HUT70209A - Substituted five-membered heterocyclic compounds - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti vegyületek I (1-3) és I (4-6), amint II (1-3) és II (4-6) képletében jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonát-csoport vagy trifluor-metán-szulfonát-csoport, értéke 0-4 jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxidcsoport vagy szulfoncsoport, jelentése (i) metilcsoport, hidrogénatom, halogénatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3 vagy -O-SO2-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)nu-Ra általános képletű csoport, ahol n" értéke 0-2, Ra jelentése hidrogénatom vagy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, (iii) hidroxilcsoport, -ORa, -O-CO-Ra, -O-CO-O-Ra, -O-CO-NRaRa vagy -O-CO-C(NH2)Ra általános képletű csoport, ahol Ra jelentése a fenti, (iv) nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, vagy (v) szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport.

Description

A találmány új szubsztituált öttagú heterociklikus vegyületekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek intermedierként alkalmazhatók antibiotikus hatású karbapeném-származékok előállítására.

A találmány szerinti vegyületeket az I (1-3) és I (4-6), valamint a II (1-3) és II (4-6) általános képletek ábrázolják. A szubsztituensek egymáshoz viszonított helyezőn alapuló izomer formákat az 1-6 számokkal különböztetjük meg.

Az I és II képletekben

Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonát-csoport vagy trifluor-metán-szulfonát-csoport, n értéke 0-4,

Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxidcsoport vagy szulfoncsoport,

R₂ jelentése (i) metilcsoport, hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, -0-C0-CH₃, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SO₂-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)_nnR^a általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2,

R^a jelentése hidrogénatom, vagy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, így adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, heterociklikus csoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (iii) hidroxilcsoport, -0R^a, -0-C0-R^a, -O-CO-O-R³,

-0-C0-NR³R^a vagy -O-CO-C(NH₂)R^a általános képletű csoport, ahol

R^a fenti, vagy -0-P(0)(0)-O-CH₂CH₂Ri3 általános képletű csoport, ahol R13 jelentése -N⁺H3 B~, -N⁺(013)3 ^B” ^va9y (ol) képletű csoport, (iv) nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet (a) -NO, -N0₂, -NO3, -NC, -NCO, -NHCN vagy -NR^hR^J általános képletű csoport, ahol

R^h és R^J jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkil részében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heterociklikus csoport, 1-4 szénatomos heterociklikus alkilcsoport, heteroarilcsoport vagy 1-4 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom, vagy

RÚ és R^J a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely gyűrűnként legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol az alkilcsoport, aminocsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxicsoport, klór-, fluorvagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoprot, benzilcsoport, aciloxicsoport, alkoxi-karbonil- csoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport, vagy karboxamidocsoport, (b) hidroxilaminocsoport, hidrazinilcsoport, iminilcsoport, vagy -N(R*¹) -0-R*⁷, -N(RÚ) -nr^rJ, -N=CR¹¹R^J vagy -N(CO-R^h) -0-R^J általános képletű hidroxámsav származék, ahol

R^h és R^J jelentése a fenti, (c) -N(R^h)-N=CR^hR^J, -N(R^h)-C(R^h)=N-R^J vagy

-N=C(NRÚrJ)2 általános képletű csoport, ahol rR és R^J jelentése a fenti, (d) -N(RJ)-CO-R^h általános képletű acil-amino-csoport, ahol

R^h és R^J jelentése a fenti, (e) -NH-C(R^P)-NR^hR^J vagy -NH-C(R^p)-0-R^h általános képletű csoport, ahol

R^h és R^J jelentése a fenti,

R^p jelentése oxigénatom vagy kénatom, (f) -NH-CO-C(R^r)=N-OR^ általános képletű csoport, ahol

R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport(*), adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport(*), adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport(*), adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport(*) vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport(*), amelyek 1-4 heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaznak, és ahol a ciklikus rész öt- vagy hattagú, és ahol a (*)-gal megjelölt csoportok szubsztituensként Rh vagy R^J csoportot hordozhatnak, (g) -NH-S(O)_nnR^a általános képletű csoport, ahol n és R^a jelentése a fenti, (h) -NH-P(O) (R^h) (R^J) , -NH-P(O) (0-R^h) (0-R^J) vagy -NH-P(O) (ORh) (rJ) általános képletű csoport, ahol

Rh és R¹³ jelentése a fenti, (i) egy aminosav vagy peptid acilmaradékát tártál mazó -N(Rh)-CO-CH(Rí)-NR^mRh általános képletű aminocsoport, ahol

Rh jelentése a fenti,

R^m jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acil-maradéka,

Rí jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogén atommal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttál, guanidinilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fenilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, hidroxi -fenil-csoporttal vagy heterociklikus csoporttal szubsztituálva lehet, (j) -N⁺R7RgRg B általános képletű aciklikus kvaterner ammoniocsoport, ahol

R7, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,

2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy

R7 és Rg együtt - (0¾) 2^X (CH₂) 2^_ általános képletü csoportot képeznek, ahol

X jelentése -(CH2)_W ^- képletű csoport (ahol w értéke 0-2), valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NR^h-, -NOH- vagy -NOR^hképletü csoport,

B jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (v) R₂ jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport, amely lehet (a) nitrilcsoport, acetiléncsoport, vagy

-O=C-R^a általános képletű csoport, ahol

R^a jelentése a fenti, (b) -C(R^h)=N-R^J, -CO-R^a, -CS-R^a,

-C(R^h)=C(R^J)-R^a, -C(R^h)=NOR^J,

-C(R^h)=N-NR^hR^J, -CO-OH, -CO-OR^a,

-CO-NR^hR^J általános képletű csoport, -C0-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetü nitrogénatomján R⁴¹ csoportot hordoz, valamint -CS-NR^hR^J, -CO-SR^a, -CO-H,

-C(R^J)=N-N(R^h)-C(NR^hR^J)=N-R^J,

-C(NR^hR^J)=N-R^h általános képletű csoport, tetszőleges helyzetben R^a csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tetszőleges helyzetben R^a csoporttal szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó pirrolilcsoport, ahol

R^a, R⁴¹ és R^J jelentése a fenti, (c) -chf₂, -cf₃, -CF₂CF₃, -CH(OCH₃)₂,

-CHC1₂ vagy -CHR^rJ képletű csoport.

Előnyösek azok az 1(1-6) és 11(1-6) képletű vegyületek, amelyek képletében

R₂ jelentése (i) metilcsoport, hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, -O-CO-CH₃, -O-CO-CF₃, -O-SO₂-CH₃, -O-SO₂-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)_nnR^a általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2,

R^a jelentése hidrogénatom, vagy szénatomon ke resztül kapcsolódó szerves csoport, így adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált

3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, heterociklikus csoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsöpört, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (iii) hidroxilcsoport, -0R^a, -O-CO-R^a, -O-CO-O-R^a, -O-C0-NR^aR^a vagy -O-CO-C(NH₂)R^a általános képletű csoport, ahol

R^a fenti, vagy -0-P(0)(0“)-O-CH₂CH₂R₁₃ általános képletű csoport, ahol

Rl₃ jelentése -N⁺H3 B, -N⁺(CH3)₃ B vagy (ol) képletű csoport, (iv) nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet

a) -NO, -NO₂, -NO3, -NC, -NCO, -NHCN vagy -NR^hR^J általános képletű csoport, ahol

R^h és rJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heterociklikus csoport, 1-4 szénatomos heterociklikus alkilcsoport, heteroarilcsoport vagy 1-4 szénatomos heteroaril-alkil- csoport, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom, vagy

R^h és rJ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely gyűrűnként legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénato mot tartalmaz, ahol az alkilcsoport, aminocsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxiesoport, klór-, fluor11 vagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoprot, benzilcsoport, aciloxicsoport, alkoxi-karbonil-csoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport, vagy karboxamidocsoport, (b) hidroxilaminocsoport, hidrazinilcsoport, iminilcsoport, vagy -N (R¹¹)-0-R^J, -N(R⁴¹)-NR^rJ, vagy -N(CO-R^h)-0-R^J általános képletű hidroxámsav származék, ahol

R^h és R^J jelentése a fenti, (c) -N(R^h)-N=CR^hR^J, -N(R^h)-C(R^h)=N-R^J vagy

-N=C(NR^hR^J)2 általános képletű csoport, ahol

R¹¹ és R^J jelentése a fenti, (d) -N(rJ)-CO-R¹¹ általános képletű acil-amino-csoport, ahol

R^h és R^J jelentése a fenti, (e) -NH-C(R^P)-NR^hR^J vagy -NH-C(R^p) -0-R^h általános képletű csoport, ahol

R¹¹ és R^J jelentése a fenti,

R^p jelentése oxigénatom vagy kénatom, (f) -NH-CO-C(R^)=N-OR^k általános képletű csoport, ahol

R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport(*), adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport(*), adott esetben szubszti- 12 tuált 2-4 szénatomos alkinilcsoport(*) , adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport(*) vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport(*), amelyek 1-4 heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaznak, és ahol a ciklikus rész öt- vagy hattagú, és ahol a (♦)-gal megjelölt csoportok szubsztituensként vagy R^J csoportot hordozhatnak, (g) -NH-S (0) _n<iR^a általános képletű csoport, ahol n és R^a jelentése a fenti, (h) egy aminosav vagy peptid acilmaradékát tartalmazó -N(R^)-CO-CH(Rt)-NR^mRh általános képletű aminocsoport, ahol

Rh jelentése a fenti,

R^m jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acil-maradéka,

Rt jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogén atommal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, guanidinilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fenilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, hidroxi-fenil-csoporttal vagy heterociklikus csoporttal szubsztituálva lehet, (v) R₂ jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó cső- port, amely lehet ahol a szerves csoport sp-, sp²- vagy sp³-hibridizált szénatomhoz kapcsolódhat, amely lehet (a) nitrilcsoport, acetiléncsoport, vagy

-C^C-R^a általános képletű csoport, ahol

R^a jelentése a fenti, (b) -C(R^h)=N-R^J, -CO-R^a, -CS-R^a,

-C(R^h)=C(R^J)-R^a, -C(R^h)=NOR^J,

-C(R^h)=N-NR^hRJ, -CO-OH, -CO-OR^a,

-CO-NR^hR^J általános képletű csoport, -C0-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetü nitrogénatomján R^h csoportot hordoz, valamint -CS-NR^hR^J, -CO-SR^a, -CO-H,

-C(R^J)=N-N(R^h)-C(NR^hR^J)=N-R^J,

-C(NR^rJ)=N-Rh általános képletű csoport, tetszőleges helyzetben R^a csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tetszőleges helyzetben R^a csoporttal szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó pirrolilcsoport, ahol

R^a, R*¹ és RŰ jelentése a fenti, (c) -CHF₂, -CF₃, -CF₂CF₃, -CH(OCH₃)₂,

-CHC1₂ vagy -CHR^R^J képletű csoport.

Külön kiemeljük azokat az 1(1-6) és 11(1-6) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₂ jelentése (a) hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, t

- 14 -O-CO-CH3, -O-CO-CFg, -O-SO₂-CH3, -O-SO₂-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (b) -S(O)_nnR^a általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2,

R^a jelentése hidrogénatom, vagy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsöpört, (c) hidroxilcsoport, -OR^a vagy -0-C0-NR^aR^a általános képletű csoport, ahol

R^a jelentése valamely fent definiált csoport vagy -O-P(O) (0^-)-O-CH₂CH₂Ri3 általános képletű csoport, ahol

R13 jelentése -N⁺H3 B, -N⁺(CH3)₃ B” vagy (ol) általános képletű csoport (d) nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet -NR^rJ, -n(-CO-R^)-O-R^J, -N(R^h)-C(R^h)=N-R^J, -N=C(NR^JR^h)2, -NH-C(=R^P)-NR^hRŰ, -NH-C(=R^P)-O-Rh vagy -N⁺R7RgRg B” általános képletű csoport, ahol

RÚ és R^J jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, t

- 15 cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy fenilcsoport,

R^p jelentése oxigénatom vagy kénatom,

R₇, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino -csoport , alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy

R₇ és Rg együtt -(CH₂)₂X(CH₂)2' képletű csoportot képeznek, ahol

X jelentése -(CH₂)_W- képletű csoport, ahol w értéke 0-2, valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NR⁴¹-, -NOH- vagy -NOR*¹- képletű csoport, (e) -N(R^h)-CO-CH(Rt)-NR^hR^m általános képletű csoport, ahol

R⁴¹ jelentése

R^m jelentése hidrogénatom vagy aminosav vagy peptid acilmaradéka,

J

- 16 Rt jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, guanidinilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fenilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, alkil-tio-csoporttál, hidroxi-fenil-csoporttal, vagy heterociklikus csoporttal szubsztituálva lehet, (f) szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet sp-, sp²- vagy sp³-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, ahol az sp-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó csoport lehet nitrilcsoport, az sp²-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó csoport lehet -CO-NR^hR^J vagy 4-helyzetű nitrogénatomján R^h csoportot hordozó 1-piperazinil-karbonil-csoport, ahol

R^h és R^J jelentése a fenti, az sp³-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó csoport lehet -CHF2, -CF3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2, -CHR^hR^J vagy -CHC12 képletű csoport.

Az (I) általános képletű tiol-származékok az (1-1)-(1-6) általános képletekkel ábrázolt regioizomer formákban fordulhatnak elő. Emellett, az -SH csoportot és a -(CH₂)_nR₂ alkilcsoportot hordozó aszimmetrikus gyűrű szénatomok ettől függetlenül R vagy S sztereokémiái pozíciókban állhatnak.

A (II) általános képletű, halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékok a (11-1)-(11-6) általános képlettel ábrázolható regioizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek közül előnyösek a (11-1)-(11-3) általános képletű vegyületek. Emellett, az Y szubsztituenst és a (CH₂)-R2-alkilcsoportot hordozó aszimmetrikus gyűrű szénatomok egymástól függetlenül R vagy S sztereokémiái formákban állhatnak.

A találmány szerinti (I) általános képletű tiol-származékok és (II) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékok különböző izomerformái a szokásos módon előállíthatok. Az (I) általános képletű és (II) általános képletű vegyületek előállításának előnyös példáját mutatja be az A reakcióvázlat.

