HUT71579A

HUT71579A - Compositions of iodobenzoic acid derivatives in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract and process to prepare them

Info

Publication number: HUT71579A
Application number: HU9400725A
Authority: HU
Inventors: Brent D Douty; Carl R Illig
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1993-03-11
Filing date: 1994-03-11
Publication date: 1995-12-28
Also published as: EP0614669A2; JPH06321813A; US5312616A; HU9400725D0; US5385720A; AU5768294A; EP0614669A3; CA2116831A1

Description

A találmány röntgenkontrasztanyag-készítményekre vonatkozik, amelyek jódbenzoesav-származékokat tartalmaznak, vonatkozik továbbá ezek alkalmazására a gasztrointesztinális traktus diagnosztikai vizsgálatánál.

A törések és más, a csontrendszerrel kapcsolatos körülmények vizsgálatára a röntgensugarakat és a computertomográfiát (a továbbiakban CT) rutinszerűen alkalmazzák kontrasztanyagok használata nélkül. A lágy szöveteket tartalmazó szervek, így például a gasztrointesztinális traktus (a továbbiakban GI) láthatóvá tételéhez azonban kontrasztanyagok szükségesek, amelyek elősegítik a röntgensugarak behatolását. D. P. Swanson és munkatársai (ⁿPharmaceuticals In Medical Imaging, 1990, MacMillan Publishing Company) kiváló összefoglalását adják a kontrasztanyagok és az erre a célra alkalmas készítmények felhasználásával végzett orvosi vizsgálatoknak.

A GI traktus röntgenográfiás vizsgálata alkalmas az emésztőrendszer, a bélmozgásokban bekövetkező változások, a hasi fájdalmak, a GI vérzések és más hasonló elváltozások vizsgálatára. A radiológiai vizsgálat előtt radioopak kontrasztanyag adagolása szükséges annak érdekében, hogy elősegítsék a megfelelő üregek vagy nyálkahártya felületek vizuális elválasztását a környező lágy szövetektől. Ennek megfelelően a kontrasztanyagot orálisan adagolják a száj, a torok, a nyelőcső, a gyomor, a duonenum és a proximális vékonybelek láthatóvá tételére. A kontrasztanyagot rektálisan adagolják a disztális vékonybelek és a vastagbél láthatóvá tételére.

• · · • · · « · • · · ··«·· · ······· ·· · · · · »

- 3 A GI traktus láthatóvá tételénél legáltalánosabban használt kontrasztanyag a bárium-szulfát, amelyet szuszpenzió formájában adagolnak orálisan vagy rektálisan beöntés formájában (lásd például US-P 2 659 690; 2 680 089; 3 216 900; 3 235 462; 4 038 379 és 4 120 946). Bár a bárium-szulfát relatíve jó kontraszt jellemzőkkel, a GI traktusból elhanyagolható abszorpciós tulajdonságokkal rendelkezik az orális vagy rektális adagolás után és a szervezetből gyorsan kiürül, bizonyos hátrányokkal rendelkezik. Az intesztinális folyadékok jelenlétében nem megfelelően homogén és kis mértékben kötődik a nyálkamembránokhoz, amely nem megfelelő röntgenképet eredményez. A vastagbélben beöntés formájában történő adagolás esetén pelyhesedésre hajlamos és szabálytalan csomókat képez a fekális anyaggal.

Különböző jódozott szerves vegyületeket alkalmaztak GI kontrasztanyagként, mivel a jódatom igen hatásos röntgensugár abszorbens, igen sokoldalúan és a legkülönbözőbb eljárásoknál alkalmazható. Igen jól abszorbeálják a röntgensugarakat, amellyel a jód kölcsönhatásba lép és úgynevezett fotoelektromos hatás lép fel, ami igen nagy nagyítást hoz létre szemben a jódtartalmú közegben megkötött fotonok által létrehozottal. A kontrasztnövekedés meghaladja azt a szintet, ami várható volna a sűrűségben bekövetkező változástól. E nagyításnak köszönhetően elegendő a kontrasztanyagot alacsony koncentrációban alkalmazni (a jódozott szerekre vonatkozóan lásd például a következő irodalmi helyeken: US-P 2 786 055; 3 795 698; 2 820 814; 3 360 436; 3 574 718; 3 733 397; 4 735 795 és 5 047 228).

Az ideális GI kontrasztanyagokkal szemben állított követelmények a következők: jó toxikológiai profil; megfelelő képesség, hogy kitöltse a teljes bél/üreg rendszert és egyenletesen vonja be a bélnyálkahártyát úgy, hogy a bél kimutatható legyen, ha az üreg nem felfúvódott; ne legyen irritáló a bél nyálkahártyára; továbbá keresztülhaladjon a GI traktuson anélkül, hogy változást vagy egyidejűleg erőteljes bélmozgást váltson ki.

Ezek a követelmények ismeretesek a kutatók előtt, és számos kísérlet történt az utóbbi években ezek kielégítésére. Az a követelmény azonban, hogy a bélnyálkahártyát egyenletesen vonja be a kontrasztanyag és így hatásosan borítsa a bélrendszer falakat, igen nehéz. Anélkül, hogy ezt a követelményt kielégítenénk, lehetetlen nagy precizitású röntgenképet kapni. Erre a célra bizonyos polimer anyagokat ajánlottak, amelyekről a következő irodalmi helyeken számolnak be.

Az US-P 4 069 306 számú szabadalmi leírásban röntgenkontrasztanyag-készítményt ismertetnek, amely kötődik a szervezet üregeinek falához. A készítmény finomeloszlású, vízben oldhatatlan szervetlen röntgenkontrasztanyagot és kis mennyiségű hidrofil polimer részecskét tartalmaz, amely vízben oldhatatlan, de vízben duzzad. A szervezetben lévő üregek számára ezt a készítményt vízben szuszpendált formában adagolják. A röntgenkontrasztanyag a készítményben az említett finomeloszlású polimer részecskékkel elkeverve és/vagy azokhoz kapcsolva és/vagy azokhoz tapadva van je len.

- 5 Az US-P 4 120 946 számú szabadalmi leírásban gyógyszerkészítményt ismertetnek az emésztőrendszer báriummal történő opakizálására, amely kolloidális eloszlású bárium-szulfátot és poliakril-amidot tartalmaz vizes hordozóban. A poliakril-amid viszkózus oldatot képez alacsony koncentrációban, amely lehetővé teszi a bárium-szulfát szuszpenzióban tartását és egyidejűleg biztosítja a készítmény jó tapadását a szervek falához, amelyeket röntgenvizsgálattal kívánunk átvilágítani.

Az US-P 5 019 370 számú szabadalmi leírásban biológiailag lebomlani képes radiográf kontrasztanyagot ismertetnek, amely biológiailag lebomlani képes polimer részecskéket tartalmaz, ezek hordozzák a radiográfiailag opak elemeket, így például jódot, brómot, szamáriumot és erbiumot. A kontrasztanyagot vagy száraz vagy folyékony állapotban nyerik és intravénásán, orálisan vagy intraartériálisan lehet adagolni.

Bár ezen polimer anyagok nagymértékben növelik a kontrasztanyagok kapcsolódását a szervek falához, és így lehetővé teszik azok jobb láthatóvá tételét, nem biztosítanak egyenletes bevonatot a felületen. Ennek következtében továbbra is fennáll az igény olyan továbbfejlesztett röntgenkontrasztanyagok iránt, amelyek a diagnosztikai röntgenvizsgálatnak kitett szervek lágy szöveteit egyenletesen vonják be.

A fentieknek megfelelően találmányunk célja emlősöknél a gasztrointesztinális traktus bevonatára alkalmas hatásos radioopak bevonat biztosítása, amely alkalmas a GI traktus diagnosztikai vizsgálatára. Ebből a célból a vizsgálandó GI traktus belső felületén egy vékony bevonatot alakítunk ki a röntgensugárral való láthatóvá tétel előtt egy a GI traktus bevonására alkalmas polimer anyagú filmképző anyag segítségével, amely egy röntgensugár-kontrasztanyagot foglal magában. A bevonat eltávolítása a normál sejtciklus eredményeképpen történik, azaz kb. 24-48 órán belül. Az ilyen készítményeknek több különböző követelménynek kell eleget tenniük: mind a röntgensugár-kontrasztanyag, mind a filmképző nem toxikus kell hogy legyen; nem tartalmazhatnak kilúgozható vagy elemészthető komponenst, amelyek károsan befolyásolnák a beteget; továbbá a készítmény képes kell hogy legyen a filmképzésre pH = 5-8 tartományon belül.

A fentieknek megfelelően találmányunk egy készítményre vonatkozik, amely a következőket tartalmazza: egy röntgenkontrasztanyag; egy polimer anyag, amely legalább részlegesen vízben oldható és polarizálható vagy ionizálható csoportokat tartalmaz; és egy kétértékű valamely következő fémion: Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺ vagy Ba⁺⁺ vagy ezek keveréke, amelyek fokozzák a polimer anyag filmképző tulajdonságát a GI traktus nyálkahártyáján.

A kontrasztanyag, a polimer filmképző anyag és a kétértékű fémion szilárd vagy folyékony közegbe van foglalva, így adagolhatok emlősöknek a GI traktus röntgensugárral való láthatóvá tételére.

A fentieknek megfelelően tehát a találmány segítségével egy röntgensugár-kontrasztanyag készítményt biztosi• ·· · ·· tünk orális vagy retrográd adagolásra, amely a következőket tartalmazza: egy polimer anyag - amely a gasztrointesztinális traktus felületén bevonatot képes kialakítani és amely polimer polarizálható elektronokat hordozó atomokat tartal-

máz	- kétértékű kationokkal kombináltan; egy röntgensugár-

ral szemben kontrasztot képező (I) általános képletü anyag

vagy	annak gyógyászatilag elfogadható sója - a képletben
Z	jelentése hidrogén vagy halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok halogénatommal vagy halogén-rövid szénláncú alkil-csoportokkal szubsztituálva lehetnek,
R	jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy halogén-rövid szénláncű alkilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, fluor-rövid szénláncú alkil-, aril-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek vagy lehet továbbá a következő általános képleteknek megfelelő valamely csoport: (CR^R2)p—(CR3=CR4)_mQ, vagy (CR^R2)p^-C=C-Q; Rj, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehetnek; m értéke 1-15; p értéke 1-10; Q jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-,

rövid szénláncú alkilén-, aril- vagy aril-rövid szénláncú alkil-csoport; és ·· ···< ·· 4«* • · · ♦ · · * • ··· · ··· · • ·« ····· · ···· ··· ·· ·*··

X	értéke	1-3;
y	értéke	1-4;
n	értéke	1-5, és

valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag.

A fenti (I) általános képletben a halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A fenti (I) általános képletben a cikloalkilcsoport jelentése karbociklusos gyűrű, amelyet 3-8 szénatom alkot, így például lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy ciklooktil-csoport, amelyek bármely szénatomon egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehetnek.

A fenti (I) általános képletben a rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú alkoxicsoport jelentése egyértékű alifás csoport, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú és

1- 10 szénatomot tartalmazhat. így ezen csoportok jelentése lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-,

2- hexil-, 3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametil-pentil- vagy 1,1-dimetil-oktil-csoport.

A fenti (I) általános képletben a rövid szénláncú alkenil- vagy rövid szénláncú alkinil-csoport jelentése egyértékű telítetlen csoport, amely lehet elágazó láncú és • · ···· ·· · ·· ♦ · · · · ♦ ·· • · · · ···· · • ·· ··«·· ·

- 9 3-10 szénatomot tartalmaz, így például lehet 1-etenil-, 1-(2-propenil)1-(2-butenil)-, l-(l-metil-2-propenil)-, 1-(4-metil-2-pentenil)4,4,6-trimetil-2-heptenil-, 1-etinil-, 1-(2-propinil)l-(2-butinil)1-(l-metil-2-propinil)1-(4-metil-2-pentinil)-csoport.

Az (I) általános képletben az alkiléncsoport jelentése kétértékű telített csoport, amely lehet elágazó láncú és 2-10 szénatomot tartalmazhat, és a szabad vegyérték bármely szénatomon lehet, így például lehet 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1-metil-l-, 2-etilén-, 1,8-oktilén-csoport.

