HUT67315A - Iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers and x-ray contrast compositions containing them for visualization of the gastrointestinal tract - Google Patents

Description

78729-6458-TF/KmO

A találmány tárgyát az (I) általános képletű jód-fenoxialkán- és jód-fenil-éter-származékok, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói, továbbá ezeket tartalmazó új vizes kontrasztkészítmények képezik. A találmány tárgyához tartozik továbbá e készítményeknek a radiológiában történő alkalmazása a gyomor/bél (gastrointestinális) traktus vizsgálatánál.

A töréseknek és a csontváz egyéb elváltozásainak röntgensugár alkalmazásával végzett röntgenográfiái, valamint komputer tomográfiás (a továbbiakban CT-vel jelölve) vizsgálata kontrasztanyagok alkalmazása nélkül, rutinszerűen történik. A lágy szöveteket tartalmazó szerveknek, így például a gastrointestinális traktusnak (a továbbiakban Gl-vel jelölve) röntgensugárral történő képi megjelenítése azonban szükségessé teszi olyan kontrasztszerek alkalmazását, amelyek legyengítik a röntgensugárzást. Swanson D. P. és munkatársai (Pharmaceuticals In Medical Imaging MacMillan Publishing Company, (1990)] által készített monográfiában kiváló háttér ismertetést kapunk a kontrasztszereknek és ezekkel készült készítményeknek a gyógyászati felvételek képzésénél való szerepéről.

A Gl traktusnak röntgen felvételekkel történő vizsgálatát emésztési rendellenességek, a bélműködésben bekövetkező változások, hasi fájdalmak, gastrointestinális vérzés és hasonló állapotok indokolhatják. A radiológiai vizsgálatot megelőzően sugárzást át nem eresztő kontrasztanyagot kell a betegnek beadni a megfelelő üregeknek vagy a nyálkahártya felületeknek a környező lágy szövetektől való elhatárolására. Ennek értelmében a száj, garat, nyelőcső, gyomor, duodenum és a proximális vékonybél láthatóvá tételére egy kontrasztanyagot adnak be orálisan. A distális vékonybél és a vastagbél vizsgálatára a kontrasztanyagot rektálisan adják be.

A Gl traktus képi megjelenítésére (láthatóvá tételére) legáltalánosabban alkalmazott kontrasztszer a bárium-szulfát, amit szuszpenzió formájában orálisan vagy beöntésként rektálisan adnak. (Lásd például a 2 659 690, 2 680 089, 3 216 900, 3 235 462, 4 038 379 és a 4 120 946 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). A viszonylag kedvező kontraszt tulajdonságok, az orális és rektális beadást követően a Gl traktusból végbemenő elhanyagolható mértékű abszorpció és a testből való gyors kiürülés ellenére a bárium-szulfátnak vannak bizonyos hátrányai. Az intestinális folyadékok jelenlétében a bárium-szulfát ugyanis elveszíti homogenitását és nem eléggé tapad a nyálkahártyához, ami meg nem felelő röntgen felvételeket eredményezhet. A vastagbélben, amennyiben a bárium-szulfátot beöntésként adjuk a betegnek, pelyhes kicsapódás lép fel és a fekális anyaggal szabálytalan csomókat képez.

Ismeretes, hogy Gl kontrasztszerként jódtartalmú szerves vegyületeket is alkalmaznak, minthogy a jódatom hatásosan abszorbeálja a röntgen sugarakat. E vegyületek igen sokfélék lehetnek és számos művelethez alkalmazhatók. E vegyületek a röntgensugarakat jól abszorbeálják, a jódatom a röntgensugárral kölcsönhatásba lép, ily módon egy úgynevezett fotoelektromos hatás jön létre, minthogy a jódtartalmú közegben elakadt fotonok révén a kontraszthatás jelentékenyen megnövekszik. A kontraszthatás növekedése nagyobb, mintsem azt a sűrűség viszonylagos változása alapján várni lehetne. A kontraszthatás ezen növekedése következtében elegendő viszonylag alacsony koncentrációban a kontrasztszereket alkalmazni; (jódtartalmú szereket ismertetnek például a 2 786 055, 3 795 698, 2 820 814, 3 360 436, 3 574 718, 3 733 397, 4 735 795 továbbá az

047 228 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).

Az ideális kontrasztszerrel szemben az alábbi követelményeket támasztjuk: a szer mutasson kedvező toxikológiai tulajdonságokat, legyen képes a teljes bél/üreg-et kitölteni, egyenletesen vonja be a bélnyálkahártyát úgy, hogy a belek észlelhetők legyenek akkor is, ha az üreg nincs kitágítva; ne irritálja az intestinális nyálkahártyát; úgy haladjon át a GI traktuson, hogy ne okozzon elváltozást és ne idézzen elő közben erőteljes bélmozgást.

Azt találtuk, hogy azon vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a fent felsorolt és egyéb kedvező tulajdonságokat mutatják a gastrointestinális traktusban; a célszerűen alkalmazandó vegyületektől elvárjuk:

hogy olyan folyékony, orális és rektális beadásra szánt röntgen kontraszt készítményt képezzenek, ahol a vegyület megoszlási koefficiense, vagyis a hidrofób résznek a hidrofil részhez viszonyított aránya legalább 10 vagy ennél nagyobb, célszerűen mintegy 10² és mintegy 10⁸ között legyen;

és a vegyület móltömege legalább 200, de előnyösen mintegy • ·

- 5 200 és mintegy 2000 között legyen;

továbbá olyan kontraszt készítmények esetén, amelyek szilárd részecskékből álló kontraszt szert tartalmaznak, a kontraszt szerként használt vegyület olvadáspontja mintegy 80 °C alatt, célszerűen 60 °C alatt van.

Némely vegyületről megállapítottuk, hogy rendelkeznek a fenti kedvező tulajdonságokkal, és így orális és rektális úton beadásra szánt vizes készítmények formájában alkalmazhatók a gyomor/bél traktus röntgen sugárral és komputer tomográfiás letapogatással végzett vizsgálatához.

A találmány szerinti megoldáshoz kontraszt szerként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben

Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok adott esetben halogénatommal vagy halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal lehetetnek helyettesítve;

R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy halogén- (rövid szénláncú alkil)-csoport, amely csoportok adott esetben halogénatommal, fluor-(rövid szénláncú alkil)-, aril-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil- vagy (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal, (CRxR2)p-(CR3=CR4)_mQ vagy (CR^Rg)p—C=C—Q általános képletű csoporttal lehetnek szubsztituálva, • ·

- 6 R_lf R₂, R3 és R₄ jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal van szubsztituálva,

X	értéke	1-4,
n	értéke	1 - 5;
m	értéke	1 - 15;
P	értéke	1 - 10;

Q jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid szénláncú alkilén-, aril- vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport.

A halogénatom megjelölésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

A cikloalkil megjelölés 3-8 szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportra vonatkozik, ezek közül említjük meg a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és a ciklooktil-csoportot, amelyek bármely gyűrűs szénatomon egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, a szubsztituensek közül említjük meg a rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoportot, valamint a halogénatomokat.

A rövid szénláncú alkil- és a rövid szénláncú alkoxicsoport megjelölés egyértéku alifás csoportot jelent, ezek egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos csoportok lehetnek. A rövid szénláncú alkilcsoportok közül megemlítjük példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 3-metil« · « · « · • ··· · *··« ··· • · · · · « · • · · · ·· ·« ··· ··

-pentil-, Ι-etil-butil-, 2-etil-butil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametil-pentil-, 1,1-dimetil-oktil-, valamint a hasonló csoportokat.

A fentiekben alkalmazott rövid szénláncú alkenil- és rövid szénláncú alkinil-csoport megjelölésen egyértékű, telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos csoportokat értünk; ezek közül említjük meg az 1-etenil-, 1-(2-propenil)-, 1-(2-butenil)-, 1-(l-metil-2-propenil)-, 1-(4-metil-2-pentenil)-, 4,4,6-trimetil-2-heptenil-, 1-etinil-, 1-(2-propinil)-, 1-(2-butinil)-, 1-(l-metil-2-propinil)-, 1-(4-metil-2pentinil)-, valamint a hasonló csoportokat.

A fentiekben alkalmazott alkiléncsoport megjelölésen kétértékű telített csoportokat értünk, ide tartoznak az egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos csoportok, ahol a szabad vegyértékkötések különböző szénatomon vannak; példaként említjük meg az 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1-metil-1- 2-etilén-, 1,8-oktilén- és a hasonló csoportokat.

A fentiekben alkalmazott aril megjelölésen 6-10 szénatomos aromás szénhidrogéneket értünk. Az előnyös arilcsoportok közül megemlítjük a fenil-, szubsztituált fenil-, valamint a szubsztituált naftilcsoportot, ahol szubsztituensként szerepelhet egy - három, azonos vagy eltérő rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, alkoxi-(rövid szénláncú alkil)- vagy hidroxicsoport.

A röntgen kontrasztvegyület egy, kettő, három vagy több jódatomot tartalmazhat molekulánként; az előnyös vegyületek legalább két jódatomot tartalmaznak, még előnyösebb, ha mole• ·

- 8 kulánként három jódatom van jelen.

A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazható szemcsés alakú szilárd röntgen kontrasztszereket ismert módon állíthatjuk elő. A szilárd anyagokat kívánt méretre őröljük, e művelethez hagyományos őrlő módszereket, így például légáramlással vagy darabolással végzett őrlést alkalmazunk. Azt találtuk, hogy előnyös esetben az átlagos részecskeméret 100 pm-nél kisebb, ez esetben a szer kedvező eloszlása és a GI traktus bevonása eredményesen biztosítható. A részecskeméretet jelen esetben átlagos részecskeméretre vonatkoztatjuk, ezt hagyományos módszerrel mérjük; ezek közül említjük meg az áramlásban végzett szedimántációs frakcionálást, valamint a lemezes centrifugálást. Az esetben, ha az átlagos részecskeméret értéke mintegy 100 pm alatt van, ez azt jelenti, hogy a részecskéknek legalább mintegy 90 %-a mintegy 100 μτη méret alatt van, aholis a méréseket elfogadott ismert módszerrel végezzük.

A találmány szerinti megoldás értelmében a GI traktus röntgensugárral végzett vizsgálatához hatásos mennyiségben legalább egy alábbiakban ismertett kontraszt szert tartalmazó készítményt adunk orálisan vagy rektálisan az emlősökhöz tartozó kezelt betegnek. A beadást követően a készítményt tartalmazó GI traktusnak legalább egy részét röntgensugár hatásának tesszük ki, így a kontrasztszer jelenlétével összhangban álló röntgenképet kapunk, majd a röntgenképet láthatóvá tesszük és ismert módon interpretáljuk.

A találmány szerinti vegyületeket az alábbi I. és II.

• · « · · · · • ··· · · · · · ··· • · · · · ··· ···· ·· ·· ··· · ·

- 9 reakcióvázlat szerint vagy egyéb ismert módszerrel állíthatjuk elő. Az előállításhoz kereskedelemben beszerezhető kiindulási anyagokat, közbenső termékeket és reagenseket alkalmazunk. A kiindulási vegyületeket, reagenseket és oldószereket olyan vegyszereket gyártó cégektől, mint Aldrich, Baker és Eastman Chemical Companies szerezhetjük be; vagy e vegyületeket ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő.

Az I. reakcióvázlatban X jelentése halogénatom, -OSO2CH3 csoport, η, Ζ, x és R jelentése a fentiekben megadottal azonos.

A II. reakcióvázlatban A jelentése -(CR3=CR₄)_m- vagy -C=C-, Y jelentése halogénatom vagy OSO2CH3 csoport és η, Z, x, p, R_x, R₂, R3, R4, m és Q jelentése a fentiekben megadottal azonos.

A kontrasztszerek formulázásához fiziológiai szempontból megfelelő segéd- és vivőanyagokat alkalmazunk, a formulázást ismert módon végezzük. A gyógyászatilag megfelelő segédanyagokat (így például felületaktív anyagokat és emulgeálószereket), valamint vivőanyagokat tartalmazó vegyületeket vizes közegben szuszpendáljuk vagy részben feloldjuk, így diszperziót, oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Az olajos kontrasztszereket azonban előnyösen emulziók formájában állítjuk elő.

A találmány szerinti készítmények az alábbi gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokat tartalmazhatják, az adatokat tömeg%/térfogat értékben adjuk meg.

Nemvizes fázis 1-50

Kontrasztszer 0,001 - 75

Segédanyagok • · · 4 · · · • ··· · ···· ··· • · · · · · · · ···· ·· · 4 « · · ··

Segédanyagok (felületaktív anyagok/ emulgeálószerek) 0,01 - 15

Víz ad 100

A nemvizes fázis növényi olajokat, mint például pórsáfrány olajat (Carthamos tinctorius olaj), nem metabolizálódó zsír komponenseket (mint például Simplesse), fluortartalmú szénhidrogéneket (mint például perfluor-dekalint), továbbá ásványi olajat vagy szimetikont [poli(dimetil-sziloxán)] tartalmaz.

A készítményekhez felhasznált segédanyagok közül előnyösen használhatunk viszkozitást befolyásoló és stabilizáló szereket, mint például mikrokristályos cellulózt, etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy gumiarábikumot. Használhatunk egyéb, fiziológiailag megfelelő anyagokat is, mint például nátrium-citrátot, nátrium-kloridot, gyógyászati anyagokat, savközömbösítő vegyületeket, valamint ízanyagokat. Némely készítményhez célszerű, ha antimikróbás/antiszeptikus szereket adunk, ezek közül említjük meg a para-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, para-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, p-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, a benzoesavat, valamint az aszkorbinsavat.

A szakember számára ismert, hogy a felületaktív anyagok, valamint az emulgeálószerek két egymással nem elegyedő fázis között - így például olaj és víz elegyénél - csökkentik a felületi feszültséget. Ezen szereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy egyéb emulgeálószerekkel és felületaktív anyagokkal kombinálva, így például a Dow Corning Medical Antifoam AF megnevezésű ké• · • ··· · · · · · ··· • » · 4 · ··· • · 4 ♦ ·· ♦· «·♦ ··

- 11 szítményt, amely 30 tömeg/térfogat% poli(dimetil-sziloxán)-t (szimetikon) és szilicium-dioxid aerogélt, 14 tömeg/térfogat% sztearát emulgeálószert és 0,075 tömeg/térfogat% aszkorbinsavat tartalmaz, minthogy a fennmaradó rész vízből áll, önmagában is alkalmazhatjuk. Az Intralipid megnevezésű készítmény zsírsavak emulziójából áll, így ehhez szuszpendálószert kell alkalmazni, amennyiben ennek segítségével a találmány szerinti kontrasztszerekből megfelelő emulziót kívánunk előállítani. E felületaktív anyagokból 0,01 - 15 tömeg/térfogat%-ot haszaálhatunk a vizes készítményekhez, általában az alkalmazott mennyiséget a lehető legalacsonyabb értéken, célszerűen 0,05 - 5 tömeg/térfogat%-on tartjuk. A felületaktív anyagok lehetnek kationosak, anionosak, nemionosak, de belső sót is képezhetnek; ezen anyagokat alkalmazhatjuk külön-külön vagy használhatjuk ezen szerek elegyét is.

A megfelelő kationos felületaktív anyagokhoz tartozik a cetil-trimetil-ammónium-bromid, valamint a dodecil-dimetil-ammónium-bromid. Célszerűen alkalmazható anionos szerként említjük meg a nátrium-laurilszulfátot, nátrium-heptadecilszulfátot, az alkil-benzolszulfonsavakat és ezek sóit, a nátrium-butil-naftilszulfonátot, valamint a szulfoszukcinátokat. A belső sót képező felületaktív anyagok olyan vegyületek, amelyek vízben feloldva diprotonos savként viselkednek, majd amikor iont képeznek, egyidejűleg gyenge bázisként és gyenge savként jelennek meg. Minthogy a molekulában lévő két töltés egymást kiegyensúlyozza, kifelé a molekula semleges vegyületként mutatkozik. Azt a pH-t, amelynél a belső só ionjainak koncentrációja • · « « · · ··· · ···· ··· • · · · · · · • «« · · «·· ♦ ·

- 12 maximális, izoelektromos pontnak nevezzük. A találmány szerinti megoldáshoz tartozó készítményekhez célszerűen olyan vegyületeket használunk, amelyek a találmány szerinti készítmény kedvező pH-értékénél izoelektromos ponttal rendelkeznek, ilyen vegyületek például az aminosavak.

A találmány szerinti készítmények előállításához célszerűen olyan nemionos emulgeálószereket vagy felületaktív anyagokat használunk, amelyek a nemionos kontrasztszerekhez hasonlóan, kedvező toxikológiai profilt mutatnak az anionos, kationos vagy belső só jellegű szerekhez képest. A nemionos emulgeálószerekben a hidrofil és hidrofób csoportok aránya kiegyensúlyozott. E vegyületek annyiban különböznek az anionos és kationos felületaktív anyagoktól, hogy a molekula nem rendelkezik töltéssel és ennek következtében általában kevésbé irritálóak, mint a kationos vagy anionos felületaktív anyagok. A nemionos felületaktív anyagokhoz tartoznak a karbonsav-észterek, a karbonsav-amidok, az etoxilezett alkil-fenolok, valamint az etoxilezett alifás alkoholok.

A nemionos felületaktív anyagokhoz tartozó karbonsav-észterek egy speciális típusát képezik a parciális észterek, például a kb. 8-18 szénatomos szénsavaknak és gyantasavaknak a több hidroxicsoportot tartalmazó alkoholokkal, így például glicerinnel, glikolokkal, mint például mono-, di-, tetra- és hexaetilén-glikollal, szorbitánnal vagy hasonló vegyületekkel képzett parciális, így például monoészterei; hasonló típusú vegyületeket kapunk, amennyiben a zsírsavak hidroxicsoportjára számítva különböző mólarányban etilén-oxidot adunk a reagálta«· · · ·· ««« · ·· • * · · · ···· ··« • ·«·« «·· ···· ·· · · ··· ·«

- 13 tott elegyhez.

A karbonsav-észtereknek egy további típusát képezik a zsírsavak és gyantasavak kondenzációs termékei, így például az etilén-oxid-származékokkal képzett monoészterek, mint például a poli(oxi-etilén)-szorbitánnak és -szorbitnak zsírsavakkal vagy gyantasavval képzett észterei, mint például a poli(oxi-etilén)-szorbitán-mono-tallolaj-észterek. Ezek molekulánként kb. 3 80 oxi-etilén egységet, valamint kb. 8-18 szénatomos zsírsav vagy gyantasav-csoportokat tartalmazhatnak. A természetben előforduló zsírsav elegyekre példaként említjük meg a kókuszolajat és a faggyút. Az egykomponensű zsírsavakra példaként említjük meg a dodekánsavat vagy olajsavat.

A karbonsavamid típusú nemionos felületaktív szerek közül említjük meg a kb. 8 - 18 szénatomos zsírsavaknak ammóniával, monoetil-aminokkal és dietil-amidokkal képzett származékait.

A nemionos felületaktív anyagokhoz tartozó etoxilezett alkil-fenolok közül említjük meg az alkil-fenoloknak különféle arányban polietilén-oxiddal képzett kondenzációs termékeit, például a monoalkil-fenolok és dialkil-fenolok etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékeit, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 6-12 szénatomos csoport, mint például az oktil-krezol, oktil-fenol vagy nonil-fenol és ahol az etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékben az alkil-fenol móljaira számítva kb. 5-25 mól etilén-oxid jut.

A nemionos felületaktív szerekhez tartozó etoxilezett alifás alkoholokhoz tartoznak a kb. 8-18 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholok, így például az olaj savból

- 14 • · ·· • · leszármaztatható oleinalkohol (cisz-9-oktadecenol) vagy a cetil-alkohol etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékei, ahol az alkohol móljaira számítva kb. 30 - 60 mól etilén-oxid jut.

A nemionos felületaktív szerek közül igen előnyösek a (II) általános képletű szorbitán-észterek (amely vegyületeket Span megjelöléssel hozzák forgalomba), ahol a képletben R1 = R₂ = OH, R3 = R a szorbitán-monoészterek esetében, Rj = OH, R₂ = R3 = R a szorbitán-diészterek esetében, R1 = R₂ = R3 = R a szorbitán-triészterek esetében, ahol a képletben R jelentése (C^ 3^23)000 a laurátnál, (Ci7H33)COO az oleátnál, (0^5^1)000 a palmitátnál, (Ci7H35)COO a sztearátnál.

A polioxietilén-alkil-éterek (Brij) a (III) általános képlettel írhatók le, ahol a képletben (x + 1) értéke az alkil-láncban lévő szénatomokat jelöli, így ez

12, a laurilcsoportnál (dodecil)

14, a mirisztilcsoportnál (tetradecil)

16, a cetilcsoportnál (hexadecil)

18, a sztearilcsoportnál (oktadecil), y értéke a hidrofil láncban lévő etilén-oxid-csoportok számát jelöli, ez általában 10 és 60 között van.

