HUT75773A - Starch acetate composition with modifiable properties, method for preparation and usage thereof - Google Patents
Starch acetate composition with modifiable properties, method for preparation and usage thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75773A HUT75773A HU9603351A HU9603351A HUT75773A HU T75773 A HUT75773 A HU T75773A HU 9603351 A HU9603351 A HU 9603351A HU 9603351 A HU9603351 A HU 9603351A HU T75773 A HUT75773 A HU T75773A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- starch acetate
- starch
- substitution
- active ingredient
- degree
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/02—Esters
- C08B31/04—Esters of organic acids, e.g. alkenyl-succinated starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L3/00—Compositions of starch, amylose or amylopectin or of their derivatives or degradation products
- C08L3/04—Starch derivatives, e.g. crosslinked derivatives
- C08L3/06—Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya egy keményítő-acetátot tartalmazó összetétel, amely módosítható tulajdonságokkal rendelkezik. Ez az összetétel különösen alkalmas gyógyszerkészítményekben, valamint természetes (bio)élelmiszerekben történő felhasználásra, de használható műtrágyákban, herbicid készítményekben és diagnosztikai készítményekben is. A jelen találmány ismerteti ennek az összetételnek az előállítási eljárását valamint a felhasználását is.
A gyógyszerkészítmények, a műtrágyák, a herbicid készítmények s úgyszintén a diagnosztikai készítmények is a hatóanyagaikon - gyógyhatású anyagok vagy gyógyszerek, műtrágyák, herbicidek illetve reagensek - kívül tipikusan egy vagy több kötő-, töltő-, segédanyagot is tartalmaznak. Ezen anyagok a fentemlített termékek gyártását keresztülvihetővé teszik és biztosítják a termékeknek a megfelelő fiziko-kémiai, biológiai és biofarmakológiai tulajdonságait. Töltőanyagokat alkalmaznak például a porok gördülékenységének, folyékonyságának elősegítésére. Felhasználásuk másik célja lehet a dózissúly egyöntetűségére, a dózisok szórásának minimalizálására való törekvés az egyszeri dózisú készítmények esetében. Ugyancsak effajta anyagokat használnak arra is, hogy a gyártás során fellépő energiafogyasztást optimalizálják, vagy hogy az előállítási sebességet megnöveljék.
A szilárd halmazállapotú készítmények, például a szilárd gyógyszerformák, különösen a tabletták gyártási eljárásának egy tipikus fázisa a préselési technikák alkalmazása, amikoris a hatóanyago(ka)t és a töltőanyago(ka)t nagy nyomás alkalmazásával összesürítik abból a célból, hogy egy csekély porozitással rendelkező kompakt szilárd testet, például egy tablettát nyerjenek. Mivel a legtöbb hatóanyag, különösképpen a gyógyszerek tipikusan rossz préselhetőségű anyagok, önmagukban nem alkalmasak szilárd tabletták képzésére. Ennélfogva kedvezőbb kompresszibilitással rendelkező segéd-, töltő-, kötőanyagokat adnak hozzá annak érdekében, hogy kellő mechanikai szilárdságú tabletták képződését segítsék elő. Erre a célra a kereskedelmi úton beszerezhető számtalan töltő-, kötő-, segédanyag, például a különféle típusú cellulózok, laktózok és dikalcium-foszfátok a tablettakészítésnél felhasználhatók.
A hatóanyag(ok)on túlmenően számos, kémiailag és fizikailag különböző segédanyag használatára van szükség a hagyományos készítményekben. Sajnálatos módon azonban, ezek az anyagok miközben a gyártás kivitelezését lehetővé teszik, ugyanakkor meg is sokszorozzák a hatóanyag(ok) és a segédanyag(ok) között felléphető, összeférhetetlenségből eredő problémák kockázatát.
Az összeférhetetlenségek kémiai és fizikai instabilitást válthatnak ki, s ezáltal a termék eltarthatóságát csökkentik. Ez az oka annak a manapság megfigyelhető • « · * · · · « · · · · · • ·· ·· · · ·· · ·· ·· ·· · · · tendenciának, hogy olyan kevés segédanyagot használjanak fel a fomulációkban, amilyen keveset csak lehetséges.
A pormasszák granulálása egy úgynevezett előeljárás, amely szokás szerint megelőzi a kompressziót a tablettakészítés folyamán. Ez az előeljárás magában foglal egy első granulálási lépést, amelynek során a pormasszát vízzel vagy kötőanyagot tartalmazó folyékony oldatokkal megnedvesítik, s a rákövetkező második lépés-ben a nedves és ragadós pormasszát aggregáció révén összetapasztják, összegyúr-ják. Ezáltal a porkeverék eredeti szemcsemérete megnő. Az előeljárás tipikusan harmadik, különálló lépése egy szárítási művelet. Egy másik lehetséges granulá- lási módszer a forgóhengeres avagy tömörítő granulálás. Ebben az eljárásban a pormasszát először összetömörítik hogy tömböket, nagy tablettákat vagy préselt, lemezszerű képződményeket kapjanak, amelyeket azután összeaprítanak, hogy a tablettázáshoz megfelelő méretű részecskéket nyerjenek belőlük. Másrészről, a pormassza granulálás nélküli, direkt tömörítése útján elérhető, hogy a tablettázás művelete felgyorsuljon és leegyszerűsödjék, továbbá az is, hogy a tablettagyártás során az energiafogyasztás csökkenjen. A direkt kompressziós eljárást azonban csak jó gördülékenységű, könnyen tömöríthető és jól komprimálható pormasszák esetében lehet alkalmazni.
A pormassza kompresszióját tablettapréselő gépben végzik, konkrétabban egy acélprésszerszámban két mozgó préspofa között. Az összepréselést megelőzően
a pormasszának bele kell folynia a présszerszámba. Ennek a folyásnak a könnyű és egyenletes volta, s ezáltal a présszerszám homogén feltöltődése határozza meg a préseléssel előállított tabletták súly- és tartalombeli szórását, valamint az alkalmazott dózisok ismételhetőségét a gyógyszeres terápia folyamán. A tablettázási művelet során a legfontosabb változó az a kompressziós nyomás, amely a pormasszát összesűríti a présszerszámban egy nagysűrűségű, kompakt alakzattá, amelyen belül ezáltal kötések jönnek létre s ez a folyamat kellő mechanikai szilárdságú tabletták képződéséhez vezet. Ez a kellő mechanikai szilárdság lényeges tulajdonság, amely alapvetően befolyásolja a tabletták csomagolásának, szállításának, tárolásának és beadásának, gyógyászati felhasználásának könnyűségét. Továbbmenőleg a mechanikai szilárdság /törőerő/ korrelál a tablettáknak a gyomor-bél rendszerben, in vivő történő szétesésével és a hatóanyagnak a a kiszerelt gyógyszerből történő felszabadulása ütemével is.
Mindössze néhány a kereskedelemben kapható olyan töltő-, kötő-, segédanyag létezik, amelyek a forgóhengeres illetve a direkt kompressziós technikához jól alkalmazhatók lennének. A hatóanyag felszabadulása a tablettából a legkritikusabb fázis, amelyre a töltő-, kötő-, segédanyagok jelentékeny módosító hatással bírhatnak. Arra alkalmas töltő-, kötő-, segédanyagokkal elérhetjük, hogy a tablettából a hatóanyag ellenőrzött módon, többnyire késleltetetten szabaduljon fel. Ennélfogva lehetőség van arra, hogy a felszívódási tulajdonságokat, annak sebességét és helyét, valamint a gyógyszer koncentrációjának szintjét a vérben befolyásoljuk. Ez mind a megelőzés, mind a tüneti kezelés szempontjából rendkívül fontos.
A szilárd gyógyszerformáknál az ellenőrzött hatóanyagfelszabadulás különféle mechanizmusok révén érhető el. Legtöbbször azt a módszert alkalmazzák, hogy az összepréselt tablettát egy külön eljárási lépésben polimer filmképző anyaggal bevonják. Annak ellenére, hogy ez a módszer alkalmas a megfelelő gyógyszerhatóanyag felszabadulást biztosító tulajdonságok elérésére, mégis számos hátrány jelentkezik a bevonatképzés során. A többlépéses művelet, amely számos bonyo-lult eljárásparaméterrel rendelkező külön tablettázási és külön bevonási lépést foglal magában, nagyon energiaigényes. Jóllehet a víz az elsőnek választandó oldószer, még ma is gyakran használnak szerves oldószereket a bevonatképzés során. Az oldószerek elpárologtatósa s azoknak a tabletta struktúrájára gyakorolt káros hatásai miatt is behatároltak e technika alkalmazásának lehetőségei. Az egész gyártási láncolat ellenőrzése és az ismételhetőség biztosítása különösen komplikált. Gyakran lépnek fel nehézségek abból kifolyólag is, hogy a tabletta vékony fílmbevonata inhomogén vagy r
megreped. így a hatóanyagtartalom a tablettából a kívánatosnál sokkal gyorsabban szabadulhat fel.
• · · • · ·
Ismeretes az is, hogy miként lehet mátrixképző segédanyagokat tartalmazó tablettapréselési formulációk segítségével ellenőrzött hatóanyagfelszabadulású készítményeket előállítani. Ilyen kereskedelemben beszerezhető mátrixképző segédanyagok például a metakrilát gyanták, a polivinilalkohol, a polietilénglikolok. Kompresszió közben ezek az anyagok lágyuláson, plasztikus deformáción mennek keresztül vagy éppen megolvadnak. A mátrixképzők tipikusan rossz folyási tulajdonságokkal rendelkező, ragadós, kenődős anyagok. A granulálás gyakorta elengedhetetlen előzetes művelet, mielőtt az ilyen anyagokat tartalmazó gyógyszerformulációkat kompressziónak vetnék alá. A direkt kompressziós eljárás ezeknek az anyagoknak az esetében ipari méretekben nehezen vihető keresztül. Közvetlenül feldolgozható mátrixképzők ennélfogva fontosak lennének az idő- és energiamegtakarítás és az egész gyártási lánc jobb ellenőrizhetősége, kézbentarthatósága végett. Ellenőrzött hatóanyagfelszabadulású gyógyszerformulációk gyártása direkt kompressziós eljárás alkalmazásával elvben egyszerű és könnyen ellenőrizhető folyamat. Számos hátrányt jelentő műveleti tényező, például a granulálás, a granulák szárítása, a szerves oldószerek használata, azok elpárologtatása, elkerülhetővé válik.
A tablettázási eljárás során egy intakt mátrixtablettát készítenek, amelyben a hatóanyag(ok) szét van(nak) oszlatva. A mátrixképző anyagnak meg kell olvad···· · * ···· · · · · • · · · · · • · · « · · · · · · g ’·»’ *.· nia, azaz lágyuláson vagy plasztikus deformáción kell keresztülmennie. A mátrix szerkezete befolyással van a hatóanyag felszabadulására a mátrixtablettából. A tabletta felszínének a megnedvesíthetősége, a gyomorfolyadék behatolása a tablettamátrixba, a hatóanyag kioldódása a mátrixon belül, valamint a kioldódott anyag diffúzió révén történő kijutása a mátrixból mind-mind függvénye a mátrixtabletta kémiai, fiziko-kémiai és mechanikai struktúrájának. Nemcsak a mátrixképző anyag(ok) tulajdonságai, hanem a gyártási folyamat eljárásparaméterei is kihatással vannak a mátrixtabletta struktúrájára valamint a készítmény biofarmakológiai tulajdonságaira is.
A hatóanyagok ellenőrzött felszabadulása a készítményből különösképpen fontos a gyógyhatású készítmények, gyógyszerek alkalmazásakor. Ha a szóbanforgó gyógyszer biológiai féléletideje rövid, az ellenőrzött hatóanyagfelszabadulású formuláció alkalmazása meghosszabbíthatja az egyes gyógyszerbevételek közötti időközt, s ezáltal megnövekedhet a páciens hajlandósága arra, hogy gyógyszeres kezelése pontosan az orvos előírásának megfelelően menjen végbe. Továbbmenőleg a gyógyszer késleltetett felszívódása az ellenőrzött hatóanyagkibocsátású gyógyszerformából, a gyógyszerhatóanyag koncentrációját a vérben egy sokkal állandóbb szinten tartja fenn, és ezáltal a koncentráció kártékony ingadozásait valamint a gyógyszerre a szervezet által adott élettani válasz ingadozásait ki lehet küszöbölni. Az ellenőrzött hatóanyagkibocsátású gyógyszerformák ezen felül csökkentik az egy adott időpillanatban a biológiai membránokkal érintkezésben lévő gyógyszennennyiséget is. Ez fontos például az irritáló hatású gyógyszerek alkalmazása esetén.
Általában kívánatos, hogy az ellenőrzött hatóanyagkibocsátású gyógyszerformából a gyógyszer felszabadulása egyenletesen, állandó ütemben történjék. Másfelől, bizonyos esetekben az a kívánatos, hogy közvetlenül a gyógyszer beadása után egy viszonylag nagy indító dózist követően egy lassabb, rendszerint állandó ütemű gyógyszerkibocsájtás következzék egy fenntartó dózis fonnájában. Bizonyos különös esetekben, egy kezdeti lassú kibocsájtási ütem s azt követően egy felgyorsult hatóanyag felszabadulás a kedvező. Ez akkor előnyös, ha a gyógyszerhatóanyag a gyomorban instabilis, bomlékony, de a bélben már ellenállóbb az emésztő enzimekkel szemben. Bizonyos gyógyszerek ugyanakkor sokkal hatékonyabban szívódnak fel a vastagbélben. A módosított hatónyagkibocsájtási profilok előnyösek lehetnek még az olyan betegségknél is, amelyeknek tünetei vagy csak nappal vagy csak éjjel jelentkeznek.
Következésképpen a hatóanyagkibocsájtási profil célszerű alakját egyrészről a gyógyszer hatóanyaga, másrészről a betegség természete határozza meg. Az az előnyös eset, ha a széles sávban módosítható hatóanyagkibocsájtási jellemzőket egy egyszerű gyártási eljárás alkalmazásával és egy egyszerű felépítésű, néhány • · • · · kötő-, töltő-, segédanyagot tartalmazó készítménnyel érhetjük el. Jóllehet a találmány eddigi leírásában főként gyógyszerkészítményekkel, különösképpen tablettákkal foglalkoztunk, ugyanezek a tulajdonságok lényegesek a növényvédőszer-, műtrágya-, és diagnosztikai készítmények esetében is.
A jelen találmány tárgya egy kötő-, töltő-, segédanyag, amely ellenőrzött hatóanyagkibocsájtású készítmények, különösen gyógyszerkészítmények előállításában használható fel. Ez az anyag egy meghatározott helyettesítettségi fokú keményítő-acetát. Az említett keményítő-acetát használatára alapozva különböző tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények, gyógyászati készítmények, beleértve a természetes (bio)élelmiszereket, állíthatók elő. Jellemzője a találmányunknak, hogy ezen készítmények gyártását egy lépésben vagy kevésszámú eljárási fázis vagy műveleti lépés végrehajtásával meg lehet valósítani. A találmány szerinti előnyös kötő-, töltő-, segédanyagnak rendkívül előnyös gördülékeny ségi és kötésképző tulajdonságai vannak. Ez az anyag egyszerre hat mint kötőanyag és mint töltőanyag, miáltal a tablettapréselési műveletet jobban kivitelezhetővé teszi. Jól felhasználható a direkt kompressziós eljárásban, de alkalmazható mint kötő-, töltő-, segédanyag a granulálás, a száraz granulálás és a forgóhengeres vagy tömörítő granulálás során is. A gyártás folyamán a kompressziós erő megfelelő ellenőrzése mellett lehetőség van a hatóanyag felszabadulási ütemének a befolyásolására a készítményből. így ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · • ··· · ··· · · • · · ·· ·· · · · ·· ·· ·· · ·· elérhetjük a hatóanyagkibocsájtás ütemének sokoldalúan módosítható, kívánatos mértékét a testfolyadékokban, és a véráramba történő felszívódásának az ütemét ugyanilyen tág határok között a kívánatos irányba befolyásolni tudjuk. Ezáltal egyetlen kötő- töltő-, segédanyag alkalmazásával vagy minimális számú különböző egyéb kötő-, töltő-, segédanyagok felhasználásával optimális gyártási eljáráshoz jutunk és széleskörűen módosítható tulajdonságokkal rendelkező készítményt nyerünk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fent leírt elvek, amelyek gyógyszerkészítményeknél érvényesek, más területeken is alkalmazhatók, ahol a hatóanyag ellenőrzött módon történő kibocsájtásának jelentősége van, vagy annak, hogy az adott hatóanyagot tartalmazó, ellenőrzött hatóanyagleadású készítménynek szükebben meghatározott, konkrét tulajdonságai legyenek.
A találmány szerinti kötő-, töltő-, segédanyag kedvező részecsketulajdonságokkal rendelkezik, ideértve a szemcseméretet, a szemcsemérettartományt, a szemcsealakot stb. Mindez a készítménynek egyedülálló tulajdonságokat kölcsönöz a kompatibilitás, a gördülékenység, a préselhetőség, a mátrixstruktúra homogenitása, stb. tekintetében.
Amikor a találmány szerinti eljárást alkalmazzuk, fizikailag megfelelő keményítő-acetát port nyerünk, amelynek a tulajdonságai közelebbről az igénypontokban vannak meghatározva. A keményítő-acetát helyettesítettségi fokának optimalizálásával vagy a különböző mértékben helyettesített keményítőacetát-fajták mennyiségi arányának variálásával a porkeverékben vagy a gyógyszer ill. a hatóanyag mennyiségének a beállításával a formulációban, a tabletta dimenzióinak változtatása révén, vagy a kompressziós erő nagyságának változtatásával elérhetjük, hogy a jelen találmánynak megfelelő, tipikus hatóanyagkibocsájtási profillal rendelkező készítményeket állíthassunk elő. Ily módon egyaránt nyerhetünk késleltetett hatóanyagkibocsájtási profillal, konstans ütemű, egyenletes hatóanyagkibocsájtás-profillal vagy fokozatosan késleltetett és egy bizonyos fázisban felgyorsuló hatóanyagfelszabadulást biztosító készítményeket.
Kötő-, töltő-, segédanyagként keményítő-acetátot használva késleltetett vagy nyújtott hatóanyagkibocsájtási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények vagy tabletták könnyűszerrel gyárthatók direkt kompressziós technikák segítségével. A készítmények technikai jellemzői kedvezőek és a keményítő-acetát a készítményen belül különböző módokon fejti ki hatását, például jó gördülékeny ségi tulajdonságokkal rendelkező segédanyagként, de • · • · ugyanakkor töltőanyagként, kötőanyagként, mátrixképző ágensként és/vagy az ellenőrzött hatóanyagkibocsájtási tulajdonságokat módosító anyagként.
A jelen találmány egy másik célkitűzése azáltal valósul meg, hogy az egész gyártási folyamat - elvben - korlátozott számú lépésben végrehajtható. Lehetséges az eljárás kivitelezése egyetlenegy lépésben is. A direkt kompressziós eljárás lehetővé teszi, hogy nedves vagy száraz granulálás alkalmazása nélkül célt érjünk. A találmány szerinti összetétel és módszer felhasználásával a kötő-, töltő-, segédanyagok egy kis csoportjára lehet csak szükség, ezek alkalmazása elegendő, és ezáltal az inkompatibilitási problémák csökkennek. Ennek ellenére a találmány szerinti összetétel nem zárja ki annak a lehetőségét, hogy a hagyományos granulálási és tablettázási eljárások során is felhasználásra kerüljön.
A találmány szerinti összetétel alkalmas száraz granulálásra is és direkt préseléses eljárásra is, s alkalmazásával a kívánt mátrixstruktúra kialakulása biztosítható.
A találmányunk szerinti eljárás optimális fizikai tulajdonságokkal rendelkező keményítőacetát-porokat eredményez; például előnyös gördülékenységi tulajdonságokkal, összeférhetőségi tulajdonságokkal, préselhetőséggel és más fontos jellemzőkkel rendelkező anyagok ezek.
Ennélfogva a jelen találmány egy újtípusú, módosítható tulajdonságokkal rendelkező összetételre vonatkozik, amely hatóanyagot és keményítő-acetátot tartalmaz ipari felhasználás céljára szolgáló tabletta préskeverék formájában, különösen elenőrzött hatóanyagleadású készítmény előállítása céljából. Közelebbről a találmányunk szilárd gyógyszerformákra vonatkozik, különösképpen az említett, gyógyhatású anyagokat tartalmazó tablettákra vagy préskeverékekre, amelyekben az ipari gyárthatóságot a benne levő, meghatározott helyetesítettségi fokú keményítő-acetát teszi lehetővé, a tablettázás során mutatott jó gördülékenységi és kötésképző tulajdonságai révén. Ennek az anyagnak vannak olyan tulajdonságai is, amelyek a hatóanyag ellenőrzött felszabadulását szabályozzák. A találmány vonatkozik a fenti összetétel felhasználására és a felhasználásával előállított készítményekre, egyaránt.
A találmány rövid ismertetése az ábrák segítségével
Az 1. ábra a különböző mértékben helyettesített keményítő-acetáttal és savasan hidrolizált árpakeményítővel (HHOHRA) készült tabletták mechanikai • · • · szilárdságát mutatja be, a tabletták törőerejeként megadva, öt különböző kompressziós erő alkalmazása mellett.
A 2. ábra a friabilítási tesztben súlyveszteségként mért dörzsölési, kopási ellenállást mutatja be a különböző mértékben helyettesített keményítő-acetáttal és savasan hidrolizált árpakeményítövel (HHOHRA) készült tabletták esetében.
A 3. ábrasorozaton pásztázó elektronmikroszkóppal készült felvételek láthatók különböző mértékben helyettesített keményítő-acetáttal készített tabletták felszínéről.
A 3.A ábrán 0,26 szubsztitúciós fokú keményítő-acetátból készült tabletta felszíne látható. A méretarányt jelző vonal hossza 100 pm.
A 3. B ábrán 0,7 szubsztitúciós fokú keményítő-acetátból készült tabletta felszíne látható. A méretarányt jelző vonal hossza 100 pm.
A 3.C ábrán 2,76 szubsztitúciós fokú keményítő-acetátból készült tabletta felszíne látható. A méretarányt jelző vonal hossza 100 pm.
A 4. ábrán különböző mértékben helyettesített keményítő-acetáttal s kontrollként savasan hidrolizált árpakeményítővel (HHOHRA) készült tabletták pH = 1,2-nél mért szétesési idői láthatók. A tabletták préselésénél öt különböző nagyságú kompressziós erőt alkalmaztunk.