A fenti (I) általános képletben az arilcsoport aromás szénhidrogéncsoportot jelent, amely 6-10 szénatomot tartalmaz. Előnyös arilcsoport a fenil-, szubsztituált fenil- és naftilcsoport, amelyeknél a szubsztituens lehet 1-3 azonos vagy különböző rövid szénláncú alkil-, halogén-, hidroxi-rövid szénláncú alkil-, alkoxi-rövid szénláncú alkil- vagy hidroxicsoport.

A röntgenkontrasztanyag tartalmazhat 1, 2, 3 vagy több jódatomot molekulánként, előnyösek a 2 vagy még előnyösebbek a legalább 3 jódatomot tartalmazó molekulák.

A szilárd röntgenkontrasztanyagokat a gyakorlatban jól alkalmazható szemcsés formában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A szilárd anyagot a kívánt szemcsére ismert őrlési módszerekkel, így például légbefúvatásos vagy fragmentációs őrléssel aprítjuk. Azt tapasztaltuk, hogy ha az átlagos részecskeméret kisebb mint 100 μιη, igen jó eloszlást és bevonatot tudunk biztosítani a GI traktusban. A • · • ♦ • · · · • ·· • « megadott részecskeméretek olyan átlagos részecskeméretekre vonatkoznak, amelyeket ismert módszerekkel, így például szedimentációval, áramlásos frakcionálással vagy tányéros centrifugálással határozunk meg. A 100 pm-nél kisebb hatásos átlagos részecskeméret azt jelenti, hogy a részecskék legalább 90 %-ának átlagos mérete kisebb mint 100 gm a szakterületek ismert módszerekkel meghatározva.

A találmány szerinti készítményekben felhasználható, a GI traktusban vékony bevonat képzésére alkalmas polimerek lehetnek anionos, kátionos vagy semleges polimerek, mint amilyeneket például az US-P 4 623 539 számú szabadalmi leírásban ismertetnek.

I. Anionos polimerek

Az anionos polimerek negatív töltést hordoznak ionizált formában, és képesek a sejtfelülethez túlnyomórészt elektrosztatikus erővel kötődni. Alkalmas anionos polimerek például a következők:

0 0 ¹¹ ++ ¹¹ ++ ¹¹ ₊₊r-O-s-O-M⁺⁺, R-C-0-M⁺⁺, R-0-R-C-0-M⁺⁺ ,

II amely képletben

R jelentése polimerlánc,

O O

II II

-O-S-O- és C-0- csoportok anionos ligandumok, és

II o

M⁺⁺ jelentése egy kétértékű kation.

Különösen előnyös polimerek a következők:

• · · (1) Szulfátéit poliszacharidok, amelyek a ···· ·· « · · • · · · · · ··· «« · · · ·· ·«··· · ·«· ·· · ···· következő általános képlettel írhatók le:

amely képletben

R jelentése

- 3,6-anhidro-D-galaktóz, amely a

C-4 atomon keresztül kapcsolódik a D-galaktózhoz (kappa carrageenan)

- α-D-galaktóz egység (1-3) kap(lambda carrageenan) csolású; D-galaktóz

- 3,6-anhidro-D-galaktóz;

(iota carrageenan)

D-galaktóz

- 3,6-anhidro-L-galaktóz;

(Agar-Agar)

D-galaktóz

- 3,6-anhidro-D-galaktóz;

(Furcellaren)

- D-glükopiranóz;

(Laminarin-szulfát)

Galaktán; és (Galaktán-szulfát)

- Galaktózamino-glükuronán (Chondroitin-szulfát) és

M⁺⁺ jelentése Mg⁺⁺, Ca++, Zn⁺⁺,

Ba⁺⁺ vagy ezek keveréke.

(2) Karboxilezett poliszacharidok, amelyeket a következő általános képlettel írunk le:

R-C-O-M⁺⁺ •· ·«·· *· ·44 • · 4 4 · ··· • · · ·«·· · • · » ·····4 ••44 ··· ·· ··«··

- 12 amely képletben

R jelentése

- D-galakturonoglikán; és (Pectin)

- anhidro-D-mannuronsav és anhidro-L-guluronsav (Algin) és

M⁺⁺ jelentése Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ vagy ezek keveréke.

(3) Cellulóz származékok, amelyeket a következő ál- talános képletekkel írunk le:

0 0 0 ¹¹ ++ ^{11 11} ++ ¹¹ ₊₊

R'-0-R-0-S-0-M⁺⁺, R'-0-C-R-0-S-0-M⁺⁺, és R-C-R-C-0-M⁺⁺ ,

II II

Ο o amely képletekben

R jelentése egy anhidroglükóz-csoport;

R' jelentése CH3, C2H5 vagy C3H7 csoport;

R jelentése CH3 vagy C2H5 csoport és

M⁺⁺ jelentése Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ vagy ezek keveréke.

Cellulóz-származékként megemlítjük például a következőket: nátrium-etil-cellulóz-szulfát, nátrium-cellulóz-acetát-szulfát és nátrium-karboxi-metil-cellulóz.

(4) Szulfátéit, szulfonilezett vagy karboxilezett szintetikus polimerek, amelyeket a következő általános képlettel írunk le:

ΟΟΟ ¹¹ ++ ¹¹ ++ - ¹¹ ₊₊

R-S-O-M⁺⁺, R-0-S-0-M⁺⁺ és R-C-0-M⁺⁺ ,

II II o 0 ·« ··«« ·· «·· «·· · · 4·· • ··· · 4 ··· • · · ··«·· · amely képletekben

R jelentése alifás vagy aromás szénhidrogén csoport, így például polisztirol, poliszulfon-gyanta vagy karboxilezett polivinil-csoport és

M⁺⁺ jelentése Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ vagy ezek keveréke.

II. Kationos polimerek

A kationos polimerek pozitív töltést hordoznak ionizált formában. A gyakorlatban alkalmazható előnyös polimerek közé tartoznak például a következők: dermatan-szulfát, keratoszulfát, hialuronsav, heparin és kitin.

III. Semleges polimerek

A semleges polimerek, amelyek polarizálható elektronokat, így például oxigént, nitrogént, ként, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmaznak, szintén alkalmasak a találmány szerinti készítményeknél. Kationok, így például Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺ vagy Ba⁺⁺ kationok jelenlétében ezek a polimerek részlegesen polarizálódnak, és így intermolekuláris kölcsönhatás alakul ki a polimer és az intesztinális fal között. Példaképpen a következő polimereket említjük:

(a) poliszacharidok, így például keményítő, glükogén, glükán, fruktán, mannán, galaktomannán, glükomannán, galaktán, xilán, glükuranan, dextrán és keményítő-amilóz;

(b) cellulóz-származékok, így például metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, etil-hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz és hidroxi-propil-cellulóz; és (c) szintetikus polimerek, így például poli(vinil-pir• «4 ·

• · · » · 4 · « ··«· 4«·» · • 44 4·«4··4 «·«···« · · · 4 * 4·

- 14 rolidon), poli(vinil-alkohol) és etilén-oxid polimerek.

A kontrasztanyagot a polimer anyagba a kétértékű kationnal együtt bármely alkalmas módszerrel bevihetjük, így például elkeveréssel, bekeveréssel, kicsapással vagy úgy is, hogy a kontrasztanyagot a finomeloszlású polimer részecskékbe foglaljuk.

A kontrasztanyagból, a polimer anyagból és a kétértékű kationból álló keveréket ezután adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk úgy, hogy fiziológiailag elfogadható hordozóval vagy adalékkal keverjük el a szakember számára ismert módon. A kontrasztanyagot a gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal, így például felületaktív vagy emulgeáló anyagokkal és egyéb adalékokkal ezután szuszpendálhatjuk vagy részlegesen oldhatjuk egy vizes közegben, és így diszperziót, oldatot, szuszpenziót vagy emulziót nyerünk. Az emulzióknál előnyösek az olajos kontrasztanyagok. Más módszerrel a kontrasztanyagot, a polimer anyagot és a kétértékű kationt tartalmazó keveréket szilárd készítménnyé is alakíthatjuk, így például tablettákat vagy kapszulákat is kialakíthatunk.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a GI traktus röntgenvizsgálata, amelynél a röntgenvizsgálat céljára emlősöknek orálisan vagy rektálisan a találmány szerinti készítmény kontrasztképzésre hatásos mennyiségét adagoljuk. Az adagolás után legalább a GI traktus egy részét, amely az adagolt készítményt tartalmazza, röntgensugárnak tesszük ki, és így röntgenképet képezünk a beadagolt kont15

rasztanyagnak megfelelően, majd a röntgenképet láthatóvá tesszük és értékeljük a szakterületen szokásos módszerek szerint.

A találmány szerinti vegyületeket az A reakcióvázlat szerinti módon vagy más egyéb módszerrel állítjuk elő kereskedelmi forgalomban beszerezhető kiindulási anyagok, köztitermékek és reagensek felhasználásával. A kiindulási anyagokat, reagenseket és oldószereket vegyi cégektől, például a következő vegyi cégektől szerezhetjük be: Aldrich, Baker és Eastman Chemical Companies, vagy ezeket a szakterületen ismert módon is előállíthatjuk.

A találmány szerinti készítmények a következő gyógyszerészetileg elfogadható komponenseket tartalmazzák (a megadott számértékek t/tf %-ot jelentenek):

nem-vizes fázis

-50 polimer anyag

0,001-15 kétértékű kation

0,001-15 kontrasztanyag

0,001-75 adalékanyag

0-20 segédanyag (felületaktív/emulgeálószer)

0,001-15 víz

100-ig, szükség szerint.

A nem-vizes fázis növényi olajokat, így például pórsáfrányolajat, nem-metabolizálódó zsíranyagokat, így például Simplesse-t, fluorozott szénhidrogéneket, így például perfluordekalint, ásványi olajokat és shimeticon-tartalmaz.

A találmány szerinti készítményeknél előnyösen alkalmazható adalékanyagok közé tartoznak a viszkozitást be<· ·«·· «4 * ·« ··* · · i *4 • ··· ·· · « « * · · · ···· 1 folyásoló szerek, valamint a stabilizálószerek, így például felhasználhatók a következők: mikrokristályos cellulóz, etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz és gumiarábikum. Fiziológiailag elfogadható anyagok, így például a következők, szintén alkalmazhatók: nátrium-citrát, nátrium-klorid, terápiás anyagok, antacid anyagok és ízesítőanyagok. Az antimikróbás/antiszeptikus szerek, így például metil-parahidroxi-benzoát, etil-parahidroxi-benzoát, propil-parahidroxi-benzoát, benzoesav vagy szorbinsav adagolása bizonyos készítményeknél kívánatos lehet.

Mint az a szakterületen jártas szakember számára ismeretes, a felületaktív anyagok vagy emulgálószerek képesek csökkenteni a két egymással nem elegyedő fázis felülete között létrejövő feszültséget az olaj-a-vízben közegben. Ezeket a szereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy több emulgeáló és felületaktív anyag kombinációjában. így például a Dow Corning Medical Antifoam AF készítményt alkalmazhatjuk önmagában. Ez a készítmény a következőket tartalmazza: 30 t/tf % poli-dimetil-sziloxán-simethicon és szilícium-dioxid aerogél, 14 t/tf % sztearát emulgeálószer, 0,075 t/tf % szorbinsav és a szükséges mennyiségben víz. Az intralipid, amely zsírsavak emulziója, szükségessé teszi a szuszpendálószerek jelenlétét, ahhoz, hogy a találmány szerinti kontrasztanyagggal elfogadható emulziót képezzen. Az ilyen felületaktív anyagok mennyisége a vizes készítményre számolva 0,01-15 t/tf %, bár általában ezt a mennyiséget olyan alacsony értéken tartjuk, amennyire csak lehet, így mennyisége előnyösen 0,05-5 t/tf %. A felületaktív anyag lehet, katio*· ···· · ·· ♦ · * · i · ♦ • ··♦ «· · · · • V · · ···« V ··«« ··« 4· « ··«· nos, anionos, nemionos, iker ionos vagy két vagy több ilyen szer keveréke.

Az alkalmas kationos felületaktív anyagok közé tartoznak például a következők: cetil-trimetil-ammónium-bromid és dodecil-dimetil-ammónium-bromid. Alkalmas anionos szerek például a következők: nátrium-lauril-szulfát, nátrium-heptadecil-szulfát, alkil-benzolszulfonsavak és ezek sói, nátrium-butil-naftalin-szulfonát vagy szulfoszukcinátok. Az ikerionos felületaktív anyagok olyan anyagok, amelyek vízben oldva diprotikus savként viselkednek, és ha ionizálódnak, egyaránt gyenge savként illetve gyenge bázisként viselkednek. Mivel a két töltés a molekulában kiegyenlíti egymást, kifelé a molekula semleges molekulaként viselkedik. A pH-érték, amelynél az ikerion-koncentráció a maximumot mutatja, az izoelektromos pont. Azok a vegyületek, így például bizonyos aminosavak, amelyek izoelektromos pontja a találmány szerinti készítmények kívánatos pH-értékénél ta*lálhatók, előnyösen alkalmazhatók a találmány értelmében.

A találmány szerinti készítmények előállításánál előnyösen nemionos emulgeáló vagy felületaktív anyagokat alkalmazunk, amelyek hasonlóan a nemionos kontrasztanyagokhoz különösen előnyös toxikológiai profilt mutatnak viszonyítva az anionos, kationos vagy ikerionos szerekhez. A nemionos emulgeálószereknél a hidrofil és hidrofób csoportok aránya közel ki van egyenlítve. Ezek attól különböznek az anionos és kationos felületaktív anyagtól, hogy a molekulának nincs töltése, és így általában kisebb az irritáló hatás, mint a kationos vagy anionos felületaktív anyagok ·· *·»· ,ν · • · · · · · • ·»« V» * ν • · * · ···« ···· ··· «« · * ·

V ···· esetén. A nemionos felületaktív anyagok közé tartoznak például a következők: karbonsav-észterek, karbonsavamidok, etoxilezett alkil-fenolok és etoxilezett alifás alkoholok.

A nemionos karbonsav-észter felületaktív anyagok egyik előnyös csoportják képezik például a monoészterek, amelyeket zsír- és gyantasavak, amelyeket például 8-18 szénatomos zsír- és gyantasavak, valamint többértékű alkoholok, így például glicerin; glikolok, így például mono-, di-, tetra- és hexaetilén-glikol vagy szorbitán reakciójával nyerünk, továbbá hasonló vegyületeket állíthatunk elő, ha a zsírsavak hidroxilcsoportját különböző arányban etilén-oxiddal közvetlenül reagáltatjuk.

A karbonsav-észterek másik típusát alkotják a zsírsavak és gyanta-parciális savak kondenzációs termékei, így például a monoészter-etilén-oxidok, mint például a poli(etilén-oxi)-szorbitán és szorbitol, zsírsav- vagy gyantasav-észterei, így például a poli(etilén-oxi)-szorbitán, monofaggyú-olaj-észterek. Ezek tartalmazhatnak például 3-80 etilén-oxid egységet molekulánként és 8-18 szénatomos zsírsav- vagy gyantasav-csoportot. Előnyösen alkalmazhatók a természetben előforduló zsírsavkeverékek, például a kókuszdióolaj és a faggyú, míg egyetlen zsírsavként előnyösen alkalmazható például a dodekánsav vagy olajsav.

A karbonsav-amid nemionos felületaktív anyagok közé tartoznak például a következők: ammónia, monoetil-aminok és

8-18 szénatomos acilcsoportot tartalmazó zsírsavak dietil-amin-amidjai.

Az etoxilezett alkil-fenol nemionos felületaktív anyagok közé tartoznak például a következők: alkil-fenolok különböző poli(etilén-oxi)-kondenzátumai, különösen például a monoalkil-fenolok vagy dialkil-fenolok - ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú és 6-12 szénatomot tartalmaz így például oktil-krezol, oktil-fenol vagy nonil-fenol, etilén-oxiddal alkotott kondenzátuma, ahol az etilén-oxid mennyisége 5-25 mól 1 mól alkil-fenolra vonatkoztatva .

Az etoxilezett alifás alkohol nemionos felületaktív anyagok közé tartoznak például a 8-18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholok, így például oleilvagy cetil-alkohol etilén-oxiddal alkotott kondenzátumai, ahol az etilén-oxid mennyisége 30-60 mól 1 mól alkoholra számolva.

Az előnyös nemionos felületaktív anyagok közé tartoznak például a következők:

- szorbitán-észterek (ezeket Span márkanéven hozzák forgalomba), amelyeket a (II) általános képlettel írunk le, amely képletben

R1 jelentése ^R1 ~ ^R2 ^{= 0R}, R3 = R szorbitán-monoésztereknél,

R1 = OH, R₂ = R3 = R szorbitán-diésztereknél, ^R1 ^{= r}2 ^{= r}3 ~ ^R szorbitán-triésztereknél, ahol

R = (Ci^H₂3)COO laurát esetén, (^c17^h33)^co° oleát esetén, (Οχ₅Η3ΐ)ΟΟΟ palmitát esetén, (Cj7H35)COO sztearát esetén.

- 20 - poli(etilén-oxi)-alkil-észterek (például Brij-ek), amelyeket a következő általános képlettel írunk le:

CH₃(CH₂)_x(O-CH₂-CH₂)_yOH, amely képletben (x + 1) az alkilláncban lévő szénatomok számát jelenti, amely a következő:

lauril mirisztil cetil sztearil és y jelentése a hidrofil (dodecil) (tetradecil) (hexadecil) (oktadecil), láncban lévő etilén-oxidok száma, ez előnyösen 10-60.

polietilén-szorbitán-zsírsavészterek, amelyeket

Polysorbat 20, 40, 60, 65, 80 és 85 márkanéven hoznak for galomba,

- polietilén-sztearátok, így például a következők: poli(oxi-1,2-etán-diil),α-hidro-omega-hidroxi-oktadekanoát; polietilénglikol-monosztearát; és poli(oxi-1,2-etán-diil)-a-(1-oxo-oktadecil)-omega-hidroxi-polietilénglikol-monosztearát.

A találmány szerinti kontrasztanyagok alkalmazott dózisa függ az adott kontraszt-szer természetétől. Előnyösen azonban a dózist olyan alacsony értéken kell tartani, amivel a fokozott leképezés még biztosítható. A lehető legkisebb mennyiségű kontrasztanyag alkalmazásával a toxicitást minimalizálni lehet. A legtöbb találmány szerinti kontrasztanyag esetén a dózis mennyisége 0,1-16 g jód/testtömeg kg, előnyösen 0,5-6 jód/testtömeg kg, még előnyösebben 1,2-2 g jód/testtömeg kg a szokásos GI traktus röntgen• · · · · · • · · · · ' · · φ • * ·«··· · vizsgálata esetén. CT vizsgálatok esetén a találmány szerinti kontrasztanyag mennyisége 1-600 mg jód/testtömeg kg, előnyösen 20-200 mg jód/testtömeg kg, és még előnyösebben 40-80 mg jód/testtömeg kg.

A találmány szerinti készítményekben a kontrasztanyag mennyisége 0,01 t/tf % és 75 t/tf % közötti érték, előnyösen 0,05-50 t/tf, még előnyösebben 0,1-20 t/tf % közötti érték.

A filmképző polimer anyag mennyisége függ a felhasznált adott polimertől, általában az érték 0,01-15 t/tf % vagy magasabb a kétértékű anyaggal, így például kalcium-laktáttal való kombinációban, amelynek a koncentrációja 0,01-15 t/tf %. A polimer anyag dózisa általában 2-15 g/testtömeg kg vagy ennél magasabb.

A találmány szerinti készítmények igen jó adhéziós képességet mutatnak a gasztrointesztinális traktus falaihoz és azon lényegében egyenletes bevonatot képeznek.

A találmányt közelebbről a következő nem korlátozó példákkal illusztráljuk.

1. példa

2-Oktil-2,3,5-trijód-benzoát - (1) reakcióvázlat) g (30 mmól) 2,3,5-trijód-benzoesav és 19 g (150 mmól) oxalil-klorid keverékét 60 ml vízmentes diklór-metánban nitrogénatmoszférában 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 2 csepp vízmentes DMF-et, a jégfürdőt eltávolítjuk és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kapott barna oldatot vákuumban betöményítjük, az így nyert világosbarna színű szilárd anyagot 30 ml toluolban «·« ··· · . ···· · 4 · · · * · · ······ •*····· ·· _V »···

- 22 feloldjuk, majd vákuumban betöményítjük. A toluolos betöményítést még kétszer megismételjük, így 2,3,5-trijód-benzoil-kloridot nyerünk világosbarna szilárd anyag formájában.

A 2,3,5-trijód-benzoil-kloridot feloldjuk 60 ml vízmentes diklór-metánban, a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 6,07 g g (60 mmól) trietil-amint. A kapott barna oldatot nitrogénatmoszféra alá helyezzük és hozzáadunk 10 ml vízmentes diklór-metánban 4,3 g (33 mmól) 2-oktanolt, majd 0,367 g (3 mmól) dimetil-amino-piridint (DMAP) és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A kapott barna oldatot 100 ml diklór-metán és 100 ml 1 mólos sósav között megosztjuk, a diklór-metános fázist 50 ml telített NaHCO₃ oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk, az oldatot Na2SC>4 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. így 17,43 g sötétbarna olajat nyerünk, ezt flash-kromatográfiával tisztítjuk (436 g szilikagél, 5 % etil-acetát/hexán) . Az első 600 ml eluátum nem tartalmaz semmit, míg a következő 700 ml eluátum tartalmazza a tiszta terméket. Ezt vákuumban betöményítve 15,68 g (85 %) cím szerinti vegyületet nyerünk sűrű sárga olaj formájában.

Az 1h-NMR (300 MHz) és ^³C (75 MHz) NMR spektrumok a kívánt szerkezetnek megfelelnek.

FAB/MS: (M+l)⁺ 613, Elemanalízis a C15HJ9I3O2 összegképletre: számított: C % = 29,44, H % = 3,13; mért: C % = 29,65, H % = 3,03.

2. példa

3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-Dodekafluor-2-Qktil-2,3,5-trii Ód-benzoát - (2) reakcióvázlat)

Az előző 1. példában leírtak szerint 2,3,5-trijód-benzoil-kloridot állítunk elő 2 g 2, 3,5-trijód-benzoesavból és 2,54 g oxalil-kloridból kiindulva vízmentes diklór-metánban. A kapott 2,3,5-trijód-benzoil-kloridot feloldjuk 8 ml vízmentes diklór-metánban, az oldatot lehűtjük 0 °Cra, és hozzáadunk 0,810 g (8 mmól) trietil-amint. A kapott barna színű oldatot nitrogénatmoszféra alá helyezzük, majd hozzáadunk 1,52 g (4,4 mmól) 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-dodekafluor-2-oktanolt cseppenként, majd 0,049 g (0,400 mmól) DMAP-t és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A barna színű oldatot ezután 100 ml diklór-metán és 50 ml 1 mólos sósav között megosztjuk, a diklór-metános fázist 50 ml telített NaHCC^-oldattal és 25 ml sóoldattal mossuk, az oldatot Na₂SO4 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így 3,11 g barna színű olajat nyerünk. Az olajat ezután flash-kromatográfiával tisztítjuk (125 g szilikagél és 4 % etil-acetát/hexán). Az első 475 ml nem tartalmaz semmit, a kívánt terméket a következő 200 ml eluátum tartalmazza. Ezt vákuumban betöményítve 2,36 g (71 %) terméket nyerünk színtelen olaj formájában, amely lassan megszilárdul és fehér viaszos anyagot képez. Op.: 32-35 °C.

Az iH-NMR (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a kívánt szerkezetnek megfelelnek.

Elemanalízis a Ci5Hi7Fi₂I₃O₂ összegképletre: számított: C % = 21,26, H % = 0,85, I % = 45,98;

• ·

mért: C % = 21,86, H % = 0,98; I % = 46,25.

3. példa

Bisz-(2-hexil)-2,3*5«6-tetraiód-tereftálsav - (3) reakcióvázlat)

1,63 g (5 mmól) cézium-karbonátot és 2 ml (16 mmól)

2-bróm-hexánt mérünk egy lombikba, amelyben 20 ml vízmentes DMF-et keverünk 1,4 g (2 mmól) 2,3,5,6-tetrajód-tereftálsav jelenlétében. A reakcióedényt ezután olajfürdőbe merítjük, 76 °C-ra melegítjük kb. 0,5 óra alatt, majd nitrogénatmoszfréban keverjük. Ezután a keveréket hagyjuk lehűlni, DMF-fel hígítjuk, celiten átszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 200 ml EtOAc-ben oldjuk, 2 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, Na2SÜ4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilícium-dioxid, Et2Ü/hexán = 1/19), így 0,52 g (44 %) cím szerinti vegyületet nyerünk világossárga, szilárd anyag formájában. Op.: 114-115 °C.

Az elvégzett ^-H-NMR (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR vizsgálatok a kívánt szerkezetet igazolják.

FAB/MS: (M+l)⁺ 838.

4. példa

Etil 3-(2-oktil-oxi)-2,4«6-trÍTÓd-benzoát - (4) reakcióvázlat) g (30,1 mmól) etil-3-hidroxi-benzoát, 17 g (203 mmól) NaHCOg és 32,5 g (93,3 mmól) benzoil-trimetil-ammónium-diklór-jodátot (BTMAICI2) 43,6 ml diklór-metán/16,6 ml metanol elegyében nitrogénatmoszférában 22 órán át keverünk, majd szűrjük. Az NaHC03~at 200 ml diklór-metánnal ki·< ······« ·« • · · « » · · • ··· · 4 · · · • ·· ····· · ······· ·· · ···

- 25 mossuk, a szűrletet 100 ml 1 mólos sósavval, 100 ml 5 %-os NaHSO3~mal és 50 ml sóoldattal mossuk, az oldatot Na2SŰ4 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó világosbarna olaj részlegesen megszilárdul egy éjszaka alatt. Az olajos anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (480 g szilícium-dioxid és 50 % diklór-metán/1 % metanol/49 % hexán). Az eluátumot vákuumban betöményítve 12,41 g (76 %) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.

Az ^H-NMR (3 00 MHz) vizsgálat a kívánt szerkezetet igazolja.

5,41 g (25,7 mmól) 2-oktil-metán-szulfonát, 10 g (18,4 mmól) etil-2,4,6-trijód-3-hidroxi-benzoát és 5,08 g (36,8 mmól) kálium-karbonát keverékét 36 ml vízmentes DMF-ben elkeverjük és 72 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 17 órán át keverjük. A keveréket ezután lehűtjük, 200 ml etil-acetát és 150 ml 1 mólos sósav között megosztjuk, az etil-acetátos fázist 200 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, a narancsszínű oldatot Na2SC>4 fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így 13,04 g narancsszínű olajat nyerünk. Ezt flash-kromatográfiával tisztítjuk (390 g szilikagél és 5 % etil-acetát/hexán), az eluátumot vákuumban betöményítjük, így 11,4 g (94 %) cím szerinti terméket nyerünk színtelen olaj formájában.

Az elvégzett ^H-NMR (300 MHz) és ^³C (75 MHz) NMR vizsgálatok a kívánt szerkezetet igazolják.

FAB/MS: (M+l)+ 657.

Elemanalízis a C27H23I3O3 összegképletre:

·· · · · · ·« · · · « · · · · · ·· • · · · ···· · • · · ····· · ···· ··· ·· · ····

- 26 számított: C % = 31,12, H % = 3,53, I % = 58,03; mért: C % = 31,41, H % = 3,58; I % = 57,97.

5. példa

Bisz-(2-oktil)-5-(2-oktil-oxi)-2,4,6-triíód-izoftálsav

- (5) reakcióvázlat) g (54,9 mmól) 5-hidroxi-izoftálsav, 57,2 g (439 mmól) 2-oktanol és 0,31 ml (5,49 mmól) koncentrált H2SO4 keverékét nyitva, 140 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és 200 ml etil-acetát és 100 ml telített NaHCC>3 között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist ezután 50 ml 1 mólos sósavval és 50 ml sóoldattal mossuk, a barna színű oldatot vízmentes Na2SŰ4 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így egy barna olajat nyerünk. Ezt nagyvákuumban desztilláljuk a visszamaradó 2-oktanol eltávolítására. Az edényben 145 °C hőmérsékleten visszamaradó anyagot lehűtjük, flash-kromatográfiával tisztítjuk (650 g szilikagél és 15 % etil-acetát/hexán), az eluátumot vákuumban betöményítjük, így 18,15 g (86 %) 2-oktil-5-hidroxi-izoftalátot nyerünk sárga, sűrű olaj formájában. Az Ih-NMR (300 MHz) spektrumadatok a kívánt szerkezetet igazolják. A di-2-oktil-5-hidroxi-izoftalátot ezután jódozzuk és 0-alkilezzük az előzőekben az etil-3-(2-oktil-oxi)-2,4,6-trijód-benzoát előállításánál leírtak szerint. A kapott termék 17,64 g (64 %) színtelen olaj.

Az elvégzett ^H-NMR (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR vizsgálatok a kívánt szerkezetet igazolják.

FAB/MS: (M-l)+ 895.

Elemanalízis a C32H51I3O5 összegképletre:

mért:

6. példa

- 27 42,35.

2-Oktil-2,3,5-trijód-benzoát

23,7

Sáfrányolaj

20,0

Kappa Carrageenan

2,0

Kalcium-laktát

2,0

Tween 21

2,5

Hidroxi-propil-metil-cellulóz (4000

0,5 és 100 %-ig szükséges víz és rázás.

7. példa

3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-Dodekafluor-2-oktil-2,3,5-trijód-benzoát

55,3

Dow Corning Medical Antifoam AF

40,0

Pektin

4,0

Kalcium-laktát

2,0 és rázás.

8. példa

Bisz-(2-hexil)-2,3,5,6-tetrajód-tereftalát

25,9

Symplesse^R ehető zsírpótló anyag

Heparin

1,0

Magnézium-karbonát

1,0

Hidroxi-propil-metil-cellulóz (4000 cPs)

0,5 és rázás.

Claims

1. Röntgenkontrasztanyag készítmény orális vagy retrográd adagoláshoz, azzal jellemezve, hogy a következőket tartalmazza:

- egy polimer anyag - amely a gasztrointesztinális traktus felületén bevonatot képes képezni és amely polimer anyag polarizálható elektronokat tartalmaz - egy kétértékű kationnal kombinálva;

- (I) általános képletnek megfelelő röntgenkontrasztot létrehozó anyag vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, amely képletben

Z jelentése hidrogén vagy halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok halogénatommal vagy halogén-rövid szénláncú alkil-csoportokkal szubsztituálva lehetnek,

R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy halogén-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, fluor-rövid szénláncú alkil-, aril-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehetnek vagy lehet továbbá a következő általános képleteknek megfelelő valamely csoport:

(CR₁R₂)_p-(CR₃=CR₄)_mQ, vagy (CR]R₂)p-C=c-Q;

R|, R₂, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül ·· »·«· ·« · ·· • · · · · · * ·*·· ·« · · · • ·· ······ ······· ·· · ··· rövid szénláncú alkilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehetnek;

m értéke 1-15;

p értéke 1-10;

Q jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid szénláncú alkilén-, aril- vagy aril-rövid szénláncú alkil-csoport; és

X értéke 1-3; y értéke 1-4; n értéke 1-5, és

- gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely röntgensugár-kontrasztanyagként valamely következő vegyületet tartalmaz:

- 2-oktil-2,3,5-trijód-benzoát,

- 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-dodekafluor-2-oktil-2,3,5-trijód-benzoát,

- bisz-(2-hexil)-2,3,5,6-tetrajód-tereftalát,

- etil 3-(2-oktil-oxi)-2,4,6-trijód-benzoát és

- bisz-(2-oktil)-2-(2-oktil-oxi)-2,4,6-trijód-izoftalát.

3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polarizálható elektronokat tartalmazó atom oxigén-, nitrogén- vagy kénatom.

4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a kétértékű kation Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ vagy ezek keveréke.

5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal ·· • ·

- 30 jellemezve, hogy a polimer anyag anionos és a következő képletnek felel meg:

0 0 0 ¹¹ ++ ¹¹ ++ ¹¹ ₊₊R-O-S-O-M⁺⁺, R-C-0-M⁺⁺, R-0-R-C-0-M⁺⁺ ,

II o

amely képletben R jelentése polimerlánc,

O O

II II .

-O-S-0- és C-0- csoportok anionos ligandumok, es

II o

M⁺⁺ jelentése egy kétértékű kation.

6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az anionos polimer egy szulfátéit poliszacharid, amely a következő általános képletnek felel meg:

II ₊₊

II o

amely képletben R jelentése

- 3,6-anhidro-D-galaktóz, amely a

C-4 atomon keresztül kapcsolódik a D-galaktózhoz (kappa carrageenan)

- α-D-galaktóz egység (1-3) kap- (lambda carrageenan) csolású; D-galaktóz

- 3,6-anhidro-D-galaktóz; (iota carrageenan)

D-galaktóz

- 3,6-anhidro-L-galaktóz; (Agar-Agar)

D-galaktóz • · « • · · · · • · · · • · · · · • ···· · ·· · ·«··

- 3,6-anhidro-D-galaktóz;

- D-glükopiranóz;

- Galaktán; és

- Galaktózamino-glükuronán és

M⁺⁺ jelentése Mg⁺⁺, réke.

7. Az 5.

jel zett pol felel meg:

(Furcellaren) (Laminarin-szulfát) (Galaktán-szulfát) (Chondroitin-szulfát)

Ba⁺⁺ vagy ezek kevekészítmény, azzal

Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, igénypont szerinti

1 e m e z v e, hogy az anionos polimer egy karboxileiszacharid, amely a következő általános képletnek

II ₊₊

R-C-O-M⁺⁺ amely képletben R jelentése

- D-galakturonoglikán; és

- anhidro-D-mannuronsav és (Pectin) anhidro-L-guluronsav (Algin) és

M⁺⁺ jelentése Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺

Ba⁺⁺ vagy ezek keveréke.

8. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az anionos polimer egy, valamely következő általános képletnek megfelelő cellulóz-származék:

0 0 0 0 il ++ il iiil ++

R’-O-R-O-S-0-M⁺⁺, R'-O-C-R-O-S-O-M⁺⁺, és R-C-R-C-0-M⁺⁺ ,

IIII oo amely képletekben

K fc» » *>

·· ♦·♦ · ·· · · · ··· · · * *· « ·«· ···· · • · ·» ··*·· · ···· ··· ·· · ····

- 32 R jelentése egy anhidroglükóz-csoport;

R' jelentése CH3, C2H5 vagy C3H7 csoport;

R” jelentése CH3 vagy C2H5 csoport és

M⁺⁺ jelentése Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ vagy ezek keveréke.

9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polimer anyagként valamely következő kationos anyagot tartalmazza: dermatán-szulfát, keratoszulfát, hialuronsav, heparin vagy kitin.

10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal j ellemezve, hogy polimer anyagként poliszacharidot tartalmaz.

11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polimer anyagként cellulóz-származékot tartalmaz.

12. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polimer anyagként poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-alkohol)-t vagy etilén-oxid polimert tartalmaz.

13. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag legalább egy felületaktív anyagot tartalmaz.

14. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyag kationos.

15. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyag anionos.

16. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyag ikerionos.

17. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal < k· • *

- 33 jellemezve, hogy a felületaktív anyag nemionos.

18. Eljárás a gasztrointesztinális traktus röntgenvizsgálatának elvégzésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek orálisan vagy rektálisan valamely 1-17. igénypont szerinti röntgenkontrasztanyag-készítményt adagolunk.

19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek adagolt kontrasztanyag mennyisége 0,1-16 g jód/testtömeg kg a gasztrointesztinális traktus szokásos röntgenvizsgálatánál.

20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolt kontrasztanyag mennyiség 1-600 mg jód/testtömeg kg a gasztrointesztinális traktus CT vizsgálata esetén.

21. Eljárás az 1. igénypont szerinti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a polimer anyagot, a kétértékű kationt és az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal keverjük el.

22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerinti vegyületet alkalmazunk.