ml ecetsav:víz:tetrahidrof urán = 1:1:4 térfogatarányú eleggyel készült oldatát 6 órán át 55-60°C-on tartjuk, majd bepároljuk, így nyers 29.

113 bepároljuk

20°C-on 3 vegyületet kapunk. Ez utóbbiból 0,18 g-ot 7 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 0,19 ml (1,32 mmol) DBU-t adunk. 1,75 óra eltelte után az oldószert lepároljuk. A maradékot Dowex 50W X -2H⁺ ioncserélőgyantából készült oszlopon engedjük át, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és A maradékot vizes ammónia-oldatban oldjuk, és napon át állni hagyjuk, majd bepároljuk, és a maradékot ioncserélőgyantán kromatográfiásan tisztítjuk, először H⁺ formában levő oszlopot, majd ammónium-ioncserélőgyantát használunk. A 96. vegyületet fagyasztva-szárítás után fehér szilárd anyagként kapjuk.

³¹P-NMR (D₂O, 161MHz) δ 26,1 ppm.

94. példa

780 mg (1,12 mmol) 87. vegyület 5 ml száraz metilén-dikloriddal készült oldatához 1,5 ml (5,65 mmol) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 5°C-on 60 órán át állni hagyjuk, végül szobahőmérsékleten további 18 órán át keverjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 200:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így sűrű olajat kapunk. Ezt metilén-dikloridban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, ily módon a 97. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként különítjük el. ³¹P-NMR ¹H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 54,1; 54,0 ppm.

• · · a · ·

114

95. példa

196 mg (2,84 mmol) 1,2,4-triazol 4 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0°C-on, argon alatt 1,25 ml (9 mmol) trietil-amint, majd 66 μΐ (0,71 mmol) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk 1 perc alatt. A képződött oldatot 0-5°C-on 5 percig keverjük. Ehhez az oldathoz 217 mg (0,284 mmol) 97. vegyület 2+2 ml vízmentes piridinnel készült oldatát csepegtetjük 2 perc alatt. Az így kapott oldatot 0-5°C-on 10 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A kapott oldatot bepároljuk, 30 ml metilén-dikloridban oldjuk, és azután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal visszaextraháljuk, és az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 98. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapjuk.

³¹P-NMR -’-H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 54,2; 53,8 ppm.

96. példa

A 99. vegyületet a 98. vegyületből a 87. példa szerinti eljárással állítjuk elő. A terméket szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként metilén-diklorid, etanol és trietil-amin 200:13:1-től 200:20:1 térfogatarányig változó összetételű gradienselegyét használjuk. A 99. vegyületet két diasztereoizomer keverékeként kapj uk.

³¹P-NMR ⁴H szétcsatolva (CDCI3, 162MHz) δ 54,3; 54,1 ppm.

• ·

- 115 97. példa

470 mg (0,61 mmol) 99. vegyület 10 ml metanollal készült, és 0,46 ml DBU-t tartalmazó oldatát 3 órán át 60°C-on melegítjük. Ezután bepároljuk, a maradékot víz és trietil-amin 200:1 térfogatarányú elegyében feloldjuk, és egy előzőleg trietil-aminnal telített Dowex 50W x 2 oszlopon átengedjük. Víz és trietil-amin 200:1 térfogatarányú elegyével eluálva a 91. vegyületet trietil-amin-só formájában különítjük el.

98. példa

420 mg (0,59 mmol) 91. vegyület 10 ml metanollal készült, és 0,17 ml (1,22 mmol) trietil-amint tartalmazó oldatához 0,43 ml (2,97 mmol) N-metil-pirrolidon-dimetil-étert adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd további 0,20 ml (1,38 mmol) étert adunk hozzá, és még három órán át keverjük. Ezután bepároljuk, és szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 200:60:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 100. vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.

³¹P-NMR l-H szétcsatolva (CD₃OD, 162MHz) δ 23,7 ppm.

99. példa

0,78 g (1,37 mmol) 84. vegyület 2,7 ml etanollal, 1,4 ml vízzel és 2,7 ml trietil-aminnal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymást követően 1 x 10 ml 0,05 * ·

- 116 mólos sósavval és 1 x 10 ml vízzel mossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így a 101. vegyületet színtelen viszkózus olaj alakjában kapjuk. ³¹P-NMR (CDC1₃, 162MHz) δ 35,47 ppm.

100. példa

230 mg (424 μπιοί) 101. vegyület és 0,6 mg (5 μπιοί) 2,6-dimetil-4-amino-piridin 4,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 109 mg (530 μπιοί) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk.

A párlási maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként 95% etil-acetátot és 5% metanolt tartalmazó elegyet használunk. A 102. vegyületet viszkózus áttetsző színtelen olajként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 162MHz) δ 37,32; 37,08 ppm.

101. példa

220 mg (405 μπιοί) 101. vegyület és 35 μΐ (506 μπιοί) 2-ciano-etanol 4,1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 104 mg (506 μπιοί) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A 103. vegyületet viszkózus, áttetsző, színtelen olajként kapjuk.

³¹P-NMR (CDCI3, 162MHz) δ 37,79; 37,54 ppm.

102. példa

380 mg (553 μτηο1 83. vegyület és 145 μΐ (968 μπιοί) • · ··«*· · · · • · · · · · · · ·

- 117 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) 11 ml acetonitrillel készült oldatához 0°C-on 173 μΐ benzil-klór-metil-étert csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a vizes réteget 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így nyers terméket kapunk. Ezt szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 98% metilén-dikloridot és 2% metanolt tartalmazó elegyet használunk. A 104. vegyületet viszkózus, áttetsző színtelen olajként kapjuk.

103. példa

A 104. vegyület 10% etanolt tartalmazó kloroformmal készült oldatához argon alatt 0°C-on 613 μΐ (4,83 mmol) trimetil-klór-szilánt csepegtetünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, a vizes réteget 1 x 20 ml, 2 x 10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluálószerként 95% metilén-dikloridot és 5% metanolt tartalmazó elegyet használunk. A 105. vegyületet viszkózus, áttetsző színtelen olajként kapjuk.

104. példa

0,29 g (420 μπιοί) 105. vegyület 1,7 ml etanollal, 0,8

118 ml vízzel és 1,7 ml trietil-aminnal készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, a reakcióelegyet 2 x 20 ml hideg 0,05 mólos sósavval, majd 2 x 20 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a 106. vegyületet viszkózus, áttetsző színtelen olajként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 162MHz) δ 35,62 ppm.

105. példa

270 mg (407 μπιοί) 106. vegyület, 0,6 mg (5 μπιοί) 2,6-dimetil-4-amino-piridin és 21 μΐ (509 μπιοί) metanol 4,1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 105 mg (509 μπιοί) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként 95% etil-acetátot és 5% metanolt tartalmazó elegyet használunk. A 107. vegyületet viszkózus áttetsző színtelen olajként kapjuk.

³¹P-NMR (CDC1₃, 162MHz) δ 37,37; 37,08 ppm.

119

Claims (41)

1. (I) általános képletű vegyület vagy sói, a képletben

R° jelentése hidrogénatom vagy R⁷O-val együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, R³a csoport vagy egy (II) általános képletű csoport,

R³a jelentése R³]-, vagy egy Q védőcsoport,

R³^ jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, 2-20 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-15 szénatomos arilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyürűs csoport, amely a heterogyűrű egy szénatomjával kapcsolódik a képletben feltüntetett foszforatomhoz,

R² jelentése R²a vagy -OR³⁵ általános képletű csoport vagy R³-tel együtt egy -0- oxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R² jelentése -OR³⁵ általános képletű csoport, amikor R³ jelentése (II) általános képletű csoport,

R²a jelentése 1-20 szénatomos alifás csoport, 3-10 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport, 7-16 szénatomos aralifás csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterogyürűs csoport, amely a heterogyürűs csoport egy szénatomjával kapcsolódik a képletben feltüntetett foszforatomhoz,

R³ jelentése R³a vagy Z,

R³a jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,

I

- 120 R¹⁶, -OR¹⁶, OCOR¹⁶, -OSO₂R¹⁶ általános képletű csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R¹⁷,

R⁵ jelentése R⁵a vagy Z vagy R²-vel együtt egy -O- oxicsoport,

R⁵a jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R¹⁸, -OR¹⁸, -OCOR¹⁸, -OSO₂R¹⁸ általános képletű csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R⁶-tal együtt 1-15 szénatomos hidro-karbilidén-dioxi-csoport;

R⁶ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR¹⁹, -OCOR¹⁹, -0SO₂R¹⁹ általános képletű csoport vagy B¹, vagy R⁵-tel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R⁶ jelentése nem B¹, amikor R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R¹⁴ jelentése B²,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy R⁷a,

R⁷a jelentése R²⁶, -COR²⁶, -SO₂R²⁶ általános képletű csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R²¹, -OR²¹, -OCOR²¹, -OSO₂R²¹ általános képletű csoport vagy R¹⁸-zel együtt vegyértékkötés,

R⁹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R²²,

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R²³, -OR²³, -OCOR²³ vagy -OSO₂R²³ általános képletű • · · · « ·

121 csoport vagy R⁸-cal együtt vegyértékkötés, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy R²⁴, jelentése hidrogénatom vagy R¹²a, vagy R¹²0- R¹³-mal egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoportot képez, jelentése R²⁵, -COR²⁵, -SO₂R²⁵ általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport , jelentése R¹³a vagy Z, jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R²⁶, -OR²⁶, -OCOR²⁶, -OSO₂R²⁶ általános képletű csoport vagy tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R¹⁴-gyel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport vagy R¹²O-val egy 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR²⁷, -OCOR²⁷, -OSO₂R²⁷ általános képletű csoport vagy B², vagy R¹³mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R¹⁴ jelentése nem B², amikor R⁶ jelentése B¹, jelentése hidrogénatom vagy R¹⁵a, jelentése 1-10 szénatomos alifás csoport, 3-8 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport vagy 7-16 szénatomos aralifás csoport, >17 >20 , R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ és R²⁷ jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alifás csoport, 3-10 szénatomos cikloalifás csoport, 6-15 szénatomos aromás csoport vagy 7-30 szénatomos aralifás * ·

- 122 csoport,

B¹ és Β² jelentése egymástól függetlenül egyvegyértékű nukleozid bázis csoport, és

Z jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos aril-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport.

2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben az alifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen alkilvagy alkenilcsoportok, a cikloalifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen cikloalkilcsoportok, az aromás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoportok, és az aralifás csoportok helyettesített vagy helyettesítetlen aralkilcsoportok.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben az alkilcsoportok 1-8 szénatomos alkilcsoportok, az alkenilcsoportok 2-4 szénatomos alkenilcsoportok, a cikloalkilcsoportok 5-8 szénatomos ciklalkilcsoportok, az árucsoportok 6-10 szénatomos arilcsoportok, a 7-16 szénatomos aralkilcsoportok 7-9 szénatomos aralkilcsoportok, és a 7-30 szénatomos aralkilcsoportok 7-20 szénatomos aralkilcsoportok, amelyek bármelyike helyettesített vagy helyettesítetlen .

4. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben a csoportok helyettesítetlenek vagy halogénatommal hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-, tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi- vagy abban az esetben, amikor Kijelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, foszfonsav-észter• · • · «···«· * * • · · · · · « · ·

- 123 -csoporttal helyettesítettek.

5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R¹ jelentése Q, Q jelentése 1-20 szénatomos hidrokarbilcsoport, amely azon a szénatomján, amelylyel a képletben feltüntetett foszforatomhoz kapcsolódik, legalább egy hidroxilcsoporttal, 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal, di(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoporttal vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoporttal helyettesített.

6. Az 5. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Q jelentése (III) vagy (IIIA) általános képletű csoport, a képletben R²⁸ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-11 szénatomos aralkilcsoport, R²⁹ és R³^ jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoport, R³¹ és R³² jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy R³¹ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport és R³² jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, és R³³ jelentése hidrogénatom, di(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport vagy tri(l-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport.

7. A 6. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R²⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R²⁹ és R³⁰ mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R³¹ és R³² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R³³ jelentése hidrogénatom vagy (elágazóláncú 2-10 szénatomos alkil)-di(1-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport.

• *··· *

124

8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben, ahol tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport van jelen, ez a csoport tri(1-6 szénatomos alkil)-szilil-, (1-6 szénatomos alkil)-di(6-8 szénatomos aril)-szilil- vagy (elágazóláncú 2-10 szénatomos alkil)-di(1-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport.

9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben, amikor 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport van jelen, ez a csoport (IV) vagy (IVA) általános képletű csoport, ahol R³⁴, R³⁵, R³⁶ és R³⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport .

10. A 9. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³⁴, R³³, R³® és R³⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R⁶ vagy R¹⁴, mint egyvegyértékű nukleozid bázis csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített timinil-, uracilil-, citozinil- vagy adeninilcsoport.

12. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, (III) vagy (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, amint azt a 6. vagy 7.igénypontban meghatároztuk, (II) általános képletű csoport, amint azt az 1. igénypontban meghatároztuk, R² jelentése R²a csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-9 szénatomos aralkilcsoport, * ···· · • · · · • » · • « ·

- 125 vagy R² jelentése -OR¹³ általános képletű csoport, R¹³ jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R² R⁵-tel együtt oxicsoportot képez, R³ jelentése hidrogénatom, halogénatom hidroxilcsoport, -OCOR¹⁸ vagy -OSO2R¹⁶ általános képletű csoport, amelyben R¹⁸ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, tri(1-6 szénatomos alkil)-szilil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R⁵ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR¹⁸, -OCOR¹⁸ vagy -OSO2R¹⁸ általános képletű csoport, ahol R¹⁸ jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy helyettesítetlen vagy helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport, vagy R²-vel együtt oxicsoport, vagy R⁸-tal együtt egy (IV) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, ahogy azt a 9. igénypontban meghatároztuk, ahol R³⁴ és R³⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁸ jelentése B¹ egyvegyértékü nukleozid bázis csoport, hidroxilcsoport vagy -OCOR¹⁸ általános képletű csoport, ahol R¹⁸ jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁵-tel együtt (IV) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amint azt a 9. igénypontban meghatároztuk, amelyben R³⁴ és R³⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁷ jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 széna·· • · » ·»«« · · · * ··« ·· · ♦ · ·

- 126 tomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen 7-20 szénatomos aralkilcsoport, -COR²⁰ vagy -SO2R²⁰ általános képletű csoport, amelyekben R²⁰ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy (1-6 szénatomos alkil)-di(6-8 szénatomos aril)-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt egy (IV) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amint azt a 9. igénypontban meghatároztuk, amelyben R³⁴ és R³⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R® jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoport vagy -OCOR²¹ vagy -OSO2R²¹ általános képletű csoport, amelyekben R²¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy R¹⁰-zel együtt vegyértékkötés, és R⁹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoport vagy -OCOR²³ vagy -OSO2R²³ általános képletű csoport, amelyekben R²³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport vagy R®-cal együtt vegyértékkötés, és R¹¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos aralkilcsoport vagy -COR²⁵ vagy -SO2R²⁵ általános képletű csoport, amelyekben R²⁵ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil• 4 • · · · « • 4 · · 4 · ·« • ·4 · · ·« · • · · ···· 4 · ·

44« ·* · · ··

- 127 csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport, R¹³ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR²⁶, -OCOR²⁶ vagy -OSO₂R²⁶ általános képletű csoport, amelyekben R²⁶ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen 7-13 szénatomos aralkilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy R¹⁴-gyel együtt (IVA) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amint azt a 9. igénypontban meghatároztuk, amelyben R³⁶ és R³⁷ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R¹⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy -OCOR²⁷ általános képletű csoport, amelyben R²⁷ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹³-mal együtt egy (IVA) általános képletű hidrokarbilidén-dioxi-csoport, amelyben R³⁶ és R³⁷ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport.

13. A 12. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -P(O)(OCH₂CH₃)₂ csoporttal helyettesített metilcsoport, fenilcsoport, (III) vagy (IIIA) általános képletű Q védőcsoport, amint azt a 7. igénypontban meghatároztuk, vagy egy (II) általános képletű csoport, amint azt az 1. igénypontban meghatároztuk,

R² jelentése metilcsoport, etilcsoport, vinilcsoport, allilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, metilciklohexil-csoport, fenilcsoport, tolilcsoport, naftilcsoport, benzilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, 2-ciano-etoxi-csoport vagy izobutoxicsoport, vagy • ♦« · ·· ·« • ♦ · · « · « « « • ·« · · ·· · * • · · ···· ♦ · · · ··♦ ·· · · ··

- 128 R⁵-tel együtt oxicsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, -OCOR¹⁶ vagy -OSO₂R¹⁶ általános képletű csoport, ahol R¹⁶ jelentése metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport, trimetil-szilil-oxi- vagy p-toli1-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, és

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR¹⁸, -OCOR¹⁸ vagy -OSO₂R¹⁸ általános képletű csoport, ahol R¹⁸ jelentése metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport, terc-butil-difenil-szilil-oxi-csoport vagy texil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy R²-vel együtt oxicsoport, vagy R⁶-tal együtt izopropilidén-dioxi-csoport,

R⁶ jelentése timinilcsoport, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-csoport, uracililcsoport, 5-metil-citozinil-csoport, adeninilcsoport, N-benzoil-adeninil-csoport, N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-csoport, hidroxilcsoport vagy OCOR¹⁹ általános képletű csoport, ahol R¹⁹ jelentése metilvagy etilcsoport, vagy R⁵-tel együtt izopropilidén-dioxi-csoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, benzilcsoport, difenil-metil-csoport, trifenil-metil-csoport, dimetoxi-trifenil-metil-csoport, -COR²⁰ vagy -SO₂R²⁰ általános képletű csoport, ahol R²⁸ jelentése fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport, vagy a kapcsolódó oxigénatommal és R°-val együtt izopropilidén-dioxi-csoport,

R⁸ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, « · » · » · • · ····· « « ··

- 129 fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, benzil-oxi-csoport vagy -OCOR²¹ általános képletű csoport, amelyben R²¹ jelentése metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport vagy tolilcsoport, vagy R⁸ R¹⁸-zel együtt vegyértékkötést alkot, és R⁹ és R¹¹ jelentése egyaránt hidrogénatom,

R¹² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, benzilcsoport vagy -COR²⁸ vagy -SO₂R²⁸ általános képletű csoport, amelyben R²⁸ jelentése metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport,

R¹³ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -OR²⁸, -OCOR²⁸ vagy -OSO₂R²⁸ általános képletű csoport, ahol R²⁸ jelentése metilcsoport, etilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy naftilcsoport, vagy R¹⁴-gyel együtt izopropilidén-dioxi-csoport, és

R¹⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy -OCOR²⁷ általános képletű csoport, ahol R²⁷ jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy R¹³-mal együtt izopropilidén-dioxi-csoport.

14. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -P(0)(OCH₂CH₃)₂ csoporttal helyettesített metilcsoport, fenilcsoport, (III) általános képletű csoport, amelyben R²⁸ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R²⁹ és R³⁰ mindegyikének jelentése etilcsoport, vagy egy (IIIA) általános képletű csoport, amelyben R³¹ és R³² jelentése egyaránt metilcsoport és R³³ jelentése hidrogénatom vagy (terc-butil)-dimetil-szilil-csoport, R² jelentése metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, 2-ciano-etoxi-csoport vagy izobu99 9 * «· · · • ♦ · 9 9 9 9 9 9 • · ···»»·'·· « ··· ·· · 4 99

- 130 toxi-csoport vagy R⁵-tel együtt oxicsoport, R³ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, trimetil-szilil-oxi-csoport vagy p-tolil-oxi-tiokarbonil-oxi-csoport, R⁴ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, (terc-butil)-difenil-szilil-oxi-csoport, texil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy R²-vel együtt oxicsoport, és R⁶ jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, timinilcsoport, N-(benzil-oxi-metil)-timinil-csoport, uracililcsoport, 5-metil-citozinil-csoport, adeninilcsoport, N-benzoil-adeninil-csoport vagy N-(N-metil-2-pirrolidinilidén)-5-metil-citozinil-csoport, vagy R⁵ és R⁶ együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot; és R⁷ jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport, benzilcsoport, trifenil-metil-csoport, dimetoxi-trifenil-metil-csoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport; vagy amelyekben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R® jelentése hidrogénatom vagy R¹⁰-zel együtt vegyértékkötés, R⁹ jelentése hidrogénatom, R⁴⁹ jelentése hidrogénatom vagy R®-cal együtt vegyértékkötés, R¹¹ jelentése hidrogénatom, R¹² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport, benzoilcsoport, naftoilcsoport vagy acetilcsoport, R¹³ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, és R¹⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R⁴³ és R¹⁴ együtt izopropilidén-dioxi-csoportot alkot, R² jelentése hidroxilcsoport, etoxicsoport vagy izobutoxicsoport, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, és R⁶ jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, vagy R⁵ és R⁶ együtt izopro·· · • ·

131 pilidén-dioxi-csoportot képez, és R⁷ jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport, benzilcsoport, trifenil-metil-csoport, dimetoxi-trifenil-metil-csoport vagy (terc-butil) -difenil-szilil-csoport.

15. Az 1. igénypont szerinti olyan (V) általános képletű vegyület, amelyben R°, R², R³, R⁴ és R⁷ jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott, R¹ jelentése hidrogénatom, R³a vagy egy (VI) általános képletű csoport, ebben R⁸-R¹² jelentése az 1-4. és 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott, R⁵ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R¹⁸, -OR¹⁸, -OCOR¹⁸, -OSO2R¹⁸ általános képletű csoport, tri(1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-oxi-csoport vagy Z, amint azt az előzőekben meghatároztuk, vagy R²-vel együtt oxicsoport, R⁶ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR¹⁹, -OCOR¹⁹, -OSO2R¹⁹ általános képletű csoport vagy B¹, R¹³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, ,26

-OR

-OCOR²⁶, -OSO₂R^z!b általános képletű csoport, tri (1-15 szénatomos hidrokarbil)-szilil-csoport vagy Z, és R¹⁴ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR²⁷, -OCOR >26 <

-OSOnR általános képletű csoport vagy Β², ahol R¹⁸, R¹⁹, R²⁶, R²⁷, Β¹, B² és Z jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott; vagy egy (VII) általános képletű vegyület, a képletben R°, R², R³, R⁴ és R⁷ jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott, R¹ jelentése hidrogénatom, R¹a vagy egy (VIII) általános képletű csoport, ebben R⁸-R¹² jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott, R⁵ jelentése hid• '··· ·

- 132 rogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R¹⁸, -OR¹⁸, -OCOR¹⁸ vagy -OSO2R¹⁸ általános képletű csoport, vagy R²-vel együtt oxicsoport, vagy R⁸-tal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, R⁸ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR¹⁹, -OCOR¹⁹ vagy -OSO2R¹⁹ általános képletű csoport, vagy R⁸-tel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, R¹³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, R²⁸, -OR²⁸, -OCOR²⁸ vagy -OSO2R²⁸ általános képletű csoport, vagy R¹⁴-gyel együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R¹⁴ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -OR²⁷ vagy -OSO2R²⁷ általános képletű csoport, vagy R¹³-mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, ahol R¹⁸, R¹⁹, R²⁸ és R²⁷ jelentése az 1-4. és a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott .

16. Eljárás 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, a képletben R° és R³a-R⁷a jelentése az 1. igénypontban meghatározott, szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R¹a és R² jelentése a fenti.

17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 30-150°C közötti hőmérsékleten végezzük.

18. Eljárás 1. igénypont szerinti, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ jelentése Q csoport, a Q csoport hidrogénnel való helyettesítésére hidrolizálunk.

133 »· *· • · · • · ···· · · 9 * ·» · « ··

19. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R¹³ jelentése -OCOR²⁶ általános képletű csoport és R¹⁴ jelentése -OCOR²⁷ általános képletű csoport ahol R²⁶ és R²⁷ jelentése azonos, R² jelentése -OR¹⁸ általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet, amelyben R³-R⁶, R⁷a, R^-R¹¹ és R¹⁸ jelentése a fenti, egy R²⁶COOH általános képletű savval vagy annak anhidridjével vagy sav-halogenidjével észterezünk.

20. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, R² jelentése -OR¹⁸ általános képletű csoport, R⁸ és R⁶ jelentése együtt és R¹³ és R¹⁴ jelentése együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R⁷ jelentése R⁷a csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R° jelentése hidrogénatom, R³a, R⁴, R⁷a, R^-R¹¹, R¹⁸ jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és R³⁴-R³⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport.

21. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R° és R⁷ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R° jelentése hidrogénatom és R⁷ jelentése R⁷a csoport, amint azt az 1. igénypontban meghatároztuk, hidro134

9 99 99 99 ·· · · 9 · * 9

9 · 9 999· · » * «»· *· » « ·· lizálunk.

22. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése R¹a csoport, R³ jelentése hidroxilcsoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy (XXIII) általános képletű aldehidet, a képletben R^_a, R³ és R^7a jelentése az 1. igénypontban meghatározott, bázis jelenlétében egy 16. igénypontban meghatározott (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

23. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése R⁴a csoport, R³ jelentése hidroxilcsoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy 16. igénypontban meghatározott (XII) általános képletű vegyületet egy szililezőszerrel Ρ(III)-szilil-vegyületté alakítunk, és a Ρ(III)-szilil-vegyületet egy 22. igénypontban meghatározott (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

24. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy olyan 1. igénypont szerinti vegyületet, amelyben R³ jelentése hidroxilcsoport és R⁴ jelentése hidrogénatom, deoxigénezünk.

25. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R°, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, és R¹ jelentése R-*-_a csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet, amelyben R⁵a, R⁶ és R⁷a jelentése az 1. igénypontban meghatározott és L jelentése kilépőatom vagy -csoport, egy 16. igénypontban meghatározott

135 (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

26. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, ebben R⁸ és R¹⁰ együtt vegyértékkötést jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R° jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése foszfonsav-észter-csoporttal helyettesített alkilcsoport, R² jelentése -0R¹³ általános képletű csoport, R³ és R³ jelentése együtt és R¹³ és R¹⁴ jelentése együtt egyaránt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport, és R⁷ jelentése R⁷a csoport, erős bázis jelenlétében egy (XXV) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, a képletben R¹² jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és R³³ és R³⁷ jelentése a 9. igénypontban meghatározott.

27. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület alkalmazása dinukleotid analógnak vagy dinukleotid analóg prekurzorának előállítására olyan módon, hogy szabad gyök iniciátor jelenlétében egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R⁸-R¹³ jelentése az 1-4. és a 8-15. igénypontok bármelyikében meghatározott, és R¹⁴ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -0R²⁷, -OCOR²⁷, -OSO2R²⁷ általános képletű csoport vagy B2 csoport, ahol R²⁷ és B₂ jelentése az 1. igénypontban meghatározott vagy R¹³-mal együtt 1-15 szénatomos hidrokarbilidén-dioxi-csoport.

28. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület alkalmazása, amelyben R¹ jelentése (II) általános képletű csoport, R² jelentése -0R¹³ általános kép136 • · ···· · · · · • ·· · · ·· letű csoport, R⁵ jelentése -OCOR¹⁸ általános képletű csoport, R⁶ jelentése -OCOR¹⁸ általános képletű csoport, R¹³ jelentése -OCOR²⁶ általános képletű csoport és R¹⁴ jelentése -OCOR²⁷ általános képletű csoport, dinukleotid analóg előállítására egy B¹!! általános képletű bázissal végzett glikozilezéssel, a képletben B¹ jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

29. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza .

A meghatalmazott:

az S.B.G. & K- Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja

Ρ 97 01 5 1 5 / ί>· '\ · j

C7|

K.ÖZZÉTÉTELI'PÉÍDÁNY

1/42

0==P — R² (I) r³³oc (IIIA)

Parragb Góborné dr.

szabadalmi ügyvivő az S4^G. & K. Nemzetközi Sttbada

H-1062 ÖÉ 1Wefon:34-2 • ·

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi ügyvivő

H-1062 Budapest. Andrássy i Telefon: 34-24-930, Fax: 34-2

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY .........' '

3/42

Parragh Gáboroé dr. szabadalmi ügyvivő az9(S0.&r

Sz

H-1062 Budapest. Andrássy 1

Telefon: 34-24-950, Fa» 34-2

KOZZlTÉTELI példány

4/42 (χχι) zh Gábornédr.

Szabadalmi H-1062 Budapest, A Telefon: 34-24-950, Fax;

Ρ 97 0 1 5 1 5 .:.·::·=·:···:· 7 c

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

5/42

Parragh Gábornédr.

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. &. K. Nemzetközi

•.Fax: 34-24023

H-1062 Búé

Telefon: 34-1 • · · • · ?ο7 Ο ι5 ί 5 ··

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

6/42 (Ό

A vegyület

Β vegyület

ΗΟCH₃ Ο

I

-ρ

D vegyüld

CH₃ OCH₂CH(ch₃)_;

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi ügyvivő

5.B.G. & K. Nemzetközi Sadalmi Irgda tagja ^7 Telefon: 34-24-9507 Fa •323

KoZ-Z-L- i L_

PÉLDÁNY

7/42 (CH₃CH₂O)_Z-P-CH

ÓCH₂CHj £ vegyület

CH, (CH₃CH₂O) _z-:— P-CH ₂-P-C-(OCH2CH₃)

OCHíCHj

Ei vegyület

F vegyület

G vegyület

H vegyület

I vegyület

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi ttfiwivő az S-B.Gjjfc K. h^cnzetkűzi &

H-1062 B,

Telefon: 34-24-930, Fax: 34-:

δ/42 ί

Η-Ρ-C-(OCH₂CH₃)₂

CH,

J vegyület

OSí(ch₃)₃ \ ch₃ch₂o' ch(och₂ch₃)₂ K vegyület

L vegyület

M vegyület

CH /\ CHj CH;

N vegyület ( Ph={enit)

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi Ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja

Ρ 9 7 Ο 1 5 1 5 _KÖZZÉTÉTEU PÉLDÁNY

9/42

CH₅

CHj

Ο vegyüld

P vegyület

Q vegyület ^C2H5°\^CÍ^Hs ?

c₂h₅o c-P —

C,H_SO

R vegyület ^ch3 9 ^czH₅O_x| I C P

C₂H₅O^X c₂h_so

5 vegyület

CHj o ^C2^H5°_X | I

Ό-P|

C₂H₅O

T vegyület

C₂HgO>

ch₃ o c₂h₅o 'c-P-CH

C₂H₅O

HO

1«O, ch₃

CH:

U vegyület

Parragh Gáborné dr.

»ahadalmi ügyvivő az S.B.G. & JC Nemzetközi

Szabadalmi Iroda tagja H-1062^ '

Telefon:) • · • ·

I

4O/Á2

Ρ Ο 7 01515 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • · · • · · • ·· ~

Ο

II

Η-ρ

C₂H₅O

V vegyület

W vegyület (Ph--feniI) (Τ«Ι-timinil )

X vegyület (Ph»íenil) (Τ- I - timiniI)

CHj

CH₃

4. vegyület

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. &. K. Nemzetközi

Szabadalmi Iroda tagja . H-l062^apejuAnfrfcay út Ilii

Telefon:

Ρ 97 Ο 15 1 5

Κ!

^ΖΟ

ÉTELI PÉLDÁNY

CH₃

CH₃

CH₃

CH,

V

CH,

CH,

H-P..=0

OCH₂CH₃ • ·· • · · · • · ·· ·

99 4 9 · · * • ·

2. vegyük t

3. vegyük!

44/42

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi «· ·* p g7Ο 15 1 5

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY <2/42 (CHj)jC

Ph

Si-O

Ph

CH .„itllUO

CH,

CH:

5. vegyület (Ph«fenil) (CHj)jC (ch₃)₃c 'och₂ch(ch₃)₂ och₂ch(ch₃).

6.vegyület (Ph-fenil)

7. vegyület ( Ph=fenil)

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi Ügyvivő . , ςπΟ. & K. Nemzetközi

H-1062

Telefon: 34-,

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

43/42 (CH j) jC

9. vegyület (CHj)jC

10. vegyület (Ph--fenil) (CHj)jC az S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja

H-H . síel

113.

Ρ 97 Ο 1 5 1 5

KÖZZÉ ι ÉTELI PÉLDÁNY «Φ *· • «Φ · ’« ·# •» · · 5 9 » 4 9 • *9 ·« · · 9 • · · ···« 9 9 1 • · · ·· 9 · «19 »··«

14/42

Ph 1 (ch ₃) ₃ c sí 1 q , ,,>\UüO ch₃ / <2.vegyület Ph / X/ o CH₃O λλλλλλζ. p ===== o \ CHj (Ph»fenit)

C(CH₃)₂OSi (ch₃)₂c(ch₃)₃

Ph (ch₃)₃c-Si— 0 .....°K CH₃ / 43.vegyület Ph / '%-/ 0 \ CHj (Ph- fenil) (CH₃)₂CHCH₂O ~vwC P=0

C(CH₃)₂O5i(CH₃)₂C(CH₃)₃

44. vegyület (Ph· fenil)

PhCOO

I zrv ítéli példány (5/42

16 . vegyület (Ph = {cnil) <7. vegyület (Ph= fenil) <8. vegyület (Ph = fenil )

19. vegyület (ph—(enil)

Parragh Gáboroé dr.

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. A K- Nemzetközi V

SzabadabnMgo&t

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY )6/42.

20. vegyület (Ph-fenil)

2(. vegyület (Ph-fenil)

C(CH₃)₂OSi(CHj)jC(CHj)j

22. vegyület (Ph-fenil)

23. vegyület (Ph-fenil)

Parragh Gáborné dr. szabadalmi ügyvivő az S.3.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja T

H-l®6?Budaeest, Andrátsy úti 13. ' li példány

17/42

24. vegyüld (Ph-fenil)

PhCOO z

OCOCH

25. vegy ülel (Ph-fenil) c(ch₃)₂oh

PhCOO (CH₃)₂CHCH₂O ~wwv p=o

26. vegyület (Ph»fenil)

C(ch₃)₂0Sí(ch₃)₃

27. vegyület (Ph-fenil)

Parragh Gábwnédr.

nxabadalmi ügyvivő tS-B.G. Λ KJ HIfelefan: 34-2 i,F«j#-2A-323 • · · · Ρ9701515

1/f f -.-.

18/42

PhCOO (CHj)₂CHCH₂O'^vvvvv p^=o

28. vegyük ( Ph-fenil, Afc-N-benzoil-adeninil)

C(CH₃)₂OSi(CH₃)₃

PhCOO

29.vegyület (Ph-fenil \ Α&^βΝ- bentoil -ade nihil) (CH^CHCHjO'vvw.p ===== O o(ch₅)₂oh

30. vegyület (Ph-fenil, At>-N-bcmoil-odeninil)

31. vegyület ( Ph-fenil, Τ-1-timini t)

32. vegyület (Ph-fenil, Τ-1-timínil)

Parragh Gáborué dx*· szabadalmi ügyvivő

H-1062 Budapest, AndriájA Π3; Telefon: M^WO, P«?3*24-32S • · · · · · · • ······_-♦·,-. »1 .

• · · .·.. ·.· .

.. _____ί__Γ ΐ//~- ,· . .... . i_ j :i .... — — — » L_ I «.

:li példány

19/42

33. vegyület (Ph ®feni 1₁ T=1-tíminil)

34. vegyület (Ph«fenil,Tl-t:iminil)

PhCOO ^OCOCH35. vegyülel (Ph- fenil. T»1-timinil)

CH

CH₃-C-(OCH₂CH₃)₂

PhCOO

OCOCH,

36. vegyület (Ph- fenil, T-1 - tíminil)

H-W^ud

Talefcfc34Í útJ

Parragh Gábornédr.

szabadalmi ügyvivő az S.3.G. & K. Nemzetközi dalmi Iroda tagi

3:

ρ 9/01 5 1 5 !//

ÍCZZETÉTELI PÉLDÁNY

20/42

Si

37. vegyület (Ph-fenit ,Τ^β 1“ timinil)

38. vegyütet (Ph-fenil, U-uracilil) c(ch₃)₂ch(ch₃)₂

39. vegyület (Ph « feni l, U-uraci li l) c(ch₃)₂ch(ch₃)₂

Si ‘c(ch₃)₂ch(ch₃)₍

40. vegyület (Ph=fenil, U=uracilil)

Parragh Gábornédr.

szabadalmi ügyvivő « S3.G. & K. Nemzetközi

Szabadalmi Iroda tagja. I

P g7 Ο 1 5 1 5 :u PÉLDÁNY

PA

24/42

PhCOO

CH₅CH_zO'wwp_O

43. vegyület (Ph={enit)

PhCOO

44. vegyület (Ph-fenil)

CH(OCH₂CH₃)_;

H-ljBTB,

Telefond

Parragh Gáborné dl· ^yahmlalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetköa i Iroda tagja

PÉLDÁNY

45. vegyület (Ph=fenti) • · · · · · « • · ·· ·· · ·

·..· ··:· v-.j -22/42

CH_a

CH₃ ch₃ (OCH₂CH₃)_a

OCH;,CH(CH₃)_a

46 . vegyület (Ph=fenil)

47. vegyül el ( Ph=jenit, T-1-timinil)

Parf&gh Gáborrá dr.

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. dk K. Nemzetközi \ fcSTadalnn Inda tagja _n '

H.- 1 Budagtetz^ttdtiwyAn

Tctefoiu^2^CRai^S^3 »»

Ρ 97 Ο 15 1 5

IS’ícL! PÉLDÁNY

23/42 (ch₃)₃c-Si-O • · ·· I • ·

Ph

Λ*'

Ph ptOCSO/vw^p

CH₃-P = O

48. vegyület (Ph-fenil, T-1 -tihninil, pt = p-tolil)

OCHjCHfCH,)

3'2

Ph .T (ch₃)₃c St - —0-^ Ph r ch₃- -P-0 och₂ch(ch₃)₂ T HO--- / a ® (CH₃CH₂)jNH Θ 0- 1 -p=o

CH:

49. vegyület (Ph-fenil.

T-1-timinil)

50. vegyület ( T^a 1 -timinil)

Parragb Gáborné dr· szabadalmi ügyvivő r az S.B.G. &. K. Nemzetközi pg7 01 5 1 5 (ch₃)₃c (ch₃)₃c (ch₃)₃c ch₃-c—(och₂ch₃)₂

CH₃CH₂O^,vvvvvvvv'P == o

24/42

51. vegyület (Ph« fenil, T= t - timinil)

52. vegyület (Ph« fenil,

-timinil)

H-C-(OCH ₂CH₃) ₂

53. vegyület (ph“fenil, T=1-timinil)

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi ügyvivő r

5.3.G. A K. Nemzetközi f n: 34-24-950. Fax:

p g7 015 1 ⁵ ·· ··'

2 5/42 (ch₃)₃c

Ph-P^=O

OCHjCHj

54.vegyület ( Ph-{enil.

T= l- timini l)

Parragh Gáborné dr· szabadalmi ügyvivő azS.B.G.&K.

-t&tab adatai Iroda Teltfof ·♦ * *3 • « · · ρ ρ7 015 1 5

PÉLDÁN'

26/42

PhCOO

57. vegyület (Ph-fenil)

58.vegyület (Ph-fenil)

CH₃

CHj

CHjCOO

59. vegyület (Ph»fentl) **·,

CH₃COO

OCOCH3

H

1 Gáborrái dr.

ialmi ügyvivő & K. Nemzetközi p s 7 Ο I Ő t 5

TETELI PÉLDA⁵

CHCHi ^01,1..........

CHi

Ο (CH₃)₂CHCH₂O<ww>a> ρ _ ο

27/42

60. vegyület (Ph-fenil)

CH₃ (ch₃)₃c-Si

CHj (CH₅)₂CHCH,O'vwXp = O

64 .vegyület (Ph»fenil) θν/ (CHj)₂CHCH₂O rwww. p==0

P^H3

CH·

62. vegyület (Ph= fenil)

Ck ,0 CH· ch₃coo

c.*'' 'V

O CH₃

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi ügyvivő r az S.BO. & K. NemzetköziI lUefom 34-24-950, Fax: 34Í24-323

Ρ 9 7 0 1 515

64. vegyület ,CH₃

CH₃

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi ügyvivő SH/

H-1062 Budapest. AndrW őt 113. Telefon: 34-24-950, Fax&4-24-323 • ··«· ch₃coo

CHj

CH₃ 68. vegyüld (CH₃)_zCHCH₂O~vw^p—ο

OCOCH₃ ch₃coo ^,//Z//ococh₃

Parragh Gáborné dr.

ffyahadahni ügwivö. CPmSJ ^Sxwmw HM»» Ι/Γ. Λ» j 1 A p e>7 Ο 1 5 1 5

PÉLDÁNY i ..

CH-.COO (CH₃)₂CHCH_?O M/VW pe=Q

CH₃COO z

^ZOCOCH

69. vegyüld

70. vegyüld

30/42 (CH₃)_zCHCH₂O~v*vip ch₃coo

OCOCH:

OCOCHj

Telefon: 34-24-950, FaxTS-24-323 p g7 01 5 1 5 • ···· Ύ

Λ,'ί ' Cl

-•---“-TELI PÉLDÁNY

31/42

Ό (ch₃)₂chch₂o λλλλλλλ p βββ θ

CH,

CH,

72.vegyület (NAP-1-naftil)

NAPCOO

CH₃COO (CH₃)₂CHCH₂O'wvCP=O

X

73. vegyület (NAP-<-naftil)

NAPCOO

CH·

O CH₃

PhCOO

OCOCH, (CH,)₂CHCH,O~wvp==O c(ch₃)₂oh

74. vegyüld ( Ph-fenil,

T=l - timiní t)

Parragh Gáborod dr· [ ^szabadalmi ügyvivő

H-1062 ^a’»^<^P^^A2Í? ’

Telefon: 34-24-950, Fax- ·

32/42

75. vegyület

76.vegyület (T-< - tim'init )

77. vegyület (Ph-fenil)

CH₃

CK₃

PhCOO

OH

78.vegyület (Ph = -jenil)

CHjCH _z Ο ΛΛ/ννΛΑ. p ===== O

OH

Parragh Gáborné dr. r szabadalmi ügyvivő ' az SJJ.G. & K. Nemz

TÉV&ttvdápKsiTAnárfaif út 113. Itíefoiu 34-24-950, FaxÍJ4-24-323 ι

” rr.±TÉTELl PÉLDÁNY ·· • · · · · · ·* * · ·· ♦ · ζ \ * ···· > *>· ->♦ I ' .

• ’ ?* * ' ΡΔ

33/42

79.vegyület ( Ph-fenil) (CH₃)₃C-

80 . vegyüld (Ph-{enil, T-1-timinit) (ch₃)₃c (OCH₂CH₃)₂

81. vegyület (Ph= jenit, T=d-timinil₄ pt=p-totil)

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi ü^yvívö _ . f

T-bAm; 34-24-950. Faj {34-24-323

- ' ^t!-i PÉLDÁNY ? < -----___r (CHj).C

HO λλλλλΧΡ (ch₃)₂chch₂o fww p Q *· · · ·· * · * ·····» ·« 9 , • · · · r ·.-*-& j 1 _r

Ό >. 3 ’ '

34/42

82 .vegyület c(ch₃)₂oh (Ph-fenil, Τ-1-timinit) (CHj)₃C- (ch₃)₃c

84 . vegyület (Ph=fenil, T=1-timiníl)

Parragh Gáborné dr.

szabadalmi Ügyvivő az S -B.G. & K. Nemzetközi

-323 ί . J.

, EL! PÉLDÁNY . . .·*. .··.

*· ί··. fc -J J ; r λ • · _/·_ -»·_ f~

35/ 42 (ch₃)₃c

85. vegyület

CH, CH ,0 ^{ΛΛΛΛΛΖ<} P == Ο \ c(ch₃)₂oh (Ph= fenil, T-( -timmit)

86. vegyület (T«t-timinil) dmt

CH,CH,O'wwvp=o \

c(ch₃)₂oh

87. vegyület ( dmt «dimetoxi-trifcnil -metil,

T=4 -timinil ) dmt © Θ (ch₃ch₂)₃nh Ο88 . vegyület (dmt«dimetoxi-tr ifeni I-metil, T=t-timinil)

Parragh Gáborné dr· szabadalmi ügyvivő

H-1062B’

Telefon: 34-:

í,·

1 .

7 n / κ .x í-u-Ajy ·· ·· · · -·» • **····.₄ ·· · ;·

36/42

N^N dmt ^CHJ

89 . vegyüld (dmt = dimetoxi-trifen'il-metil )

CH »CH,O*^wwvvv'P 0 \

c(ch₃)₂oh nh₂ dmt

N

CH₃CH₂ 0^ηΛΛ/ν'- P = 0 ch₃ c(ch₃)₂oh

90. vegyület (dmt-dimetoxi-trifenil-metil) nzabadalmi ügyvivd

S.B.G. & K. Nemzetközi Szabtubffil Irodai

Telefon: 34-24350, F«« 34-2 νη₂ ch₃ ·· · «· • · » · ** * * ·« . * »·»« « ·♦ · ·

37/42

Ν

91 .vegyület

Η

Ab

92.vegyület (Ab“N-benzoil-adeninil)

CHjCOO ••,.

ococh₃

93. vegyület (A=adeninil)

Parragh Gáborné dr· szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi Iroda tagja

H-1062 Telefon: 34*1

ÁMY i'SJI ⁵'

38/42 ch₃coo

H₃ )₂CHCH,O<wwwC p ==o

94 . vegyület (T- 1-timinil)

CH3COO

OCOCH₃

95 .vegyület (T=1-timinil)

96. vegyület ( A=adeninil)

Parragh Gábornédr.

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi SzAedalmi Iroda tagja

H-lO62Budap^r,

Telefon: 3434-^Oax: 34424-323 ·* * *· ·· • · · ♦ » · •LCANY ♦ ·» # .

··» ·· · 4 ···

39/42 dmt

97. vegyület (dmt-dimetoxi-trifend-metit, Τ-1 -timinit)

Parragb Gáborné dr.

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi l tagja

H-1062 _

Tblefon: 3Ϊ34-950, Fax:2 £323 _L_i I • *· ί · · • · ·· ··«· < -' ·

40/42 dmt

99. vegyület (dmt=dimetoxi-tri{enil-metil)

100. vegyület (dmt-dimetoxi- trifeni l - metil) (^^3)3^

101. vegyüld (Ph “fenil,

T=1-timinil)

Parragh Gáborné dr.

fryahatalmi ügyvivő az SJS.G. & K. Nemzetközi

H-1062 _ .

Telefon: 34-24-' •·· ·· · ·· •

(Phefcnitv T“1-timinil ) (02. vegyidet

44/42 (ch₃)₃c (03. vegyület (CH₃)₃C (Ph-fenil, Tb_otn = N-benzil-oxi-metil-(-timinil)

Parragh Gábornédr.

orahadalmi ügyvivő

H-1062 Budapest. Telefon: 34-24-95(

3.

·**· s .·· ♦· ·-.· J · · · · ·· · · ·* · _A · * ···· · · · · • ♦· · zNY

42/42 (CH₃)jCPh

I

SiI

Ph

Ph <05.vegyüld

CH,CH-0 ΜΛΑΛ/ν p = O \

H (Ph= fenil, Τ^_ΟΓη-N-bcnzil-oxi-metil-1-titninil) <06. vegyüle l (Ph = fenil, Tb_0m = N-benzil-oxi-metil-<-timinil)

Parragb Gábornédr.

szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi