HUT66946A

HUT66946A - Compositions containing iodobenzoic acid derivatives for visualizing the gastrointestinal tract and process to prepare them

Info

Publication number: HUT66946A
Application number: HU9400732A
Authority: HU
Inventors: Brent D Douty; Carl R Illig
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1993-03-11
Filing date: 1994-03-11
Publication date: 1995-01-30
Also published as: HU9400732D0; AU5768194A; EP0614668A3; CA2116832A1; US5344638A; JPH06321867A; EP0614668A2

Description

A találmány tárgya vizes készítmények, amelyek kontrasztszerként jód-benzoesav-származékokat tartalmaznak. A találmány tárgya továbbá ezen készítmények alkalmazása a gasztrointesztinális traktus diagnosztikus radiológiájában.

Törések, valamint a csontvázrendszerrel kapcsolatos egyéb állapotok letapogatására alkalmas röntgensugarat alkalmazó röntgenográfiás vizsgálatot és a computer tomográfiát (a továbbiakban CT) rutinszerűen alkalmazzák kontrasztszerek alkalmazása nélkül. A lágy szövetet tartalmazó szervek, mint például a gasztrointesztinális traktus (a továbbiakban GI) röntgensugaras láthatóvá tételéhez kontrasztszerek alkalmazására van szükség, amely kontrasztszerek a röntgensugárzást gyengítik. A kontrasztszerek és ezeket tartalmazó készítmények alkalmazásával lefolytatott gyógyászati képalkotás hátterét kitűnő összefoglalásban találjuk meg a következő irodalmi helyen D. P. Swanson és társai: Pharmaceuticals In Medical Imaging , 1990, Mac Millan Publishing Company.

A GI-traktus röntgenográfiás vizsgálatával jelezhetők az emésztési rendellenességek állapotai, a bélműködés változásai, a hasi fájdalom, a Gl-vérzés és ehhez hasonló állapotok. A radiológiás vizsgálat előtt egy sugár-átnemeresztő kontraszt közeg beadagolására van szükség, abból a célból hogy ez lehetővé tegye a szervi üreg vagy a nyálkahártya megfelelő ábrázolását elkülönülve a körülötte lévő lágy szövetektől. Ennek megfelelően egy kontraszt közeget adagolnak orálisan, hogy láthatóvá tegyék a szájat, garatot, nyelőcsövet gyomrot, nyombélt és a proximális vékonybélt. A kontraszt közeget a disztális vékonybél és a vastagbél vizsgálatához

- 3 rektálisan adagolják.

A Gl-traktus láthatóvá tételében mindezideig legszélesebb körben alkalmazott kontrasztszer a bárium-szulfát, amit szuszpenzió formájában orálisan vagy beöntés formájában rektálisan adagolnak (lásd például 2 659 690, 2 680 089, 3 216 900, 3 235 462, 4 038 379 és 4 120 946 US szabadalmi leírásokban). Annak ellenére, hogy az orális vagy rektális adagolást követően a Gl-traktusból a bárium-szulfát abszorpciója elhanyagolható és viszonylag jó kontraszt jellemzőkkel rendelkezik, valamint a szervezetből gyorsan kiválasztódik, a bárium-szulfát alkalmazása bizonyos hátrányokkal is jár. A bélfolyadékok jelenlétében homogenitása elvesz és a nyálkahártyához gyengén adherálódik, aminek következtében a röntgensugár-kép rossz minőségű lesz. A vastagbélben, abban az esetben, ha beöntés formájában alkalmazzák, flokkulálódik és a széklettel szabálytalan rögöket képez.

Jódozott szerves vegyületeket is alkalmaznak, mint GI kontrasztszereket, mivel a jódatom hatásos röntgensugár abszorber. Ezek a vegyületek igen sokoldalúan, az eljárások széles körében alkalmazhatók. Ezek a vegyületek a röntgensugárra nézve, amellyel a jódatom kölcsönhatásba lép, nagyon abszorptívak és egy u.n. fotoelektromos hatást hoznak létre, amely a jód-tartalmú közegben a fotonelnyelés révén a kontrasztban nagymértékű növekedést okoz. A kontrasztnövekedés meghaladja azt a szintet, ami a viszonylagos sűruségkülönbség miatt várható. Emiatt a növekedés miatt a kontrasztanyagot viszonylag kis koncentrációban alkalmazhatjuk (lásd a jódozott kontrasztszerekre vonatkozó következő szabadalmakat:

786 055, 3 795 698, 2 820 814, 3 360 436, 3 574 718,

733 397, 4 735 795 és 5 047 228).

Az ideális GI kontrasztszerekkel szemben támasztott követelmények magukba foglalják a következőket: jó toxikológiai profil; képesek legyenek a teljes bél/üreg megtöltésére és a bél nyálkahártya egyenletes bevonására, hogy a bél jelenléte detektálható legyen, ha az üreg nem felfújt; ne irritálják a bél nyálkahártyát; a GI-traktuson úgy haladjanak keresztül, hogy ott ne idézzenek elő szövetelváltozást, vagy ne stimuláljanak élénk bélmozgást.

Úgy találtuk, hogy a Gl-traktusban ezen és egyéb kívánatos tulajdonságokkal rendelkező vegyületeknek ahhoz, hogy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal orális vagy rektális adagolásra alkalmas készítményben alkalmazhatók legyenek, még a következő követelményeknek kell megfelelniük: folyékony kontrasztszert tartalmazó röntgensugár kontraszt készítményhez a vegyület

- megoszlási koefficiensének, azaz a hidrofil-liofil egyensúlyi értéknek körülbelül 10 vagy ennél nagyobb, előnyösen körülbelül 10² - körülbelül 10⁸ határok között kell lennie; és

- molekulatömegének legalább 200, előnyösen 200 - 2000 között kell lennie;

és szilárd részecskés kontrasztszert tartalmazó röntgensugár kontraszt készítményhez a fentieken kívül a vegyület olvadáspontjának 80 °C-nál alacsonyabbnak, előnyösebben 60 °C-nál alacsonyabbnak kell lennie.

- 5 Úgy találtuk, hogy bizonyos vegyületek rendelkeznek a fenti kívánt tulajdonságokkal, abban az esetben, ha a GI-traktus röntgensugaras vagy CT-scanning vizsgálatánál vizes orális vagy rektális készítményekben alkalmazzuk őket.

A fentieknek megfélőén találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben

Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkoxi-, vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok halogénatommal vagy haló-(rövid szénláncú alkil) -csoportokkal szubsztituálva lehetnek;

R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, vagy haló-(rövid szénláncú alkil)-csoport, amely csoportok adott esetben halogénatommal, fluor-(rövid szénláncú alkil)-, aril-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, karboxil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-oxi- csoporttal helyettesítve lehetnek;

(CR!R₂)p-(CR₃=CR₄)_mQ vagy (CR₁R₂)_p-C=C-Q; ahol

Rl, R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;

Q jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid szénláncú alkilén-, aril- vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport;

- 6 • * · · · · • · • · • ♦ · ·· ··

	m	értéke	1-15;
	P	értéke	1-10;
n	értéke	1-5;
X	értéke	1-3; és
y	értéke	1-4 .

Leírásunkban halogénatom (vagy haló-) alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Leírásunkban cikloalkilcsoport alatt 3-8 szénatomot tartalmazó karbociklusos gyűrűs csoportot értünk, beleértve a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és ciklooktilcsoportot, amely csoportok bármelyik gyűrűben lévő szénatomon egy vagy több rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport(ok) al vagy halogénatom(ok)al helyettesítve lehetnek.

Rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú alkoxicsoport alatt egy vegyértékű alifás csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alifás csoportokat is. így rövid szénláncú alkilcsoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametil-pentil- és 1,1-dimetil-oktil-csoport.

Rövid szénláncú alkenil- és rövid szénláncú alkinilcsoport alatt egy vegyértékű, telítetlen csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú 3-10 szénatomos csoportokat is. Ezekre a csoportokra példaként megemlítjük a következő csopor........ *··* .·>·

- Ί tokát: Ι-etenil-, 1-(2-propenil)-, 1-(2-butenil)-, l-(l-metil-2-propenil)- , 1-(4-metil-2-pentenil)-, 4,4,6-trimetil-2-heptenil-, 1-etinil-, 1-(2-propinil)-, 1-(2-butinil)-, l-(l-metil-2-propinil)- és 1-(4-metil-2-pentinil)-csoport.

Alkiléncsoport alatt telített két vegyértékű csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú 2-10 szénatomos olyan csoportokat is, amelyek szabad vegyértékeiket különböző szénatomokon tartalmazzák. Erre a csoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: 1,2-etilén-, 1,3-propilén-,

1,4-butilén-, 1-metil-l,2-etilén- és 1,8-oktilén-csoport.

Leírásunkban arilcsoport alatt 6-10 szénatomos aromás szénhidrogéncsoportot értünk. Előnyős arilcsoportra példaként megemlítjük a fenilcsoportot, a szubsztituált fenilcsoportot és naftilcsoportot, amely 1-3 azonos vagy eltérő következő csoporttal szubsztituált: rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, alkoxi-(rövid szénláncú alkil)- vagy hidroxilcsoport.

A röntgensugár kontraszt vegyületek egy, kettő, három vagy több jódatomot tartalmazhatnak molekulánként. Előnyösek a molekulánként legalább kettő, és még előnyösebbek a legalább három jódatomot tartalmazó vegyületek.

A találmány gyakorlatában alkalmazható szilárd röntgensugár kontrasztszerek részecskeformái a technika állásából jól ismert módszerekkel állíthatók elő. A szilárd szereket a kívánt méretre apríthatjuk hagyományos őriőmódszerek, mint például levegőfúvásos vagy törő őrlő módszerekkel. Úgy találtuk, hogy a hatásos átlagos részecskeméret kevesebb, mint körülbelül 100 gm és ez jó eloszlást és a GI-traktusban jó

- 8 bevonatképzést tesz lehetővé. Leírásunkban részecskeméret alatt közepes részecskeméretet értünk, amit hagyományos technikákkal, mint például ülepítéses áramlási frakcionálással vagy lemezes centrifugálással határozunk meg. Az alatt, hogy az átlagos részecskeméret kisebb, mint 100 μτη, azt értjük, hogy a részecskék legalább 90%-ának az átlagos szemcsemérete kisebb, mint 100 μτη a technika állásából ismert módszerrel meghatározva.

A találmány tárgya továbbá eljárás a GI-traktusnak a röntgensugaras vizsgálatára, amely eljárás során a röntgensugaras vizsgálatot igénylő emlősnek orálisan vagy rektálisan, megfelelő kontrasztképzéshez elegendő mennyiségben az itt ismertetett készítményt adagoljuk. A beadagolás után a beadagolt készítményt tartalmazó Gl-traktus legalább egy részét röntgensugár hatásának tesszük ki abból a célból, hogy röntgensugár képet alkossunk, ami a kontraszt anyag jelenlétének megfelelő majd a röntgensugár képet a technika állásából ismert módszerekkel láthatóvá tesszük és interpretáljuk.

A találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban bemutatott reakcióvázlaton vázolt reakciókkal vagy egyéb módszerekkel állíthatjuk elő a kereskedelemben hozzáférhető kiindulási anyagokat, intermediereket és reagenseket alkalmazva. A kiindulási anyagokat, reagenseket és oldószereket vegyi forgalmazóktól, mint például Aldrich, Baker and Eastman Chemical Companies forgalmazóktól szerezhetjük be, vagy a technika állásából ismert módon állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületeket az 1) reakcióvázlaton bemutatott reakciókkal állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton

··« ·

Z, R, η , χ és y jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.

A kontrasztszert fiziológiailag elfogadható hordozóvagy egyéb segédanyagokkal a technika állásából ismert módszerekkel adagolásra alkalmas formára hozhatjuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal, mint például felületaktív- és emulgeálószerekkel és hordozóanyagokkal együtt vizes közegben szuszpendálhatjuk vágyrészlegesen feloldhatjuk és ily módon diszperzió, oldat vagy szuszpenzió formára hozhatjuk. Megjegyezzük mindazonáltal, hogy az olajos kontrasztszereket előnyösen emulzió formára hozzuk.

A találmány szerinti készítmények a következő összetételben tartalmazzák a gyógyszerészetileg elfogadható komponenseket :

g/i nem-vizes fázis

10-500 kontrasztszer

0,01-750 gyógyszerészeti hordozóanyag

0-200 segédanyagok/felületaktív szerek/emul0,1-150 geálószerek víz kiegészítve 1000 ml-re.

A nem-vizes fázis növényi olajokat, mint például sáfrányolajat; nem-metabolizálódó zsír összetevőket, mint például Simplesset; fluorozott szénhidrogéneket, mint például perfluor-dekalint; ásványi olajat és simetikont tartalmaz.

A találmány szerinti készítmények gyógyszerészeti hordozóanyagként előnyösen tartalmazhatnak viszkozitást befolyá- 10 soló és stabilizáló szereket, mint például mikrokristályos cellulózt, etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és gumiarábikumot. A fiziológiailag elfogadható anyagok lehetnek továbbá nátrium-citrát, nátrium-klorid, terápiás anyagok, savmegkötőanyagok és ízesítőszerek. Sok esetben kívánatos, hogy a találmány szerinti készítmények mikróbaellenes/antiszeptikus szereket is tartalmazzanak, mint például metil-parahidroxi-benzoátot, etil-parahidroxi-benzoátot, propil-parahidroxi-benzoátot, benzoesavat vagy szorbinsavat.

A technika állásában járatos szakemberek számára ismert, hogy a felületaktív anyagok vagy emulgeálószerek két egymással nem elegyedő fázis, például olaj vizes közegben érintkezési felületénél lévő feszültséget csökkentik. A találmány szerinti készítmények ezeket a szereket önmagukban vagy egyéb emulgeálószerrel vagy felületaktív anyaggal kombinációban tartalmazhatják. így például a találmány szerinti készítmény tartalmazhat Dow Coming Medical Antifoam AF készítményt, ami 300 g/1 poli(dimetil-sziloxán)-t (szimetikon) és szilicium-dioxid aerogélt, 140 g/1 sztearát emulgeálószert és 0,75 g/1 szorbinsavat, valamint kiegészítő mennyiségben vizet. Az intralipid, ami zsírsavak emulziója, szuszpendálószerek jelenlétét teszi szükségessé, abból a célból, hogy megfelelő emulzió alakulhasson ki a találmány szerinti kontrasztszerrel. Az ilyen felületaktív anyagok 0,1-150 g/1 mennyiségben lehetnek jelen a vizes készítményekben, bár ezek mennyiségét olyan alacsony értéken kell tartani, amennyire csak lehetséges, előnyösen 0,5-50 g/1 mennyiséghatárok között. A felületaktív anyagok lehetnek kationos, anionos, nemionos,

·. ..·· · · • · · · « ,··, ···

........ ..· ...·

- 11 zwitter-ionos felületaktív anyagok, vagy ezen típusú felületaktív anyagok közül kettő vagy többnek az elegye.

A találmány szerinti készítmény kationos felületaktív anyagként előnyösen tartalmazhat cetil-trimetil-ammónium-bromidot és dodecil-dimetil-ammónium-bromidot. A megfelelő anionos szerek a nátrium-lauril-szulfát, nátrium-heptadecil-szulfát, alkil-benzol-szulfonsavak és ezek sói, nátrium-butil-naftalin-szulfonát és szulfoszukcinátok. A zwitter-ionos felületaktív szerek olyan anyagok, amelyek vízben oldva diprotikus savakként viselkednek, és ionizált formában mind gyenge bázisként, mind gyenge savként viselkednek. Mivel a két töltés a molekulában egymást kiegyenlíti a molekula kifelé, mint semleges molekula viselkedik. Az a pH-érték, amelynél a zwitter-ion koncentráció maximális, izoelektromos pontként ismeretes. A vegyületek, mint például bizonyos aminosavak, izoelektromos pontja a találmány szerinti készítmények kívánt pH-tartományába esik, és ily módon alkalmasak a találmány szerinti készítményben .

A találmány szerinti készítmények előnyösen nemionos emulgeálószereket vagy felületaktív anyagokat tartalmaznak, amelyek a nemionos kontrasztszerekhez hasonlóan az anionos, kationos vagy zwitter-ionos szerekkel szemben jobb toxikológiai profillal rendelkeznek. A nemionos emulgeálószerekben a hidrofil és hidrofób csoportok részaránya körülbelül kiegyensúlyozott. Ezek a vegyületek az anionos és kationos felületaktív szerektől abban különböznek, hogy molekulájukban nincs töltés, és ily módon a kationos és anionos felületaktív anyagokkal szemben kevésbé irritálok. A nemionos felületaktív

- 12 anyagokra példaként megemlítjük a következő vegyületeket: karbonsav-észterek, karbonsav-amidók, etoxilált alkil-fenolok és etoxilált alifás-alkoholok.

A karbonsav-észter típusú, nemionos felületaktív anyagok egyik tipikus példája, amikor részleges, például mono-észterek képződnek zsírsavak és gyantasavak, mint például

8-18 szénatomos savak és polihidroxi-alkoholok, mind például glicerin, glikolok, ezen belül is mono-, di-, tetra- és hexaetilén-glikol vagy szorbitán reakciójával. Hasonló vegyületek képződnek abban az esetben, ha zsírsavak hidroxilcsoportjára különböző mólarányok mellett etilén-oxidot addicionálunk.

A karbonsav-észterek egy másik típusát képezik azok a vegyületek, amelyek zsírsavak és részleges gyantasavak, mint például monosavak etilén-oxiddal kialakított észterei, mint például poli(oxi-etilén)-szorbitán és -szorbitol, mint például poli(oxi-etilén)-szorbitán, monotallolaj-észterek. Ezek a vegyületek például 3-80 oxi-etilén egységet tartalmazhatnak molekulánként, és a zsír- vagy gyantasavból származó csoportok körülbelül 8-18 szénatomosak. Ilyen savak lehetnek a természetes eredetű zsírsavelegyek, mint például a kókuszolajból és tallolajból származó zsírsavelegyek, míg az egyszerű savakra példaként megemlítjük a dodekánsavat és olajsavat.

A karbonsav-amid típusú, nemionos felületaktív szerek 8-18 szénatomos acil láncot tartalmazó zsírsavak, és ammónia, mono-etil-aminok és dietil-amidok reakciójából kialakított amidók.

Az etoxililált alkil-fenol típusú, nemionos felületaktív szerek lehetnek például különböző alkil-fenol és po-

li(etilén-oxid) kondenzátumok, előnyösen monoalkil-fenolok, vagy dialkil-fenolok, ahol az alkilcsoport 6-12 szénatomos és elágazó vagy előnyösen egyenes szénláncú, mint például oktil-krezol, oktil-fenol vagy nonil-fenol és etilén-oxid kondenzációs terméke, ahol a kondenzációs termék egy alkil-fenol molekulára vonatkoztatva 5-25 mól etilén-oxidot tartalmaz.

Etoxilált alifás alkohol típusú, nem-ionos felületaktív anyagok lehetnek 8-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás alkoholok, mint például olaj- vagy cetil-alkohol, és etilén-oxid adduktumok, ahol az adduktum egy alkohol molekulára vonatkoztatva körülbelül 30 - 60 mól etilén-oxidot tartalmaz.

Előnyös nemionos felületaktív szerre példaként megemlítjük a szorbitán-észtereket (amelyeket Span márkanév alatt forgalmaznak) és amelyek (S) általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben szorbitán-monoészterek esetében Rí = R₂ = OH, és R3 = R, szorbitán-diészterek esetében = OH, r₂ = R3 = R, szorbitán-triészterek esetében R± = R₂ = R3 - R, ahol R = laurát esetében (ChH₂₃)C00-, oleát esetében (C17H33)C00-, palmitát esetében (C₁₅H₃₁)C00-, és sztearát esetében (C₁₇H₃₅)C00-.

Előnyösek továbbá a poli(oxi-etilén)-alkil-éterek (Brijs) , amelyek a CH₃ (CH₂)_XK(0-CH₂-CH₂)y0H általános képlettel jellemezhetők, ahol (x + 1) értéke az alkil-láncban lévő szénatomok száma, amely alkil-láncok általában:

12	lauril-	(dodecil-)
14	mirisztil-	(tetradecil-)
16	cetil-	(hexadecil-)
18	sztearil-	(oktadecil-),

y értéke a hidrofil-láncban lévő etilén-oxid-csoportok száma, általában 10-60.

Előnyös poli(etilén-szorbitán)-zsírsav-észterek a kereskedelemben Poliszorbát 20, 40, 60, 65, 80 és 85 néven forgalmazott vegyületek.

A poli(etilén)-sztearátokra példaként megemlítjük a következő vegyületeket: poli(oxi-1,2-etán-diil)-α-hidro- oO-hidroxi-oktadekanoát; poli(etilén-glikol)-monosztearát; és poli(oxi-1,2-etán-diil)-a-(1-oxo-oktadecil)-tU-hidroxi-poli(etilén-glikol)-monosztearát.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kontrasztszer dózisa a kontrasztszer természetétől függ. Mindazonáltal a dózist olyan alacsony értéken kell tartani, amilyen alacsony értéken csak lehet megfelelő.kontrasztkép kialakítása mellett. A kontrasztszer kis mennyiségeinek alkalmazása mellett a toxicitás lehetősége is minimalizálódik. A találmány szerinti kontrasztszereket a Gl-traktus szabályos röntgensugaras láthatóvá tételénél általában körülbelül 0,1-16,0 g jód/kg testtömeg dózisban alkalmazzuk, előnyösen körülbelül 0,5-6,0 g jód/kg testtömeg, és legelőnyösebben 1,2-2,0 g jód/kg testtömeg. CT-scanning vizsgálatoknál a találmány szerinti kontrasztszerek dózisa körülbelül 1-600 mg jód/kg testtömeg, előnyösen körülbelül 20 -200 mg jód/kg testtömeg és legelő- 15 nyösebben körülbelül 40-80 mg jód/kg testtömeg.

A kontrasztszer koncentrációja körülbelül 0,01-750 g/1, előnyösen körülbelül 0,5-500 g/1 és még előnyösebben körülbelül 1-200 g/1.

A találmány szerinti vegyületeket, készítményt és eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű példákon keresztül mutatjuk be.

1. példa

2,3₁ 5-Trijód-benzoesav-2 -oktil-észter előállítása

Az előállítást a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.

15,0 g (30,0 mmol) 2,3,5-trijód-benzoesavat, 19,0 g (150 mmol) oxalil-kloridot és 60 ml vízmentes diklór-metánt tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékletre lehűtünk. A reakcióélegybe ezután 2 csepp DMF-et adunk, a jégfürdőt eltávolítjuk, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. A kialakult barna színű oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Drapp színű, szilárd anyagot kapunk, amit 30 ml vízmentes toluolban feloldunk, majd ezután az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. A toluolos koncentrálást még kétszer megismételjük. 2,3,5-Trijód-benzoil-kloridot kapunk drapp színű, szilárd anyag formáj ában.

A kapott 2,3,5-trijód-benzoil-kloridot feloldjuk 60 ml vízmentes diklór-metánban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 6,07 g (60,0 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot nitrogéngáz atmoszférába helyezzük, és 4,30 g (33,0 mmol) 2-oktanolt és 10 ml vízmentes diklór-metánt tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcóelegybe ezután 0,367 g ί”: ·*’· ··% «··· ·· ·· ····

- 16 (3,00 mmol) dimetil-amino-piridint (DMAP) adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten, 72 órán át kevertetjűk. A barna színű oldatot 100 ml diklór-metán és 100 ml 1 mólos sósavoldat között megosztjuk. A diklór-metános réteget 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 17,43 g sötétbarna színű, olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, 436 g szilikagélen, eluensként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. Az első 600 ml térfogatú eluátum nem tartalmaz semmit, míg a következő 700 ml eluátum tartalmazza a tiszta terméket. Ezt az eluátum részt vákuum alkalmazásával bepároljuk. 15,68 g (hozam 85%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű, olajos anyag formájában. A cím szerinti vegyület ¹H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR—spektruma a kívánt molekula szerkezetet erősíti meg.

FAB/MS: (M+l)⁺ 613.

Elemanalízis a C15H19I3O2 összegképletre: számított: C = 29,44%; H = 3,13%;

talált: C = 29,65%; H = 3,03%.

2. példa

2.3.5- Trijód-benzoesav-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-dodekafluor-2-oktil)-észter előállítása

Az előállítást a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.

2.3.5- Trijód-benzoesav-2-oktil-észter előállításánál ismertetett eljárás szerint 2,00 g 2,3,5-trijód-benzoesavat,

2,54 g oxalil-kloridot és vízmentes diklór-metánt alkalmazva

2,3,5-trijód-benzoil-kloridot állítunk elő, amit 8 ml víz- 17 -

J— ·* ··· * · <

·· ·♦>· mentes diklór-metánban oldunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,810 g (8,00 mmol) trietil-amint adunk hozzá.

A barna színű oldatot nitrogéngáz atmoszférába helyezzük, majd 1,52 g (4,40 mmol) 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-dodekafluor-2-oktanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegybe 0,049 g (0,400 mmol) DMAP-t adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. A barna színű oldatot ezután 100 ml diklór-metán és 100 ml 1 mólos sósavoldat között megosztjuk. A diklórmetános réteget 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 3,11 g barna színű, olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, 125 g szilikagélen, eluensként 4 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. Az első 475 ml térfogatú eluátum nem tartalmaz semmit, míg a következő 200 ml eluátum tartalmazza a tiszta terméket. Ezt az eluátum részt vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,36 g (hozam 71%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában, ami lassan megszilárdul fehér színű, viaszos szilárd anyaggá. Olvadáspont: 32-35 °C.

A cím szerinti vegyület (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR—spektruma a kívánt molekula szerkezetet erősíti meg. Elemanalízis a C15H7F12I3O2 összegképletre: számított: C = 21,76%; H = 0,85%; I = 45,98%;

talált: C = 21,86%; H = 0,98%; I = 46,25%.

• ·

3. példa

2,3,5,6-Tetrajód-tereftálsav-bisz(2-hexil)-észter előállítása

Az előállítást a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.

1,4 g (2,0 mmol) 2,3,5,6-tetrajód-tereftálsavat és ml DMF-et tartalmazó kevert reakcióelegybe 1,63 g (5,0 mmol) cézium-karbonátot és 2,0 ml (16 mmol) 2-bróm-hexánt adunk. A reakcióelegyet tartalmazó lombikot olaj fürdőbe sülyesztjűk, amit 0,5 óra alatt 76 °C hőmérsékletre melegítünk fel. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 22 órán át kevertetjűk, majd lehűtjük és DMF-ben hígítjuk. Ezután celit szürőközegen átszűrjük, és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük, az oldatot kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, és ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilícium-dioxid, 1:19; Et20:hexán). 0,52 g (hozam 44%) 2,3,5,6-tetrajód-teref tálsav-bisz (2-hexil) -észtert kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 114-115 °C.

A cím szerinti vegyület ^-H (300 MHz) és ¹³C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekula szerkezetet erősíti meg.

FAB/MS: M⁺ 838.

4. példa

3-(2-Oktil-oxi)-2,4,6-trijőd-benzoesav-etil-észter előállítása

Az előállítást az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be.

• · · ·

- 19 5,00 g (30,1 mmol) 3-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, 17,0 g (203 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot, 32,5 g (93,3 mmol) benzil-trimetil-ammónium-diklór-jodátot (BTMAICI2) , 43,6 ml diklór-metánt és 16,6 ml metanolt tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 22 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és 200 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet 100 ml 1 mólos sósavoldattal, 100 ml 5 tömeg%-os NaHS03-al és 50 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Drapp színű, olajos anyagot kapunk, ami egy éjszakán át történő állás közben megszilárdul. Az olajos szilárd anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk 480 g szilikagélen, eluensként 50 térfogat% diklór—metán/1 térfogati metanol/49 térfogat% hexán elegyet alkalmazva. Az eluátumot vákuum alkalmazásával bepároljuk. 12,41 g (hozam: 76%) 2,4,6-trijód-3-hidroxi-benzoesav-etil-észtert kapunk, fehér színű, szilárd anyag formájában. A termék (300 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekula szerkezetet erősíti meg.

5,41 g (25,7 mmol) 2-oktil-metánszulfonátot, 10,0 g (18,4 mmol) 2,4,6-trijód-3-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, 5,08 g (36,8 mmol) kálium-karbonátot és 36 ml vízmentes DMF-et tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 72 °C hőmérsékleten 12 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 200 ml etil-acetát és 150 ml 1 mólos sósavoldat között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist 200 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk. A narancssárga színű oldatot vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 13,04 g narancssárga színű, olajos anyagot • · · · ·· · · ··«· ·· ···

- 20 kapunk, amit flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk 390 g szilikagélen, eluensként 5 térfogati etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. Az eluátumot vákuum alkalmazásával bepároljuk. 11,4 g (hozam.· 94%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában.

A cím szerinti vegyület ÍH (300 MHz) és ¹⁸C (75 MHz) NMR—spektruma a kívánt molekula szerkezetet erősíti meg.

FAB/MS:

(M+l)⁺ 657.

Elemanalízis a C17H23I3O3 összegképletre: számított: C = 31,12%; H = 3,53%; I = 58,03%;

talált:

C = 31,41%; H = 3,58%. I = 57,97%. 5. példa 5-(2-Oktil-oxi)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(2-oktil)—észter előállítása Az előállítást az 6. reakcióvázlaton mutatjuk be. 10,0 g (54,9 mmol) 5-hidroxi-izoftálsavat, 57,2 g

(439 mmol) 2-oktanolt és 0,31 ml (5,49 mmol) koncentrált kénsavat tartalmazó reakcióelegyet 140 °C hőmérsékleten, 3,5 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és megosztjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. Az etil-acetátos réteget 50 ml 1 mólos sósavoldattal, majd 50 ml sóoldattal mossuk. A barna színű oldatot vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott barna színű, olajos anyagot nagy vákuum alkalmazása mellett desztilláljuk a 2-oktanol maradvány eltávolítására. A 145 °C hőmérsékletnél a lombikban maradó olajos anyagot lehűtjük, majd flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk 650 g szilikagélen, eluensként 15 térfogati • · etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. Az eluátumot vákuum alkalmazásával bepároljuk. 18,15 g (hozam: 86%) 2-oktil—5—hidroxi-izoftalátot kapunk, sárga színű, olajos anyag formájában. A termék ^-H (300 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekula szerkezetet erősíti meg. A di(2-oktil-5-hidroxi)-izoftalátot jódozzuk és O-alkilezzük a 3-(2-oktil-oxi)-2,4,6-trijód—benzoesav-etil-észter előállításánál alkalmazott eljárással. 17,64 g (hozam: 67%) terméket kapunk, színtelen, olajos anyag formájában.

A cím szerinti vegyület ^-H (300 MHz) és (75 MHz) NMR—spektruma a kívánt molekula szerkezetet erősíti meg.

FAB/MS: (M-l)⁺ 895.

Elemanalízis a C32H51I3O5	összegképletre:
számított: C = 42,87%;	H = 5,73%; I = 42,47%;
talált: C = 43,32%;	H = 5,81%. I = 42,35%.
6. oélda
	g/i
2,3,5-Trijód-benzoesav-2-	oktil-észter 161,0
Sáfrányolaj	150,0
Tween 21	40,0

5,0

Hidroxi-propil-metil-cellulóz (4 Pa.s)

Víz 1000 ml-re kiegészítő mennyiségben.

A komponenseket összerázzuk.

• · · · • · · ·

- 22 7. példa g/i

3-(2-Oktil-oxi)-2,4,6-trijőd-benzoesav-etil-észter

197,0

Dow Corning Medical Antifoam AF (habzásgátló) 400,0

Víz 1000 ml-re kiegészítő mennyiségben.

A komponenseket összerázzuk.

8. példa g/i

5-(2-Oktil-oxi)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(2-oktil)-észter

236,0

Könnyű ásványolaj

Tween 21

50,0

30,0

Víz 1000 ml-re kiegészítő mennyiségben.

A komponenseket összerázzuk.

Claims

1. Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkoxi-, vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok halogénatommal vagy haló-(rövid szénláncú alkil) -csoportokkal szubsztituálva lehetnek;

jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, vagy haló-(rövid szénláncú alkil)-csoport, amely csoportok adott esetben halogénatommal, fluor-(rövid szénláncú alkil)-, aril-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, karboxil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesítve lehetnek;

(CR₁R₂)p-(CR3=CR₄)_mQ vagy (CR₁R₂)p-CsC-Q; ahol

Rl, R₂, R3 és R₄ jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;

m értéke 1-15;

p értéke 1-10;

értéke 1-5;

• · · · • · · · · · ··· ····· « · · • · * · ···· · · ···

- 24 x értéke 1-3; és y értéke 1-4.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:

2- oktil-2,3,5-trijód-benzoesav-2-oktil-észter,

2,3,5-trijód-benzoesav-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-dodekafluor-2-oktil)-észter,

2,3,5,6-tetrajód-tereftálsav-bisz(2-hexil)-észter,

3- (2-oktil-oxi)-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észtér, és

5-(2-oktil-oxi)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(2-oktil)-észter.

3. Orálisan vagy rektálisan adagolható röntgensugár kontraszt készítmény a gasztrointesztinális traktus láthatóvá tételére, azzal jellemezve, hogy egy vizes, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban egy 1. vagy 2. igénypont szerinti kontraszt szert vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.

4. A 3. igénypont szerinti röntgensugár kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy felületaktív szert tartalmaz.

5. A 4. igénypont szerinti röntgensugár kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív szerként egy kationos felületaktív anyagot tartalmaz.

6. A 4. igénypont szerinti röntgensugár kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív szerként egy anionos felületaktív anyagot tartalmaz.

7. A 4. igénypont szerinti röntgensugár kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív szerként egy ·· · « ί· ··· ·· »» ··«· ·· ··· zwitter-ionos felületaktív anyagot tartalmaz.

8. A 4. igénypont szerinti röntgensugár kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív szerként egy nemionos felületaktív anyagot tartalmaz.

9. A 4. igénypont szerinti rintgensugár kontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy a felületaktív szert körülbelül 0,1 - körülbelül 150 g/1 mennyiségben tartalmazza.

10. Eljárás egy paciens gasztrointesztinális traktusának röntgensugaras vizsgálatára, azzal jellemezve, hogy a vizsgálatot igénylő személynek orálisan vagy rektálisan egy,

3-9. igénypontok bármelyike szerinti röntgensugár kontraszt készítményt, amely az 1. vagy 2. igénypontok szerinti röntgensugár kontrasztszert vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, adagoljuk.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gasztrointesztinális traktus szabályos röntgensugaras láthatóvá tételéhez a kontrasztszert körülbelül 0,1 körülbelül 16,0 g jód/kg testtömeg koncentrációban adagoljuk vizsgálati egyednek.

12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gasztrointesztinális traktus CT-scanning-es láthatóvá tételéhez a kontrasztszert körülbelül 1 - körülbelül 600 mg jód/kg testtömeg mennyiségben adagoljuk a vizsgálati egyednek.

13. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben Z, R, n, y és x jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, előállítására, azzal jellemezve, • ·' hogy

a) megfelelő jódozott benzoil-kloridot egy alkohollal reagáltatunk egy savmegkötőszer jelenlétében vagy

b) egy megfelelő jódozott benzoesavat egy alkil-halogeniddel vagy szulfonát-észterrel reagáltatunk egy bázis jelenlétében.

14. A 13. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.