Ennek során benzil-oxi-acetaldehid-dietil-acetált hígított kénsavban hidrolizálunk, amelynek során benzil-oxi-acetaldehidet kapunk. Ezt allil-magnézium-bromiddal reagáltatva 1-fenil-metoxi-4-pentén-2-ollá alakítjuk. Ezt az alkohol-származékot brómmal széntetrakloridban vagy diklór-metában -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten brómozva 4,5-dibróm-1-(fenil-metoxi)-2-pentanolt kapunk. Ezt a dibróm-származékot vizes metanolban kalcium-hidroxiddal kalcium-bromid jelenlétében ciklizáljuk, amelynek során transz- és cisz-4-bróm-2-[(fenil-metoxi)-metil]-tetrahidrofuránt kapunk racém elegy formájában, amit szilikagélen flash oszlopkromatográf iásan szétválasztunk. Az A reakcióvázlatban VII képletű transz-bromid-származékot kálium-tioacetáttal reá- 18 gáltatjuk dipoláros, aprotikus oldószerben, amelynek során (IX) cisz- [5- [ (fenil-metoxi)-metil]-3-tetrahidro-furanil] -etán-tioátot kapunk. Ezt a tioacetát-származékot jód-trimetil-szilánnal (XI) cisz-[5-(hidroxi-metil)-3-tetrahidro-furanil]-etán-tioáttá alakítjuk. Hasonló módon, az A reakcióvázlatban VIII képletű cisz-bromid-származékot (XII) transz-[5-(hidroxi-metil)-3-tetrahidro-furanil]-etán-tioáttá alakítjuk.

Az l-fenil-metoxi-4-pentén-2-olt jóddal nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében ciklizálva transz-5-jód-metil-3-tetrahidro-furanol racém elegyét kapjuk (B reakcióvázlat, (XIII) és (XIV)), amelyeket szilikagélen flash oszlopkromatográfiásan szétválasztunk.

Az optikailag aktív tetrahidrofurán-származékokat a B reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennek során benzil-oxi-acetaldehidet optikailag aktív 2-allil-l,3,2-dioxa-borolán-4,5-dikarbonsav-észterrel ((XV) reagáltatunk, amelynek során optikailag tiszta S-l-fenil-metoxi-4-pentén-2-ol (XVI) keletkezik. Ezt az alkohol-származékot jóddal nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében ciklizálva optikailag tiszta 2,5-anhidro-l,3-didezoxi-l-jód-D-treo-pentitolt (XVII) és 2,5-anhidro-l,3-didezoxi-l-jód-D-eritro-pentitolt (XVIII) kapunk, amiket szilikagélen flash kromatográfiásan szétválasztunk.

A C reakcióvázlatban VII képletű bromid-származékot jód-trimetil-szilánnal (XIX) (+)-4-bróm-2-tetrahidro-furán-metanollá alakítjuk, amit Jones reagenssel (XX) 2,5-anί

- 19 hidro-4-bróm-3,4-didezoxi-D-eritro-pentánsawá oxidálunk. A (XX) bromid-származékot fenil-metil-l-piperazin-karboxiláttal reagáltatjuk 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, majd a kapott (XXI) fenil-metil-4-(2,5-anhidro-4-bróm-3,4-didezoxi-D-eritro-pentenoil)-1-piperazin-karbonsav-észtert kálium-tio-acetáttal dipoláros, aprotikus oldószerben (XXIII) fenil-metil-4-(4-S-acetil-2,5-anhidro-3-dezoxi-4-tio-L-treo-pentonoil)-1-piperazin-karbonsav-észterré alakítjuk.

A D reakcióvázlat szerint 4,5-dibróm-l-fenil-metoxi-2-pentanolt triflinsav-anhidriddel reagáltatunk piridin jelenlétében, amelynek során a kívánt triflátot kapjuk, amit tioecetsawal reagáltatunk diizopropil-etilamin jelenlétében. A kapott (XXIII) S-[3,4-dibróm-l-[(fenil-metoxi)-metil] -butil]-etán-tiosav-észtert egy ekvivalens nátrium-metoxiddal reagáltatjuk metil-alkohol jelenlétében, majd a kapott (XXV) 4-bróm-tetrahidro-2- [ (fenil-metoxi) -metil] -tiofént kálium-tioacetáttal reagáltatjuk dipoláros, aprotikus oldószerben. A kapott (XXVI) tetrahidro-5-[[(fenil-metoxi)-metil] -3-tienil]-etán-tiosav-észtert jód trimetil-szilánnal kloroformban (XXVII) tetrahidro-5-(jód-metil)-3-tienil-etán-tiosav-észter és (XVIII) tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-tienil-etán-tiosav-észter elegyévé alakítjuk, amit szilikagélen flash oszlopkromatográfiásan szétválasztunk.

Az E reakcióvázlatban XI-gyel jelölt tioacetátot és XIV-gyel jelölt alkohol-származékot (XXXII) azido-származékká alakítjuk.

- 20 A (XI) tioacetát-származékot trif1insav-anhidriddel piridin jelenlétében (XXIX) triflát-származékká alakítjuk, amit tetrabutil-ammónium-aziddal (XXX) cisz-(+)-S-[5-(azido-metil)-3-tetrahidro-furanil]-etán-tiosav-észterré alakítunk.

A (XIV) alkohol-származékot tetrabutil-ammónium-aziddal reagáltatva a kívánt azid-származékot kapjuk, amit ezután triflinsav-anhidriddel reagáltatunk piridin jelenlétében. A kapott (XXXI) triflátot kálium-tioacetáttal reagáltatjuk acetonitrilben, majd a kapott (XXX) tioacetát-származékot nátrium-metoxiddal metanol és tetrahidrofurán elegyében (XXXII) cisz-(+)-5-azido-metil-3-tetrahidrofurán-tiollá alakítjuk.

További (1-1)-(1-3) általános képletű tiol-származékok és (11-1)-(11-3) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékok előállításának lehetőségeit mutatja be az I reakcióvázlat.

Ennek során kiindulási anyagként a (XXXIII) monoszubsztituált lakton-származékot alkalmazzuk, amely a (XXXIII-1), (XXXIII-2) és (XXXIII-3) általános képletű regioizomerek formájában fordulhat elő. Emellett, a -(CH₂)_n-R₂-alkilcsoportot hordozó aszimmetrikus szénatom R vagy S sztereokémiát mutathat, ahol n és R₂ jelentése a fenti. A (XXXIII) általános képletű lakton-származékok a szerves kémia általánosan ismert vegyületei.

Az F reakcióvázlat első lépésében a (XXXIII) lakton-származékot a szokásos módon diizobutil-aluminium-hidriddel vagy .t.'..:

- 21 ezzel ekvivalens módon (XXXIV) laktollá redukáljuk. Ezt a laktol-származékot a 2-4 lépésben a szokásos módon (M.R. Dyson és munkatársai: Carbohydrate Research, 216, 237-248 (1991)) (XXXV) ditio-glikozid-származékká alakítjuk. Ezt a ditio-glikozid-származékot brómmal széntetraklorid jelenlétében a szokásos módon (M.R. Dyson és munkatársai: J. Med. Chem. 34, 2782-2786 (1991)) (XXXVII) 2-bróm-tioglikozid-származékká alakítjuk. A kapott (XIIIVI) 2-bróm-tioglikozid-származék (11-1)-(11-3) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékokat reprezentálja.

Az F reakcióvázlat 6. és 7. lépésében a (XXXIV) laktol-származékot 4-nitrobenzoil-kloriddal és ezt követően hidrogén-klorid gázzal (XXXVII) 2-klór-tetrahidro-furanil-származékká alakítjuk. Mindkét lépést a szokásos módon végezzük (Baker és Fletcher: J. Org. Chem. 24, 4605 (1961) ,· Stevens, Ness és Fletcher: J. Org. Chem. 33, 1806-1809 (1968)). A (XXXVII) 2-klór-tetrahidrofurán-származékot egymás után kálium-tioacetáttal, majd nátrium-metoxiddal kezeljük. A kapott (XXXVIII) tetrahidrofurán-tiol-származék az (1-1)-(1-3) általános képletű tiol-származékokat reprezentálja.

A G reakcióvázlat szerint a (XXXIX) 1,2-didezoxi-D-ribózt (M. Takeshita és munkatársai: J. Bioi. Chem. 262(21), 10171 (1987)) felesleges mennyiségű metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk piridin jelenlétében, majd a kapott (XL) dimezilát-származékot egy ekvivalens litium-aziddal dimetil-formamidban (XLI) azido-származékká alakítjuk. A (XLI) ί

- 22 azido-származékot ezután kálium-tioacetáttal reagáltatjuk dimetil-formamid/toluol elegyben, amelynek során (XLII) tioacetát-származék keletkezik.

A H reakcióvázlat szerint 2,5-dihidro-furánt m-klór-per~ benzoésawal reagáltatunk metilén-kloridban, majd a kapott (XLIII) epoxid-származékot dietil-alumínium-cianiddal toluolban (XLIV) ciano-alkohol- származékká alakítjuk. Ezt a (XLIV) ciano-alkohol-származékot metán-szulfonil-kloriddal trietilamin jelenlétében (XLV) ciano-mezilát-származékká alakítjuk, amit 4-metoxi-benzil-merkaptánnal és nátrium-hidriddel reagáltatunk tetrahidrofuránban. A kapott (XLVI) ciano-tio-étert diboránnal redukáljuk tetrahidrofuránban, majd a kapott (XLVII) amino-metil-tio-étert 4-nitrobenzil-klór-formiáttal reagáltatjuk diizopropil-etil-amin jelenlétében tetrahidrofuránban. A védett (XLVIII) amino-metil-tio-éter-származékot higany-trifluor-acetáttal és anizollal reagáltatjuk 80 %-os vizes ecetsavban, majd a kívánt (XLIX) tiol-származék előállításához hidrogén-szulfiddal kezeljük.

Az F reakcióvázlatban vázolt eljárás egy alternatív módját mutatja be az I reakcióvázlat, amely felhasználható (I-1)-(1-3) általános képletű tiol-származékok és (II-l)-(II-3) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékok előállításához. Ennek során először (L) tiolaktol-származékot állítunk elő (XXXIII) lakton-származékból a szokásos módon (J.A. Secrist és munkatársai: J. Med. Chem. 35., 533-538 (1992)). A (LI) tiolaktol-származékot vízmentes sósavval reagáltatjuk, amelynek során (LI) 223

-klór-tetrahidro-tiofén-származékot kapunk, ami a (II-l) -(II-3) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékokat reprezentálja.

A (XXXIII) lakton-származék Lawesson-reagenssel (LII) tiolakton-származékká is alakítható. Ez az átalakítás előnyösen megvalósítható S. Scheibye és munkatársai: Tetrahedron, 35, 1339-1343 (1979) módszerével. A kapott (LII) tiolakton-származékot litium-trietil-bórhidriddel redukáljuk a szokásos módon (A.G.M. Barrett és munkatársai: J. Org. Chem. 54, 2275-2277 (1989)). A kapott (XXXVIII) tiolaktol-származék a (1-1)-(1-3) általános képletű tiol-származékokat reprezentálja.

A J reakcióvázlat szerint a (Lili) 1,2-o-izopropilidén-D-xilofuranozt felesleges mennyiségű p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében piridinben. A kapott (LIV) ditozilát-származékot 3 %-os, metanolos sósavval refluxáljuk. A kapott (LV) p-toluol-szulfonil-dimetil-acetál-származékot 10 ekvivalens litium-trietil-bór-hidriddel redukáljuk tetrahidrofuránban, így (LVI) dimetil-acetál-származékot kapunk, amit Dowex gyantával vízben (LVII) aldehid-hidráttá hidrolizálunk.

A találmány szerinti I (1-3) és I (4-6), valamint II (1-3) és II (4-6) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók értékes gyógyszer hatóanyagok, elsősorban az antibiotikus hatású (A) általános képletű 2-tio-szubsztituált karbapeném-származékok előállításához.

Az (A) általános képletű karbapeném-származékok előállítása három különböző eljárással is megvalósítható, amit a K, L és M reakcióvázlatok szemléltetnek.

A K reakcióvázlatban ábrázolt eljárás egy addiciós-elimációs-reakciósorból áll, amelynek során egy I általános képletű tiol-származékot egy (LVIII) általános képletű karbapeném- származékkal reagáltatunk bázis jelenlétében, inért oldószerben és atmoszférában, alacsony hőmérsékleten. A kapott (LIX) általános képletű karbapeném-származékról az R15 karboxil védőcsoportot a szokásos módon eltávolítva kapjuk a kívánt (A) általános képletű 2-tio-szubsztituált karbapeném-származékot.

Az L reakcióvázlatban ábrázolt eljárás kulcslépése egy savval közvetített gyürüzárás. Ennek során először egy (LX) általános képletű 3-bróm-2-keto-észter-származékot I általános képletű tiol-származékkal reagáltatunk megfelelő oldószerben és hőmérsékleten. A kapott (LXI) általános képletű vegyületről a terc-butil-dimetil-szilil-csoportot lehasítjuk, és a (LXII) általános képletű vegyületet savval reagáltatjuk. A kapott (LIX) általános képletű karbapeném- származékról az karboxil védőcsoportot a szokásos módon eltávolítva kapjuk a kívánt (A) általános képletű 2-tio-szubsztituált karbapeném-származékot.

Az M reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű vegyületet (LXIII) általános képletű ezüst-tiolát karbapeném- származékkal reagáltatunk, és a kapott (LIX) általános képletű karbapeném-származékról az karboxil védőcső25 portot a szokásos módon eltávolítjuk.

1. példa (Fenil-metoxi)-acetaldehid

100 g benzil-oxi-acetaldehid-dietil-acetál, 500 ml tetrahidrofurán és 400 ml 2n kénsav elegyét 45 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, vákuumban 400 ml térfogatra bepároljuk, és a maradékot 1000 ml kloroformmal hígítjuk. A szerves fázist vízzel, hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárítjuk. A szürletet vákuumban bepárolva olajos maradékot kapunk. A nyers olajat golyós hűtőn 100 °C fürdőhőmérséklet mellett desztillálva 59,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj forrnáj ában.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 9,73 (t, 1H) , 7,36 (m, 5H) , 4,63 (S, 2H), 4,11 (d, 2H) .

IR (neat): 1736 cm^-1.

2. példa

1-(Fenil-metoxi)-4-pentén-2-ol

59,0 g 1. példa szerinti vegyület 375 ml dietil-éterben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben 432,24 ml 1 mól/1 koncentrációjú, éterben felvett allil-magnézium-bromid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, telített ammónium-klóriddal hidrolizáljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers olajat golyós hűtőn 100 °C fürdőhőmérséklet mellett desztillálva 61,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

^H-NMR (CDCI3): Ő = 7,34	(m,	5H) ,	5,82	(m, 1H),	5,08
(m,	2H) ,	4,56	(s,	2H), 3,88	(m, 1H)
3,44	(ABq, 2H)	, 2,	27 (t, 2H)	, 1,7

(bs, 1H).

3. példa

4,5-Dibróm-l-(fenil-metoxi)-2-pentanol

Vízmentes körülmények között 28,0 g 2. példa szerinti vegyületet 40 ml széntetrakloridban -20 °C hőmérsékletre hűtünk. Az oldathoz 50 perc alatt -20 °C hőmérsékleten 7,88 ml bróm 10 ml széntetrakloridban felvett oldatát csepegtetjük. Az adagolás közben a reakcióelegy lokális túlmelegedésének elkerülése érdekében intenzív kevertetést végzünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy vörös színűvé válik, ami egyidejűleg a reakció befejeződését is jelenti. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradék olajat szilikagélen 10 % etil-acetát/hexán - 20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 31 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában, amely két izomer elegye.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ =

I. izomer: 7,35	(m,	5H), 4,55	(s,	2H) ,	4,5 (m, 1H) ,
4,1	(m,	1H), 3,88	(dd,	1H) ,	3,65 (dd,

1H) , 3,5 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,6 :

(bs, 1H, OH), 2,25 (m, 1H), 1,7 (m, 1H);
7,4	(m, 5H), 4,52	(m,	2,5H), 4,26 (m, 0,5
H) ,	4,05 (m, 1H),	3,7	(m, 2H), 3,5 (dd,
1H) ,	3,38 (dd, 1H)	, 2,	75 (S, 1H, OH),
2,22	(m, 1H), 2,1	(m,	1H) .

4. példa

Transz-(±)-4-bróm-tetrahidro-2 - [ (fenil-metoxi)-metil]furán és

Cisz-(±)-4-bróm-tetrahidro-2-[(fenil-metoxi)-metil]furán

10,0 g 3. példa szerinti vegyület 25 ml metil-alkoholban felvett oldatát 50 ml desztillált vízzel hígítjuk. A kapott heterogén elegyhez 1,6 g kalcium-hidroxidot, majd 16,95 g kalcium-bromidot adunk. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékletű olaj fürdőre helyezzük, és 24 órán keresztül intenzíven kevertetjük, amelynek során a belső hőmérsékletet 85 °C értéken tartjuk. Ezután lehűtjük, metilén-kloriddal extraháljuk, diatomaföldön szűrjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat (7,18 g) szilikagélen 5 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva

kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,82 g transz-izomert és

2,89 g cisz-izomert kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3): δ =

transz-izomer: 7,35 (s, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,48 (m,

2H), 4,3 (dd, 1H), 4,04-4,1 (dd, 1H),

3,6-3,65 (dd, 1H) , 3,5-3,57 (dd, 1H),

t

- 28 2,3 (m, 2H).

cisz-izomer:	7,36	(m,	5H), 4,6	(d,	2H), 4,3-4,42
	(m,	1H) ,	4,12-4,25	(m,	1H), 4,0-4,12
	(m,	2H) ,	3,55-3,7	(m,	2H), 2,55-2,7
	(m,	1H) ,	2,08-2,2	(m,	1H) .

5. példa

Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-[(fenil-metoxi)-metil]-3-furanil]-észter

2,17 g 4. példa szerinti cisz-izomer 25 ml száraz acetonitrilben felvett oldatát argonnal átöblítjük, majd 0,96 g kálium-tioacetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat (2,16 g) szilikagélen 5-10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztít juk. így 1,72 g cím szerinti vegyületet kapunk.

!h-NMR (CDC1₃): δ

7,35 (s, 5	H) ,	4,6	(s,	2H) , 4	, 28-
-4,32 (dd,	ih:	) , 4,	18-	4,25 (m	, 1H) ,
3,98-4,08	(m,	1H) ,	3,	6-3,68	(dd,
1H), 3,52	(m,	3H) ,	2,	32 (s,	3H, Ac
2,16-2,27	(m,	1H) ,	1,	89-1,98	(m,
1H) .

6. példa

Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-(hidroxi-metil) -3-furanil]-észter

Vízmentes körülmények között és argon atmoszférában 0,80 g 5. példa szerinti vegyületet 11 ml kloroformban oldunk. A reakcióelegyet 2 °C hőmérsékletre hütjük, és fecskendőn keresztül 0,47 ml jód-trimetil-szilánt adunk hozzá. Ezután egy éjszakán keresztül 2 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakció befejeződése után 0,49 ml metil-alkoholt adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,406 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj forrnáj ában.

IH-NMR (CDC1₃) : δ = 4,26-4,31 (dd, IH), 4,15 (m, IH) ,

4,0 (m, IH), 3,7-3,78 (dd, IH),

3,6-3,68 (dd, IH), 3,5-3,58 (dd, IH), 2,32 (s, 3H, Ac), 2,19-2,29 (m, IH), 1,86-1,96 (m, IH), 1,75 (bs, IH, OH).

7. példa

Etán-tiosav-transz-( + )-S-[5-[[(amino-karbonil)-oxi] -metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter

0,406 g 6. példa szerinti vegyület 30 ml metilén-kloridban felvett oldatához -20 °C hőmérsékleten 0,3 ml triklór-acetil-izocianátot adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció befejeződése után az elegyhez 1,16 ml ecetsavat, 0,54 ml vizet és 9,84 ml 1 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepárolι

- 30 juk. A maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán elegygyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,430 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (CDC1₃) : Ő = 4,8 (bs, 2H, NH₂) , 4,2-4,32 (m 3H) , 4,05 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H) , 2,32 (S, 3H, Ac), 2,25 (m, 1H, 2,0 (m, 1H) .

Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,

XXIV, (1) , 41, (1987) .

IR (KBR): 1686 cm^-1 (széles).

8. példa

Cisz-(±)-S-tetrahidro-5-[(fenil-metoxi)-metil]-3-furanil] -észter

2,17 g 4. példa szerinti transz-izomerből, 0,96 g kálium-tioacetátból és 25 ml acetonitrilből az 5. példában leírt módon 1,86 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (CDCI3) : δ = 7,38 (s, 5H) , 4,6 (s, 2H) , 4,15 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,74 (dd,

1H), 3,53 (d, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,32 (s, 3H, Ac), 1,65 (m, 1H).

9. példa

Etán-tiosav-cisz-(±)-S-[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-furanil]-észter

0,600 g 8. példa szerinti vegyületből, 0,35 g jód-trimetil-szilánból, 8 ml kloroformból és 0,37 ml metil-alkoholból a 6. példában leírt módon 0,310 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (CDCI3):	: δ = 4,13-4,2(dd, 1H), 3,98-4,12 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,52-3,61 (dd, 1H),
	2,38-2,48 (m, 1H), 2,38 (s,	3H,	Ac) ,
	1,9 (bs, 1H, OH), 1,65-1,78	(m,	1H) .

10. példa

Etán-tiosav-cisz-(±)-S-[5-[[(amino-karbonil)-oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter

0,28 g 9. példa szerinti vegyűletből 20 ml metilén-kloridban 0,208 ml triklór-acetil-izocianát, 0,80 ml ecetsav, 6,79 ml 1 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett tetrabutil-ammónium-fluorid és 0,37 ml víz alkalmazásával a 7. példában leírt módon 0,320 g cím szerinti vegyületet kapunk .

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 4,6-4,85 (bs, 2H, NH₂), 4,12-4,28 (m, 3H) , 3,98-4,1 (m, 2H) , 3,7-3,8 (dd,

1H) , 2,43-2,56 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H,

Ac), 1,55-1,7 (m, 1H).

Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,

XXIV, (1), 41, (1987).

11. példa

Cisz-(±)-tetrahidro-4-merkapto-2-furán-metanol-2-karbamát

Vízmentes körülmények között 0,109 g 10. példa szerinti vegyületet 1,75 ml tetrahidrofuránban oldunk, jeges fürdőn lehűtjük, és fecskendőn keresztül 120 μΐ nátrium-metoxid/metanol elegyet (25 tömeg% metanolban) adunk hozzá. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. 20 perc el32 teltével 280 μΐ l,86n sósav/izopropil-alkohol elegyet adunk hozzá, és 5 percen keresztül kevertetjük. Vákuumban bepárolva cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amit a következő reakcióhoz közvetlenül felhasználunk .

12. példa

Transz- (±) -tetrahidro-4-merkapto-2-furán-metanol-2-karbamát

0,109 g 7. példa szerinti vegyületből, 120 μΐ 25 % metoxid/metil-alkoholból, 1,75 ml tetrahidrofuránból és 280 μΐ l,86n sósav/izopropil-alkohol elegyből a 16. példában leírt módon cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formáj ában.

13. példa

Etán-tiosav-transz-(+)-S-[tetrahidro-5-[[[(trifluor-metil) -szulfonil]-oxi]-metil]-3-furanil] -észter

0,535 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 3,75 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten fecskendőn keresztül 0,529 g 6. példa szerinti vegyület 0,75 ml metilén-kloridban és 0,243 ml piridinben felvett, és 0 °C hőmérsékletre hütött oldatát adjuk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 45 percen keresztül kevertetjük, amelynek során a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és szűrjük. A szürletet szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,799 g cím szerinti vegyületet kapunk.

- 33 ¹H-NMR (CDCI3) : δ = 4,54-4,61 (dd, ΙΗ) , 4,41-4,49 (dd,

1H) , 4,32-4,4 (m, 1H) , 4,26-4,31 (dd, 1H) , 4,0-4,1 (m, 1H), 3,67-3,75 (dd, 1H), 2,35 (s, 3H) , 2,18-2,32 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H).

14. példa

Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-(fenoxi-metil)-3-furanil]-észter

0,326 g fenol, 1,8 ml Hunig bázis és 2,5 ml metilén-klorid elegyéhez 0 °C hőmérsékleten fecskendőn keresztül 1,07 g 13. példa szerinti vegyület 0,50 ml metilén-kloridban felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 50 percen keresztül jeges fürdőn kevertetjük, amelynek során a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,532 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,25 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,4 (m,

1H), 4,35 (dd, 1H), 4,1 (m, 1H),

3,95 (dd, 2H), 3,7 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H, Ac), 2,25 (m, 1H), 2,0 (m, 1H) .

. példa

Transz-(+)-tetrahidro-5-(fenoxi-metil)-3-furán-tiol

0,532 g 14. példa szerinti vegyületből, 506 μΐ 25 % • · ♦ » * · · ·

- 34 nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 7,5 ml tetrahhidrofuránból és 1,18 ml l,86n sósav/izopropil-alkohol elegyből a

16. példában leírt módon 0,311 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3):	: 0=7,25	(m,	2H), 6,9 (m,	3H)	, 4,5
	(m,	1H) ,	4,2 (dd, 1H)	, 3,	95 (m, 2H) ,
	3,6	(dd,	1H), 3,5(m,	1H) ,	2,3 (m,

1H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (d, 1H, SH).

16. példa

Cisz-(±)-4-bróm-tetrahidro-2-furán-metanol

5,42 g 4. példa szerinti vegyületből, 3,13 ml jód-trimetil-szilánból, 117 ml kloroformból és 5,3 ml metil-alkoholból a 6. példában leírt módon 3,17 g cím szerinti vegyületet kapunk.

(CDCI3):	: δ = 4,3-4,5 (m,	1H) ,	4,0-4,2	(m,	3H) ,
	3,6-3,8 (m,	2H) ,	2,1-2,2	(m,	1H) ,
	1,94 (br s,	1H) .

17. példa

Trifluor-metán-szulfonsav-cisz- (±) - (4-bróm-tetrahidro-2-furanil)-metil-észter

3,1 g 16. példa szerinti vegyületből 4,5 ml metilén-kloridban 3,05 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 21,5 ml metilén-kloridban felvett elegyének és 1,38 ml piridin alkalmazásával a 13. példában leírt módon 4,76 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDC1₃): Ö = 4,55-4,7 (m, 2H), 4,35-4,46 (m,

2H) , 4,05-4,2 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H).

18. példa

Cisz-(±)-4-bróm-2-[[(4-fluor-fenil)-tio] -metil]-tetrahidrofurán

4,7 g 17. példa szerinti vegyületből 15 ml metilén-kloridban 1,61 ml 4-fluor-tiofenol 15 ml metilén-kloridban felvett elegyének és 2,61 ml Hunig bázis alkalmazásával a

14. példában leírt módon 3,96 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,35-7,48 (m, 2H) , 6,9-7,1 (m, 2H) , 4,32-4,5(m, 1H) , 4,0-4,15 (m, 3H) ,

3,2-3,32 (m, 1H) , 3,05-3,15 (m, 1H) , 2,62-2,78 (m, 1H) , 2,1-2,25 (m, 1H) .

19. példa

Cisz-(+)-4-Bróm-2-[[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-metil]-tetrahidrofurán

3,3 g 18. példa szerinti vegyület, 174 ml jégecet és

46,5 ml 30 % hidrogén-peroxid elegyét 0,5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (CDCI3): δ = 7,93-8,0 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H),

4,42-4,56 (m, 1H), 4,37-4,41 (m,

1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 3,64-3,71 (dd, ΙΗ), 3,41-3,47 (dd, 1H) , 2,75-2,85 (m, 1H), 2,20-2,3 (m, 1H).

20. példa

Etán-tiosav-transz-(±)-S-[5-[[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter

0,969 g 19. példa szerinti vegyületből, 0,360 g kálium-tioacetátból és 9 ml acetonitrilből az 5. példában leírt módon 0,533 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (CDCI3): Ö = 7,93-8,0	(m,	2H) ,	7,2-7,3 (m, 2H),
4,38-4,5	(m,	1H) ,	4,13-4,21 (dd,
1H), 3,9	-4,01	(m,	1H), 3,5-3,56 (dd,

1H), 3,4-3,48 (dd, 1H), 3,2-3,3 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,16-2,22 (m, 2H).

21. példa

Transz-( + )-5-[ [ (4-Fluor-fenil)-szulfonil]-metil]-tetrahidro-3-furán-tiol

0,955 g 20. példa szerinti vegyületből, 0,72 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 10 ml tetrahidrofuránból a 11. példában leírt módon 0,523 g cím szerinti vegyületet kapunk.

íh-nmr (CDC1₃):0=8,0 (m,

2H) , 7,4 (m, 2H),

4,3-4,6 (m,

1H)

3,9-4,2 (m, 1H) ,

3,2-3,6

4H)

2,6 (m,

0,5H), 2,2 (m,

1H), 1,75 (d, 1H,

SH), 1,65 (m,

0,5H).

22, példa

Etán-tiosav-transz-(±)-S-[5-[(4-fluor-fenoxi)-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter

1,49 g 13. példa szerinti vegyületből 1 ml metilén-kloridban 0,542 g 4-fluor-fenol, 2,5 ml Hunig bázis és 3 ml metilén-klorid alkalmazásával a 14. példában leírt módon 0,963 g cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 6,74-7,0 (m, 4H), 4,26-4,47 (m, 2H), 4,05-4,13 (m, 1H), 3,96-4,00 (dd, 2H) , 3,67-3,72 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H, Ac) , 2,24 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H).

23. példa

5- [(4-Fluor-fenoxi)-metil]-tetrahidro-3-furán-tiol

0,943 g 22. példa szerinti vegyületből, 0,86 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 12 ml tetrahidrofuránból a 11. példában leírt módon 0,417 g cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (CDCI3) : δ = 6,75-7,05 (m, 4H) , 4,5 (m, 1H) , 4,3 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (d, 1H, SH).

24. példa

Etán-tiosav-transz-(±)-S-[5-[[(4-fluor-fenil)-tio]-metil] -tetrahidro-3-furanil]-észter

0,308 g 13. példa szerinti vegyületből 1 ml metilén-kloridban 107 μΐ 4-fluor-tiofenol és 174 μΐ Hunig bázis alkalmazásával a 14. példában leírt módon 0,236 g cím szerinti vegyületet kapunk.

1H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,4 (m, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 4,3 (dd,

1H) , 4,1-4,2 (m, 1H) , 3,98-4,08 (m, 1H) , 3,6-3,65 (dd, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H) , 2,98-3,05 (dd, 1H) , 2,32 (s, 3H, Ac), 2,1-2,23 (m, 1H),

1,98-2,08 (m, 1H).

25. példa

Transz-(±)-5- [ [4- (Fluor-fenil)-tio] -metil] -tetrahidro-3-furán-tiol

0,206 g 24. példa szerinti vegyületből, 173 μΐ 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 2,5 ml tetrahidrofuránból és 403 μΐ l,8n sósav/izopropil-alkohol elegyből a 11. példában leírt módon 0,0405 g cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (CDCI3) : δ = 7,4 (m, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 4,3 (m,

2H) , 3,55 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H),

3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,2 (m,

1H), 2,0 (m, 1H), 1,78 (d, 1H, SH).

26. példa

Etán-tiosav-transz- (±) -S- [5- (azido-metil) -tetrahidro-3-furanil]-észter

5,768 g 13. példa szerinti vegyület 16 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában fecskendőn keresztül 5,86 g tetrabutil-ammónium-azid 16 ml metilén-kloridban felvett, és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 30 percen kérész39 tül jeges fürdőn kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,418 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 4,28-4,33 (dd, 1H, CH₂O), 4,15-4,17 (m, 1H, CHO), 4,0-4,12 (m, 1H, CHS), 3,63-3,38 (dd, 1H, CHN), 3,4-3,49 (dd, 1H, CHN), 3,24-3,68 (dd, 1H, CH₂O), 2,34 (s, 3H, Ac), 2,16-2,26 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 1H).

IR (neat): 2101 és 1693 cm¹.

27. példa

Transz-(±)-5-(Azido-metil)-tetrahidro-3-furán-tiol

3,35 g 26. példa szerinti vegyületből, 3,8 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 59 ml tetrahidrofuránból a 11. példában leírt módon 1,995 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3) : δ = 4,3-4,4 (m, 1H) , 4,2-4,26 (m, 1H) ,

3,8-3,86 (m, 0,5H), 3,56-3,65 (m,

1H), 3,43-3,52 (m, 1,5H), 3,2-3,3 (m, 1H), 2,14-2,31 (m, 1H), 1,9-1,98 (m, 1H), 1,78 (d, 1H, SH).

IR (neat): 2099 cm^-1.

28. példa

Transz-(±)-tetrahidro-4-merkapto-2-furán-metanol

1,06 g 6. példa szerinti vegyületből, 20 ml tetrahidrofuránból, 1,43 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 3,35 ml l,86n sósav/izopropanol elegyből a 16. példában leírt módon 0,687 g cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 4,25 (m, 1H) , 4,2 (dd, 1H) , 3,74 (dd, 1H), 3,4-3,6 (m, 3H) , 2,98 (s, 1H, OH), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m,

1H), 1,78 (d, 1H, SH).

29. példa

Etán-tiosav-cisz-(±)-S-[tetrahidro-5-[[[(trifluor-metil) -szulfonil]-oxi]-metil]-3-furanil]-észter

0,529 g 9. példa szerinti vegyületből 0,75 ml metilén-kloridban 0,54 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 3,75 ml metilén-kloridban felvett elegyének és 0,243 ml piridin alkalmazásával a 13. példában leírt módon 0,560 g cím szerinti vegyületet kapunk.

(CDC13) .	: δ = 4,55	(m,	2H) ,	4,35	(m,	1H), 4,2	(dd,
	1H) ,	4,05	(m,	1H) ,	3,75	(dd, 1H)	/
	2,65	(m,	1H) ,	2,35	(S,	3H, Me),	1,7
	(m,	1H) .

30. példa

Etán-tiosav-cisz-(±)-S- [5-(Azido-metil)-tetrahidro-3-furanil]-észter

0,560 g 29. példa szerinti vegyületből 2 ml metilén-kloridban 0,569 g tetrabutil-ammónium-azid 2 ml metilén-kloridban felvett elegyének alkalmazásával a 26. példában leírt módon 0,321 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3): Ö = 4,15 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H) , 3,45 (dd, 1H), 3,3 (dd,

1Η) , 2,49 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H,

Me) , 1,7 (m, 1H) .

IR (neat): 2100, 1692 cm^-1.

31. példa

Cisz-(±)-5-(Azido-metil)-tetrahidro-3-furán-tiol

0,310 g 30. példa szerinti vegyületből 4,5 ml tetrahidrofuránban 0,30 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyének alkalmazásával a 11. példában leírt módon 0,159 g cím szerinti vegyületet kapunk.

1H-NMR (CDCI3):0=4,2	(m, 2H),	3,7	(m,	1H) ,	3,3-3,5
(m,	3H), 2,5	(m,	1H)	, 1,8	(d, 1H,
SH) ,	1,7 (m,	1H)

IR (neat): 2099 cm^-1.

32. példa

Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-[(2-naftalenil-oxi)-metil]-3-furanil]-észter

0,813 g 13. példa szerinti vegyületből 2 ml metilén-kloridban 0,380 g 2-naftol 2 ml metilén-kloridban felvett elegyének és 1,38 ml Hunig bázis alkalmazásával a 14. példában leírt módon 0,673 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDC1₃): Ő = 7,05-7,75 (m, 7H), 4,35-4,45 (m,

1H) , 4,28-4,35 (dd, 1H) , 4,05-4,15 (m, 1H) , 4,02 (m, 2H) , 3,65-3,75 (dd, 1H), 2,28 (S, 3H, Me), 2,24-2,34 (m, 1H) , 1,95-2,05 (m, 1H) .

33. példa

Transz-(±)-tetrahidro-5-[2-naftalenil-oxi) -metil]-3-fu42 rán-tiol

0,673 g 32. példa szerinti vegyületből, 0,53 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 8 ml tetrahidrofuránból a 11. példában leírt módon 0,099 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3):	: δ = 7,05	-7,75	(m, 7H) , 4,55	(m,	IH) ,
	4,25	(dd,	IH), 4,02 (m,	2H)	, 3,6
	(dd,	IH) ,	3,5 (m, IH),	2,35	(m,
	IH) ,	2,0	(m, IH), 1,78	(d,	IH, SH)

34. példa (Fenil-metoxi)-karbaminsav-2,2,2-triklór-etil-észter

Vízmentes körülmények között 50 g o-benzil-hidroxilamin-hidrokloridot 783 ml acetonitrilben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 50,6 ml piridint adunk, majd az elegyhez 43,15 ml triklór-etil-kloroformiát 235 ml acetonitrilben felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 0,5 mól/1 citromsav oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot golyós hűtőn desztillálva (forráspont 150 °C/0,5 Hgmm) 70 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,52 (s, IH), 7,4 (m, 5H) , 4,93 (s, 2H), 4,80 (s, 2H).

CI-MS: m/z 315 (M+NH₄)+.

35. példa

Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-[[(fenil-metoxi)-[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil]-amino]-metil]-3-furanil]-észter

1,0 g 6. példa szerinti vegyület, 1,69 g 34. példa szerinti vegyület, 1,49 g trifenil-foszfin és 5,4 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszféra alatt 0,988 g dietil-azo-dikarboxilát 1,4 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott sűrű olajat (5,18 g) szilikagélen 15-25 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,805 g cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,4 (m, 5H), 4,-5,05 (m, 4H), 4,29 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,5-3,75 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,95 (m, 1H) .

IR (neat): 1719 és 1693 cm’¹.

36. példa

Etán-tiosav-transz-(+)-S-[5-[[Acetil-(fenil-metoxi)-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter

0,188 g 35. példa szerinti vegyület 2,3 ml jégecetben felvett oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 0,269 g cinkport adunk. Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd 155 μΐ ecetsav-anhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten ke44 vertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 0,110 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3);	: δ = 7,39	(s,	5H) ,	4,89 (d,	2H) ,	4,31
	(m,	2H) ,	4,05	(m, 1H) ,	3,78	(m,	1H) ,
	3,64	(m,	1H) ,	2,32 (s,	3H) ,	2,13	(s,
	3H) ,	2,1	(m,	1H), 2,0	(m, 1H) .

IR (neat): 1684 és 1667 cm¹.

CI-MS: m/z 324 (MH⁺), 341 (M+NH₄)⁺.

37. példa

Transz - (±) -N- [ (tetrahidro-4-merkapto-2-furanil) -metil] -N-(fenil-metoxi)-acetamid

0,390 g 36. példa szerinti vegyületből, 0,580 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 0,850 ml tetrahidrofuránból és 1,26 ml 2n sósav/izopropil-alkohol elegyből a 11. példában leírt módon 0,205 g cím szerinti vegyületet kapunk .

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,3 (s, 5H), 4,88 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,74 (m, 2H),

3,58 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,11 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,73 (d, 1H).

IR (neat): 1664 cm^-1.

CI-MS: m/z 282 (MH⁺).

38. példa

Cisz- (±) - tetrahidro-4-merkapto-2-furán-metanol

0,370 g 9. példa szerinti vegyületből, 505 pl 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 850 pl tetra45 hidrofuránból, és 1,1 ml 2n sósav/izopropanol elegyből a 11. példában leírt módon 0,209 cím szerinti vegyületet kapunk.

1H-NMR (CDC13):	: δ = 3,55	-4,1	(m,	5H), 3,23	(m, 1H),
	2,23	(m,	1H) ,	, 1,64 (m,	1H), 1,3 (m,
	1H) ,	0,9	(d,	1H) .

39. példa

Cisz-(±)-tetrahidro-5-[ (fenil-metoxi)-metil-3-furán-tiol

1,89 g 8. példa szerinti vegyületből, 0,392 g nátrium-metoxidből, 38,7 ml metil-alkoholból és 38,7 ml tetrahidrofuránból a 11. példában leírt módon 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk.

1H-NMR (CDCI3):	: δ = 7,28	(m,	5H) ,	4,55	(m,	2H) ,	4,12
	(m,	1H) ,	4,02	(m,	1H) ,	3,59	(m,	1H) ,
	3,51	(d,	2H) ,	3,31	(m,	1H) ,	1,74	(d,
	1H) ,	1,59	(m,	1H) .

IR (neat): 2859, 1496 és 1452 cm'¹.

40. példa

1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-3 -tioxo-1,2,4-triazin-5,6-dion

Vízmentes körülmények között 35 g dietil-oxalátot csepegtetünk intenzív kevertetés közben 21 g 2-metil-3-tioszemikarbazid, 32,4 g friss nátrium-metoxid és 750 ml metil-alkohol elégyéhez. A kapott szuszpenziót 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 15 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékletre hútjük, 200 ml jeges vízzel hígítjuk, és vá46 kuumban bepároljuk. A maradékot 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 2n sósavval megsavanyítjuk. Ezután bepároljuk, a maradékot etil-alkoholban felvesszük, és a szuszpenziót felforraljuk. A fehér csapadékot összegyűjtjük, hexánnal mossuk, és szárítjuk. így 11 g nyers terméket kapunk. 8 g nyers terméket metilén-kloridban felforralunk, és forrón szűrjük. A szilárd anyagot metil-alkoholban szuszpendáljuk, és 4n kálium-2-etil-hexanoát oldattal hígítjuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, és a csapadékot összegyűjtjük. A szilárd anyagot vízben oldjuk, szűrjük, és a tiszta oldathoz 0 °C hőmérsékleten 2n sósavat adunk. A csapadékot szűrve és szárítva 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

¹³C-NMR (CDCI3): Ö = 44,145, 150,115, 152,559,

169,786.

ÍH-NMR (CDCI3) : δ = 13,11 (s, 1H) , 12,5 (br S, 1H) ,

3,66 (s, 3H).

CI-MS: m/z 160 (MH⁺).

41. példa

Etán-tiosav-transz-(+)-S-[5-[[(hexahidro-2-metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il)-tio]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter

0,551 g 40. példa szerinti vegyületből 1 ml tetrahidrofuránban 1,07 g 13. példa szerinti vegyület 1 ml tetrahidrofuránban felvett odlatának, 3 ml dimetil-formamid és 605 μΐ Hunig bázis alkalmazásával a 14. példában leírt módon 0,357 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3): δ = 13,17 (s, 1H), 3,98-4,33 (m, 8H),

- 47 3,69 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (m, 1H) , 1,96 (t, 1H) .

IR (KBr): 1721 és 1672 cm’¹.

42. példa

Transz- (±) -tetrahidro-2-metil-3- [ [ (tetrahidro-4-merkapto-2-furanil) -metil] -tio] -l,2,4-triazin-5,6-dion

0,357 g 41. példa szerinti vegyületből, 281 pl 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 500 pl tetrahidrofuránból a 11. példában leírt módon 0,148 g cím szerinti

vegyületet kapunk.	, 4,55 (s, 1H)	, 4,26
ÍH-NMR	(CDC13): δ	= 9,37 (bs,	1H) ,
		(m, 3H),	3,83	(S,	3H) , 3,6	(m,
		2H), 2,34	(m,	2H)	, 2,06 (m,	2H) ,
		1,76 (d,	1H) .
IR (KBr): 1722 és	1604 cm-1.

43. példa

Etán-tiosav-(3R-cisz)-S- [5- [ [[(2-bróm-etoxi)-hidroxi-foszfinil]-oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter

0,520 g 9. példa szerinti vegyület, 0,53 ml trietilamin és 10 ml széntetraklorid elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában 0,50 ml 2-bróm-etil-foszfor-dikloridátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,5 mól/1 nátrium-acetát és tetrahidrofurán 1:1 elegyében szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk, és 30 % izopropil-alkohollal és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen etil-acetáttal és 5-30 % metil-alkohol/kloroform eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,617 g cím szerinti vegyületet kapunk.

!h-NMR (MeOH-d₄): δ = 4,26 (m, 1H), 4,21-3,96 (m, 6H),

3,67 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 3,61

(t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,51 (m,

1H), 2,31 (S, 3H, COCH3), 1,72

(m, 1H) .

44. példa (2R-cisz) -2- [ [ [ [ (4-cetil-tio) -tetrahidro-2-furanil] -metoxi] -hidroxi-propinil] -oxi] -N,N,N-trimetil-etán-aminium-hidroxid, belső só

0,508 g 43. példa szerinti vegyület 15 ml acetonitrilben és 15 ml kloroformban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 20 ml vízmentes trimetilamint adunk. Az elegyet 2,5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, miközben száraz jég/aceton elegyével kondenzáljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml metil-alkoholban felvesszük, és 2,0 g Amberlyst A-21 gyantával 0,5 órán keresztül keverjük. A szuszpenziót szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 15-80 % metil-alkohol/kloroform eleggyel, majd kloroform/metil-alkohol/víz 7:3:1 - 2:8:2 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,260 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR	(MeOH-d4):	δ = 4,28	(br	s, 2H) , 4,12 (m, 2H) ,
		4,00	-3,8	(m,	3H), 3,65 (m, 3H) ,
		3,22	(s,	9H,	CH2N(CH3)3), 2,46
		(m,	1H) ,	2,3	(S, 3H, COCH3), 1,7
		(m,	1H) .
MS(FAB)	: m/z 364	(M+Na-H),	342	(M+)	, 332 (M-Na-HCOCH3)

45. példa

Etán-tiosav-(3S-transz)-S-[5-[[[(2-bróm-etoxi)-hidroxi-foszfinil]-oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter

1,0 g 6. példa szerinti vegyületből, 19 ml széntetrakloridből, 1,03 ml trietilaminból és 0,97 ml 2-bróm-etil-foszfor-dikloridátból a 43. példában leírt módon 0,896 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMr (CDC1₃): δ = 4,35 (m, 4H), 4,2-4,0 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,35 (s, 3H, COCH3), 2,28 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).

MS(FAB): m/z 363 (M⁺).

46. példa (2R-Transz)-1-[2-[[[[4-(Acetil-tio)-tetrahidro-2-furanil]-metoxi]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-etil]-piridinium-hidroxid, belső só

0,50 g 45. példa szerinti vegyületből, 3 ml piridinből, 4 g Amberlyst 21 gyantából és 10 ml metil-alkoholból a 44. példában leírt módon 0,233 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (DMSO-dg): δ = 8,1 (dd, 2H, J = 6,7 és 1,2 Hz),

7,80 (tt, 1H, J = 6,7 és 1,2 Hz),

7,31 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,78 (br .ή.

- 50 S, 2Η) , 3,5 (τη, 2Η) , 3,38 (dd, 1Η, J = 9,1 és 6,2 Hz), 3,30 (m, 1H) ,

3,17 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H, J = 9,1 és 6,2 Hz), 1,5 (s, 3H, COCH3), 1,40 (m, 1H), 1,10 (m, 1H).

MS(FAB): 362 (M+H).

47. példa

Cisz- és transz-(±)-tetrahidro-5-(jód-metil)-3-furanol

19,2 g 2. példa szerinti vegyület 385 ml dietil-éterben és 128 ml vízben felvett oldatához 3 °C hőmérsékleten intenzív kevertetés közben egy részletben 12,52 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 37,56 g jódot adunk. Az elegyet

1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd intenzív kevertetés közben lassan telített nátrium-szulfit oldatot adagolunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 13,16 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.

48. példa

Cisz-(±)-tetrahidro-5-(jód-metil)-3-furanol és Transz-(±)-tetrahidro-5-(jód-metil)-3-furanol

1,6 g 47. példa szerinti izomerelegyet szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítunk. így 0,341 g A izomert és 0,994 g B izomert kapunk.

A izomer (cisz): CI-MS: m/z 246 (M+NH4)⁺.

B izomer (transz): CI-MS: m/z 246 (M+NH4)·¹·.

49. példa

Transz - (±) - 5- [ (Etil-amino) -metil] -tetrahidro-3-furanol

4,0 g 47. példa szerinti vegyület (B izomer) 20 ml 70 % vizes etilaminban felvett oldatát nyomásálló edényben 60 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 30 % metil-alkohol/kloroform eleggyel eluálva kromatográfiásan

tisztítjuk.	így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
!h-NMR	(CDCI3): δ = 5,1 (bs, H20, NH+OH), 4,58-4,75 (m,
	2H), 4,2-4,26 (dd, 1H), 3,39-3,99
	(m, 1H), 3,1-3,5 (m, 4H), 2,25-2,35
	(m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,55 (3H,
	Me) .
CI-MS:	m/z 146 (MH+).

50. példa

Transz-( + )-etil-[(tetrahidro-4-hidroxi-2-furanil) -metil] -karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter

3,2 g 49. példa szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához vízmentes körülmények között argon atmoszférában 2,7 ml Hunig bázist adunk, és -5 °C hőmérsékletre hütjük. Ezután 4,75 g 4-nitrobenzil-kloroformiát 20 ml metilén-kloridban felvett elegyével elegyítjük, miközben -5 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 75 % etil-acetát /hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így

2,63 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (CDC1₃) : δ = 8,2 (d, 2H), 7,6 (d, 2H) , 5,3 (s,

2H) ,	4,	6	(m, 1H),	4,28-4,42 (m,	1H) ,
3,92	-4,	02	(dd, 1H	), 3,7-3,78 (d,
1H) ,	3,	5-	3,6 (dd,	1H), 3,38-3,49
(m,	2H)	f	3,2-3,3	(dd, 1H) , 2,08	(bs,
1H,	OH)	!	1,92-2,0	5 (m, 1H), 1,6-	1,77
(m,	1H)	/	1,16 (t,	3H) .

51. példa

Transz-(±)-metán-szulfonsav-5- [ (etil- [ [ (4-nitrofenil)-metoxi] -karbonil] -amino] -metil] - tetrahidro-3-furanil-észter

2,63 g 50. példa szerinti vegyület, 1,7 ml trietilamin és 18 ml metilén-klorid elegyéhez -5 °C hőmérsékleten, argon atmoszféra alatt 0,94 ml metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán keresztül -5 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd egymás után telített nátrium-klorid oldattal, 5 % nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,18 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (CDCI3): δ = 8,2 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 5,3 (m,

1H) , 5,25 (S, 2H) , 4,23-4,40 (m,

1H), 4,08-4,19 (m, 1H), 3,34-4,02 (m, 1H), 3,22-3,62 (m, 4H), 3,05 (S, 3H, Me), 2,28-2,38 (dd, 1H),

1,75-1,95 (m, 1H) , 1,16 (t, 3H,

Me) .

. példa

Cisz-(±) -etán-tiosav-S-[5-[[etil-[[(4-nitrofenil)metoxi]-karbonil]-amino]-metil] -tetrahidro-3-furanil]-észter

3,18 g 51. példa szerinti vegyület 10 ml toluolban és ml dimetil-formamidban felvett oldatához argon atmoszféra alatt 1,36 g kálium-tioacetátot adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül olaj fürdőn 65 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 70 ml vízzel és 80 ml toluollal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sötét sárga olajat szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiá-

san tisztítjuk. így 2,283 g	cím	szerinti vegyületet	kapunk.
IR (neat): 1698 cm-1.
ÍH-NMr (CDCI3):0=8,2	(d,	2H), 7,6 (d, 2H), 5,	,25
(S,	2H) ,	4,02-4,18 (m, 2H) ,	3,9-4,02
(m,	1H) ,	3,65-3,75 (m, 1H) ,	3,5-3,6
(dd,	1H)	, 3,38-3,5 (m, 4H) ,	3,2-3,3
(dd,	1H)	, 2,37-2,52 (m, 1H),	, 2,32
(s,	3H,	Me), 1,45-1,6 (m, 1H), 1,16
(t,	3H,	Me) .

53. példa

Cisz-(±)-etil-[(tetrahidro-4-merkapto-2-furanil)-metil] -karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter

0,737 g 52. példa szerinti vegyület 5 ml metil-alkohol54 bán felvett oldatához 0-5 °C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt 0,525 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd 2,17 ml 0,968n sósavval megsavanyítjuk, és 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,483 g cím szerinti vegyületet kapunk.

(CDCI3) : Ö = 8,2	(d, 2H), 7,6	(d,	2H), 5,3 (s,
2H) ,	4,02-4,23 (m	, 2H), 3,25-3,65
(m,	6H), 2,4-2,55	(m,	1H), 1,75-1,8
(d,	1H) , 1,45-1,6	(m,	1H), 1,16

(t, 3H).

54. példa

Cisz-(+)-5-[(etil-amino)-metil]-tetrahidro-3-furanol

5,0 g 48. példa szerinti vegyületből (A izomer) és 25 ml 70 % vizes etil-aminból a 49. példában leírt módon 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 30 % metil-alkohol/kloroform eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.

55. példa

Cisz-(±)-etil-[(tetrahidro-4-hidroxi-2-furanil) -metil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter

4,6 g 54. példa szerinti vegyületből, 4,73 g 4-nitrobenzil-kloroformiátból, 2,7 ml Hunig bázisból, 25 ml metilén-kloridból és 7 ml tetrahidrofuránból a 50. példában leírt módon 2,035 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográ- fiásan tisztítva.

56. példa

Cisz-(±) -etil-[[tetrahidro-4-[(metil-szulfonil)-oxi]-2-furanil] -metil-karbaminsav- (4-nitrofenil) -metil-észter

2,035 g 55. példa szerinti vegyületből, 1,31 g trietilaminból, 0,73 g metán-szulfonil-kloridból és 14 ml metilén-kloridból a 51. példában leírt módon 3,18 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán elegygyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.

57, példa

Transz-(±)-etán-tiosav-S- [5- [ [etil-[[(4-nitrofenil)-metoxi] -karbonil] -amino] -metil-tetrahidro-3 - furanil] -észter

3,1 g 56. példa szerinti vegyületből, 1,05 g kálium-tioacetátból, 10 ml dimetil-formamidból és 10 ml toluolból a 52. példában leírt módon 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.

(CDC13): δ = 8,23	(d, 2H), 7,52	(d,	2H)	, 5,25
(s,	2H), 4,1-4,32	(m,	2H) ,	3,92-4,02
(m,	1H), 3,18-3,65	(m,	5H)	, 2,32 (s,
3H,	Me), 1,0-2,12	(m,	2H) ,	1,18

(t, 3H, Me).

58. példa

Transz-(+)-etil-[(tetrahidro-4-merkapto-2-furanil)-metil] -karbaminsav- (4-nitrofenil) -metil-észter

0,573 g 57. példa szerinti vegyületből, 0,39 ml 4n nátrium-hidroxidból, 1,52 ml 0,968n sósavból és 3,75 ml metil-alkoholból a 53. példában leírt módon 0,382 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 50 % etil-acetát /hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.

1H-NMR (CDCI3):

δ = 8,2 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,18-4,30 (m, 1H), 4,02-4,15 (m, 1H), 3,1-3,5 (m, 6H), 1,92- -2,1 (m, 1H) , 1,75-1,9 (m, 1H) , 1,69 (d, 1H, SH), 1,08 (t, 3H, Me).

59. példa

Etán-tiosav-S-[3,4-dibróm-l-[(fenil-metoxi-metil] -butil] -észter

1,44 ml triflinsav-anhidrid 20 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában egymás után 0,69 ml piridint és 2,51 g 3. példa szerinti vegyület 5 ml metilén-kloridban felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Szűrés után vákuumban bepárolva a kívánt triflátót kapjuk.

A trifláthoz 0 °C hőmérsékleten egymás után 0,8657 g tiol-ecetsavat és 0,61 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 6 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízzel mossuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50-100 °C metilén-klo-

rid/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,638 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (CDCI3): δ = 7,35 (m, 10H), 4,56 (m, 5H), 4,34-3,82(m, 6H) , 3,72-3,51 (m, 5H) .

IR (neat): 2920, 1693, 699 és 629 cm¹.

CI-MS: m/z 411 (M⁺+H).

60. példa

4-Bróm-tetrahidro-2- [ (fenil-metoxi) -metil] -tioféndias ztereomerelegy

0,638 g 59. példa szerinti vegyület 16 ml száraz metil-alkoholban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 0,39 ml 4,37 mól/1 nátrium-metoxidot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,413 g cím szerinti vegyületet kapunk diasztereomerelegy forrnáj ában.

ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,34 (m,	10H) ,	, 4,55 (m,	5H), 4,22
(m, 1H) ,	3,79	(m, 1H),	3,5(m, 6H)
3,35 (m,	1H) ,	3,21 (m,	1H), 3,10
(m, 1H),	2,75	(m, 1H),	2,34 (m,
2H), 1,90	(m,	1H) .

IR (neat): 2930 cm^-1.

CI-MS: m/z 287 (M+H), 207 (M+H-PhCH₂).

61. példa

Etán-tiosav-S- [tetrahidro-5- [ (fenil-metoxi) -metil] -358

-tienil]-észter-diasztereomerelegy

0,384 g 60. példa szerinti vegyület, 0,353 g 18-korona-6, 0,183 g kálium-tioacetát és 2 ml acetonitril elegyét argon atmoszféra alatt 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5-10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,0803 g cím szerinti vegyületet kapunk.

íh-nmr	(CDCI3):	δ = 7,33	(m,	5H) ,	4,5	(s, 2H),	4,10
		(m,	1H) ,	3,64	(m,	1H), 3,50	(m,
		2H) ,	3,22	(m,	1H) ,	2,75 (m,	1H) ,
		2,30	(s,	3H) ,	2,20	(m, 1H),	2,05
		(m,	1H) .
IR (neat): 2924	, 1692 és	1028	cm	1
CI-MS:	m/z 283	(M++H).

62. példa

Etán-tiosav-S-[tetrahidro-5-(jőd-metil)-3-tienil]-észter

0,44 g 61. példa szerinti vegyület 5 ml száraz kloroformban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszféra alatt 0,55 ml trimetil-szilil-jodidot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül sötétben kevertetjük, majd 100 ml telített nátrium-szulfit oldattal hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szi59 likagélen 0-100 °C metilén-klorid/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3) : δ = 4,64	(m,	1H) , 4,10 (m,	2H) ,	3,78
(m,	1H) ,	3,40 (m, 1H) ,	3,30	-3,0
(m,	6H) ,	2,85(m, 1H) ,	2,75	(m,
1H) ,	2,60	-2,40 (m, 2H)	, 2,6	(s,

2SH) , 2,21 (m, 1H) .

IR (neat): 2916 és 1687 cm^-1.

CI-MS: m/z 303 (M⁺+H) és 175 (M⁺-I, bázis).

63. példa

Etán-tiosav-S-[5-(azido-metil)-tetrahidro-3-tienil] -észter

0,183 g 62. példa szerinti vegyület 1,0 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához argon atmoszférában 0,689 g tetra-n-butil-ammónium-azidot adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül intenzíven kevertetjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-10 % dietil-éter/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,061 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3): Ö = 4,35-4,10 (m, 3H), 3,85 (m, 1H),

3,6(m, 1H) , 3,34(d, 2H, J = 6,7 Hz),

3,32	(dd,	1H,	J =	11,0	és	3,0	Hz) ,
2,94	(dd,	1H,	J =	11,0	és	6,0	Hz) ,
2,80	(m,	2H) ,	2,6	(m,	2H) ,
IR (neat): 2099 és 1690	cm-1.

CI-MS: m/z 18 (M⁺-N₂-H).

64. példa

5-(Azido-metil)-tetrahidro-3-tiofén-tiol

0,279 g 63. példa szerinti vegyület 3 ml száraz metil-alkoholban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában 0,35 ml 4,35 mól/1 nátrium-metoxidot adunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-5 % dietil-éter/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,0465 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3): Ö = 4,05	(m,	1H) ,	3,	45-3,40	(m,	4H) ,
3,27	(m,	1H) ,	3,	0-2,78	(m,	4H) ,
2,60	(m,	2H) ,	2,	22-2,0	(m,	3H) , 1,93

(d, 1H, J = 2,5 Hz, SH), 1,85 (m, 1H) .

IR (neat): 2917 és 2104 cm’¹.

CI-MS: m/z 176 (M⁺+H).

65. példa

Etán-tiosav-S-[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-tienil]-észter

0,123 g 61. példa szerinti vegyület 1,0 ml száraz kloroformban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt 51,1 μΐ bór-trifluorid-éterátot és 0,193 g tetra-n-butil-ammónium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,079 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ih-NMR (CDCI3): δ

4,15	(m, IH) , 3,95 (m, IH) ,	3,80-
-3,60	(m,	4H), 3,30 (m, IH)	, 3,19
(τη, 1H) ,	2,77(t, IH), 2,48	(m, IH)
2,34	(s,	3H, SAc), 2,27 (m,	IH) ,
2,08	(m,	IH), 1,73 (m, IH).

66. példa

Tetrahidro-4 - merkap to-2-tiofén-me tano1

0/079 g 65. példa szerinti vegyületből, 0,11 ml 4,37 mól/1 nátrium-metoxidból és 1 ml metil-alkoholból a 60.

példában leírt módon 0,040 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 20-30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.

iH-NMR (CDC1₃):

δ = 3,83 (m,	IH)	, 3,60 (m, 4H),
3,35	(m,	IH)	,3,10	(m,	IH) ,
2,79	(m,	IH)	, 2,50	-2,20	(m, 2H)
1,80	(d,	IH)	, 1,65	(m,	IH) .

67. példa

2, 4-Difluor-a-2-propenil-benzol-metanol

18,0 g frissen desztillált 2,4-difluor-benzaldehid és

120 ml dietil-éter elegyéhez vízmentes körülmények között és 0 °C hőmérsékleten 139 ml 1 mól/1 allil-magnézium-bromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 5 óra elteltével a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint teljessé válik. Az elegyet ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd 100 ml jéghideg telített ammónium-klorid oldatot csepegtetünk hozzá. 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot golyós hűtőn 100 °C hőmérsékleten desztillálva 19,9 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.

(CDC13): Ö = 7,45	(m,	1H) ,	6,88	(m,	1H) ,	6,78
(m,	1H) ,	5,82	(m,	1H) ,	5,16	(dd,
2H) ,	5,03	(q,	1H) ,	2,53	(m,	2H) ,
1,89	(bs,	1H)

68. példa a-(2,3-Dibrőm-propil)-2,4-difluor-benzol-metanol

3,0 g 67. példa szerinti vegyület 12 ml vízmentes metilén-kloridban felvett elegyéhez vízmentes körülmények között és 0 °C hőmérsékleten 45 perc alatt 2,5 g bróm 3 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet hideg, telített nátrium-szulfit oldattal hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5-10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.

így 4,7 g cím szerinti vegyületet	kapunk izomerelegy	for-
májában.
ÍH-NMR (CDCI3) : δ = 7,53-7,41	(m,	1H), 6,95-6,77	int,
2H), 5,28	(m,	1H), 4,61-3,63	(m,

3H), 2,69-1,95 (m, 3H).

69. példa (Cisz- és transz)- (±)-4-bróm-2-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidrofurán

4,5 g 68. példa szerinti vegyület, 1,67 g kalcium-hidroxid, 7,5 g kalcium-bromid, 25 ml víz és 12 ml metil-alkohol elegyét egy éjszakán keresztül 85 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és diatomaföldön szűrjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 3-5 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,96 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.

ÍH-NMR (CDC13):

ő = 7,65-7,57 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H) , 6,93-6,74 (m, 4H) , 5,43 (q, 1H) , 5,16 (t, 1H) , 4,59-4,57 (m, 1H) , 4,53-4,47 (m, 2H) , 4,25-4,21 (m, 3H) , 3,05 (m, 1H) , 2,89 (q, 1H), 2,36-2,18 (m, 2H).

70. példa (Cisz és transz)-(±)-etán-tiosav-S-[5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-3-furanil]-észter

1,9 g 69. példa szerinti vegyületből, 0,866 g kálium-

-tioacetátból és 30 ml acetonitrilből az 5. példában leírt módon 1,43 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában szilikagélen 5 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.

ÍH-NMR (CDCI3): δ

7,44	(m,	2H) ,	6,87	(t,	2H) ,	6,78
(t,	2H) ,	5,14	(m,	2H) ,	4,50	(m,	2H) ,
4,26	(m,	2H) ,	4,11	(m,	2H) ,	3,90	(q,
1H) ,	3,77	(q<	1H) ,	3,0-	i (m,	1H) ,
2,87	(m,	1H) ,	2,35	(s,	3H) ,	2,32	(S,
3H) .

71. példa

5-(2,4-Difluor-fenil)-tetrahidro-3-furán-tio-sztereoizo- merelegy

0,250 g 70. példa szerinti vegyületből, 243 μΐ 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 4,5 ml tetrahidrofuránból és 530 μΐ 2n sósav/izopropil-alkohol elegyből a 11. példában leírt módon 0,180 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában szilikagélen 5-10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.

1H-NMR (CDCI3): δ = 7,52	(q, 1H),	7,41	(q.	1H) ,	6,80	(m,
2H) ,	6,78 (m,	2H) ,	5,32	(t,	1H) ,
5,12	(q, 1H),	4,41	(q,	1H) ,	4,24	(q,
1H) ,	3,81 (q,	1H) ,	3,72	(q,	1H) ,
3,54	(m, 2H) ,	2,89	(m,	1H) ,	2,29	(m,
2H) ,	1,79 (d,	1H) ,	1,73	(d,	1H) ,
1,72(m, 1H).

72. példa

1,2-0-(1-Metil-etilidén)-a-D-xilofuranóz-bisz(4-metilbenzol-szulfonát)

50,0 g 1,2-izopropilidén-D-xilofuranóz 250 ml száraz piridinben felvett oldatához 0,200 g dimetil-amino-piridint adunk, és vízmentes körülmények között, 0 °C hőmérsékleten, részletekben 110,26 g p-toluol-szulfonil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet kevertetjük, majd egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 116,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CHCI3): δ = 7,79	(m,	4H) ,	7,33	(m, 4H),	5,86
(d,	1H) ,	4,72	(q,	2H), 4,33	(m, 1H)
4,0	(m,	2H) ,	2,48	(S, 3H),	2,45 (s,
3H) ,	1,42 (s,	3H) ,	1,27 (s,	3H) .

73. példa

2,5-Anhidro-D-xilóz-dimetil-acetál-3-(4-metil-benzol-szulfonát)

166 ml száraz metil-alkoholba vízmentes körülmények között és 0 °C hőmérsékleten hidrogéngázt vezetünk. Ezután 5 g 72. példa szerinti vegyületet adunk hozzá, és 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 15 órán keresztül refluxálás közben kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hütjük, és szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 40-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,89 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

1H-NMR (CHCI3): δ = 7,82	(d, 2H),	7,37	(d,	2H), 4,81
(d,	1H), 4,53	(m,	1H) ,	4,41 (d, 1H)
4,22	(m, 1H),	4,11	(m,	1H), 3,73
(dd,	1H), 3,38	(s,	3H) ,	3,11 (S,
3H) ,	2,46 (s,	3H) ,	2,37	(bs, 1H).

74. példa

2,5-Anhidro-4-dezoxi-D-eritro-pentőz-dimetil-acetál

0,90 g 73. példa szerinti vegyület 25 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyéhez vízmentes körülmények között és szobahőmérsékleten fecskendőn keresztül 30 ml 1 mól/1 lí tium- trietil-bórhidridet (szuperhidrid) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük, óvatosan jéggel hígítjuk, majd 75 ml etil-acetáttal elegyítjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 40-60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,235 g cím szerinti vegyületet kapunk.

(CHCI3):	: δ = 4,34	(m,	1H) ,	4,26	(m,	1H) ,	3,97
	(m,	2H) ,	3,76	(m,	2H) ,	3,44	(m,	6H) ,
	2,72	(m,	1H) ,	2,15	(m,	1H) ,	1,92	(m,
	1H) .

75. példa

Trans z-tetrahidro-3 -hidroxi-2 -furanil-metán-diói

- 67 9,25 g 74. példa szerinti vegyület, 15 ml víz és 1,5 g Dowex-50W-X8 gyanta (0,074-0,149 mm, hidrogén forma) elegyét 4 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és a maradékot vízzel mossuk. A szürletet toluolban felvesszük, és vákuum-

bán bepároljuk. így	1,1 g cím szerinti vegyületet	kapunk ra-
gadós, sárga olaj	formáj ában.
iH-NMR (D2O):	δ	= 4,75 (d, 1H),	4,27 (m, 1H),	3,91-3,76
		(m, 2H), 3,55	(m, 1H), 2,00	(m, 1H),
		1,78 (m, 1H) .
76. példa

4-Bróm-tetrahidro-2-[(fenil-metoxi)-metil]-tiofén-1,1-dioxid

5,65 g 60. pédla szerinti vegyület 45 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában lassan 7,8 g m-klór-perbenzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, szilikagéllel töltött rövid oszlopon áthajtjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 5,87 g cím szerinti szulfon-származékot kapunk 60:40 arányú izomerelegy formájában.

iH-NMR (CDC1₃) : δ = 7,34 (m, 5H, Ph) , 4,67 (m, 1H) ,

4,59 (t, 2H, CH₂Ph), 4,36 (m, 1H), 3,77-3,58 (m, 4H), 3,50 (dd, 1H),

3,30 (dd, 1H) , 2,90 (τη, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 2,33 (m,

1H) .

IR (neat) : 2945, 1320, 1127, 910 és 734 cm'¹.

CI-MS: m/z 320 (M⁺+H).

77. példa

4-Bróm-2-tiofén-metanol-1,1-dioxid

4,23 g 76. példa szerinti vegyület 28 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 17,2 ml 1 mól/1 bőr-trikloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután metil-alkohollal hígítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,57 g cím szerinti vegyületet kapunk 1:1 arányú izomerelegy formájában.

Olvadáspont: 56-57 °C (etil-acetát/hexán).

¹H-NMR (CDC1₃) : Ö = 4,75 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 4,12 (m, 2H), 3,94 (m, 1H) , 3,65 (m, 2H) ,

3,53 (dd, 1H) , 3,45-3,25 (m, 2H) ,

2,98 (br s, 1H, OH), 2,90 (m, 1H) ,

2,70 (m, 2H), 2,43 (m, 1H).

IR (KBr): 3461, 1314, 1284, 1123 cm¹.

78. példa

Tetrahidro-4- [ [ (4-metoxi-fenil) -metil] -tio] -2-tiofén-metanol-1,1-dioxid

0,502 g nátrium-hidrid (60 %-os olajos diszperzió) 9 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 5 perc alatt 1,69 ml p-metoxi-ce-toluol-diol 9 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 2,31 g 77. példa szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen 0-90 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk 1:1 arányú izomerelegy formájában .

iH-NMR (CDC1₃): ö

7,23	(dd,	2H, J = 1,7 és 8,5 Hz) ,
6,86	(d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,05 (dt,
1H) ,	3,81	(s, 3H, ArOMe), 3,77 (s,
2H, CH2Ar)	, 3,45 (m, 1H), 3,24 (m,
2H) ,	2,96	(dd, 1H, J = 8,74 és
13,34	Hz) ,	2,81 (t, 1H, J = 14,6
Hz) ,	2,58	(brs, 1H, OH), 2,45 (m,
2H) ,	2,22	(dt, 1H, J = 8,78 és
13,82	Hz) ,	1,97 (dt, 1H, J = 11,09
és 13,34 Hz).

IR (neat) : 3503, 1610 és 1512 cm^-1

ΊΟ

79. példa

Tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-2-tiofén-metanol-metán-szülfonát-1,1-dioxid

2,53 g 78. példa szerinti vegyület 27 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában egymás után 1,4 ml trietilamint és 0,77 ml metán-szulfonil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd dietil-éterrel hígítjuk, és szilikagéllel töltött rövid oszlopon dietil-éterrel és 50 % metilén-klorid/etil-acetát eleggyel szűrjük. így 3,087 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.

iH-NMR (CDCI3):	δ = 7,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,87	(d,
		2H,	J =	8,7 Hz), 4,45	(m, 2H),	3,81
		(s,	3H,	ArOMe) , 3,77	(s, 2H),
		CH2Ar),	3,50-3,20 (m,	4H), 3,10
		(s,	3H,	OSO2Me), 2,85	(m, 1H),	2,56
		(m,	1H) ,	2,27 (m, 1H)	, 1,80 (m,	1H)
IR	(neat): 2837,	2107,	1610	és 1584 cm-1.

80. példa

2-(Azido-metil)-tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil] -tio] -tiofén-1,1-dioxid

2,94 g 79. példa szerinti vegyület, 0757 g litium-azid és 8 ml száraz dimetil-formamid elegyét argon atmoszférában 4 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten intenzíven kevertetjük. Ezután 60 ml vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban be pároljuk. A maradékot szilikagélen 0-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,89 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,22 (dd, 2H, J = 2,05 és 8,6 Hz),

3H, ArOMe), 3,77 (d, 2H, CH₂Ar),

3,58 (dd, 1H,

3,35-3,20 (m,

2H) , 2,88 (m, 2H) ,

2,60 (m, 2H),

1,75 (m, 1H) .

IR (neat): 2837, 2107, 1610 és 1584 cm-¹.

81. példa

Tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-2-tiofén-metánamin-1,1-dioxid (sztereoizomerelegy)

1,4 g 80. példa szerinti vegyület 14 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 1,19 ml trietilamint adagolunk. Az elegyen keresztül hidegen 20 percen keresztül hidrogén-szulfid gázt vezetünk át, amelynek során a gáz feleslegét 5,25 %-os vizes nátrium-hipoklorit oldatot tartalmazó edényben kötjük meg.

Az elegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 percen keresztül argont vezetünk bele, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel, majd 5 % metil-alkohol/etil-acetát eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,757 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.

ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,22 (d, 2H, J = 8,51 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,50 Hz), 4,26 (br s,

1H) , 3,82 (s, 3H, ArOMe), 3,77 (s,

2H), CH₂Ar), 3,40 (m, 1H), 3,3-3,10

(m,	3H) ,	3,9 (dd, 1H), 2,50	(m,	1H)
2,35	(br	s, 2H, NH2), 2,33	(t,	1H,
J =	7,16	Hz), 1,82 (m, 1H).

CI-MS: m/z 302 M++H).

82. példa

Cisz-(és transz-) [tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil] -tio]-2-tienil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter-S,S-dioxid

0,757 g 81. példa szerinti vegyület 8 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,812 g p-nitrobenzil-kloroformiátot és 525 μΐ trietilamint adagolunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,756 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 8,21 (d, 2H, J = 8,74 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,74 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,63 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,63 Hz), 5,55 (t, 1H, NH), 5,19 (s, 2H, CH₂ArN0₂), 3,81 (s, 3H, ArOMe), 3,75 (s, 2H, CH₂ArOMe), 3,69 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,38-3,15 (m, 3H) ,

	2,82 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
IR (KBr):	3389 és 1706 cm1.

83. példa [(Tetrahidro-4-merkapto-2-tienil)-metil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter-tiofén-1,1-dioxid sztereoizomerelegy

0,756 g 82. példa szerinti vegyület 31 ml 80 % ecetsav/víz elegyben felvett oldatához 0,35 ml anizolt és 0,805 g higany-trifluor-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és 5 percen keresztül hidrogén-szulfid gázt vezetünk át rajta. Az elegyet szűrjük, kevés vízzel mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A fekete csapadékot etil-acetáttal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A vizes és az etil-acetátos extraktum vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonos. Az extraktumokat egyesítjük, és szilikagélen 15-80 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk 3:2 arányú izomerelegy formájában.

ÍH-NMR (CDC1₃) : δ

8,23 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,50 (d,

2H, J = 8,70 Hz), 5,55 (t, 1H, NH) ,

5,21 (S, 2H, CH₂ArNO₂), 3,82-3,40 (m, 5H), 3,11 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H,

J = 11,54 és 12,50 Hz), 2,70 (m,

1H), 2,33 (m, 1H), 2,10 (d, 1H, J = = 7,2 Hz, SH a kevesebb izomerből),

1,98 (d, 1H, J = 7,2 Hz, SH a több izomerből), 1,78 (m, 1H).

CI-MS: m/z 361 (M++H).

84. példa

3,6-Dioxabiciklo[3.1.0]hexán g 2,5-dihidrofurán 85 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 13,54 g 85 % m-klór-perbenzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szűrjük, és a szúrletet 10 percen keresztül telített nátrium-karbonát oldattal kevertetjük. A két fázist szétválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat vízleválasztó felett vákuumban desztillálva 3,93 g cím szerinti epoxidot kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 4,03 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 3,81 (S, 2H), 3,66 (d, 2H, J = 10,5 Hz).

MS (Cl): m/z 87 (M⁺+H).

85. példa

Transz- ( + ) -tetrahidro-4-hidroxi-3-furán-karbonitril

5,0 g 84. példa szerinti vegyülethez szobahőmérsékleten 29 ml 1 mól/1 dietil-aluminium-cianidot adunk. A reakció exoterm. Az elegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd nagyon óvatosan etil-alkohollal hígítjuk, amelynek során hidrogén-cianid gáz keletkezik. A műveletet 0 °C hőmérsékleten végezzük, és az elegyet szobahőmérsékletre történő melegedésig kevertetjük. A reakcióedényt ezután argongázzal öblítjük 10 percen keresztül, majd vákuumban az elegyet mintegy 15 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot diatomaföldön szúrjuk, metil-alkohollal és dietil-éterrel mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat szűrjük, és vákuumban

bepároljuk. így 0,383	g	cím szerinti	vegyületet	kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ	=	4,69 (m,	1H) ,	4,22	(dd,	1H, J =
		= 7,3 és	9,12	Hz) ,	4,05	(m, 2H),
		3,8 (dd,	1H,	J = 2,	71 és	10,11 Hz)
		3,06 (m,	1H) ,	2,83	(br s	, 1H, OH).
MS (Cl): m/z 114	(Μ’	UH) .

86. példa (3R-Transz)-tetrahidro-4-[(metil-szulfonil)-oxi]-3-furán-karbonitril

0,367 g 85. példa szerinti vegyületből, 0,394 g trietilaminból és 0,446 g metán-szulfonil-kloridból a 79. példában leírt módon 0,554 g cím szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR (CDC1₃) : δ = 5,41 (m, 1H) , 4,24 (dd, 1H, J = 7,16 és 9,13 Hz), 4,18-3,98 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,19 (s, 3H, SO₂CH₃).

MS (Cl): m/z 192 (M⁺+H).

87. példa (3R-Cisz)-tetrahidro-4-[[ (4-metoxi-fenil)-metil]-tio] -3-furán-karbonitril

0,14 g nátrium-hidrid tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 0,47 ml 4-metoxi-toluol-tiolt csepegtetünk. A reakcióelegyet 45 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 0,539 g

86. példa szerinti vegyület 3 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 45 percen keresztül kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az elegyet óvatosan vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5-40 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,583 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

1H-

NMR (CDC13): δ = 7,26	(d, 2H,	J = 8,7	Hz) ,	6,87
(d,	2H, J =	8,7 Hz),	4,05	(m,	3H) ,
3,82	(s, 2H,	ArCH2),	3,81	(s,	3H,

CH₃OAr), 3,46 (m, 2H), 2,91 (m,

1H) .

MS (Cl): m/z 250 (M⁺+H).

88. példa

Cisz-(±)-tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-3-furán-metánamin

4,22 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett litium-aluminium-hidrid oldathoz szobahőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 0,876 g 87. példa szerinti vegyület 3 ml dietil-éterben felvett elegyét csepegtetjük, amelynek során a reakcióelegy felforr. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 ml vízzel, 10,5 ml l,0n nátrium-hidroxid oldattal, végül 2,0 ml vízzel hígítjuk. A szilárd, fehér csapadékot szűrjük, és dietil-éterrel bőségesen mossuk. A dietil-éteres fázist vákuumban bepárolva 0,889 g cím

szerinti vegyületet	kaptunk.
ÍH-NMR (CDCI3):	δ = 7,23	(d,	2H,	J = 8,61	Hz) ,	6,87 (d,
	2H, J	=	8,61	Hz), 3,95	(m,	2H) ,
	3,81	(s,	3H,	OCH3), 3,	73 (S	, 2H,
	ArCH2	) ,	3,47	(m, 2H),	2,82	(m, 3H),
	2,31	(m,	1H)

MS (Cl): m/z 254 (M⁺+H).

89. példa

Cisz-(+)-tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil) -metil]-tio]-3-furanil]-metil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter

0,889 g 88. példa szerinti vegyület, 0,534 g kálium-karbonát, 0,832 g p-nitrobenzil-kloroformiát és 7 ml száraz tetrahidrofurán 0 °C hőmérsékletű elegyét 2 órán keresztül kevertetve hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen

10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,931 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

l-H-NMR (CDC1₃) : δ = 8,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,22 (d, 2H, J = = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,17 (s, 3H, ArCH₂ és NH), 4,02 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,92 (t, 1H, J = = 7,4 Hz), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 2H, ArCH₂), 3,52 (m, 2H), 3,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,89 (m, 1H), 2,27 (m, 1H).

MS (Cl): m/z 432 (M⁺).

90. példa

Cisz-(±) -[tetrahidro-4-merkapto-3-furanil)-metil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter

0,905 g 89. példa szerinti vegyület 30 ml 80 % ecetsavban felvett oldatát szobahőmérsékleten, argon atmoszféra alatt 0,45 ml anizollal és 1,07 g higany-trifluor-acetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül kevertetjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk, és 10 percen keresztül hidrogén-szulfid gázt, majd 10 percen keresztül argon gázt vezetünk az elegybe. A fekete csapadékot szűrjük, vízzel és etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10-60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,545 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,21 (s, 2H, ArCH₂), 5,20 (brs, 1H, NH), 4,20

(dd,	1H,	J = 7,1 és 9,0 Hz), 4,	03
(dd,	1H,	J = 7,8 és 8,9 Hz) , 3,	58
(m,	2H) ,	3,37 (m, 2H), 3,06 (m,	1H)
2,29	(m,	1H) , 1,73 (d, 1H, J =	7,74

Hz, SH).

MS (Cl): m/z 313 (M⁺H).

91. példa

Tetrahidro-4-merkapto-2-tiofén-metanol-1,1-dioxid sztereói zomerelegy

0,615 g 78. példa szerinti vegyületből, 1,04 g higany-trifluor-acetátból, 0,440 g anizolból és 31 ml 80 % ecetsavból a 202. példában leírt módon 0,322 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.

iH-NMR (CDC1₃) : δ = 4,12 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,32 (m,

1H), 3,10	(dd,	1H,	J = 8,5 és
13,4 Hz),	2,93	(t,	1H, J = 11,5
2,75-2,58	(m,	2H) ,	2,38-2,20 (m,
3H), 2,10	(d,	1H,	J = 7,4 Hz,
SH a kevesebb	izomerből), 1,98

(d, 1H, J = 7,4 Hz, SH a több izomerből) .

MS (Cl): m/z 183 (M++H).

92. példa

Szénsav-4-nitrofenil-(4-nitrofenil)-metil-észter

7,3 g p-nitrofenol és 7,5 ml trietilamin 36 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához jeges hűtés közben és argon atmoszféra alatt 10,78 g p-nitrofenil-kloroformiát 18 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. A kapott szuszpenziót egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 5,9 g cím szerinti ve- gyűletet kapunk.

iH-NMR (CDCI3): δ = 8,3 (d, 2H, J = 3,0 Hz), 8,27 (d,

2H, J = 3,0 Hz), 7,63 (d, 2H,

J = 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J = = 9,2 Hz), 5,41 (s, 2H).

93. példa

N-[[(4-Nitrofenil)-metoxi]-karbonil] -glicin

1,5 g glicint szuszpendálunk 235 ml etil-alkohol/víz

80:20 eleggben. Ehhez adagolunk 5,6 ml trietilamint, amelynek során az elegy oldattá alakul, és ezt 6,36 g 92. példa szerinti vegyülettel elegyítjük. A kapott csapadékos reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék olajat vízben és etil-alkoholban oldjuk, az oldatot koncentrált sósavval pH = 1,5 értékre állítjuk, és bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 2,83 g cím szerinti vegyületet kapunk.

94. példa [2-[(2,5-Dioxo-l-pirrolidinil)-oxi] -2-oxo-etil]-karbaminsav- (4-nitrofenil) -metil-észter

2,83 g 93. példa szerinti vegyület 43 ml dioxánban felvett oldatához 1,28 g N-hidroxi-szukcinimidet és 2,30 g

1,3-diciklohexil-karbodiimid (DCC) 13 ml dioxánban felvett elegyét adagoljuk. A kapott szuszpenziót egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a karbamid mellékterméket kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist lehűtjük. A kapott kristályokat szűrve és szárítva 1,87 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3): δ = 8,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,7 HZ), 6,8 (t, 1H,

NH), 5,13 (S, 2H), 4,19 (d, 2H), 2,74 (S, 4H).

95. példa

N-[[(4-Nitrofenil)-metil-karbonil]-L-alanin

5,3 g 92. példa szerinti vegyületből, 1,48 g L-alaninból, 4,6 ml trietilaminból és 200 ml etil-alkohol/víz 80:20 elegyből a 93. példában leírt módon cím szerinti vegyületet kapunk. Az olajos terméket szilikagélen 50 % etil-acetát/he xán eleggyel kromatográfiásan tisztítva 3,39 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3): δ = 11,0 (s, 1H, COOH), 8,04 (d, 2H,

J = 8,6 Hz), 7,4 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,9 (d, 1H, NH), 5,1 (s, 2H),

4,3 (t, 1H, CH), 1,36 (d, 3H, Me, J = 7,2 Hz).

96. példa (S) -(2-[(2,5-Dioxo-1-pírrólidinil)-oxi]-l-metil-2-oxo-etil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter

11,85 g 95. példa szerinti vegyületből 170 ml dioxánban

5,08 g N-hidroxi-szukcinimid és 9,12 g DCC 46 ml dioxánban felvett elegyének alkalmazásával a 256 példában leírt módon

9,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

(CDCI3):	: δ = 8,21 (d,	2H,	J =	8,5 Hz),	7,51	(d,
	2H, J =	8,5	Hz) ,	5,55 (d,	1H) ,	5,23
	(S, 2H),	4,7	(t,	1H), 2,86	(S,	4H) ,
	1,61 (d,	3H,	J =	7,3 Hz).

97. példa [3S- [3a, 3 (R*) ,4a]]- [l-Metil-2-oxo-2-[[ [tetrahidro-4 -[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-3-furanil]-metil]-amino]-etil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter

0,455 g 88. példa szerinti vegyület, 0,578 g 95. példa szerinti vegyület, 0,516 g 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDCI) és 4 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 6 órán keresztül intenzíven kevertetjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,90 g cím szerinti vegyületet kapunk.

l-H-NMR (CDC1₃) : δ = 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = = 8,7 Hz), 6,8 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,45 (br s, 1H, NH), 5,60 (br s, 1H, NH), 5,25 (s, 2H, CH₂ArNO₂), 4,20 (m, 1H) , 4,00 (t, 1H) , 3,90 (t, 1H), 3,80 (s, 3H, ArOMe), 3,68 (s, 2H, CH₂ArOMe), 3,50 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (m, 1H) ,

- 83 1,40 (m, 3H, CH₃).

98. példa [3S-[3a,3(R*),4a]]- [l-Metil-2-oxo-2-[[[tetrahidro-4-merkapto-3-furanil] -metil] -amino] -etil] -karbaminsav- (4-nitrofenil) -metil-észter

0,90 g 97. példa szerinti vegyületből, 0,915 g higany-trifluor-acetátból, 0,386 g anizolból és 27 ml 80 % ecetsavból a 90. példában leírt módon 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 6,38 (br s, IH, NH), 5,45 (br s, IH,

NH) , 5,20 (s, 2H, CH₂ArNO₂), 4,20 (m, 2H), 4,00 (dd, IH, J = 8,8 Hz,

7,9 Hz), 3,60-3,40 (m, 4H), 3,03 (t, IH, J = 7,4 Hz), 2,28 (m, IH), 1,73 (d, IH, SH), 1,41 (d, 3H, J = 7,0 Hz) .

IR (KBr): 3298, 2975, 2544, 1690, 1651, 1540 cm'¹.

MS (Cl): m/z 384 (M⁺+H).

99. példa

N- [ [ (4-Nitrofenil) -metoxi] -karbonil] -L-valin

14,73 g 92. példa szerinti vegyületből, 5,42 g L-valinból, 12,75 ml trietilaminból és 556 ml etil-alkohol/víz 4:1 elegyből a 93. példában leírt módon 4,89 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.

ÍH-NMR (CDCI3): δ = 8,22	(d,	2H) ,	7,51	(d, 2H),	5,32 (d,
IH) ,	5,22	(d,	2H) ,	4,4-4,3	(m, IH),
2,35	-2,15	(m,	IH) ,	1,02 (d,	3H, Me),

.μ. .:λ.:λ

- 84 0,95 (d, 3Η, Me).

Elemanalizis a C13^H16^N2°6 összegképlet alapján: számított: C 52,70 % H 5,44 % N 9,46 % talált: C 52,44 % H 5,64 % N 9,18 %.

100, példa (S)-[1-[[(2,5-Dioxo-l-pirrolidinil)-oxi]-karbonil-2metil-propil] -karbaminsav- (4-nitrofenil) -metil-észter

4,89 g 99. példa szerinti vegyület 72 ml dioxánban felvett oldatához szobahőmérsékleten és argon atmoszféra alatt a 94. példában leírt módon 2,09 g N-hidroxi-szukcinimid és 3,76 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid 19 ml dioxánban felvett elegyét adjuk. A kapott szuszpenziót egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A sűrű olajat 75 % etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva 4,88 g cím szerinti vegyületet kapunk.

!h-NMR (CDCI3): δ = 8,21 (d, 2H),	7,52 (d, 2H), 5,38
(d, 1H) ,	5,23	(d,	2H), 4,7-4,6
(m, 1H),	2,86	(s,	4H) , 2,4-2,3 (m,
1H), 1,1	(d,	3H,	Me) , 1,06 (d, 3H,
Me) .

Elemanalizis a Οχ7Η20^Ν3θ8 összegképlet alapján: számított: C 51,78 % H 5,11 % N 10,66 % talált: C 51,99 % H 4,94 % N 10,66 %.

101. példa

N-[[(4-Nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-L-izoleucin

14,73 g 92. példa szerinti vegyületből, 6,07 g L-izoleucinból, 12,73 ml trietilaminból és 556 ml etil85

-alkohol/víz 4:1 elegyből a 93. példában leírt módon 3,52 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalizis a összegképlet alapján:

számító	tt: C	54,19	% H	5,85 %	N 9,03%
talált:	C	54,27	% H	5,85 %	N 8,81%.
1H-NMR	(CDC1:	j) : δ =	= 8,22	(d, 2H),	7,51 (d, 2H), 5,31 (d,
			1H) ,	5,21 (d,	2H), 4,45-4,35 (m,
			1H) ,	2,0-1,9	(m, 1H), 1,55-1,4 (m,
			1H) ,	1,3-1,15	(m, 1H), 0,99 (d, 3H,
			Me) ,	0,95 (t,	3H, Me).

102. példa [S-(R*,R*)]-[1-[[(2,5-Dioxo-l-pirrolidinil)-oxi] -karbonil] -2-metil-butil]-karbaminsav-(4-nitrofenil) -metil-észter

3,52 g 101. példa szerinti vegyületből, 1,50 g N-hidroxi-szukcinimidből, 2,70 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidből, és 14 ml dioxánból a 94. példában leírt módon 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalizis a összegképlet alapján:

számított: C	53,07 %	H 5,20	% N 10,31 %
talált:	C	53,66 %	H 5,26	% N 10,20 %.
l-H-NMR	(CDC13	): δ = 8,2	3 (d,	2H) , 7,52 (d, 2H) ,	5,4-5,2
		(m,	3H) ,	4,74-4,68 (m, 1H) ,	2,86
		(S,	4H) ,	2,1-2,0 (m, 1H), 1,	7-1,5
		(m,	1H) ,	1,4-1,2 (m, 1H), 1,	07 (d,

3H, Me), 0,98 (t, 3H, Me).

103. példa (S)-2-[[[(4-Nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-amino] -butánsav

29,46 g 92. példa szerinti vegyületből, 9,5 g L-2-amino-vajsavból, 25,5 ml trietilaminból és 1112 ml etil-alkohol/víz 4:1 elegyből a 93. példában leírt módon 21,2 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.

^-H-NMR (CDCI3) :	: δ = 8,22 (d,	2H, J =	8,5	Hz) ,	7,52	(d,
	2H, J =	8,5 Hz),	5,35	(d,	1H) ,	5,25
	(S, 2H),	4,7 (m,	1H) ,	2,1-	-2,0	(m,
	1H), 2,0	-1,9 (m,	1H) ,	1,1	(t,	1H,
	Me) .

104, példa (S) -[1-[[(2,5-Dioxo-l-pirrolidinil)-oxi-karbonil]-propil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter

21,2 g 103. példa szerinti vegyületből 314 ml dioxánban

9,10 g N-hidroxi-szukcinimid és 16,3 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid 83 ml dioxánban felvett elegyének alkalmazásával a 94. példában leírt módon 17,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

(CDCI3): δ = 8,2 (d, 2H, J = 8,5 Hz),	7,52 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 5,35 (d,	1H,	NH)
5,24 (d, 2H, J = 4,7 Hz) ,	4,7	(m,
1H, CH), 2,1-1,9 (m, 2H),	1,1	(t,

3H, Me).

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypont

   I (1-3) és I (4-6), valamint II (1-3) és II (4-6) általános képletű vegyületek, a képletekben

   Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonát-csoport vagy trifluor-metán-szulfonát-csoport, n értéke 0-4,

   Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxidcsoport vagy szulfoncsoport,

   R₂ jelentése (i) metilcsoport, hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO₂-CH3, -O-SO₂-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)_n„R^a általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2,

   R^a jelentése hidrogénatom, vagy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, így adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált

   3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, heterociklikus csoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (iii) hidroxilcsoport, -0R^a, -O-CO-R^a, -O-CO-O-R^a, -O-CO-NR^aR^a vagy -O-CO-C(NH₂)R^a általános képletű csoport, ahol

   R^a fenti, vagy -0-P(0)(0“)-O-CH₂CH₂R₁₃ általános képletű csoport, ahol

   R₁₃ jelentése -N⁺H3 B, -N⁺(CH3)₃ B vagy (ol) képletű csoport, (iv) nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet (a) -NO, -N0₂, -N0₃, -NC, -NCO, -NHCN vagy -NR^hR^J általános képletű csoport, ahol

   R^h és R^J jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, adott esetben szubsztituált

   1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében

   1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heterociklikus csoport, 1-4 szénatomos heterociklikus alkilcsoport, heteroarilcsoport vagy 1-4 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom, vagy

   R^h és R^J a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely gyűrűnként legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol az alkilcsoport, aminocsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxicsoport, klór-, fluorvagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoprot, benzilcsoport, aciloxicsoport, alkoxi-karbonil-csoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport, vagy karboxamidocsöpört, (b) hidroxilaminocsoport, hidrazinilcsoport, iminilcsoport, vagy -N(Rh)-O-rJ, -N(Rh)-NR^rJ, -N=CR^R^J vagy -N(CO-Rh)-0-R^J általános képletű hidroxámsav származék, ahol R^h és R^J jelentése a fenti, (C) -N(R^h)-N=CR^hR^J, -N(R^h)-C(R^h)=N-R^J vagy

   -N=C(NR^hR^J)2 általános képletű csoport, ahol

   R^h és R^J jelentése a fenti, (d) -N(R^J)-C0-R^h általános képletű acil-amino-csoport, ahol

   Rh és R^J jelentése a fenti, (e) -NH-C(R^p)-NR^hR^J vagy -NH-C(R^p) -O-R^h általános képletű csoport, ahol

   R^h és RJ jelentése a fenti,

   R^p jelentése oxigénatom vagy kénatom, (f) -NH-CO-C(R^r)=N-OR^k általános képletű csoport, ahol

   R^k jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport(*), adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport(*), adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport(*), adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport(*) vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport(*), amelyek 1-4 heteroatómként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaznak, és ahol a ciklikus rész öt- vagy hattagú, és ahol a (*)-gal megjelölt csoportok szubsztituensként R^¹ vagy R*⁷ csoportot hordozhatnak, (g) -NH-S(0)_nnR^a általános képletű csoport, ahol n és R^a jelentése a fenti, (h) -NH-P(O) (R^h) (R^J) , -NH-P(O)(O-R^h)(O-R^J) vagy -NH-P(O)(OR^h)(R^J) általános képletű csoport, ahol

   Rh és R^J jelentése a fenti, (i) egy aminosav vagy peptid acilmaradékát tartalmazó -N(Rh)-CO-CH(R^fc)-NR^mRh általános képletű aminocsoport, ahol

   Rh jelentése a fenti,

   R^m jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acil-maradéka,

   Rt jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogén atommal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, guanidinilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fenilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, hidroxi-fenil-csoporttal vagy heterociklikus csoporttal szubsztituálva lehet, (j) -N⁺R₇RgRg B általános képletű aciklikus kvaterner ammoniocsoport, ahol

   R₇, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
2. 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport vagy szubsztituált

   1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szub sztituens lehet hidroxilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-4 szén atomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben

   1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy

   R7 és Rg együtt -(CH₂)₂X(CH2)2 általános képletű csoportot képeznek, ahol

   X jelentése -(CH₂)_W- képletű csoport (ahol w értéke 0-2), valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NR^h-, -NOH- vagy -NOR^hképletü csoport,

   B jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (v) R₂ jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport, amely lehet (a) nitrilcsoport, acetiléncsoport, vagy -C=C-R^a általános képletű csoport, ahol R^a jelentése a fenti, (b) -C(R^h)=N-R^J, -CO-R^a, -CS-R^a,

   -C(R^h)=C(R^J)-R^a, -C(R^h)=NORJ,

   -C(R^h)=N-NR^hR^J, -CO-OH, -CO-OR^a,

   -CO-NRÚrJ általános képletű csoport, -CO:

   ···

   -piperazinilcsoport, amely 4-helyzetü nitrogénatomján Rh csoportot hordoz, valamint -CS-NR^hR^J, -CO-SR^a, -CO-H,

   -C(R^J)=N-N(R^h)-C(NR^hR^J) =N-R^J,

   -C(NR^hR^J)=N-R^h általános képletű csoport, tetszőleges helyzetben R^a csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tetszőleges helyzetben R^a csoporttal szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó pirro lilcsoport, ahol

   R^a, R*¹ és R^J jelentése a fenti, (c) -CHF₂, -cf₃, -CF₂CF₃, -CH(OCH₃)₂,

   -CHCI2 vagy -CHRhR^J képletű csoport.