A polietilén-szorbitán-zsírsav-észtereket a kereskedelemben Poliszorbát 20, 40, 60, 65, 80 és 85 megjelöléssel hozzák ·· · · ·· «··· ·· • · · « · · · • ♦ · · · ···· ··· • · · * · · · · • ·♦· · · ·· ··· · ·

- 15 forgalomba.

A polietilén-sztearátok közül megemlítjük:

a poli (oxi-1,2-etándiil) -a-hidro-ú2-hidroxi-oktadekanoátot;

a polietilén-glikol-monosztearátot; és a poli(oxi-1,2-etán-diil)-a-(1-oxo-oktadecil)-ω-hidroxipolietilén-glikol-monosztearátot.

A találmány szerinti módszerhez alkalmazandó kontrasztszerek dózisa függ az alkalmazott kontrasztszer jellegétől. Célszerűen azonban a dózis értéket olyan alacsonyan kell tartani, ami a kép kontraszt javítását még lehetővé tesz. A kontrasztszer beadott mennyiségét csökkentve mérsékelhető a toxicitás lehetősége is. A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazott kontrasztszerek dózisértéke általában kb. 0,1 16,0 g jód/kg testtömeg között van, előnyösen ez az érték kb. 0,5 - 6,0 g jód/kg testtömeg, legelőnyösebb, ha ez az érték kb. 1,2 - 2,0 g jód/kg testtömeg közötti a GI traktusnak röntgensugárral végzett átvilágításánál. A CT vizsgálathoz a találmány szerinti kontrasztszereket kb. 1 és 600 mg jód/kg testtömeg mennyiségben alkalmazzuk, ez az érték célszerűen kb. 20 - 200 mg jód/kg testtömeg, legelőnyösebben ez az érték kb. 40 és 80 mg jód/kg testtömeg között van.

A készítményben a kontrasztszer tömege kb. 0,001 tömeg/térfogat% és kb. 75 tömeg/térfogat% között van, célszerűen ez az érték kb. 0,05 és 50 tömeg/térfogat%; legelőnyösebb, ha ez az érték kb. 0,1 és 20 tömeg%/térfogat%.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.

« · · * · 4 9 • · ·· · «·«· «·· • ♦ · · · « · ·

1. Példa

2-(4-jód-fenoxi)-dekán

A műveletet az 1. reakcióvázlat szemlélteti.

2-dekanolnak (5,0 ml, 26,0 mmol) vízmentes CH2C12~vel (52 ml) készült oldatához nitrogénatmoszférában diizopropil-etil-amint (5,6 ml, 32,1 mmol) adunk. A reakcióelegyet tartalmazó Lombikot jeges vízfürdőbe helyezzük. Az elegyet 10 percig keverjük, majd fecskendő segítségével kb. 10 perc leforgása alatt metán-szulfonil-kloridot (2,8 ml, 36,1 mmol) adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd hideg CH2Cl₂-vel (200 ml) meghígítjuk, és hideg 5 %-os vizes sósav— oldathoz (100 ml) öntjük. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist hideg 5 %-os vizes sósav-oldattal (50 ml), majd ezt követően 50 - 50 ml sóoldattal kétszer mossuk. A Cl^C^-fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd 25 °C hőmérsékleten vákuumban betöményítjük. Az így kapott halványsárga szinű olajos terméket csökkentett nyomás alatt 2 óra hosszat szívatjuk, így 6,5 g (93,5 %) 2-metánszulfonil-oxidekánt kapunk halványsárga szinű olajos termék formájában.

További tisztítás nélkül a fentiekben kapott 6,5 g terméket (24,3 mmol) 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban (DMF) keverés közben feloldjuk. Ezt követően 4,8 g (21,8 mmol) 4-jód-fenolt és 3,4 g (24,6 mmol) kálium-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet tartalmazó lombikot olajfürdőbe helyezzük és fél óra hosszat 57 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 57 °C hőmérsékleten 14 óra hoszszat keverjük, majd iH-NMR spektrum analízist végzünk; ebből » · · V 4 ? « • ·· · · ···· ··· • · · 4 · · 4 · ··«« *· 4 · ·ί· «« kitűnt, hogy a mezilát fele még jelen van. Az olajfürdő hőmérsékletét ekkor 66 °C hőmérsékletre emeltük és a keverést folytattuk. 21 óra eltelte után az ^XH-NMR spektrum vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy kevesebb mint 5 % mezilát maradt az elegyben. Összesen 37 órás keverés után a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, celiten átszűrjük, ennek átmosásához összesen 250 ml DMF—t használunk. A dimetil-formamid fázist 100 - 100 ml hexánnal háromszor extraháljuk, majd 250 ml 0,1 mól vizes nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk. Az egyesített dimetil-formamid/vizes fázist 100-100 ml hexánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített hexán extraktumokat 1 mól vizes nátrium-hidroxiddal (2 x 200 ml), vízzel (2 x 200 ml), majd sóoldattal (2 x 200 ml) mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük; világossárga színű olajos terméket kapunk. A kapott terméket flash őszlopkromatográfiával tovább tisztítjuk, ehhez szilicium-dioxidot és hexánt használunk; a cím szerinti vegyületet tiszta olajos termék formájában kapjuk; (4,05 g, 51,6 %).

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^XH-NMR (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. FAB/MS: M⁺, 360.

Elemanalízis a C15H25IO összegképletre: Számított: C % = 53,34, H % = 6,99, J % = 35,22; Talált: C % = 53,47, H % = 6,99, J % = 35,43.

2. Példa

2-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-pentadekán

A műveletet a 2. reakcióvázlat szemlélteti.

« ·♦ • > · 9 ·» ·♦* • «««· ·*· ·*·« «· ·· ··· · ·

- 18 2-metánszulfonil-oxi-pentadekánt állítunk elő az alábbiak szerint: 2-pentadekanol-mezilátot állítunk elő 25 g (109 mmol) 2-pentadekanol, 11,8 ml (152 mmol) metán-szulfonil-klorid és 22,8 ml (131 mmol) diizopropil-etil-amin elegyéből az előzőekben leírtak szerint; hozam: 95 %·

15,5 g (48,1 mmol) 2-metánszulfonil-oxi-pentadekánnak 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 22,6 g (47,9 mmol) trijód-fenolt és 6,6 g (47,8 mmol) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet tartalmazó lombikot olaj fürdőbe helyezzük, és fél óra hosszat 85 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetése közben 16 óra hosszat keverjük. Ezen idő eltelte után a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy négyszeres térfogatban dolgozunk; barna színű maradékot kapunk. Flash-oszlopkromatográfia után (szilicium-dioxid, hexán) 19,2 g (58,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. Olvadáspont: 56-58 °C. A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ³H (300 MHz) és 1³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C21H33J3O összegképletre: Számított: C % = 36,97, H % = 4,88, J % = 55,81; Talált: C % = 36,89, H % = 4,80, J % = 55,85.

3. Példa

2-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-dekán

A műveletet a 3. reakcióvázlat mutatja be.

14,8 g (62,6 mmol) 2-metánszulfonil-oxi-dekánt, 29,7 g (62,9 mmol) 2,4,6-trijód-fenolt és 8,7 g (63,0 mmol) kálium-karbonátot 210 ml dimetil-formamidban reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 88 óra hosszat 72 °C hőmérsékletű olaj fürdőn tartjuk. A reakcióelegyet a 2. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, halványbarna színű maradékot kapunk. Flash-oszlopkromatográfiát végzünk (szilicium-dioxiddal és hexánnal); 29,1 g (75,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. A cím szerinti vegyület jellemzői: Az 1h (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C16H23J3O összegképletre:

Számított: C % = 31,40, H % = 3,79, J % = 62,20; Talált: C % = 31,50, H % = 3,75, J % = 62,37.

4. Példa (2,4,6-Trijód-fenoxi)-1H,ΙΗ,2H,2H-perfluor-oktán

A műveletet a 4. reakcióvázlat szemlélteti.

3,00 g (8,24 mmol) ΙΗ,ΙΗ,2H,2H-perfluor-oktanolt és 1,28 g (9,89 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint 12 ml vízmentes diklór-metánnal elegyítünk; a reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetése közben 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyhez 1,04 g (9,06 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk fecskendő segítségével, majd a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet 100 ml diklór-metán és 100 ml 1 mól-os sósavoldat elegyével kirázzuk. A diklór-metános fázist ezt követően 100 ml vízzel, majd 100 ml sóoldattal mossuk. Az ϊ · · « · · · • ··· · * ··· ··· • 9 · · · ··« ··*· »· *< i,*· ·« oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így 3,28 g (90 %) mezilátot kapunk fehér színű szilárd termék formájában.

2,11 g (4,77 mmol) fenti mezilátot, 1,50 g (3,18 mmol)

2,4,6-trijód-fenolt és 0,75 g (5,41 mmol) kálium-karbonátot 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 40 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és 100 ml etil-acetát és 100 ml 1 mólos sósav-oldat elegyével kirázzuk. Az etil-acetátos fázist ezután 50 ml vízzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk. A barna színű oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítve 1,89 g barna színű szilárd terméket kapunk. A barna színű szilárd terméket flash-kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és hexánt használunk; így 1,35 g (52 %) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: lágyulás 55-58 °C-nál, olvadás 63 °C-nál.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ÍH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

FAB/MS: (M+I)+ 818.

Elemanalízis a C14H6F13J3O összegképletre:

Számított: C % = 20,56, H % = 0,74; Talált: C % = 20,75, H % = 0,69. ^{5 * *}

5. Példa

1-(2,4,6-Trijód-3-trifluor-fenoxi)-oktán

A műveletet az 5. reakcióvázlat mutatja be.

• · »9 «* ···· ·♦ • · · · · · « • ··· * · »·· ··· • · · · · V · ···· ·· ·· ··« ·»

0,540 g (1,00 mmol) 2,4,6-trijód-3-trifluor-metil-fenolt, 0,691 g (5,00 mmol) kálium-karbonátot és 0,212 g (1,10 mmol) 1-bróm-oktánt 3 ml vízmentes acetonitrillel elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz bevezetése közben 3,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd 50 ml víz és 75 ml etil-acetát elegyével kirázzuk. Az etil-acetátos fázist ezután 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük; így 0,645 g sárga színű olajos terméket kapunk. A kapott olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 25 g szilikagélt és eluálószerként hexánt alkalmazunk; így 0,498 g (76 %) színtelen olajos terméket kapunk, ami állás közben fehér színű szilárd termékké kristályosodik ki. Olvadáspont: 39 - 42 °C. A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^H (300 MHz) és (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

FAB/MS: (M-l)⁺ 651. Elemanalízis a CigHigFgJgO összegképletre: Számított: C % = 27,63, H % = 2,78, J % = 58,34; Talált: C % = 28,11, H % = 2,78, J % = 57,11.

6. Példa

2-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-nonán

A műveletet a 6. reakcióvázlat mutatja be.

22,8 g (102 mmol) 2-metánszulfonil-oxi-nonánt, 48,8 g (103 mmol) trijód-fenolt és 14,2 g (103 mmol) kálium-karbonátot 206 ml dimetil-formamiddal elegyítünk, az elegyet a 2. példában leírtak szerint reagáltatjuk, azzal az eltéréssel, hogy az • ·

- 22 olajfürdő hőmérséklete 82 °C, a reakcióidő pedig 14 óra. A reakcióelegyet a 2. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így halványbarna színű olajos terméket kapunk. Flash-oszlopkromatográfiát végzünk (szilicium-dioxid, hexán); így 40,8 g (68,0 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ÍH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a összegképletre:

Számított: C % = 30,13, H % = 3,54, J % = 63,66; Talált: C % = 30,52, H % = 3,49, J % = 63,47.

7. Példa

2-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-bután

A műveletet a 7. reakcióvázlat mutatja be.

10,0 g (21,2 mmol) 2,4,6-trijód-fenolt 40 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 4,6 ml (42,4 mmol) 2-bróm-butánt és 5,86 g (42,4 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet tartalmazó lombikot olaj fürdőbe helyezzük, ennek hőmérsékletét fél óra hosszat 57 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten nitrogén atmoszféra bevezetése közben 65 óra hosszat keverjük. Ezt követően vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végezve a reakció lefutása teljesnek mutatkozott. A reakcióelegyet lehűtjük, Celite szűrőn átszűrjük, a szűrő átmosásához 100 ml DMF-t használunk. A szűrletet 100 ml hexánnal extraháljuk. A dimetil-formamid fázist ezt követően 0,1 mól, 100 ml vizes nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk. A DMF/vizes fázist ezután 100-100 ml hexánnal há23 romszor extraháljuk. A hexán extraktumokat egyesítjük, majd egymást követően 2x50 ml 1 mól-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 2x50 ml vízzel, majd 2x50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; a cím szerinti vegyület nyers termékét halványsárga színű olaj formájában kapjuk. A kapott terméket flash oszlopkromatográfia segítségével tovább tisztítjuk (sziliciumdioxid, hexán). A kapott terméket bepároljuk, csökkentett nyomás alatt szívatjuk, így 10,8 g (98 %/) 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-butánt kapunk tiszta, viszkózus olaj formájában. A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ÍH (300 MHz) és 1³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. Elemanalízis a ΟχθΗχχΰβΟ összegképletre:

Számított: C % = 22,75, H % = 2,10, J % = 72,12; Talált: C % = 22,64, H % = 2,06, J % = 72,00. ⁸

8. Példa

2-Etil-l-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexán

A műveletet a 8. reakcióvázlat szemlélteti.

10,4 g (53,0 mmol) 2-etil-bróm-hexánt, 25,5 g (54,0 mmol) trijód-fenolt és 7,5 g (54,3 mmol) kálium-karbonátot 110 ml vízmentes dimetil-formamidban elegyítünk; az elegyet a 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-bután előállításánál leírtak szerint reagáltatjuk 77 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, dimetil-formamiddal meghígítjuk, Celite szűrőn átszűrjük, vákuumban betöményítjük. A maradékot 500 ml etil-acetáttal felvesszük, az oldatot 200 ml • ··· · · · · * · · · • · · · · · · ···· · · · · ··· ··

- 24 vízzel, majd 200 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 2x200 ml vízzel, végül 200 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Flash oszlopkromatográfiát végzünk (szilicium-dioxid, hexán); 22,8 g (73,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk tiszta, viszkózus olaj formájában. A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^XH (300 MHz) és ^{9 * * * 13}C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C14H19J3O összegképletre:

Számított: C % = 28,79, H % = 3,28, J % = 65,19; Talált: C % = 29,13, H % = 3,24, J % = 65,05.

9. Példa

3,3-Difenil-1-(2,4,6-trijód-fenoxi)-propán

A műveletet a 9. reakcióvázlat szemlélteti.

0,78 g (1,65 mmol) 2,4,6-trijód-fenolt és 0,25 g (1,82 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-karbonátot 5 ml dimetil-formamidban elegyítünk, az elegyet 1 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, ezt követően az elegyhez 0,5 g (1,82 mmol) 3,3-difenil-propil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig, majd 60 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, vízhez öntjük, a keletkezett nyersterméket etil-acetáttal extrahálva elkülönítjük. A kapott terméket kromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és 2,5 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk; ezt követően hexánból átkristályosítást végzünk. így 0,53 g (48 %) szilárd terméket kapunk.

• ·

- 25 Olvadáspont: 120 - 121 °C.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^-H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C21H17J3O összegképletre:

Számított: C % = 37,87, H % = 2,57, J % = 57,66; Talált: C % = 37,95, H % = 2,60, J % = 57,11.

10. Példa

3-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-nonán

A műveletet a 10. reakcióvázlat mutatja be.

A 3-nonanol-mezilát előállítását a korábbiakban leírtak szerint végezzük; kiindulási anyagként 3-nonanolt (7,5 g, 52 mmol), 11,7 ml (67 mmol) diizopropil-etil-amint és 4,8 ml (62 mmol) metánszulfonil-kloridot használunk 104 ml vízmentes CH2C12~ban.

11,5 g (51,9 mmol) 3-nonanol-mezilátot, 24,5 g (51,9 mmol) trijód-fenolt és 7,18 g (51,9 mmol) kálium-karbonátot 200 ml vízmentes dimetil-formamidban reagáltatunk a 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-pentadekán előállításánál leírtak szerint azzal az eltéréssel, hogy az elegyet 16 óra hosszat 87 °C hőmérsékletű olajfürdőn tartjuk. A reakcióelegy feldolgozását a 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-pentadekán előállításánál leírtak szerint végezzük; halványbarna színű olajos terméket kapunk. Flash oszlopkromatográfiát végzünk (szilicium-dioxid, hexán); 20,9 g (67 %) cím szerinti vegyületet kapunk tiszta, viszkózus olaj formájában. A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^-H (300 MHz) • ·

- 26 és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

FAB M/S M⁺ 598.

Elemanalízis a C15H21J3O összegképletre:

Számított: C % = 30,13, H % = 3,54, J % = 63,66; Talált: C % = 30,54, H % = 3,51, J % = 63,58.

11. Példa

2-(4-Jód-fenoxi)-undekán

A műveletet a 11. reakcióvázlat szerint végezzük.

2-Metánszulfonil-oxi-undekánt állítunk elő a 2-metánszulfonil-oxi-dekán előállításánál leírtak szerint; kiindulási anyagként 30,0 ml (144 mmol) 2-undekanolt, 15,5 ml (200 mmol) metánszulfonil-kloridot és 30,8 ml (177 mmol) diizopropil-etil-amint alkalmazunk, a reakciót 240 ml vízmentes CH₂Cl₂-ben végezzük. A reakcióelegyet 3,5 óra hosszat keverjük, majd az előzőekben leírtak szerint dolgozzuk fel azzal az eltéréssel, hogy négyszeres térfogatokat alkalmazunk; így 31,35 g (95 %) 2-metánszulfonil-oxi-undekánt kapunk.

31,3 g (136,7 mmol) fenti terméket 30,1 g (136,8 mmol) 4-jód-fenollal és 18,9 g (136,7 mmol) kálium-karbonáttal reagáltatunk 270 ml dimetil-formamidban 80 °C hőmérsékleten a 2-(4-jód-fenoxi)-dekán előállításánál leírtak szerint. A reakcióelegyet 13 óra hosszat keverjük, majd ³H-NMR analízist végzünk; a vizsgálat eredményéből kitűnik hogy a reakció 66 %-ban játszódott le. Ekkor az olajfürdő hőmérsékletét 84 °C-ra növeljük. A reakcióelegyet 34 óra hosszat tovább keverjük, újabb

ÍH-NMR spektrum analízis vizsgálatot végzünk, ekkor a reakció lefutása teljesnek mutatkozott. A reakcióelegyet a 2-(4-jód-fenoxi)-dekán előállításánál leírtak szerint dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy kétszeres térfogatokat alkalmazunk; halványsárga színű olajos terméket kapunk. A kapott terméket flash oszlopkromatográfia segítségével tovább tisztítjuk (szilicium-dioxid, hexán); így 16,1 g (31 %) cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olajos termék formájában.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ¹H (300 MHz) és ^{12 13}C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. FAB/MS: M⁺ 374.

Elemanalízis a C17H27IO összegképletre: Számított: C % = 54,55, H % = 7,27, J % = 33,90; Talált: C % = 54,75, H % = 7,32, J % = 33,97.

12. Példa

2-Jód-fenoxi-ciklopentán

A műveletet a 12. reakcióvázlat mutatja be.

8,0 g (36,4 mmol) 2-jód-fenolt, 5,5 g (39,9 mmol) apróra tört kálium-karbonátot és 3,9 ml (36,4 mmol) 1-bróm-ciklopentán-bromidot 25 ml dimetil-formamidban elegyítünk; az elegyet 120 °C hőmérsékleten 1,1 óra hosszat tartjuk, majd lehűtjük. Az elegyet ezután vízhez öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük; így olajos terméket kapunk. A kapott nyersterméket etil-acetátban feloldjuk, szilikagéllel töltött rövid oszlopon átszűrjük. A szűrletet vízmentes magnézium-szul• · · • · · 4 · · « • · · · ·· ·· ··· ··

- 28 fáttal ismét szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük;

g (95 %) cím szerinti vegyűletet kapunk olajos termék formájában.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ¹H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a ^cnHi3l° összegképletre:

Számított: C % = 45,85, H % = 4,55, J % = 44,04; Talált: C % = 45,78, H % = 4,51, J % = 43,88.

13. Példa

3-Jód-fenoxi-ciklopentán

A műveletet a 13. reakcióvázlat mutatja be.

A műveletet a 2-jód-fenoxi-ciklopentán előállításánál leírtak szerint végezzük. A 3-jód-fenoxi-ciklopentánt 68 %-os hozammal állítjuk elő, kiindulási anyagként 9,9 g (45,4 mmol)

3-jód-fenolt, 6,9 (49,9 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-kar- bonátot és 5,4 ml (49,9 mmol, 1,1 ekvivalens) ciklopentil-bromidot alkalmazunk. A kapott nyersterméket etil-acetátos extrákcióval különítjük el, az extraktumot lúgos alumínium-oxiddal töltött oszlopon szűrjük át; a tiszta terméket magas vákuumban végzett betöményítés után olaj formában kapjuk.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ³H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C11H13IO összegképletre:

Számított: C % = 45,85, H % = 4,55, J % = 44,04; Talált: C % = 46,03, H % = 4,46, J % = 44,12.

• · · « · · · ·«·· ·· · · · · ♦ ·

14. Példa (3,5-Dimetil-2,4,6-trijód-fenoxi)-ciklopentán

A műveletet a 14. reakcióvázlat szemlélteti.

4,0 g (8 mmol) 3,5-dimetil-2,4,6-trijód-fenolt, 1,0 ml (9,6 mmol, 1,2 ekvivalens) ciklopentil-bromidot és 1,33 g (9,6 mmol, 1,2 ekvivalens) kálium-karbonátot és 30 ml dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegyet vízhez öntjük, és etil-acetáttal, majd ezt követően diklór-metánnal extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; így nyúlós anyagot kapunk. A kapott nyersterméket etil-acetátban feloldjuk, az oldatot szilikagéllel töltött oszlopon, majd bázikus alumínium-oxiddal töltött oszlopon átszűrjük. A szűrleteket egyesítjük, betöményítjük, szilikagélen végzett kromatográfia (hexán) után a cím szerinti vegyületet elkülönítjük (hozam: 56 %); viszkózus olajat kapunk, ami magas vákuumban megszilárdul.

Olvadáspont: 68 - 80 °C.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^XH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C13H15J3O összegképletre:

Számított: C % = 27,49, H % = 2,66, J % = 67,03; Talált: C % = 27,76, H % = 2,62, J % = 65,65.

15. Példa

2-(4-Jód-fenoxi)-pentadekán

A műveletet a 15. reakcióvázlat mutatja be.

• · · « · · · • *·· · ···· ··· • * · · · · ·

- 30 2-Metánszulfonil-oxi-pentadekánt állítunk elő, ehhez kiindulási anyagként 25 g (109 mmol) 2-pentadekanolt, 11,8 ml (152 mmol) metánszulfonil-kloridot és 22,8 ml (131 mmol) diizopropil-etil-amint alkalmazunk. Az előállítást az előzőekben leírtak szerint végezzük. Hozam: 95 %.

34,4 g (102 mmol) 2-metánszulfonil-oxi-pentadekánt 22,7 g (103 mmol) 4-jód-fenollal és 14,3 g (103 mmol) kálium-karbonátnak 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatával reagáltatjuk; a műveletet a 2-(4-jód-fenoxi)-dekán előállításánál leírtak szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy az olajfürdő hőmérsékletét 15 óra hosszat 80 ’C-on tartjuk, majd további 24 óra hosszat 86 °C hőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezen idő eltelte után NMR spektrum analízist végzünk, az eredmények azt mutatják, hogy a reakció teljes mértékben lefutott. A reakcióelegyet a 2-(4-jód-fenoxi)-dekán előállításánál leírtak szerint dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy négyszeres térfogatokat alkalmazunk. Világossárga színű olajos terméket kapunk. Szilicium-dioxid és hexán alkalmazásával flash oszlopkromatográfiát végzünk; a cím szerinti vegyületet tiszta olaj formájában kapjuk (18,9 g, 43,0 %) . A cím szerinti vegyület jellemzői: Az -*-H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C21H35IO összegképletre: Számított: C % = 58,47, H % = 8,41, J % = 29,42; Talált: C % = 58,91, H % = 8,36, J % = 29,26.

16. Példa

4-Jód-fenoxi-ciklopentán

A műveletet a 16. reakcióvázlat szemlélteti.

A 2-jód-fenoxi-ciklopentán előállításánál leírtak szerint járunk el; a cím szerinti vegyületet 80 %-os hozammal állítjuk elő; kiindulási vegyületként 4,0 g (18,2 mmol) 4-jód-fenolt, 1,95 ml (18,2 mmol, 1 ekvivalens) ciklopentil-bromidot és 2,76 g (20 mmol 1,1 ekvivalens) kálium-karbonátot alkalmazunk; a reakciót 25 ml dimetil-formamidban végezzük. A reakcióelegy feldolgozásánál éteres extrakciót és bázikus alumínium-oxidon való szűrést végzünk. A tiszta terméket hexánból való átkristályosítás után szilárd termék formájában kapjuk; olvadáspont: 50 - 52 °C. A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ÍH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C11H13IO

Számított: C % = 45,85,

Talált: C % = 45,90, összegképletre:

H % = 4,55, J % = 44,04;

H % = 4,48, J % = 44,13.

17. Példa

2,4,6-Trijód-fenoxi-ciklopentán

A műveletet a 17. reakcióvázlat szemlélteti.

40,5 g (85,8 mmol) 2,4,6-trijód-fenolnak 50 ml vízmentes (4A szűrő) dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten részletekben 14,2 g (103 mmol, 1,2 ekvivalens) apróra tört vízmentes kálium-karbonátot adagolunk. Az elegyet 20 percig keverjük, majd 12 ml (112 mmol, 1,3 ekvivalens) ciklo- 32 pentil-bromidnak 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá; így viszkózus elegyet kapunk, amit fokozatosan 130 °C hőmérsékletre melegítünk fel. Az elegyet 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyet leszűrjük, a keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, majd kloroformmal mossuk. A szűrletet vákuumban betöményítve 50 g sárgás színű olajos terméket kapunk. A nyers olajos terméket 300 ml etil-acetát és 500 ml víz elegyével kirázzuk; a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szilikagéllel töltött rövid oszlopon átszűrjük. A szűrletet aktív szénnel színtelenítjük, szűrjük, majd bepárolva borostyán színű olajos terméket kapunk. A kapott olajos terméket 60 °C hőmérsékleten magas vákuumban szárítjuk; 40,4 g cím szerinti vegyületet kapunk (87 %). A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ÍH (300 MHz) és i³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. MS: M⁺ 540;

Elemanalízis a C11H11J3O összegképletre:

Számított: C % = 24,47,

H % = 2,05, J % = 70,51;

Talált:

C % = 24,42,

H % = 1,98, J % = 70,58.

18. Példa

2,4,6-Trijód-fenoxi-metil-ciklopentán

A műveletet a 18. reakcióvázlat mutatja be.

36,2 g (0,08 mól) 2,4,6-trijód-fenolt, 12,5 g (0,08 mól) bróm-metil-ciklopentánt [Noller és Adams, J. Org. Chem., 48, 1080-9 (1926)] és 10,6 g (0,08 mól) apróra tört vízmentes kálium-karbonátot 100 ml vízmentes dimetil-formamidban ele-

gyítünk, az elegyet argongáz bevezetése közben 3,5 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban betöményítjük. Az így kapott maradékot 100 ml jéghideg vízzel elkeverjük, az olajos terméket 100 - 100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetát extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; sötét színű olajos terméket kapunk. Az olajat kromatográfiás úton tisztítjuk (semleges alumínium-dioxidot hexánnal eluálunk). így 24,0 g (57 %) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.

Forráspont: 220-225 °C/10⁵ Pa (1 atm).

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ÍH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. FAB/MS: M⁺ 553;

Elemanalízis a Cg2^H13^J3° összegképletre:

Számított: C % = 26,02,

H % = 2,37, J % = 68,73;

Talált:

C % = 26,33,

H % = 2,37, J % = 68,47.

19. Példa

2-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-etil-ciklopentán

A műveletet a 19. reakcióvázlat mutatja be.

2,72 ml (35,1 mmol, 1,1 ekvivalens) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk több perc időtartam alatt 3,64 g (31,9 mmol)

2-ciklopentil-etanolnak és 6,23 ml (47,9 mmol, 1,5 ekvivalens) trietil-aminnak 200 ml vízmentes (4A molekulaszűrő) lehűtött (jég/metanol) oldatához keverés és argongáz bevezetése közben.

Az elegyet néhány percig keverjük, amikoris fehér csapadék • · · · · · « φ ··· · · · · · ··· • ··«· ··· ··«· ·· ·· ♦ · · · ♦

- 34 válik le, ezt követően a keverést további 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet egymást követően vízzel, 10 %-os vizes sósav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; 5,87 g (95 %) metánszulfonát-észtert kapunk halványsárga színű folyadék formájában. A kapott anyagot hideg helyen tároljuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ³H (300 MHz) spektrum a kapott metán-szulfonát-észter termék szerkezetével összhangban vannak.

CI/MS: M⁺ 193.

20,36 g (43,2 mmol) 2,4,6-trijód-fenolnak és 7,2 g (52,2 mmol) apróra tört vízmentes kálium-karbonátnak 75 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez keverés közben kb. 10 perc alatt

8,2 g (42,7 mmol) 2-ciklopentil-etil-metánszulfonátnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet argongáz bevezetése közben egy éjszakán át 65 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert ezt követően vákuumban eltávolítjuk. A kapott borostyán színű maradékot 200 ml etilacetát és 30 ml víz elegyével kirázzuk. A vizes fázisokat 250 250 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített etil— acetát extraktumokat aktív szénnel szintelenítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bázikus alumínium-oxiddal töltött rövid oszlopon átengedjük. A szúrletet vákuumban betöményítjük; 17,5 g (73 %) cím szerinti vegyületet kapunk borostyán színű olajos termék formájában.

• · «

- 35 A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^XH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. FAB/MS: M⁺ 568.

Elemanalízis a C13H15J3O összegképletre:

Számított: C % = 27,49,

H % = 2,66, J % =67,03;

Talált:

C % = 27,42,

H % = 2,62, J % = 66,74.

20. Példa (E,E)-1- (2,4,6-Trijód-fenoxi)-3,7,ll-trimetil-2,6,10-dodeka-trién

A műveletet a 20. reakcióvázlat szemlélteti.

17,3 g (36,8 mmol) trijód-fenolt, 10 g (35 mmol) farnesil-bromidot és 5,0 g (36,2 mmol, 1,05 ekvivalens) kálium-karbonátot 40 ml dimetil-formamiddal elegyítünk, az elegyet 3 óra hosszat 80 - 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és vízhez öntjük. Rövid, gyors keverés után olajos csapadék válik le. A vizes fázis nagy részét dekantáljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük. A vizes fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szilikagéllel töltött oszlopon átszűrjük. Az egyesített szűrleteket vákuumban betöményitjük, így nyers farnezil-éter-származékokat kapunk, amit kromatográfiás úton tisztítunk, ehhez szilikagélt és hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk; a cím szerinti vegyületet olajos termék formájában kapjuk, hozam: 41 %.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^XH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel ossz-

	- 36 -
hangban vannak. Elemanalízis a C21H27J3O Számított: C % = 37,36, Talált: C % = 37,68,	összegképletre: H % = 3,88, J % = 56,39; H % = 3,95, J % = 55,97.

21. Példa

1-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-6-oktán

A műveletet a 21. reakcióvázlat szemlélteti.

4,5 g (28,8 mmol) citronellolnak és 5,2 ml (34,6 mmol, 1,2 ekvivalens) trietil-aminnak 50 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés és 0 °C hőmérsékletre való hűtés közben 2,46 ml (28,8 mmol) metánszulfonil-kloridnak 50 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 1 óra hosszat keverjük, majd ezt követően vizet adunk hozzá. A diklór-metán fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk; a szerves fázist vákuumban betöményítve olajos terméket kapunk. A kapott olaj ifi (3 00 MHz) spektruma a metánszulfonát-észter szerkezetét igazolja. A kapott metánszulfonát-észtert keverés közben 13,6 g (28,8 mmol) 2,4,6-trijód-fenolnak és 4,0 g (28,8 mmol) kálium-karbonátnak 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 30 percig 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet víz és diklór-metán elegyével kirázva a nyersterméket elkülönítjük. A szerves fázist vákuumban betöményítve olajos terméket kapunk. Az olajos terméket flashkromatográfiával tisztítjuk, ehhez bázikus alumínium-oxiddal

9 9 9,· · « «·· · ···· ··· · « · 9 · ·

9 9 9 · · ··· · ♦ töltött oszlopot és hexánt használunk; a cím szerinti vegyületet fényre érzékeny olajos termék formájában kapjuk; hozam:

%.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ³H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C16H21J3O összegképletre:

Számított: C % = 31,50,

H % = 3,47,

J % = 62,41;

Talált:

C % = 31,71,

H % = 3,41,

J % = 62,30.

22. Példa (E)-1-(3,5-Dimetil-2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-2,6-oktadién

A műveletet a 22. reakcióvázlat szemlélteti.

Az (E)-(2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-2,6-oktadién előállításánál leírtak szerint járunk el; a cím szerinti vegyületet 37 %-os hozammal állítjuk elő; kiindulási anyagként 2,0 g (4,0 mmol) 3,5-dimetil-2,4,6-trijód-fenolt, 0,87 g (4,0 mmol) geranil-bromidot és 0,55 g (4,0 mmol) kálium-karbonátot alkalmazunk 20 ml dimetil-formamiddal készült elegyben. Hexánból végzett átkristályosítással analitikai tisztaságú terméket kapunk. Olvadáspont: 65 - 66 °C.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ³H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C₁₈H₂3J3O összegképletre:

Számított: C % = 33,99, H % = 3,64, J % = 59,85;

Talált:

C % = 34,15, H % = 3,58, J % = 59,84.

*

23. Példa (Ε) -1-(2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-2,6-oktadién

A műveletet a 23. reakcióvázlat mutatja be.

10,0 g (21,2 mmol) trijód-fenolt, 3,1 g (22,5 mmol, 1,06 ekvivalens) apróra tört kálium-karbonátot és 4,0 ml (20,2 mmol) geranil-bromidot 25 ml dimetil-formamiddal elegyítünk, az elegyet 2 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük.

Ezután az elegyet 300 ml vízhez öntjük, majd etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos extraktumot szilikagéllel töltött rövid oszlopon, majd alumínium-oxidon átszűrjük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A szerves fázist magas vákuumban betöményítve a cím szerinti vegyületet olajos termék formájában kapjuk, hozam: 87 %.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^XH (300 MHz) és ^X3C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a ΰχςΗχθΰβΟ

Számított: C % = 31,61, összegképletre:

H % = 3,15, J % =62,61;

Talált:

C % = 31,84, H %

3,06, J % = 62,60.

24. Példa

1-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-2-oktin

A műveletet a 24. reakcióvázlat mutatja be.

1,0 g (2,1 mmol) trijód-fenolt és 0,35 g (2,54 mmol, 1,2 ekvivalens) kálium-karbonátot 4 ml dimetil-formamiddal elegyítünk; az elegyet 1 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Egyetlen adagban 1-bróm39

-2-oktint adunk az elegyhez, majd az egészet 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, a lecsapódó szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az elkülönített szilárd terméket metanolból átkristályosítva 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk (32 %).

Olvadáspont: 45 - 49 °C.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^XH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C14H15J3O összegképletre:

H % = 2,61,

J % = 65,64;

Talált:

H % = 2,49,

J % = 65,67.

25. Példa

2-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-4-oktin

A műveletet a 25. reakcióvázlat mutatja be.

5,0 g (39,6 mmol) 4-oktin-2-ol-nak 40 ml piridinnel készült lehűtött oldatához -10 °C hőmérsékleten (jég/só) 4,6 ml (59,4 mmol, 1,5 ekvivalens) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk, majd az oldatot 2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 25 ml vízhez öntjük, majd diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist 2 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist szűrjük és betöményítjük; 8,48 g olajos terméket kapunk (kvantitatív hozam), a kapott anyagot hűtőszekrényben tároljuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel. Az ^XH-NMR (300 MHz) spektrum adatai az előállítani

- 40 kívánt metánszulfonát-észter szerkezetével összhangban vannak.

10,9 g (23,1 mmol 2,4,6-trijód-fenolnak és 3,51 g (25,4 mmol) kálium-karbonátnak 45 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 2,5 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az elegyhez 6,12 g (30,0 mmol, 1,3 ekvivalens) (4-oktin-2-il)-metán-szulfonátnak minimális mennyiségű dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át 110 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízhez öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel többször mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül betöményítjük; így olajos terméket kapunk. Kromatográfiát végzünk, ehhez szilikagélt és 1 % etilacetát tartalmú hexánt használunk; 6,48 g (48 %) narancssárga színű olajos terméket kapunk. Szilikagélen végzett további szűrés után színtelen anyagot kapunk. A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ⁴H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a CX4H15J3O összegképletre:

Számított: C % = 28,99,

H % = 2,61, J % = 65,64;

Talált:

C % = 29,23,

H % = 2,53,

J % = 65,45.

26. Példa

1-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-3-oktin

A műveletet a 26. reakcióvázlat mutatja be.

36,8 g (87,2 mmol) trifenil-foszfónium-dibromidot -20 °C hőmérsékleten dietil-éterben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz kb. 200 perces időtartam alatt 10,0 g (79,2 mmol) 3.··. .·· .··. :··· .*· • ··« · * ·«· »·· * 4 · · · · « • ·· · ·· *· ··« «V

-oktin-l-ol oldatát csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd jeges vízhez öntjük, a keletkező szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szerves fázist elkülönítjük, n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist ezt követően szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot hexánnal felvesszük, az elegyet szűrjük, így az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk; a szűrletet ezt követően betöményítjük;

14,2 g (96 %) l-bróm-3-oktint kapunk narancssárga színű olajos termék formájában. Az l-H-NMR (300 MHz) spektrum adatok az előállítani kívánt bromid-vegyület szerkezetével összhangban vannak (kimutatható még nyomnyi mennyiségben trifenil-foszfin jelenléte is) ; a kapott nyersterméket közvetlenül a következő lépésben használjuk fel.

1,0 g (21 mmol) 2,4,6-trijód-fenol és 351 mg (2,54 mmol) kálium-karbonátnak 4 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 1 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ezután az elegyhez 0,4 g (2,1 mmol) l-bróm-3-oktint adunk. Az elegyet egy további óra hosszat fenti hőmérsékleten tartjuk, majd 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, a kicsapódó szilárd terméket elkülönítjük. Az így kapott nyersterméket metanolból átkristályosítva 0,24 g (50 %) oktinil-étert kapunk. Olvadáspont: 79 - 81 °C.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ¹H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C14H15J3O összegképletre:

Számított:

C % = 28,99,

H % = 2,61, J %

65,64;

Talált:

C % = 29,05,

H % = 2,53, J % = 65,92.

27. Példa

2-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-1,3-propán-disav-dietil-

-észter

A műveletet a 27. reakcióvázlat mutatja be.

70,8 g (0,15 ml) 2,4,6-trijód-fenol, 39,0 g (0,15 mól) bróm-malonsav-dietil-észter és 20,7 g (0,15 mól apróra tört vízmentes kálium-karbonátot 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk, az elegyet argongáz bevezetése közben 100 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot 300 ml jéghideg vízzel egyesítjük, a képződött olajos terméket 300 ml etil-acetáttal egyszer, majd 100-100 ml etil-acetáttal háromszor kirázzuk. Az egyesített etil-acetát extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; sötét színű olajos terméket kapunk. A kapott olajat kromatográfia segítségével tisztítjuk (az eluáláshoz hexán - 20 % dietil-éter tartalmú hexán gradienst használunk); 60,2 g (64 %) cím szerinti vegyületet kapunk világos krémszínű szilárd termék formájában.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^XH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. FAB/MS: M⁺ 631.

• ··· · ··«· ··· • ···· ···

- 43 Elemanalízis a C/3HX3J3O5 összegképletre: Számított: C % = 24,79, H % = 2,08, J % = 60,44; Talált: C % = 25,07, H % = 2,00, J % = 60,09.

28. Példa

2-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-1,3-propán-disav-diizopropil-észter

A műveletet a 28. reakcióvázlat szemlélteti.

18,8 g (0,1 mmol) malonsav-diizopropil-észternek 100 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, majd kb. 90 percig tartó időtartam alatt keverés közben az oldathoz 15,8 g (0,1 mól) brómot csepegtetünk. A jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a kapott maradékot desztillálva 16,1 g (76 %) bróm-malonátot kapunk [Gallus H.P. és Macbeth A.K., J. Chem. Soc., 1810-12 (1937)] tiszta színtelen folyadék alakjában; forráspont: 51-52 °C/13,3 Pa (0,1 Hgmm). CI/MS: MH⁺ 267. Az ³H-NMR (300 MHz) spektrum adatok a várt szerkezetet igazolják. A 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-1,3-propándikarbonsav-dietil-észternél leírtak szerint eljárva, de metilén-klorid helyett etil-acetátot alkalmazva a vizes extrakciónál a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kiindulási anyagként 8,6 g (0,03 mól) malonátot, 107 g (0,03 mól) 2,4,6-trijód-fenolt, 4,5 g (0,03 mól) apróra tört vízmentes kálium-karbonátot és 30 ml dimetil-formamidot használunk; hozam: 69 %. A cím szerinti vegyületet barnás színű olajos termék formájában kapjuk; kromatográfiás tisztítás után • · • · · · ··· ·«·· ·· ·· ··· · · (hexán—>5 % éter tartalmú hexán) a kapott termék forráspontja: > 65 °C./0,65 Hgmm (86,45 Pa).

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ³H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. FAB/MS: M⁺ 659.

Elemanalízis a C15H17J3O5 összegképletre: Számított: C % = 27,38, H % = 2,60, J % = 57,86; Talált: C % = 27,45, H % = 2,56, J % = 57,82.

29. Példa

2,2-Bisz(3-jód-fenoxi)-ecetsav-etil-észter

A műveletet a 29. reakcióvázlat mutatja be.

40,0 g (0,18 mól) 3-jód-fenolt, 33,6 ml (0,18 mól) bróm-malonsav-dietil-észtert és 27,63 g (0,2 mól) apróra tört vízmentes kálium-karbonátot 250 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk; az elegyet 110 - 120 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése közben 14 óra hosszat keverjük. Az elegyet lehűtjük, és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot 600 ml jéghideg vízzel egyesítjük, az olajos terméket 4 x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetát extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; narancssárga színű olajos terméket kapunk. A narancsszínű olajat kromatográfia segítségével tisztítjuk (eluálószerként 5 % metilén-kloridot tartalmazó hexán —> 50 % metilén-kloridot tartalmazó hexán gradiensét alkalmazzuk); 8,1 g (8,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk barnás színű olajos termék formájában.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^-H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. FAB/MS: M⁺ 524.

Elemanalízis a CX6H14J2O4 összegképletre: Számított: C % = 36,67, H % = 2,69, J % = 48,43; Talált: C % = 36,92, H % = 2,65, J % = 48,24.

30. Példa

5-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-hexánsav-etil-észter

A műveletet a 30. reakcióvázlat mutatja be.

23,8 g (150 mmol) 5-oxo-hexánsav-etil-észternek 270 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 30 ml metanolt adunk. A reakcióelegyet tartalmazó edényt jeget és vizet tartalmazó fürdőbe helyezzük, majd az elegyhez 2,3 g (60,8 mmol) nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat melegítés közben keverjük. Ekkor 2,3 g (60,8 mmol) további nátrium-bórhidridet adunk az elegyhez, majd 2 óra eltelte után a reakcióelegyet keverés közben 250 g darabos jég, 250 ml telített vizes ammónium-hidroxid és 500 ml éter elegyéhez öntjük. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist etil-acetáttal (2 x 200 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; 22,2 g halványsárga színű szilárd terméket kapunk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (ehhez szilicium-dioxiddal töltött oszlopot és eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét használjuk); 20,3 g (85 %) 5-hidroxi-hexánsav-etil-észtert kapunk fehér színű szilárd termék formájában.

A fentiek szerint eljárva 5-metánszulfonil-oxi-hexánsav-etil-észtert állítunk elő, kiindulási anyagként 20,9 g (130 mmol) 5-hidroxi-hexánsav-etil-észtert, 14,0 mmol (180 mmol) mezil-kloridot és 27,2 ml (157 mmol) diizopropil-etil-amint használunk; hozam: 95 %.

33,3 g (124 mmol) 5-5-metánszulfonil-oxi-etil-észtert, 58,5 g (124 mmol) 2,4,6-trijód-fenolt és 17,1 g (124 mmol) kálium-karbonátot 242 ml dimetil-formamidban reagáltatunk 82 °C hőmérsékleten, a 2-(4-jód-fenoxi)-dekán előállításánál leírtak szerint. Az elegyet 21 óra hosszat kevertetjük, majd a reakcióelegyet a 2-(4-jód-fenoxi)-dekán előállításánál leírtak szerint dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy ötszörös térfogatokat használunk; 87,4 g sárga színű viszkózus olajos terméket kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiával tovább tisztítjuk, ehhez szilicium-dioxiddal töltött oszlopot és hexánt használunk. 40,0 g (50,0 %) 5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexánsav-etil-észtert kapunk viszkózus olaj formájában.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C14H17J3O3 összegképletre:

Számított: C % = 27,39, H % = 2,79, J % = 62,01; Talált: C % = 27,65, H % = 2,72 J % = 62,21.

31. Példa

5-(2,4,6-Trijód-fenoxi)-hexán-l-ol

A műveletet a 31. reakcióvázlat szemlélteti.

16,3 g (26,5 mmol) 5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexánsav-etil-észtert tartalmazó lombikba 133 ml diklór-metánt viszünk. A lombikra adagoló tölcsért helyezünk, az elegybe nitrogéngázt vezetünk be, majd a reakcióelegyet tartalmazó lombikot szárazjeget tartalmazó acetonos fürdőbe helyezzük. Az adagoló tölcsérbe 58,5 ml (1,0 mól, 58,5 mmol), hexánnal készült DiBAl-H oldatot keverés közben kb. fél óra alatt a reakcióelegyhez adagolunk. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, ezután az adagoló tölcsérből 20 ml (20 mmol) DiBAl-H oldatot 0,25 óra alatt a reakcióelegyhez adagolunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a szárazjég/aceton tartalmú fürdőt jég/vízfürdővel helyettesítjük. 1 óra eltelte után a szárazjég/aceton tartalmú fürdőt újra visszahelyezzük, a reakciót 5 ml metanol lassú adagolásával leállítjuk. Keverés közben a reakcióelegyet 600 ml etil-acetát és 400 ml telített vizes Rochelle-féle sóoldat elegyéhez öntjük. 3 óra hosszat tartó erélyes keverés után a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 250 ml telített vizes Rochelle-féle sóoldattal, 250 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; 13,2 g halványsárga színű maradékot kapunk.

Etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítást végezve

12,6 g (83 %) 5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexán-l-olt kapunk fehér színű szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 79 - 80 °C (etil-acetát/hexán elegyből).

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ÍH (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel ossz• ·· «·· · ···· ··· • · · « · * · hangban vannak.

Elemanalízis a <02^15^02 összegképletre: Számított: C % = 25,20, H % = 2,64, J % = 66,56; Talált: C % = 25,31, H % = 2,58 J % = 66,81.

32. Példa

10-(4-Jód-fenoxi)-undekán-l-ol

A műveletet a 32. reakcióvázlat mutatja be.

A. 10-bróm-undekán-l-ol előállítása

25,0 g (94,2 mmol) 10-bróm-undekánsavat tartalmazó lombikba 250 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, az elegyet tartalmazó lombikot jeges vízfürdőbe helyezzük, a lombikra adagoló tölcsért helyezünk. Az adagoló tölcsérbe 113 ml (1,0 mól-os, 113 mmol) THF-dal készült bórhidrogén-oldatot adunk, az oldatot keverés közben kb. 45 perc alatt a reakcióelegyhez adagoljuk. Az adagolás befejeződése után 3 óra elteltével a reakcióelegyet keverés közben 500 ml etil-acetát és 300 ml 10 %-os vizes kálium-karbonát oldat elegyéhez öntjük. Fél óráig tartó erélyes keverést követően a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 250 ml vízzel, majd 250 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Flash-kromatográfiával végzett tisztítás után (szilicium-dioxiddal töltött oszlop, etil-acetát/hexán 1:4 arányú elegye) 20,8 g (88 %) 10-bróm-undekán-l-olt kapunk.

B. 10-(4-jód-fenoxi)-undekán-l-ol előállítása

150 ml vízmentes dimetil-formamid, 26,3 g (119 mmol) 4-jód-fenol és 16,5 g (119 mmol) kálium-karbonát elegyét tartalmazó lombikot olajfürdőbe helyezzük, majd a lombik tartalmát 75 ·

°C hőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet tartalmazó lombikot adagolótölcsérrel látjuk el, ebbe 20,0 g (79,6 mmol) 10-bróm-undekán-l-ol-nak 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát töltjük. Az oldatot kb. 14 óra alatt adagoljuk a reakcióelegyhez. Ezt követően az olajfürdő hőmérsékletét 90 °C-ra emeljük, az elegyet egy további 24 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk lehűlni, ezután dimetil-formamiddal meghígítjuk, Celiten átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot 750 ml etil-acetáttal felvesszük, ezt 300 ml sóoldattal, 300 ml vízzel, 300 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal, ismét 300 ml vízzel, majd 300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük; 33,1 g halványbarna színű maradékot kapunk. A terméket ismételt flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá (3 x, szilicium-dioxid, etil-acetát és hexán 1:9-1:4 arányú elegye), 12,1 g (39 %) cím szerinti vegyűletet kapunk halványsárga színű olajos termék formájában.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ¹H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a C17H27IO2 összegképletre:

Számított: C % = 52,31, H % = 6,97, J % = 32,50; Talált: C % = 52,00, H % = 6,93 J % = 32,71.

33. Példa

5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexil-karbonát-etil-észter

A műveletet a 33. reakcióvázlat szemlélteti.

• ·

- 50 6,0 g (10,5 mmol) 5-(trijód-fenoxi)-hexán-l-ol tartalmú edényhez 50 ml vízmentes CH2C12~t, valamint 9,6 ml (105 mmol) vízmentes piridint adunk; a reakcióelegyet tartalmazó lombikot jeges vízfürdőbe helyezzük, az elegyen nitrogéngázt vezetünk át. 0,25 óra eltelte után fecskendő segítségével 8,1 ml (105 mmol) klór-hangyasav-etil-észtert adagolunk az elegyhez kb. 0,25 óra leforgása alatt. Lassú melegítés közben a reakcióelegyet keverjük, a keverést 4 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyet 250 ml éterrel meghígítjuk, 100 ml vízzel mossuk, 2 x 100 ml 1 mól-os vizes sósav-oldattal, 2 x 100 ml vízzel, majd 100 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Flashkromatográfiát végzünk (szilicium-dioxiddal töltött oszlop, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegye); 6,49 g (96 %) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű olajos termék formájában.

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ³H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.

Elemanalízis a CX5HX9J3O4 összegképletre: Számított: C % = 27,97, H % = 2,97, J % = 59,11; Talált: C % = 28,06, H % = 2,92 J % = 58,92.

34. Példa

10-(3-Jód-fenoxi)-undekánsav-etil-észter

Az előállítási eljárást a 34. reakcióvázlat mutatja be.

A. 10-Bróm-undekánsav-etil-észter előállítása • ·

- 51 10,0 g (87,7 mmol) 10-bróm-undekánsavat állítottunk elő az ismert megoldások szerint [Rolla F. és Landini, D. : J. Org. Chem.: 45, 3527-3529 (1980); Ashtor R. és Smith, J.C., J. Chem. Soc., 435-440 (1934)], ezt 4 ml koncentrált kénsavnak 155 ml etanollal készült oldatához adagoljuk keverés közben. A reakcióelegyet tartalmazó lombikot visszafolyató hűtővel látjuk el, a lombikot olaj fürdőre helyezzük, a hőmérsékletet kb. fél óra alatt 120 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk, majd hagyjuk lehűlni és 500 ml éterhez öntjük. Az éteres oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (5 x 150 ml), valamint sóoldattal (2 x 150 ml) mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Flash oszlopkromatográfiát végzünk (szilicium-dioxid, 2,5 % etil-acetát tartalmú hexán), így 10-bróm-undekánsav-etil-észtert kapunk alacsony olvadáspontú szilárd termék formájában.

B. 10-(3-jód-fenoxi)-undekánsav-etil-észter előállítása

9,7 g (33,0 mmol) 10-bróm-undekánsav-etil-észternek 66 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 7,99 g (36,3 mmol) 3-jód-fenolt és 5,02 g (37,6 mmol) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet tartalmazó lombikot olajfürdőbe helyezzük, ezt kb. fél óra alatt 75 °C hőmérsékletre felmelegítjük. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 14 óra hosszat keverjük, majd az olajfürdő hőmérsékletét 85 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy további 4 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk lehűlni, 200 ml dimetil• ·

- 52 -formamiddal meghígítjuk, Celiten átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. Az így kapott maradékot 500 ml éterrel felvesszük. A szerves fázist 100 ml vízzel, 100 ml 1 mól-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 2 x 100 ml vízzel, majd 100 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így nyers 10-(3-jód-fenoxi)-undekánsav-etil-észtert kapunk, a kapott anyag olefin-észterekkel van szennyezve. Flash-kromatográfiát végzünk (szilicium-dioxid, 1-2 % etil-acetát tartalmú hexán), a cím szerinti vegyületet tiszta olajos termék formájában kapjuk (4,75 g, 33,3 %).

A cím szerinti vegyület jellemzői: Az ^-H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR spektrumok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak. FAB/MS: M⁺ 432.

Elemanalízis a C^g^glO összegképletre: Számított: C % = 52,78, H % = 6,77, J % = 29,35; Talált: C % = 52,74, H % = 6,77, J % = 29,26.

35. Példa tömeg/térf.%

2,4,6-trijód-fenoxi-metil-ciklopentán 23,7 Pórsáfrány (Carthamos tinctorius) olaj 20,0 Tween 21 2,5 Hidroxi-propil-metil-cellulóz (4000 cPs) 0,5

Fenti elegyet vízzel 100 térfogat%-ra kiegészítjük, majd a kapott elegyet rázzuk.

• ·« · tömeg/térf. %

- 53 36. Példa

2-(4-jód-fenoxi)-pentadekán

Habzásgátlószer (Dow Corning Medical

Antifoam AF)

Fenti elegyet vízzel 100 térfogat%-ra az elegyet rázzuk.

37. Példa

55,3

40,0 kiegészítjük, majd tömeg/térf.%

2-Jód-fenoxi-ciklopentán

Zsiradékpótló anyag (Simplesse^R étkezési zsírpótló anyag)

Hidroxi-propil-metil-cellulóz (4000 cps)

Fenti elegyet vízzel 100 térfogat%-ra

25,9

30,0

0,5 kiegészítjük, majd az elegyet rázzuk.

38. Példa

Fecskendő segítségével három éheztetett, anesztetizált patkánynak 10 ml/kg dózisban emulziót adunk be; az emulzió 32,4 tömeg/térfogat%-ban 2-(4-jód-fenoxi)-dékánt és 40,0 tömeg/térfogat% AF Dow Corning Medical habzásgátlót és vizet tartalmaz. A beadást követően 15 perc, 30 perc, 1 óra, 2 óra, 5 óra és 24 óra elteltével röntgen filmfelvételeket készítünk (a második röntgenfelvétel előtt 25 - 50 ml/kg levegőt vezetünk be). A GI traktus minden részében kedvező nyálkahártya bevonatot, egyenletességet és sugársűrűséget mutatott, a kapott kép sokkal kedvezőbb, mint az azonos feltételek között bárium-szulfát szuszpenzió beadásával készült felvétel.

Claims (14)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű jód-fenoxi-alkán- és jód-feniléter-származékok, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben

   Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok adott esetben szubsztituensként halogénatomot vagy halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoportot hordozhatnak;

   R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy halogén- (rövid szénláncú alkil)-csoport, amely csoportok adott esetben halogénatommal, fluor-(rövid szénláncú alkil)-, aril-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil- (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal, (CRiR₂)p-(CR3=CR₄)_inQ vagy (CRiR₂)p^-c=C-Q általános képletű csoporttal vannak szubsztituálva,

   Rj, R₂, R3 és R₄ jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal van szubsztituálva,

   X értéke 1-4, n értéke 1 - 5; m értéke 1 - 15; P értéke 1 - 10;

   Q jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid szén• ·

   - 55 láncú alkilén-, aril- vagy aril-rövid szénláncú alkilcsoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek:

   2-(4-jód-fenoxi)-dekán,

   2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-pentadekán,

   2-(2,4,6-trijód-feoxi)-dekán, (2,4,6-trijód-fenoxi)-1H,1H,2H,2H-perfluoroktán,

   1- (2,4,6-trijód-3-trifuor-fenoxi)-oktán,

   2- (2,4,6-trijód-fenoxi)-nonán,

   2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-bután,

   2- etil-l-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexán,
3. 3,3-difenil-l-(2,4,6-trijód-fenoxi)-propán,

   3- (2,4,6-trijód-fenoxi)-nonán,

   2-(4-jód-fenoxi)-undekán,

   2- jód-fenoxi-ciklopentán,

   3- jód-fenoxi-ciklopentán,

   3,5-dimetil-2,4,6-trijód-fenoxi)-ciklopentán,

   2-(4-jód-fenoxi)-pentadekán,
4. 4- jód-fenoxi-ciklopentán,

   2.4.6- trijód-fenoxi-ciklopentán,

   2.4.6- trijód-fenoxi-metil-ciklopentán,

   2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-etil-ciklopentán, (Ε,E)-1-(2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7,ll-trimetil-2,6,10-dodekatrién,

   1-(2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-6-oktén, (E)-1-(3,5-dimetil-2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-2,6-oktadién, ·»» • ···« ··· • · · · · ·*· • - ·* ·· · · ·*· ·«

   - 56 (Ε)-1-(2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-2,6-oktadién,

   1- (2,4,6-trijód-fenoxi)-2-oktin,

   2- (2,4,6-trijód-fenoxi)-4-oktin,

   1- (2,4,6-trijód-fenoxi)-3-oktin,

   2- (2,4,6-trijód-fenoxi)-1,3-propándisav-dietil-észter,

   2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-1,3-propándisav-diizopropil-észter,

   2,2-bisz(3-jód-fenoxi)-ecetsav-etil-észter,
5. 5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexánsav-etil-észter,

   5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexán-l-ol,

   10-(4-jód-fenoxi)-undekán-l-ol,

   5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexil-karbonát-etil-észter,

   10-(3-jód-fenoxi)-undekánsav-etil-észter.

   3. Orálisan vagy rektálisan beadható röntgen kontraszt készítmény a gastrointestinális traktus képi megjelenítésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény kontrasztszerként az 1-2. igénypontban definiált vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, valamint gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokat tartalmaz vizes, gyógyászatilag megfelelő formában.

   4. A 3. igénypont szerinti kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az legalább egy felületaktív anyagot tartalmaz .

   5. A 4. igénypont szerinti kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az felületaktív anyagként egy kationos felületaktív anyagot tartalmaz.
6. 6. A igénypont szerinti röntgen kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az felületaktív anyagként anionos felü• · · letaktív anyagot tartalmaz.
7. 7. A 4. igénypont szerinti röntgen kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az felületaktív anyagként belső sót tartalmaz.
8. 8. A 4. igénypont szerinti röntgen kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az felületaktív anyagként nemionos felületaktív anyagot tartalmaz.
9. 9. A 4. igénypont szerinti röntgen kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény kb. 0,01 tömeg/térfogat% - 15 tömeg/térfogat% felületaktív anyagot tartalmaz vizes formában.
10. 10. Eljárás a kezelt betegek gastrointestinális traktusának röntgensugárral végzett vizsgálatára, azzal jellemezve, hogy a kezelt betegnek orálisan vagy rektálisan valamely 1-2. igénypont szerinti röntgen kontrasztszert vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazó, 3-9. igénypontban meghatározott készítményt adunk.
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kontrasztszert a kezelt betegnek kb. 0,1 - 16 g jód/testsúly kg mennyiségben adjuk a gastrointestinális traktus röntgensugárral végzett szokásos vizsgálatánál.
12. 12. A 10. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kontrasztszert a kezelt betegnek kb. 1 - 600 mg jód/kg testtömeg mennyiségben adjuk a gastrointestinális traktus CT módszerrel végzett vizsgálatánál.
13. 13. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, ahol a képletben

    Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok adott esetben szubsztituensként halogénatomot vagy halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoportot hordozhatnak;

    R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy halogén- (rövid szénláncú alkil)-csoport, amely csoportok adott esetben halogénatommal, fluor-(rövid szénláncú alkil)-, aril-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil- vagy (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal, (CR1R2)p-(CR₃=CR4)_mQ vagy (CRxR2)p-<<zC-Q általános képletű csoporttal vannak szubsztituálva,

    Rj, R₂, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal van szubsztituálva,

    X értéke 1-4, n értéke 1 - 5; m értéke 1 - 15; P értéke 1 - 10;

    Q jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid szénláncú alkilén-, aril- vagy aril-rövid szénláncú alkilcsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő hidroxi analógot megfelelő alkilezőszerrel alkilezzük egy bázis jelenlétében, majd kívánt

    999 esetben a kapott vegyűletet sóvá alakítjuk.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypontban definiált vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    A meghatalmazott:

    DANUBIA