A 5. ábrán különböző mértékben helyettesített keményítő-acetáttal s kontrollként savasan hidrolizált árpakeményítővel (HHOHRA) készült tabletták pH = 7,5-nél mért szétesési idői láthatók. A tabletták préselésénél öt különböző nagyságú kompressziós erőt alkalmaztunk.
A 6. ábra a %-os gyógyszerfelszabadulást mutatja az idő függvényében különböző mértékben helyettesített keményítő-acetátból és savasan hidrolizált árpakeményítőből (HHOHRA) készült tabletták esetében.
A 7. ábra a %-os gyógyszerfelszabadulást mutatja az idő függvényében 1,81 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból, különböző préserők alkalmazásával nyert tabletták esetében.
• « ·«·· * · • · · ··· · ··«
A 8. ábra a %-os gyógyszerfelszabadulást mutatja az idő függvényében keményítő-acetát (3,0) -hexanoát (3,0), és -propionát (3,0) tabletták esetében. A zárójelben szereplő számértékek itt a helyettesítettségi fokot mutatják.
A 9. ábra a gyógyszerhatóanyag %-os felszabadulását mutatja az idő függvényében 5 (tömeg)% illetve 25 (tömeg)% propranolol-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó keményítő-acetát tabletták esetében.
A 10. ábra a %-os gyógyszerfelszabadulást mutatja az idő függvényében keményítő-acetát tabletták esetében. A tablettákat egy bizonyos helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból illetve két különböző helyettesítettségi fokú keményítő-acetát 1 ; 1 arányú keverékének a felhasználásával készítettük.
A 11. ábra a %-os gyógyszerfelszabadulást mutatja az idő függvényében keményítő-acetát tabletták esetében. A keményítő-acetáthoz kiindulási anyagként vagy natív keményítőt (natív, DS. 1,76) vagy savasan hidrolizált árpakeményítőt (savasan hidrolizált, DS. 1,81) használtunk fel.
A 12. ábra a %-os gyógyszerfelszabadulást mutatja az idő függvényében keményítő-acetát tabletták esetében. A közeg pH-ja, amelyben a tabletta szétesését megfigyeltük, 2,7 vagy 8 volt.
··· »· ··«* *· « · « ·
- »·* » ·«·
A 13. ábra a %-os gyógyszerfelszabadulást mutatja az idő függvényében keményítő-acetát tabletták esetében (a helyettesítettségi fok 2,76 volt). A tabletták préselésénél alkalmazott kompressziós erő 5 vagy 15 kN volt.
A 14. ábra egy műtrágyahatóanyag, például karbamid felszabadulását mutatja be az idő függvényében pH = 5 és pH = 7 esetén.
A találmány részletes leírása
Az alábbiakban néhány fogalommeghatározást adunk és a találmány szerinti összetételt részletesebben ismertetjük.
Kompakt: a találmány értelmében egy összepréselt vagy összesűrített tablettaszerű összetétel vagy formuláció, amelyet porokból, granulákból, pilulákból (labdacsokból), mikroszemcsékből vagy mikrokapszulákból állítanak elő. Hatóanyag : olyan anyagot vagy anyagkeveréket jelent, amely a kívánt hatással rendelkezik.
Az árpakeményítő vagy a savasan hidrolizált árpakeményítő ecetsavanhidriddel való kezelését katalizátorok jelenlétében végezzük, s így különböző helyettesítési fokú keményítő-acetátokat kapunk.
···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ··· · ··· · * ·»· ·· ·· · ··
Az összepréselt tabletták mechanikai szilárdságát a törőerő formájában mérjük és a friabilitás alapjában véve fokozódik a helyettesítettségi fok növekedésével.
A helyettesítettségi fok növekedésével a tabletta struktúrája fokozatosan változik az elkülönült, deformált részecskék kompaktjától a homogén polimer mátrixfonna irányába. Az alacsony helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból készült tabletták szétesése rendkívül gyors, a magas helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból préselt tablettáké azonban nagyon lassú az emésztő folyadékokban vagy vízben egyaránt.
A hatóanyagkibocsájtás üteme fokozatosan változik az alacsony helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból préselt tabletták gyors kioldódásától a magas helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból préselt tabletták esetében tapasztalható lassú hatóanyagfelszabadulásig.
A fent említett tulajdonságok megkönnyítik a keményítő-acetát alkalmazását a helyettesítettségi fokának megfelelően úgy, hogy a 0,2 alatti, előnyösen mintegy 0,7 alatti helyettesítettségi fokú keményítőacetát-fajták főleg dezintegráló adalékként és töltőanyagként használhatók fel a tablettákban, míg a 0,2 - 3,0 , célszerűen mintegy 0,7 - 3,0 közötti helyettesítettségi fokú keményítőacetát-féle• · · · · · • · ségek főleg kötőanyagként használatosak a tablettakészítésnél, míg ugyanakkor a 0,7 - 3,0 helyettesítettségi fokú, előnyösen mintegy 1,5 - 3,0 közötti, legcélszerűbben mintegy 1,8-3,0 közötti helyettesítettségi fokú keményítö-acetátok a legalkalmasabbak az ellenőrzött hatóanyagkibocsájtású gyógyszerek, műtrágyák, herbicidek és/vagy diagnosztikai anyagok előállítására. A találmányunkra jellemző az a körülmény, hogy mindezek a segédanyag-funkciók egymással átlapolódva ill. folyamatos átmenetet képezve megvalósulnak és tetszés szerint modifikálhatok az igénypontokban megadott paraméterek változtatásával. Például amikor a helyettesítettségi fok növekszik, nemcsak a kötőfunkció, hanem az ellenőrzött hatóanyagkibocsájtást biztosító tulajdonságok is kifejezettebbekké válnak.
A találmány szerinti készítmény definíció szerint egy módosítható összetétel, módosítható tulajdonságokkal. A találmány fő jellemzője az, hogy általában csupán két komponensre van szükség az összetétel variálható tulajdonságainak biztosításához. Ez azt jelenti, hogy az összetétel fő komponense, a keményítő-acetát egy sokfunkciós komponens, amely szétesést elősegítő (dezintegráló) szerként, töltőanyagként, kötőanyagként és az ellenőrzött hatóanyagkibocsájtás szabályozójaként hat. Amikor a helyettesítettségi fok alacsony mintegy 0,2, kedvező esetben mintegy 0,7 alatti, akkor a keményítő-acetát funkciói közül a dezintegráló vagy a töltőanyag-funkció jelentkezik. Amikor a helyettesítettségi ···· ·· ···· · · ·· • · · · · · • ··· · · · · * · ’··’ *.. .
fok mintegy 0,2 - 3,0, előnyösen mintegy 0,7 - 3,0 közötti, akkor keményítőacetát többnyire kötőanyagként funkcionál. Amennyiben a helyettesítettségi fok 0,7 - 3,0, legcélszerűbben 1,8 - 2,8 közötti, akkor a keményítő-acetát elsősorban a hatóanyag ellenőrzött kibocsájtásának szabályozójaként működik. A találmány egyik fő jellemzője éppen az, hogy ez a töltő-, kötő-, segédanyag-funkció ilyen diffúz.
A talámány szerinti összetétel tipikusan egy kompakt vagy egy tabletta, amely az egy vagy több hatóanyagon kívül keményítő-acetátot tartalmaz, s az összetétel úgy módosítható, hogy különböző felhasználási célokra alkalmas legyen a hely ettesítettségi fok, a móltömeg vagy a gyártás során alkalmazott kompressziós erő változtatása révén.
A keményítő-acetát helyettesítettségi foka mintegy 0,2 - 3,0 között változik. A móltömeg számátlaga (Mn) 10.000 - 250.000 között, előnyösen 50.000 - 220.000 g/mól között változik, és a móltömeg súlyátlaga (Mw) 500.000 - 40.000.000 között változik.
A jelen találmány szerinti összetétel változtatható a hatóanyag mennyiségének változtatása útján is. A hatóanyag mennyisége felmehet megközelítőleg 50 tömeg%-ig, célszerűen 25 tömeg%-ig, s legcélszerűbben 10-1 tömeg% között van, de természetesen ennél kisebb mennyiségek, például 0,1 - 0,001 tömeg% is előfordulhatnak egy hatékony, nagyhatású anyag esetében. A keményítő-acetát segédanyag mennyisége számára a megfelelő variációs tartomány a mintegy 10 tömeg% - 99 tömeg%; és ennek megfelelően a hatóanyag mennyisége 1-10 tömeg%. Ezek a tartományok közelítő értékek és természetesen változnak a különböző hatóanyagoknak megfelelően. Amennyiben a gyógyszer igen nagyhatású, mintegy 0,001 tömeg%-nyi, célszerűen 0,01 tömeg%-nyi mennyiség elegendő a hatóanyagból. Az ilyen esetekben a hatóanyag okozta módosulás csekély jelentőségű.
A jelen talámány szerinti összetétel egy különösen a hatóanyag ellenőrzött kibocsájtását lehetővé tevő kompakt, amelyben a keményítő-acetát helyettesítettségi foka mintegy 0,2 - 3,0 , előnyösen mintegy 0,7 - 3,0 között van.
A hatóanyag ellenőrzött felszabadulása még jobban kézben tartható legalább két különböző típusú, különböző helyettesítettségi fokkal rendelkező keményítőacetát használatával.
Találmányunk célkitűzése elérhető olyan összetételek felhasználása révén, amelyeknél a törőerő gyakorlati szempontból elegendő.
• ·
A hatóanyag ellenőrzött felszabadulását a hatóanyag mennyiségének változtatásával lehet befolyásolni. Minél nagyobb a hatóanyag mennyisége, annál gyorsabb a felszabadulása. Egy bizonyos minimális mennyiségű keményítőacetát minden esetben szükséges, például 50 tömeg% vagy megközelítőleg 50 tömeg%. A keményítő-acetát mennyisége célszerűen mintegy 70 - 99 tömeg% között változik.
Jellemző a találmány szerinti összetételre, hogy tulajdonságai a kívánt és ellenőrizhető módon változtathatók néhány paraméter módosítása segítségével.
Például, a keményítő-acetát helyettesítettségi fokának változtatásával és a kompressziós erő nagyságának módosításával olyan kompaktok nyerhetők, amelyekből az adott hatóanyag kibocsájtásának módja megfelel ezen hatóanyag terápiás alkalmazása követelményeinek.
Elvben mindenféle keményítő, beleértve a natív árpa-, zab-, búza-, burgonya- és kukoricakeményítőt, megfelelőképpen használható a találmány szerinti összetétel előállítására, de a savasan hidrolizált keményítők is alkalmasak e célra. Ugyanakkor különösen célszerű a találmány szerinti keményítő-acetát terméket savasan hidrolizált keményítőből, kiváltképpen árpa- vagy zabkeményítőből előállítani. Az árpa- és zabkeményítők viszonylag alacsony amilóztartalommal rendelkeznek, amely megközelítőleg 20 - 30 tömeg%, pontosabban 22 - 28 tömeg% közötti, még közelebbről mintegy 25 - 27 tömeg%.
• · · · • ·
A találmány szerinti módszerre az a jellemző, hogy elvben egy egylépéses, direkt kompressziós módszer, amelynek során legalább egyfajta hatóanyagot és 0,2 3,0 helyettesítettségi fokú, kedvező esetben 0,7 - 2,6 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátot használunk.
Annak ellenére, hogy az alapvetően egylépéses direkt kompressziós vagy tablettázási technika előfeltétele és jellemzője a találmánynak, nem jelent problémát, hogy találmányunkat a hagyományos préselési és granulálási technikákkal kombinálva valósítsák meg.
Ha a helyettesítettségi fok mintegy 0,7 - 3,0, és a kompressziót megfelelő erővel, például 5-30 kN, előnyösen 10 - 25 kN erővel hajtjuk végre, akkor a hatóanyag ellenőrzött kibocsájtására alkalmas kompaktot nyerünk.
A különböző helyettesítettségi fokú keményítő-acetátok keverhetők is egymással, mely esetben az ellenőrzött hatóanyagfelszabadulás még pontosabban kontrollálható. A hatóanyagkibocsájtást még tovább szabályozhatjuk a hatóanyag mennyiségének a változtatásával.
• · • ·
A jelen találmány szerinti összetételek különösen alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására, így gyógyszerhatóanyagokat tartalmazó tabletták és természetes (bio)élelmiszerek előállítására. Mindazonáltal ezek az összetételek felhasználhatók olyan granulátumok, labdacsok vagy tabletták készítésére is, amelyek műtrágya-hatóanyagokat, herbicideket, diagnosztikai anyagokat, például radioaktív anyagokat tartalmaznak.
A találmány szerinti összetételben különféle hatóanyagok felhasználására van lehetőség. Terápiásán aktív összetevők, amelyek a jelen találmány értelmében hatóanyagként felhasználhatók, például a β-adrenoceptor-blokkolók, az analgetikumok, antiaritmiás szerek, antibakteriális szerek, görcsoldók, antidepresszánsok, antihisztaminok, vérnyomáscsökkentők, antipszichotikumok, a fekélyellenes gyógyszerek, hörgőtágító szerek, vízhajtók, vércukorszintcsökkentő szerek, paraszimpatomimetikumok, értágítók, stb.
A természetes (bio)élelmiszerek közül példaként említhetők a vitaminok, ásványi anyagok, a nyomelemek, az antioxidánsok és az ezeket tartalmazó készítmények.
A jelen találmány szerinti összetételekben, amelyek műtrágyázási célokat szolgálnak, főkomponensként nitrogén-, foszfor- és káliműtrágyák, stb., másodlagos műtrágyaként kalcium, magnézium és kén vagy mikrotápelemekként vas, mangán, réz, stb. használhatók fel.
Az összetétel herbicidek, fungicidek és más mérgező anyagok ellenőrzött kibocsájtású készítményeinek előállítására is felhasználható. Alkalmazható diagnosztikai berendezésekben a reagensek hordozóanyagaként is.
Az alábbiakban találmányunkat példák segítségével részletesebben ismertetjük, anélkül azonban, hogy oltalmi körét e példákra korlátoznánk.
1. példa
Keményítő-acetát előállítása
A példákban árpakeményítőt használunk modellkeményítőként. A keményítő móltömegének a hatását a reakcióban savasan hidrolizált árpakeményítő segítségével vizsgáltuk.
Szakember számára magától értetődő, hogy különböző ismert és újabb hidrolitikus eljárások és acetilezési módszerek használhatók ugyanannak az eredménynek az elérésére. A példáinkban ugyanazt a reakciómodellt adaptáltuk a különféle keményítőfajtákra.
• · · • · ·
Keményítőhidrolízis
1000 g natív keményítőt 1200 ml 1,4 M sósavban felszuszpendáltunk és a szuszpenziót 3 órán keresztül 45°C-ra felmelegítve, keverés mellett hidrolizáltuk. A hidrolízis befejeztével a terméket hígított nátriumhidroxid-oldattal semlegesítettük, leszűrtük és vízzel alaposan átmosva megszárítottuk.
Az észterezési reakcióban felhasznált reagensmennyiségeket az 1. táblázat mutatja.
A keményítőt és az ecetsavanhidridet egy olyan lombikba adagoltuk, amely mechanikus keverővei, reflux feltéttel, csepegtető tölcsérrel és hőmérővel volt ellátva. Bekapcsoltuk a keverőt és az elegy hőmérsékletét 60°C-ra emeltük. Az elegyhez 50 tömeg% vizes natriumhidroxid-oldatot cseppenként hozzáadagoltunk. A reakcióelegy hőmérséklete mintegy 40 - 60 C°-ot emelkedett a beadagolás során. Amikor már az összes NaOH-t hozzáadtuk, a reakcióelegy hőmérsékletét 125° C-ra növeltük és ezen a hőmérsékleten tartottuk az 1.
táblázatban jelzett időtartamon keresztül.
Miután a reakció lezajlott, a reakciókeveréket lehűtöttük és a keményítő-acetátot kicsaptuk a vízből erőteljes keverés segítségével. A csapadékot leszűrtük és vízzel alaposan kimostuk mindaddig, amíg a pH-ja >5 volt.
A helyettesítettségi fok meghatározását a Würzburg, Ο. B. Acetylation, in: Methods in Carbohydrate Chemistry Vol. IV, Ed. R. L. Whistler, Academic Press, New York & London, 1964, p. 288 irodalmi helyen található leírás szerint végeztük.
1. táblázat
Keményitő-acetát | Keményítő | Ecetsavanhidrid | NaOH | Reakcióidő |
sarzsszáma | (g) | (g) | (50%) | (h) |
1 | Hidrolizált árpakeményítő 500 | 2000 | 110,0g | 5 |
2 | Hidrolizált árpakeményítő 500 | 2000 | 90,0 g | 5 |
3 | Hidrolizált árpakeményítő 500 | 2000 | 35 ml | 5 |
4 | Hidrolizált árpakeményítő 500 | 2000 | 35 ml | 1 |
5 | Natív árpakeményítő 500 | 2000 | 99,0 g | 5 |
6 | Natív árpakeményítő 500 | 2000 | 84,1 ml | 5 |
7 | Natív árpakeményítő 500 | 2000 | 35 ml | 1 |
8 | Natív árpakeményítő 500 | 200 | 5,2 g | 5 |
A termékek tulajdonságait a 2. táblázatban mutatjuk be.
Keményitő-acetát | Helyettesített- | Szárazanyag- | Hamu- | Móltömeg |
sarzsszáma | ségi fok (DS) | tartalom (%) | tartalom (%) | (g/mól) |
1 | 2,76 | 98,5 | 0,10 | Mn 53 000 Mw 1 100 000 |
2 | 1,81 | 98,2 | 0,14 | Mn 53 000 Mw 1 100 000 |
3 | 1,71 | 91,8 | 0,13 | Mn 53 000 Mwl 100 000 |
4 | 0,26 | 90,4 | 0,14 | Mn 53 000 Mwl 100 000 |
5 | 2,68 | 97,8 | 0,10 | Mn 220 700 Mw36 060 000 |
6 | 0,97 | 94,4 | 0,15 | Mn 220 700 Mw36 060 000 |
7 | 0,32 | 91,4 | 0,20 | Mn 220 700 Mw36 060 000 |
8 | 1,76 | 98,1 | 0,17 | Mn 220 700 Mw36 060 000 |
A móltömeg meghatározását az Oy Alko Ab kutatólaboratóriumában GPCanalízis segítségével, HP-1090 készüléken, két (Waters, Ultra Hydrogéi 2000) szériaoszlop alkalmazásával, oldószerként 50 mM NaOH-oldatot használva,
40°C hőmérsékleten, dextrán standardokkal, törésmutató- és viszkozitás-detektorokat alkalmazva végeztük el. A móltömeg-értékeket a kiindulási anyagként felhasznált keményítőkből határoztuk meg.
2. példa
Tablettapréselés
Egy széria különböző helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból tablettákat préseltünk egy felműszerezett, excentrikus, német gyártmányú (Korsch, EK-O, Berlin) tablettaprésgéppel, amely 1 cm átmérőjű lapos préspofákkal volt ellátva. A tablettaprés 30 fordulat/perc fordulatszámmal működött. Az ebben a kísérletben alkalmazott kompressziós erők rendre 5, 10, 15, 20 és 25 kN voltak.
A préselés előtt valamennyi pormintát nem kevesebb mint 3 napig tároltuk 33% relatív légnedvességű térben, szobahőmérsékleten. Az előzetesen lemért súlyú pormintákat kézzel töltöttük be a szerszám üregébe. Minden egyes anyag esetében beállítottuk a tablettasúlyt úgy, hogy minden egyes anyagféleség individuálisan különböző sűrűségét figyelembevéve egyformán 0,125 cm vastagságú kompaktokat nyertünk. Csúszáselősegítő anyagot a tablettapréselésnél nem alkalmaztunk.
3. példa
A tabletták mechanikai tulajdonságai • . ·♦· ·
Préselés után a tablettákat 33%-os relatív légnedvességű térben nem kevesebb mint 24 órán keresztül tároltuk mielőtt a súlyukat, a dimenzióikat és a radiális törőszilárdságukat megmértük volna. Mindenegyes anyagféleséggel készült sarzsból 10-10 tablettának lemértük a súlyát analitikai mérlegen, az átmérőjüket és a vastagságukat pedig mikrométer segítségével. 6-6 tabletta radiális törőszilárdságát CT-5-tester vizsgáló berendezésben (Engineering Systems, Nottingham, England) határoztuk meg. A különböző helyettesítettségi fokú keményítő-acetát tabletták törőerejét a 3. táblázatban tüntettük fel.
A tabletták friabilitását Roche-friabilátorban vizsgáltuk. Minden egyes keményítőacetát-féleségből hat előzetesen lemért súlyú tablettát elhelyeztünk a friabilátorban, amelyet azután 4 percre bekapcsoltunk (100 fordulat). Ezután a tabletták felszínéről a törmeléket, port eltávolítva, azok súlyát analitikai mérlegen visszamértük. A súlyveszteséget minden egyes sarzs esetében kiszámítottuk, s az eredményeket - %-os súly veszteség formájában kifejezve - a 3. táblázatban feltüntettük.
« · ·
• ·
4. példa
A tabletták mikrostruktúrája
A különböző helyettesítettségi fokú keményítő-acetát tabletták felszínére aranyat porlasztottunk rá, s a tabletták felső felszínét pásztázó elektronmikroszkóp (Jeol JSM 35, Tokió, Japán) segítségével lefotografáltuk. A keményítő-acetát tabletták felső felszíne fokozatos változáson megy keresztül a helyettesítettségi fok növekedésével (3. ábra). Úgy látszik, hogy a 2,76 helyettesítettségi fokú keményítő-acetát homogén polimer mátrix típusú struktúrát képez (3. C ábra). Amint a keményítő-acetát észterezettségi foka csökken, különálló, deformált részecskék jelennek meg és láthatók a tabletták felszínén (3. A és 3. B ábrák).
5. példa
A tabletták szétesése
A tabletták szétesési idejét az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur., V. 5. 1. 1.) leírt módszer segítségével határoztuk meg. Víz helyett 1,2 pH-jú gyomorfolyadék-utánzatot (pepszin nélkül), illetve 7,5 pH-jú bélfolyadékutánzatot (pankreatin nélkül) alkalmaztunk közegként a szétesési vizsgálatban. A • ·
-Λ szétesési időt minden egyes keményítő-acetát tabletta sarzs esetében három párhuzamos mérés átlagaként számoltuk ki.
A kompressziós erő emelésével a szétesési idő növekedik, tekintet nélkül a keményítőacetát-molekula helyettesítettségi (észterezettségi) fokának értékére. Ha a szubsztitúciós fok 1 feletti, a szétesési idő megnyúlása már észrevehető mértékű.
A 3. táblázatban a különböző helyettesítettségi fokú keményítőacetát-féleségek szétesési időit mutatjuk be.
3. táblázat
Savas hidrolízisnek alávetett árpakeményítővel (HHOHRA) és különböző helyettesítettségi fokú keményítőacetát-fajtákkal készült tablettáknál a törőerő, a tabletta friabilitása és szétesési ideje a gyomor- és bélfolyadékban. A tabletták préselésénél öt különböző nagyságú kompressziós erőt alkalmaztunk.
Az s jelentése: standard deviáció.
• · · · ·
Kemény ítő-acetát Törőerő | Friabilitás (%) | Szétesési idő (min, sec, s) | ||||||
(N) | ||||||||
Gyomorfolyadék pH 1,2 | Bélfolyadék pH 7,5 | |||||||
HHOHRA | min sec s | min : | >ec s | |||||
5 kN | 4,0 | 27,8 | - | - | - | - | - | - |
10 kN | 15,2 | 7,8 | 4 | 0,6 | - | - | - | |
15 kN | 14,4 | 6,3 | 15 | 3 | 15 | 6,7 | ||
20 kN | 18,4 | 4,7 | 52 | 8,3 | 47 | 1,2 | ||
25 kN | 22,0 | 3,1 | 58 | 6,4 | 1 | 12 | 8,2 | |
4. sarzs | ||||||||
DS 0,26 | min | sec | s | min sec s | ||||
5 kN | 12,1 | 3,4 | 5 | 2,3 | 4 | 1,3 | ||
10 kN | 32,5 | 1,4 | 10 | 13 | 4,3 | |||
15 kN | 49,1 | 1,2 | 47 | 3,1 | 1 | 3 | 12,1 | |
20 kN | 51,1 | 1,8 | 1 | 8 | 4,6 | 1 | 22 | 2,1 |
25 kN | 54,8 | 1,3 | 1 | 23 | 11,5 | 1 | 37 | 3,2 |
3. sarzs DS 0,7 | min | sec | s | min | sec | s | ||
5 kN | 36,8 | 0,71 | 15 | 2,1 | 17 | 3,2 | ||
10 kN | 63,7 | 0,47 | 1 | 6 | 15,0 | 26 | 52,4 | |
15 kN | 80,3 | 0,43 | 5 | 37 | 34,5 | 6 | 32 | 202,7 |
20 kN | 79,6 | 0,32 | 11 | 58 | 119,5 | 13 | 54 | 155,9 |
25 kN | 87.9 | 0,33 | 13 | 6 | 56,8 | 14 | 46 | 44,2 |
2. sarzs DS 0,7 | min | sec | s | min | sec | s | ||
5 kN | 50,1 | 0,65 | 2 | 25 | 18,1 | 4 | 25 | 1,1 |
10 kN | 82,3 | 0,33 | >30 | >30 | ||||
15 kN | 97,2 | 0,27 | >30 | >30 | ||||
20 kN | 104 | 0,22 | >30 | >30 | ||||
25 kN | 105,4 | 0,19 | >30 | >30 |
• · ·
Keményítő-acetát Törőerő (N)
Friabilitás (%)
Szétesési idő (min,sec, s)
Gyomorfolyadék Bélfolyadék pH 1,2_pH 7,5
1. sarzs DS 0,7 | min sec | s min sec s | ||
5 kN | 109,6 | 0,40 | >30 | >30 |
10 kN | 178,3 | 0,22 | >30 | >30 |
15kN | 195,9 | 0,25 | >30 | >30 |
20 kN | 207,5 | 0,20 | >30 | >30 |
25 kN | 229,8 | 0,17 | >30 | >30 |
Függetlenül a tablettapréselésnél alkalmazott kompressziós erő nagyságától, a legmagasabb helyettesítettségi fokú (azaz ebben a kísérletsorozatban 2,76) keményítő-acetátból készült tabletták nem esnek szét 30 percen belül. Kivéve az kN erővel préseiteket, az 1,81 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból készült tabletták sem esnek szét 30 perc leforgása alatt. A szétesési vizsgálatban használt közeg pH-ja szerint nem voltak észlelhető különbségek a szétesési időtartamok tekintetében (4. és 5. ábra, 3. táblázat).
6. példa
Kioldódási vizsgálat
Propranolol-hidrokloridot (Batch L0102, AMSA, Milánó, Olaszország) és különböző helyettesítettségi fokú keményítő-acetátokat egy felműszerezett excentrikus tablettázógépben összepréseltünk. A gyógyszerhatóanyag és a csúszáselősegítő anyag (magnézium-sztearát) mennyiségi aránya minden egyes tablettánál ugyanaz volt, nevezetesen az előbbi 25 tömeg%, az utóbbi 0,5 tömeg%. A tablettapréselésnél alkalmazott kompressziós erő értéke mintegy 15 kN volt. A présszerszám és a nyomótüske elrendezése valamint a tablettaprésgép működési sebessége a korábban leírtaknak (2. példa) megfelelő volt.
A kioldódási vizsgálatot az USP forgókosaras módszert (USP XXII) alkalmazva végeztük, 100 fordulat/perc rotációs sebesség mellett. 300 ml pH=7 foszfátpuffért használtunk közegként a szétesési vizsgálat során. A közeg ionerőssége 40 mM volt. Meghatározott időközönként 3 ml-es mintákat vettünk ki, ezeket 0,2 μιη-es membránszűrőn leszűrtük, s foszfátpuffer-oldattal megfelelőképpen hígítottuk. A propranolol-hidroklorid koncentrációját japán gyártmányú spektrofotométerrel (Hitachi-220, Tokió) 289 nm hullámhosszon mértük.
A gyógyszerhatóanyag felszabadulása az alacsony, vagyis 0,26 és 0,7 helyettesítettségi fokú keményítő-acetáttal készült tablettákból viszonylag gyors volt. 30 perccel a kísérlet elkezdése után a gyógyszerhatóanyag mintegy 90%-a már kioldódott (6. ábra). A helyettesítettségi fok 1,81-re való növekedése közben a hatóanyag kioldódásának üteme jelentős mértékben csökkent. A tablettákban levő propranololhidroklorid-tartalomnak csak mintegy 45%-a szabadult fel 30 perc alatt. Hozzávetőlegesen 80 percre volt szükség ahhoz, hogy a hatóanyag
9 mintegy 90 %-a szabaddá váljék az ilyen típusú keményítő-acetát mátrixtablettákból. Amint a keményítőmolekula helyettesítettségi foka megközelíti a maximális értékét, azaz a 2,76-ot, a gyógyszerhatóanyag kibocsájtási üteme drámai mértékben csökken, végig az egész kísérlet folyamán. A kísérlet első harminc percében a propranolol-hidrokloridnak csupán a 21 %-a oldódott ki a mátrixból. A kioldódási vizsgálatot nyolc óra elteltével leállítottuk; ekkor a kioldódott hatóanyag mennyisége hozzávetőlegesen 65% volt.
7. példa
A kompressziós erő nagyságának hatása a gyógyszerhatóanyag kioldódási sebességére keményítő-acetát tablettákból
Egy felműszerezett, excentrikus tablettaprés segítségével öt különböző nagyságú kompressziós erő alkalmazásával keményítő-acetát polimer tablettákat préseltünk, amelyek hatóanyagként 25 tömeg% propranolol-hidrokloridot tartalmazott. A polimer helyettesítettségi foka 1,81 volt. 0,5 tömeg% magnéziumsztearátot alkalmaztunk csúszáselősegítő adalékként. A tablettázás és a kioldódási teszt körülményei a korábbi kísérletekéihez (2. és 6. példa) hasonlók voltak.
A legkisebb erővel, azaz 5 kN-nal préselt tablettákból a hatóanyag felszabadulása viszonylag gyors volt (7.ábra). 10 percen belül a gyógyszerhatóanyagnak mintegy 80 %-a felszabadult a kompaktból. A 10 kN erővel préselt tabletták esetében a propranolol-hidroklorid felszabadulása valamivel lassabb volt. A gyógyszerhatóanyagnak megközelítőleg 67 %-a, illetve 80 %-a vált szabaddá 30 ill 60 percen belül. Amint a kompressziós erőt 15 kN-ra és afőlé, azaz 20 és 25 kN-ra emeltük, a hatóanyagkibocsájtási ütem egyre csökkent. Függetlenül a kompressziós erő nagyságától, amit a tablettapréselésnél alkalmaztunk, az első 30 perc alatt a modellanyagnak mintegy 30 %-a oldódott ki. Folytatva a kísérletet, a kioldódási ütem a kompressziós erő növelésével egyre csökkent.
8.példa
Gyógyszerhatóanyag-kibocsájtás keményítő-propionát és -hexanoát mátrixokból kN kompressziós erő alkalmazásával az 1.példában leírtakhoz hasonló módszert használva keményítő-propionát és -hexanoát tablettákat préseltünk. A tabletták 25 % propranolol-hidrokloridot, 74,5 % polimert és 0,5 % magnéziumsztearátot tartalmaztak. A polimerek helyettesítettségi foka három volt. Meghatároztuk a tabletták törőerejét és szétesési idejét.
A gyógyszerhatóanyag-kibocsájtás tanulmányozására a fenti kioldódási tesztben alkalmazottal azonos eljárást használtunk. A keményítő-propionát és -hexanoát tablettákból a hatóanyag felszabadulási ütemét összevetettük a 2,76 • · · · helyettesítettségi fokú keményítő-acetát tabletták gyógyszerkibocsájtási tulajdonságaival (8.ábra). A hatóanyag szabaddá válásának üteme gyorsabb volt a keményítő-propionát és -hexanoát alkotta polimer mátrixokból mint azokból a keményítő-acetát tablettákból, amelyeknek a helyettesítettségi foka ugyanaz volt. 30 perc elteltével a propranolol-hidroklorid közel 90 %-a szabaddá vált a keményítő-propionát tablettákból, illetve közel 70 %-a a keményítő-hexanoát tablettákból. A keményítő-hexanoát tabletták esetében hozzávetőlegesen 90 percre volt szükség ahhoz, hogy a gyógyszerhatóanyag-tartalom 90 %-a felszabaduljon.
A kompressziós eljárás során a keményítő-hexanoát különösképpen problematikus anyagnak bizonyult. A polimer hajlamos volt a présszerszám és a nyomótüske fémfelületeihez történő hozzáragadásra. A keményítö-propionátnak is megvolt ez a rossz tulajdonsága, de valamivel könnyebben kezelhető volt. Mindkét anyagból csak viszonylag gyenge tablettákat lehetett készíteni (4. táblázat).
A szétesési időt az Európai Gyógyszerkönyvben (V. 5. 1. 1.) leírt módszerrel határoztuk meg. A keményítő-hexanoát tabletták két órán belül nem esnek szét, s így a kísérletet abbahagytuk. A keményítő-propionát polimerrel készült tabletták 8 perc múlva néhány kisebb darabra estek szét. Két óra múlva amikor a • · • · · · · • ··· · · · · · • · · · · * · vizsgálatot befejeztük a készülék üveghengereiben még mindig kis tablettadarabkák voltak láthatók (4.táblázat).
4. táblázat
Propranolol-hidrokloridot és különböző keményítőésztereket tartalmazó tabletták súlya, törőereje, szétesési ideje és a tablettapréselésnél alkalmazott kompressziós erő.
Keményítő észter | Kompressziós erő (kN) | Súly (mg) | Tőrőerő (kN) | Szétesési idő (perc) |
Acetát | 15,0 | 141 | 151 | >120 |
No.8 * | n=7 | n=7 | n=4 | n=3 |
Hexanoát * | 15,7 n=6 | 110 n=6 | 26 n=3 | >120 n=3 |
Propionát * | 14,9 n=7 | 121 n=7 | 8 n=4 | >120 n=3 |
Acetát | 15,1 | 136 | 129 | >120 |
No. 2 ** | n=7 | n=7 | n=4 | n=3 |
Acetát | 4,9 | 133 | 81 | >120 |
No 1 *** | n=7 | n=7 | n=3 | n=3 |
Acetát | 15,1 | 138 | 97 | >120 |
No. 4+1 * | n=7 | n=7 | n=4 | n=3 |
Aceát | 14,8 | 138 | 97 | >120 |
No. 3+1 * | n=7 | n=7 | n=4 | n=3 |
Acetát | 15,8 | 134 | 110 | >120 |
No. 2+1 * | n=7 | n=7 | n=4 | n=3 |
Acetát | 15,3 | 136 | 85 | 53 |
No. 2 * | n=6 | n=6 | n-:3 | n=3 |
* 25 tömeg % propranolol -hidroklorid
Kompressziós erő: 15 kN ** 5 tömeg % propranolol -hidroklorid
Kompressziós erő: 15 kN *** 25 tömeg % propranolol -hidroklorid Kompressziós erő:5 kN • ·
A polimerek helyettesítettségi foka megegyezik a 2. táblázatban feltüntetett értékekkel.
A propionát és hexanoát észterek helyettesítettségi foka 3,0 volt.
Ennélfogva kitűnik, hogy csak a keményítő-acetát funkcionál - amint azt reméltük - a késleltetett hatóanyagfelszabadulás előidézése vonakozásában. A hatóanyag mennyiségét és a tablettapréselésnél alkalmazott kompressziós erő nagyságát a 4.táblázat mutatja.
9.példa
A hatóanyag koncentrációjának hatása a hatóanyagfelszabadulás ütemére
1,81 helyettesítettségi fokú keményítő-acetát felhasználásával, hatóanyagként 5 tömeg% propranolol-hidrokloridot tartalmazó tablettákat préseltünk egy felműszerezett, excentrikus tablettaprésgépben, 15 kN erő alkalmazásával. A kioldódási tesztet az előbbiekben ismertetett módszerrel végeztük el. Mértük a tabletták törőerejét és vizsgáltuk a tabletták szétesését is.
A 9. ábrán látható a gyógyszerhatóanyag felszabadulása az 5 tömeg% vagy a 25 tömeg% propranolol-hidrokloridot tartalmazó keményítő-acetát tablettákból. Az első harminc percben a hatóanyagtartalom mintegy 20 %-a szabadul fel. Az • ·· utolsó mintát 8 óra elteltével vettük ki és addig az időpontig a propranolol— hidrokloridnak megközelítőleg 80 %-a vált szabaddá, ugyanilyen %-os mértékű volt a gyógyszerhatóanyag-kibocsájtás 60 perc alatt a 25 tömeg% hatóanyagtartalommal készült tabletták polimer mátrixából.
A gyógyszerhatóanyag-tartalom emelkedésével a törőerő csökken. Az 5 tömeg% propranolol-hidrokloridot tartalmazó négy darab tabletta átlagos törőereje 129 N volt. A 25 tömeg% hatóanyagtartalommal rendelkező tablettákra nézve a megfelelő törőerő-érték 76 N volt (5 mérés átlaga). Vizsgáltuk a hatóanyagkonecentráció befolyását a szétesési időre. A szétesési idő megrövidült a hatóanyag koncentrációjának növekedésével (4. és 5. táblázat).
5.tábázat
Öt különböző kompressziós erővel préselt keményítő-acetát tabletták súlya, törőerejc és szétesési ideje. A polimer helyettesítettségi foka 1,81. A tabletták hatóanyagtartalma 25 tömeg% propranolol-hidroklorid.
Kompressziós erő (kN) | Súly (mg) n=5 | Törőerő (N) n=5 | Szétesési idő (perc) n=3 |
5 | 138 | 25 | 1 |
10 | 137 | 64 | 25 |
15 | 137 | 76 | 38 |
20 | 137 | 85 | 43 |
25 | 137 | 83 | 46 |
• ··· így tehát lehetőség van arra, hogy a gyógyszerhatóanyag-felszabadulás ütemét befolyásoljuk a relatív hatóanyagmennyiség változtatásával, keményítő-acetát tabletták esetében.
10. példa
Gyógyszerfelszabadulás különböző helyettesítettségű keményítőacetát-fajták azonos mennyiségeit tartalmazó mátrixból
Különböző mértékben helyettesített keményítő acetátokból az alábbi a) b) c) összetételeknek megfelő porkeverékeket készítettük el:
a) 50 % DS. 0,26 + 50 % DS. 2,76
b) 50 % DS. 0,70 + 50 % DS. 2,76
c) 50% DS. 1,81 + 50% DS. 2,76 *DS. = helyettesítettségi fok (degree of substitution)
A tabletták amelyeket 15 kN erővel egy felműszerezett, excentrikus tablettaprésgép segítségével préseltünk, 74,5 % polimerkeveréket, 25 % propranolol-hidrokloridot és 0,5 % magnézium-sztearátot tartalmaztak. A kioldódási tesztet az USP szerinti forgókosaras módszerrel hajtottuk végre, amint azt az előzőekben ismertettük. A törőerő mérésére valamint a szétesési vizsgálatra is sor került.
A hatóanyag felszabadulása a keményítőacetát-mátrixból késleltetett volt, amikor magas, azaz 2,76 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátot adtunk hozzá (10.ábra). A késleltetés különösen jelentékeny volt abban az esetben, amikor a polimer keverék másik komponensének a szubsztitúciós foka nem kisebb mint 0,7. A magas helyettesítettségi fokú kemény ítő-acetátot tartalmazó tablettamátrix mechanikailag erős, s ez a gyógyszerhatóanyag-kibocsájtást időben elnyújtja. A leglassúbb ütemű hatóanyagfelszabadulást azoknál a tablettamátrixoknál észleltük, amelyek kizárólag magas (2,76) helyettesítettségi fokú keményítő-acetát felhasználásával készültek (10. ábra).
A törőerő és a tabletta szétesésének ideje nőtt a polimer keverék másik komponensének a helyettesítettségi foka növekedésével (4. táblázat). Akár az
a), akár a b) keverékeket nézzük, a belőlük készült tabletták törőerő-értékei lényegében azonosak, azaz 97 N értékűek. A kompressziós erő valamivel alacsonyabb volt, amikor a b) keverékből állítottuk elő a tablettákat. Ezeknek a tablettáknak a tőrőerő-értékei nagyobbak lettek volna, amennyiben a kompressziós erő nagysága megegyezett volna az a) keverékből készült tabletták esetében alkalmazottal. A szétesési idő két óránál hosszabb volt valamennyi formuláció esetében. A mátrixok makroszerkezete két óra elteltével sértetlen volt, amikor az eljárás befejeződött, akár a b), akár a c) keveréknél. Az a) keverékből készített tabletták két órán belül darabokra estek szét, és néhány ilyen darabka visszamaradt a vizsgáló készülék üveghengereiben, amikor a kísérlet végétért.
Következésképpen megvan a lehetőség a megfelelő hatóanyagkibocsájtási profil elérésére azáltal, hogy különböző helyettesítettségi fokú keményítő-acetát porokat keverünk össze.
11. példa
A keményítő származásának hatása a keményítő-acetát polimer kioldódási tulajdonságaira
Az előző kísérletek során használt keményítő-acetátot savasan hidrolizált árpakeményítőből (HHOHRA) állítottuk elő. Az ebben a példában szereplő keményítő-acetátot natív árpakeményítőből nyertük és a polimer helyettesítettségi foka 1,76 volt. A hatóanyag, azaz a propranolol-hidroklorid, koncentárációja 25 tömeg% volt. A tabletták készítésének és vizsgálatának módszere a korábbiakhoz hasonló volt.
• « «
A natív keményítőszármazékot tartalmazó mátrixokból a gyógyszerhatóanyagkibocsájtás üteme lassúbb mint a savval kezelt keményítőszármazékból felépített mátrix esetében (11. ábra). A két eltérő fajta mátrix esetében a hatóanyagkibocsájtási tulajdonságok különbsége jelentős volt, különösképpen a kísérlet első óráját követően. A savasan hidrolizált keményítőből előállított keményítő-acetátot (DS= 1,81) tartalmazó tabletták a vizsgálat folyamán az első órában szétestek, és a gyógyszerhatóanyag-tartalom teljes egészében szabaddá vált. A natív keményítőszármazék részecskemérete úgy tűnik, lényegesen kisebb mint a másik származék részecskemérete. A natív keményítőszármazék mechanikailag ellenálló, szívós tablettákat képezett, amely a kis részecskeméret következménye lehetett. Az ilyen típusú tabletták szétesési ideje hosszú volt. A hatóanyag felszabadulása lassú, mivel a mátrix szerkezete viszonylag szilárd. A kioldódást biztosító közeg behatolása, amely a diszpergált hatóanyagot tulajdonképpen kioldja, egy ilyen szilárd struktúrába lassúbb ütemű, s így a hatóanyagfelszabadülás késleltetett.
Ennélfogva a keményitő-acetát előállításához használt keményítő minősége befolyással van a keményitő-acetát kompressziójára és az ellenőrzött hatóanyagkibocsájtási tulajdonságok alakulására is.
··«» »* ···· »· *»
I ., · · * · • « «. .«··«·· « ·· · · ·· ·· ·
12. példa
A kioldási közeg pH -jának hatása a hatóanyag felszabadulásra a keményítőacetát mátrixból
1,81 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból tablettákat préseltünk és a korábban leírtakkal azonos eljárások alkalmazásával vizsgálatnak vetettük alá.
A hatóanyag illetve a töltő-, kötő-, segédanyagok mennyiségi aránya úgyszintén azonos volt az előző kísérletekben szereplő értékekkel. A kioldódási teszteket olyan közegekben hajtottuk végre, amelyek pH-értéke rendre 2, 7 illetve 8 volt.
Látható, hogy a hatóanyag felszabadulásának üteme a keményítő-acetát tablettákból független a kioldó közeg pH-értékétől (12. ábra).
13. példa
A kompressziós erő hatása a keményítő-acetát gyógyszerhatóanyag-kibocsájtási tulajdonságaira
A 7. példában két különböző nagyságú erőt alkalmaztunk tabletták préselésére az 1,81 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból. Tanulmányoztuk a • ·
Ι· ·· ···· ·· • ··· * * . • · · · · · . ‘ kompressziós erő hatását a gyógyszerhatóanyag-kibocsájtási tulajdonságokra a magas helyettesítettségi fokú (DS = 2,76) származék esetén is. A kompressziós erő nagyságát 5 kN-ra állítottuk be és a kioldódási teszt eredményét összehasonlítottuk annak a kíséretnek az eredményével, amelyben a tablettákat 15 kN erővel préseltük össze. A propranolol-hidroklorid felszabadulásának görbéje a 13. ábrán látható. A hatóanyagkibocsájtást késleltette a növekvő kompressziós erő. A kísérlet kezdetén a szabaddá vált gyógyszerhatóanyag mennyisége közel egyforma, tekintet nélkül a kompressziós erő nagyságára, mivel ekkor a tabletta felszínén lévő gyógyszerhatóanyag-részecskék kezdenek feloldódni. Amint a kompressziós erő megnövekszik, a polimer mátrix szerkezete tömörebbé válik és a kioldódási tesztben alkalmazott közeg behatolása a tabletta belső részeibe lelassul, a gyógyszerfelszabadulás üteme lecsökken.
Ezáltal megállapítható, hogy lehetőség van az ellenőrzött gyógyszerfelszabadulás biztosítására keményítő-acetát polimer mátrixokból, amennyiben meghatározott helyettesítettségi fokú polimert használunk és tablettázás során meghatározott ' nagyságú kompressziós erőt alkalmazunk.
14. példa
74,5 tömeg%, 3,0 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátból, 25 tömeg% karbamidból (Reag. Ph. Eur., Lót 11840, Riedel-de-Haén, Seelze, Németország) és 0,5 tömeg% magnéziumsztearátból tablettákat préseltünk egy műszerekkel ellátott excentrikus tablettaprésgép (Korsch, Ek-0, Berlin, Németország) segítségével. A kompressziós erőt megközelítőleg 15 kN-ra állítottuk be. A tablettázógép sebessége 30 fordulat/perc volt.
A hatóanyag, azaz a karbamid, felszabadulását a keményítő-acetát tablettákból a forgókosaras módszer (USP XXXI-II) alkalmazásával vizsgáltuk, 100 fordulat/perc rotációs sebesség mellett. Két különböző pH értékű, 40 mM koncentrációjú foszfátpuffert használtunk közegként a kioldódási tesztben. A foszfátpufferek pH értékei 5 illetve 7 voltak. Meghatározott időközönként az edényekből 3 ml-es mintákat vettünk, s ez utóbbiakat a pufferoldatokkal megfelelőképpen felhígítottuk. Ezután egy színképző reagensoldatot (dimetil-glioxim, tiacetazon, vas(III)-klorid, foszforsav és kénsav) öntöttünk hozzá. A minták karbamidkoncentrációját spektrofotometriásán, 525 nm hullámhosszon, japán gyártmányú (Hitachi, U-l 100, Tokió) készülékkel határoztuk meg.
A 14. ábrán láthatók a karbamid kioldódási görbéi pH = 5 és pH = 7 foszfátpuffer-oldatokban. Mindkét kísérlet elején gyorsabb ütemű kioldódás volt tapasztalható, mivel ilyenkor a tabletták felületi részein található karbamid megy oldatba. Ezt követően a kioldódási sebesség határozott csökkenést mutat. A hatóanyag, azaz a karbamid kioldódása a keményítő-acetát tablettákból hat órán belül mindkét pufferoldatban komplett volt.
A műtrágyaként széleskörűen alkalmazott karbamid kioldódási görbéi (14. ábra) hasonlóak a gyógyszerhatóanyag (propranolol-hidroklorid) kioldódási görbéihez, a keményítő-acetát mátrixtablettákból. Ezek a kísérletek azt mutatják, hogy hogyan megy végbe a hatóanyag felszabadulása laboratóriumi körülmények között, folyamatos forgatás mellett, és amikor a tablettákat vízben áztatjuk. A talajban uralkodó aktuális körülményeket ez nem kellőképpen szimulálja.
A műtrágyák használatára a talajban kerül sor, amely egy egészen másfajta környezet, mint egy pufiferoldat. A hatóanyag felszabadulásának üteme itt lényegesen lassúbb a 14. ábrán bemutatottnál, mivel a műtrágyának sem a folyamatos nedvesítése, beáztatása, sem a keverése nincs biztosítva. Ennélfogva nyilvánvaló, hogy a talajban létrehozott megfelelő kísérlet körülmények között a kabamid felszabadulásának üteme egy keményítő-acetát mátrixból jelentékeny mértékben lassabb a 14. példában bemutatott hatóanyagfelszabadulási ütemnél.
Mindazonáltal a 14. példa azt is demonstrálja, hogy lehetséges direkt kompressziós eljárás segítségével műtrágyahatóanyagot tartalmazó keményítő-acetát tablettát előállítani. így a keményítő-acetát kompaktok alkalmas megoldásnak tűnnek a késleltetett hatóanyagkibocsájtású műtrágyakészítmények előállítására.
Claims (36)
1. Módosítható tulajdonságokkal rendelkező összetétel, amely a legalább egy hatóanyagon túlmenően keményítő-acetátot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy azáltal, hogy a keményítő-acetát helyettesítettségi fokát 0,2 - 3,0 között, célszerűen 0,7 - 3,0 között variáljuk és/vagy a gyártási eljárás során alkalmazott kompressziós erőt változtatjuk, az így nyert kompakt tulajdonságai a felhasználási célnak megfelelően alakulnak.
2. Az 1. igénypont szerinti összetétel, azzal jellemezve, hogy a keményítő-acetát előállításánál felhasznált keményítő móltömegének számátlaga (Mn) mintegy 10 000 - 250 000 g/mól között, előnyösen 50 000 - 220 000 g/mól között van.
3. Az 1. igénypont szerinti összetétel, azzal jellemezve, hogy a keményítő-acetát mennyisége mintegy 10-99 tömeg%, előnyösen 15-90 tömeg% között van.
4. Az 1. igénypont szerinti összetétel, azzal jellemezve, hogy olyan a hatóanyag ellenőrzött felszabadulását biztosító kompaktot készítünk ezen • · · · •· ···· ·· ·« • · · ·· · ··· · összetétellel, amelyben a keményítő-acetát helyettesítettségi foka mintegy 0,7 3,0 között van.
5. A 4. igénypont szerinti Összetétel, amelyre jellemző, hogy a keményítő-acetát mennyisége 50 tömeg% felett van.
6. Az 1. igénypont szerinti összetétel, azzal jellemezve, hogy legalább egy hatóanyag ellenőrzött leadását biztosító kompaktból és annak alkotórészeként legalább két, különböző helyettesítettségi fokú keményítőacetát-féleségből áll.
7. Az 1. igénypont szerinti összetétel, amelyre jellemző, hogy az egy hatóanyag ellenőrzött leadását biztosító kompaktban a hatóanyag mennyisége mintegy 0,001 - 50 tömeg%, előnyösen 0,01 - 25 tömeg%.
8. Az 1. igénypont szerinti összetétel, amelyre jellemző, hogy a kompaktban a keményítő-acetát az egyetlen segédanyag, amely szétesést · elősegítő anyagként, töltőanyagként, kötőanyagként és az ellenőrzött hatóanyagkibocsájtást módosító anyagként funkcionál.
• · • · · • ·
9. Az 1. igénypont szerinti összetétel, amelyre jellemző, hogy segítségével olyan kompaktokat állítunk elő, amelyben a keményítő-acetát helyettesítettségi fokának beállításával illetve a kompressziós erő változtatásával a 6. - 13. ábráknak megfelelő kioldódási profilokat érjük el.
10. Az 1. igénypont szerinti összetétel, amelyre jellemző, hogy a keményítő-acetátot natív vagy hidrolizált keményítőből állítjuk elő.
11. A 10. igénypont szerinti összetétel, amelyre jellemző, hogy a keményítő-acetát árpakeményítő- vagy zabkeményítő-acetát.
12. A 8. igénypont szerinti összetétel, amelyre jellemző, hogy a bennelevő keményítő-acetát szétesést elősegítő anyagként vagy töltőanyagként fünkcionál, amikor a helyettesítettségi foka 0,2-nél kisebb, előnyösen 0,7 alatt van.
13. A 8. igénypont szerinti összetétel, amelyre jellemző, hogy a bennelevő keményítő-acetát kötőanyagként fünkcionál, amikor a helyettesítettségi foka mintegy 0,2 - 3, előnyösen mintegy 0,7 - 3,0 között van.
14. A 8. igénypont szerinti összetétel, amelyre jellemző, hogy a bennelevő keményítő-acetát az ellenőrzött hatóanyagkibocsájtást módosító anyagként funkcionál, amikor a helyettesítettségi foka mintegy 0,7 felett, célszerűen mintegy 1,5 felett van.
15. Eljárás változtatható tulajdonságokkal rendelkező összetétel előállítására, azzal jellemezve, hogy mintegy 0,2 - 3,0 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátot és legalább egy hatóanyagot összekeverünk, majd a kapott keveréket olyan erővel préseljük össze, hogy az így nyert kompakt tulajdonságai a kívánt felhasználásnak megfelelőek legyenek.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keményítő-acetát elkészítéséhez felhasznált keményítő móltömegének számátlaga (Mn) mintegy 10 000 - 250 000 g/mól közötti, célszerűen 50 000 220 000 g/mól között van.
17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keményítő-acetát mennyisége mintegy 10-99 tömeg%, előnyösen 15-90 tömeg% között van.
18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mintegy 0,2 - 3,0, célszerűen mintegy 0,7 - 3,0 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátot és a hatóanyagot összekeverjük s a keveréket olyan erővel préseljük össze, amely az így nyert kompakt ellenőrzött hatóanyagkibocsájtású jellegét biztosítja.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keményítő-acetát mennyisége 50 tömeg%-nál magasabb.
20. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy hatóanyagot és legalább két, különböző helyettesítettségi fokú keményítőacetátfajtát összekeverünk s a keveréket összepréselve olyan kompaktot nyerünk, amelyből a hatóanyag felszabadulása még pontosabban ellenőrzött.
21. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kompaktban a hatóanyag mennyiségének mintegy 0,5 - 50 tömeg%, előnyösen mintegy 1,0 - 25 tömeg% közötti változtatásával a hatóanyag ellenőrzött felszabadulását még pontosabban szabályozhatjuk.
22. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keményítő-acetát az egyetlen segédanyag, amely szétesést elősegítő anyagként, töltőanyagként, kötőanyagként és az ellenőrzött hatóanyagkibocsájtást módosító anyagként funkcionál, s amelynek segítségével a konvencionális szétesést elő• · · • · · • · · · · • · · · • · segítő, töltő-, kötő- és más segédanyagok használatát lényegében a minimumra szoríthatjuk.
23. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag és keményítő-acetát összekeverésével és összepréselésével olyan kompaktot állítunk elő, amelyből a hatóanyag felszabadulása a 6. és 13. ábrák görbéinek megfelelően megy végbe.
24. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keményítő-acetátot natív vagy savasan hidrolizált keményítőből állítjuk elő.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keményítő-acetátot árpakeményítőből vagy zabkeményítőből állítjuk elő.
26. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamilyen hatóanyagot és mintegy 0,2 helyettesítettségi fok alatti, célszerűen mintegy 0,7-nél alacsonyabb helyettesítettségi fokú keményítő-acetátot összekeverünk s ezt megfelelő kompressziós erő alkalmazásával olyan kompakttá préseljük össze, amely szétesést elősegítő vagy töltőanyagként funkcionál.
···· ·· ···· • · · * « • ··· · · * · • ·· ·· »··· ·· ·» *
27. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamilyen hatóanyagot és mintegy 0,2 - 3 helyettesítettségi fokú, célszerűen mintegy 0,7 - 3,0 helyettesítettségi fokú keményítő-acetátot összekeverünk s ezt megfelelő kompressziós erő alkalmazásával olyan kompakttá préseljük össze, amely kötőanyagként funkcionál.
28. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamilyen hatóanyagot és mintegy 0,7 helyettesítettségi fok feletti, célszerűen mintegy
1,5-nél magasabb helyettesítettségi fokú keményítő-acetátot összekeverünk s ezt megfelelő kompressziós erő alkalmazásával olyan kompakttá préseljük össze, amely a hatóanyag ellenőrzött leadását biztosító anyagként funkcionál.
29. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot különböző helyettesítettségi fokú keményítőacetát-fajtákkal keverjük össze, miáltal a hatóanyag ellenőrzött felszabadulását szabályozzuk.
30. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a · hatóanyag ellenőrzött felszabadulását a hatóanyag viszonylagos mennyiségi arányának variálásával szabályozzuk.
• ·
31. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kompaktot granulált vagy granulálatlan porokból állítjuk elő, granulálás nélküli direkt kompresszióval vagy nedves vagy száraz granulálás utáni kompresszióval.
32. Az 1. igénypont szerinti összetétel alkalmazása, azzal jellemezve, hogy gyógyszerként megfelelő hatóanyagokat tartalmazó gyógyszertabletták előállítására használjuk fel
33. Az 1. igénypont szerinti összetétel alkalmazása, azzal jellemezve, hogy granulált mütrágyakészítmények előállításához használjuk fel.
34. Az 1. igénypont szerinti összetétel alkalmazása, azzal jellemezve, hogy herbicid készítmények előállításához használjuk fel.
35. Az 1. igénypont szerinti összetétel alkalmazása, azzal jellemezve, hogy diagnosztikai reagens készítmények előállításához használjuk fel.
36. Az 1. igénypont szerinti összetétel alkalmazása, azzal jellemezve, hogy természetes (bio)élelmiszertermékek előállításához használjuk fel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI942686A FI942686A0 (fi) | 1994-06-07 | 1994-06-07 | Komposition innehaollande staerkelseacetat med varierande egenskaper, foerfarande foer dess framstaellning och anvaendning |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9603351D0 HU9603351D0 (en) | 1997-02-28 |
HUT75773A true HUT75773A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=8540869
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9603351A HUT75773A (en) | 1994-06-07 | 1995-06-07 | Starch acetate composition with modifiable properties, method for preparation and usage thereof |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5667803A (hu) |
EP (1) | EP0806942B1 (hu) |
JP (1) | JPH10502056A (hu) |
AT (1) | ATE237315T1 (hu) |
AU (1) | AU712839B2 (hu) |
CA (1) | CA2190181A1 (hu) |
DE (1) | DE69530421T2 (hu) |
DK (1) | DK0806942T3 (hu) |
ES (1) | ES2192577T3 (hu) |
FI (2) | FI942686A0 (hu) |
HU (1) | HUT75773A (hu) |
PT (1) | PT806942E (hu) |
WO (1) | WO1995033450A1 (hu) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5656292A (en) * | 1994-06-07 | 1997-08-12 | Alko Group Ltd. | Composition for pH dependent controlled release of active ingredients and methods for producing it |
FI107386B (fi) * | 1996-12-31 | 2001-07-31 | Valtion Teknillinen | Menetelmä tärkkelysesterien valmistamiseksi |
US20040185170A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-23 | Shubha Chungi | Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom |
FI117757B (fi) * | 2004-12-08 | 2007-02-15 | M Real Oyj | Tärkkelysasetaattikomposiitit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja käyttö paperin ja kartongin valmistuksessa |
US7957507B2 (en) | 2005-02-28 | 2011-06-07 | Cadman Patrick F | Method and apparatus for modulating a radiation beam |
US8232535B2 (en) | 2005-05-10 | 2012-07-31 | Tomotherapy Incorporated | System and method of treating a patient with radiation therapy |
JP2009506800A (ja) | 2005-07-22 | 2009-02-19 | トモセラピー・インコーポレーテッド | 線量デリバリを予測する方法およびシステム |
US8442287B2 (en) * | 2005-07-22 | 2013-05-14 | Tomotherapy Incorporated | Method and system for evaluating quality assurance criteria in delivery of a treatment plan |
EP1907065B1 (en) | 2005-07-22 | 2012-11-07 | TomoTherapy, Inc. | Method and system for adapting a radiation therapy treatment plan based on a biological model |
ATE511885T1 (de) | 2005-07-22 | 2011-06-15 | Tomotherapy Inc | Verfahren zur bestimmung eines interessierenden bereiches von oberflächenstrukturen mit einem dosiervolumenhistogramm |
CA2616306A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Tomotherapy Incorporated | Method and system for processing data relating to a radiation therapy treatment plan |
EP2532386A3 (en) | 2005-07-22 | 2013-02-20 | TomoTherapy, Inc. | System for delivering radiation therapy to a moving region of interest |
US8229068B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-07-24 | Tomotherapy Incorporated | System and method of detecting a breathing phase of a patient receiving radiation therapy |
US7643661B2 (en) | 2005-07-22 | 2010-01-05 | Tomo Therapy Incorporated | Method and system for evaluating delivered dose |
JP2009502255A (ja) | 2005-07-22 | 2009-01-29 | トモセラピー・インコーポレーテッド | 治療プランのデリバリにおける品質保証基準を評価するための方法およびシステム |
US7567694B2 (en) | 2005-07-22 | 2009-07-28 | Tomotherapy Incorporated | Method of placing constraints on a deformation map and system for implementing same |
EP1906827A4 (en) | 2005-07-22 | 2009-10-21 | Tomotherapy Inc | SYSTEM AND METHOD FOR EVALUATING THE DOSE USED BY A RADIATION THERAPY SYSTEM |
WO2007014090A2 (en) | 2005-07-23 | 2007-02-01 | Tomotherapy Incorporated | Radiation therapy imaging and delivery utilizing coordinated motion of gantry and couch |
EP1946780B1 (en) * | 2005-11-11 | 2012-01-11 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Controlled release solid preparation |
FR2937040B1 (fr) * | 2008-10-13 | 2012-07-27 | Roquette Freres | Compositions thermoplastiques ou elastomeriques a base d'esters d'une matiere amylacee et procede de preparation de telles compositions |
EP2386297A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-16 | Roquette Frères | Indigestible polymer: starch acetate -based film coatings for colon targeting |
CN107469240B (zh) | 2013-02-26 | 2020-04-21 | 安科锐公司 | 多叶准直器和用于准直治疗放射束的系统 |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
CA3050150C (en) * | 2017-01-23 | 2021-07-06 | CannTab Therapeutics Limited | Immediate release cannabidiol formulations |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE272999C (hu) * | ||||
NL273273A (hu) * | 1961-01-06 | |||
GB1216873A (en) * | 1967-06-16 | 1970-12-23 | Staley Mfg Co A E | Compacted starch; its preparation and use |
US3622677A (en) * | 1969-07-07 | 1971-11-23 | Staley Mfg Co A E | Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient |
US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
US3795670A (en) * | 1973-03-05 | 1974-03-05 | Us Agriculture | Process for making starch triacetates |
DD272999A1 (de) * | 1988-06-20 | 1989-11-01 | Univ Halle Wittenberg | Verfahren zur herstellung ueberzogener arzneiformen |
DE4123001A1 (de) * | 1991-07-11 | 1993-01-14 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Pharmazeutische zusammensetzung fuer die peritonealdialyse |
DE4123000A1 (de) * | 1991-07-11 | 1993-01-14 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung von staerkeestern fuer klinische, insbesondere parenterale anwendung |
US5205863A (en) * | 1991-11-14 | 1993-04-27 | International Communications & Energy | Agricultural biodegradable plastics |
WO1993020140A1 (en) * | 1992-03-31 | 1993-10-14 | Parke-Davis & Company | Biodegradable polymer compositions |
-
1994
- 1994-06-07 FI FI942686A patent/FI942686A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-01-19 US US08/374,430 patent/US5667803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 DE DE69530421T patent/DE69530421T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 JP JP8500408A patent/JPH10502056A/ja not_active Ceased
- 1995-06-07 EP EP95920923A patent/EP0806942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CA CA002190181A patent/CA2190181A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-07 ES ES95920923T patent/ES2192577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 AT AT95920923T patent/ATE237315T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 PT PT95920923T patent/PT806942E/pt unknown
- 1995-06-07 HU HU9603351A patent/HUT75773A/hu unknown
- 1995-06-07 WO PCT/FI1995/000331 patent/WO1995033450A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-07 AU AU26182/95A patent/AU712839B2/en not_active Ceased
- 1995-06-07 DK DK95920923T patent/DK0806942T3/da active
-
1996
- 1996-11-29 FI FI964770A patent/FI113273B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI964770A0 (fi) | 1996-11-29 |
HU9603351D0 (en) | 1997-02-28 |
DE69530421T2 (de) | 2003-10-30 |
JPH10502056A (ja) | 1998-02-24 |
DK0806942T3 (da) | 2003-08-04 |
EP0806942B1 (en) | 2003-04-16 |
AU712839B2 (en) | 1999-11-18 |
CA2190181A1 (en) | 1995-12-14 |
DE69530421D1 (de) | 2003-05-22 |
PT806942E (pt) | 2003-07-31 |
FI113273B (fi) | 2004-03-31 |
ES2192577T3 (es) | 2003-10-16 |
FI964770A (fi) | 1997-01-29 |
EP0806942A1 (en) | 1997-11-19 |
US5667803A (en) | 1997-09-16 |
WO1995033450A1 (en) | 1995-12-14 |
FI942686A0 (fi) | 1994-06-07 |
ATE237315T1 (de) | 2003-05-15 |
AU2618295A (en) | 1996-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT75773A (en) | Starch acetate composition with modifiable properties, method for preparation and usage thereof | |
US5047246A (en) | Direct compression cyclophosphamide tablet | |
EP0130683B1 (en) | N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same | |
TW561056B (en) | Oral immediate release formulation of the thrombin inhibitor | |
JP5022086B2 (ja) | 医薬の剤形の使用方法 | |
US20230165799A1 (en) | Twin-screw dry granulation for producing solid formulations | |
US4631284A (en) | Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom | |
US20020044969A1 (en) | Method for increasing the compressibility of poorly binding powder materials | |
EP0689429B1 (en) | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets | |
EP1985310A1 (en) | Solid dosage forms | |
JPH0751519B2 (ja) | 制御された持続性放出医薬配合物 | |
EP0582186A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung | |
Berardi et al. | Technical insight into potential functional-related characteristics (FRCs) of sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and crospovidone | |
KR20020062323A (ko) | 제약학적 초붕해제 | |
JPH08104650A (ja) | 医薬品組成物 | |
EP0850049B1 (en) | Composition for ph-dependent controlled release of active ingredients and methods for producing it | |
US6884790B2 (en) | Verifiable absorption drug delivery form based on cyclodextrins | |
JP2006176496A (ja) | 固形剤およびその製造方法 | |
FI103179B (fi) | Menetelmä muotoiltujen, puristettujen, hidastetusti vapauttavien annos teluyksiköiden valmistamiseksi | |
US6716453B1 (en) | Method for increasing the active loading of compressible composition forms | |
CN101843598A (zh) | 非洛地平缓释片的制备方法 | |
CN112168796B (zh) | 双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂及其制备方法 | |
JP2016222696A (ja) | イブプロフェンナトリウムタブレット、およびイブプロフェンナトリウムを含有する医薬組成物の製造方法 | |
Mohammed et al. | Effects of a co-processed novel multifunctional excipient on the tablet properties of metronidazole | |
RU2149001C1 (ru) | Ноотропное лекарственное средство и способ его получения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: OY POLYMER COREX KUOPIO LTD., FI |
|
FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |