HUT66557A - Comp. contg. iodophenyl esters or iodophenyl sulfonates and film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract - Google Patents

Comp. contg. iodophenyl esters or iodophenyl sulfonates and film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract Download PDF

Info

Publication number
HUT66557A
HUT66557A HU9400938A HU9400938A HUT66557A HU T66557 A HUT66557 A HU T66557A HU 9400938 A HU9400938 A HU 9400938A HU 9400938 A HU9400938 A HU 9400938A HU T66557 A HUT66557 A HU T66557A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
polymer
triiodophenyl
galactose
alkyl
Prior art date
Application number
HU9400938A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400938D0 (en
Inventor
Edward R Bacon
Brent D Douty
Kurt A Josef
Sol J Daum
Kimberly G Estep
Carl R Illig
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU9400938D0 publication Critical patent/HU9400938D0/hu
Publication of HUT66557A publication Critical patent/HUT66557A/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya röntgensugár kontraszt készítmények, amelyek kontrasztszerként jód-fenil-észtereket és jód-fenil-szulfonátokat tartalmaznak. A találmány tárgya továbbá ezen kontraszt készítmények alkalmazása a gasztrointesztinális traktus diagnosztikus radiológiájában.
Törések, valamint a csontvázrendszerrel kapcsolatos egyéb állapotok letapogatására alkalmas röntgensugarat alkalmazó röntgenográfiás vizsgálatot és a computer tomográfiát (a továbbiakban CT) rutinszerűen alkalmazzák kontrasztszerek alkalmazása nélkül. A lágy szövetet tartalmazó szervek, mint például a gasztrointesztinális traktus (a továbbiakban GI) röntgensugaras láthatóvá tételéhez kontrasztszerek alkalmazására van szükség, amely kontrasztszerek a röntgensugárzást gyengítik. A kontrasztszerek és ezeket tartalmazó készítmények alkalmazásával lefolytatott gyógyászati képalkotás hátterét kitűnő összefoglalásban találjuk meg a következő irodalmi helyen D. P. Swanson és társai: Pharmaceuticals In Medical Imaging, 1990, MacMillan Publishing Company.
A GI-traktus röntgenográfiás vizsgálatával jelezhetők az emésztési rendellenességek állapotai, a bélműködés változásai, a hasi fájdalom, a Gl-vérzés és ehhez hasonló állapotok. A radiológiás vizsgálat előtt egy sugár-átnemeresztő kontraszt közeg beadagolására van szükség, abból a célból, hogy ez lehetővé tegye a szervi üreg vagy a nyálkahártya megfelelő ábrázolását elkülönülve a körülötte lévő lágy szövetektől. Ennek megfelelően egy kontraszt közeget adagolnak orálisan, hogy láthatóvá tegyék a szájat, garatot, nyelőcsövet, gyomrot, nyombélt és a proximális vékonybélt. A kontraszt közeget a disztális vékonybél és a vastagbél vizsgálatához rektálisan adagolják.
A Gl-traktus láthatóvá tételében mindezideig legszélesebb körben alkalmazott kontrasztszer a bárium-szulfát, amit szuszpenzió formájában orálisan vagy beöntés formájában rektálisan adagolnak (lásd például 2 659 690, 2 680 089,
216 900, 3 235 462, 4 038 379 és 4 120 946 US szabadalmi leírásokban). Annak ellenére, hogy az orális vagy rektális adagolást követően a Gl-traktusból a bárium-szulfát abszorpciója elhanyagolható és viszonylag jó kontraszt jellemzőkkel rendelkezik, valamint a szervezetből gyorsan kiválasztódik, a bárium-szulfát alkalmazása bizonyos hátrányokkal is jár. A bélfolyadékok jelenlétében homogenitása elvész és a nyálkahártyához gyengén adherálódik, aminek következtében a röntgensugár-kép rossz minőségű lesz. A vastagbélben, abban az esetben, ha beöntés formájában alkalmazzák, flokkulálódik és a széklettel szabálytalan rögöket képez.
Jódozott szerves vegyületeket is alkalmaznak, mint GI kontrasztszereket, mivel a jódatom hatásos röntgensugár abszorber. Ezek a vegyületek igen sokoldalúan, az eljárások széles körében alkalmazhatók. Ezek a vegyületek a röntgensugárra nézve, amellyel a jódatom kölcsönhatásba lép, nagyon abszorptívak és egy u.n. fotoelektromos hatást hoznak létre, amely a jód-tartalmú közegben a fotonelnyelés révén a kontrasztban nagymértékű növekedést okoz. A kontrasztnövekedés meghaladja azt a szintet, ami a viszonylagos sűruségkülönbség miatt várható. Emiatt a növekedés miatt a kontrasztanyagot viszonylag kis koncentrációban alkalmazhatjuk (lásd a jódozott kontrasztszerekre vonatkozó kővetkező szabadalmakat:
786 055, 3 795 698, 2 820 814, 3 360 436, 3 574 718,
733 397, 4 735 795 és 5 047 228).
Az ideális GI kontrasztszerekkel szemben támasztott követelmények magukba foglalják a következőket: jó toxikológiai profil; képesek legyenek a teljes bél/üreg megtöltésére és a bél nyálkahártya egyenletes bevonására, hogy a bél jelenléte detektálható legyen, ha az üreg nem felfújt; ne irritálják a bél nyálkahártyát; a GI-traktuson úgy haladjanak keresztül, hogy ott ne idézzenek elő szővetelváltozást, vagy ne stimuláljanak élénk bélmozgást.
A fenti követelményeknek megfelelő kontrasztszerek kidolgozása az elmúlt években is a kutatómunkák egyik fő célkitűzése volt. A kontrasztszerekkel szemben támasztott az a követelmény, hogy a bél nyálkahártyát egyenletesen vonják be, és ily módon a belek falait hatásosan fedjék be, meglehetősen nehéz probléma elé állította a kutatókat. Ezen követelmények teljesítése nélkül lehetetlen nagy pontosságú röntgensugár felvételeket kapni. Ezen célkitűzés megoldására az alábbiakban részletesen ismertetett polimer adalékanyagok alkalmazását javasolták.
A 4 069 306 számú US szabadalmi leírásban egy olyan röntgensugár kontraszt preparátumot ismertetnek, amely a testüregek falához adherálódik. A preparátum egy finoman eloszlatott, vízoldhatatlan, szervetlen röntgensugár kontrasztszerből és egy hidrofil polimer, amely vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó, rendkívül kis részecskéiből áll. A testüreget az ilyen készítmény vizes szuszpenziójával kezelik. A röntgensu-
gár kontrasztszer az elegyben a rendkívül kis polimer részecskékkel elegyben és/vagy azokba bezárva és/vagy azokhoz adherálódva van jelen.
A 4 120 946 számú US szabadalmi leírásban az emésztőrendszer báriumos kontrasztanyaggal való töltéséhez alkalmas gyógyszerészeti készítményt ismertetnek, amely kolloidális bárium-szulfátot és poliakrilsavamidot tartalmaz egy vizes hordozóközegben. A kis koncentrációknál a poliakrilsavamid egy viszkózus oldatot képez, amely lehetővé teszi, hogy a bárium—szulfát szuszpenzióban maradjon és ugyanakkor azt is lehetővé teszi, hogy a preparátum a szerv falaihoz jól odatapadjon, ami a röntgensugár felvételeknél egy fontos kívánalom.
Az 5 019 370 számú US szabadalmi leírásban egy biodegradábilis röntgenfelvételi kontraszt közeget ismertetnek, amely biológiailag lebontható polimer gömbökből áll, amely gömbök egy sugár-átnemeresztő elemet, példái jódot, brómot, szamáriumot vagy erbiumot hordoznak. A kontraszt közeget akár száraz, akár folyadék állapotban is elkészíthetik, és intravénásán, orálisan vagy intraarteriálisan adagolhatják.
Hátrányos azonban, hogy míg ezek a polimer anyagok nagymértékben fokozzák az ezekhez kapcsolt kontrasztszereknek a szervek falaihoz tapadását, ami ezeknek a jobb láthatóságát okozza, ezek nem segítik elő az egységes bevonat kialakulását. Ily módon fennáll az az igény, hogy olyan javított tulajdonságú röntgensugár képalkotó közeget állítsunk elő, ami a röntgensugár diagnosztizáló vizsgálatnak kitett lágy szöveteken egyenletes bevonatot tud kialakítani.
Célúi tűztük ki emlősök gasztrointesztinális tratku
- 6 sának bevonására alkalmas olyan készítmények kidolgozását, amelyek a GI-traktus diagnosztikus vizsgálatát lehetővé tevő, megfelelő sugár-átnemeresztő bevonatot tudnak képezni. Célkitűzésűnket oly módon valósítjuk meg, hogy a láthatóságot biztosító röntgensugár emittáló eszköz alkalmazása előtt a GI—traktus belső felszínén egy vékony bevonatot alakítunk ki. A vékony bevonatot oly módon alakítjuk ki, hogy polimer film—képzőt juttatunk be a GI-traktusba, amely film-képző egy, a GI-traktus bevonására képes röntgensugár kontrasztszert tartalmaz. A bevonat eltávolítása a természetes sejtátalakulás eredményeként következik be, azaz körülbelül 24-48 órán belül. Ezeknek a készítményeknek a következő kövtelményeket kell kielégíteniük: a röntgensugár kontrasztszer és a film-képző anyag nem lehet toxikus; nem tartalmazhatnak a paciensre káros hatású kilúgozható vagy emészthető komponenseket; és a filmképzés pH-értékét körülbelül 5 és körülbelül 8 között kell biztosítaniuk.
Célkitűzésünket egy olyan készítmény kidolgozásával valósítottuk meg, amely készítmény egy röntgensugár kontrasztszer; egy polimer, amely legalább részben vízoldható és polarizálható vagy ionizálható csoportokat tartalmaz; és egy két vegyértékű fémiont, úgy mint Mg++-t, Ca++-t, Zn++-t vagy Ba++-t vagy ezek elegyét, amely fémionok a Gl-traktus nyálkahártyán a polimer film-képző hatását elősegítik, tartalmaz .
A GI-traktus röntgensugaras láthatóvá tételéhez emlősök számára történő adagolásnál a kontrasztszert, a polimer film-képzőt és a két vegyértékű fémiont egy szilárd vagy fo• «·« Β ♦ · · · ·
- 7 lyékony hordozó közegbe helyezzük.
A fentieknek megfelően találmányunk tárgya röntgensugár kontraszt készítmény orális vagy retrográd vizsgálathoz. A találmány szerinti készítmény egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban egy polimert, amely a gasztrointesztinális traktuson bevonat kialakítására képes, és amely polimer polarizálható elektronokat tartalmazó atomokkal rendelkezik, egy két vegyértékű kationnal kombinációban; és egy (I) általános képletü röntgensugár kontraszt-képző szert, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol a képletben
X jelentése -(C=0)- vagy -SO2-;
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkoxi-, vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok halogénatommal vagy haló-(rövid szénláncú alkil)—csoportokkal szubsztituálva lehetnek;
R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, arilvagy haló-(rövid szénláncú alkil)-csoport, amely csoportok adott esetben halogénatommal, fluor-(rövid szénláncú alkil)-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, karboxil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid szénláncú alkilén- vagy (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil -oxi-csoporttal helyettesítve lehetnek;
n értéke 1-5;
y értéke 0-4; és • · · · ·« · • ··♦ · · · · .:.. ·..· ·..· ··;·
- 8 w értéke 1-4, tartalmaz.
Leírásunkban halogénatom (vagy haló-) alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Leírásunkban cikloalkilcsoport alatt 3-8 szénatomot tartalmazó karbociklusos gyűrűs csoportot értünk, beleértve a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és ciklooktilcsoportot, amely csoportok bármelyik gyűrűben lévő szénatomon egy vagy több rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport(ok)al vagy halogénatom(ok)al helyettesítve lehetnek.
Rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú alkoxicsoport alatt egy vegyértékű alifás csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alifás csoportokat is. így rövid szénláncú alkilcsoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil—pentil-, 3-metil-pentil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 2—hexil-, 3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametil-pentil- és 1,1-dimetil—oktil-csoport.
Rövid szénláncú alkenil- és rövid szénláncú alkinilcsoport alatt egy vegyértékű, telítetlen csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú 3-10 szénatomos csoportokat is. Ezekre a csoportokra példaként megemlítjük a következő csoportokat: 1-etenil-, 1-(2-propenil)-, 1-(2-butenil)-, 1-(1-metil-2-propenil)-, 1-(4-metil-2-pentenil)-, 4,4,6-trimetil-2-heptenil-, 1-etinil-, 1-(2-propinil)-, 1-(2-butinil)-, l-(l-me-
til-2-propinil)- és 1-(4-metil-2-pentinil)-csoport.
Alkiléncsoport alatt telített két vegyértékű csoportokat értünk, beleértve az elágazó szénláncú 2-10 szénatomos olyan csoportokat is, amelyek szabad vegyértékeiket különböző szénatomokon tartalmazzák. Erre a csoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1-metil-l,2-etilén- és 1,8-oktilén-csoport.
Leírásunkban arilcsoport alatt 6-10 szénatomos aromás szénhidrogéncsoportot értünk. Előnyös arilcsoportra példaként megemlítjük a fenilcsoportot, a szubsztituált fenilcsoportot és naftilcsoportot, amely 1-3 azonos vagy eltérő következő csoporttal szubsztituált: rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, alkoxi-(rövid szénláncú alkil)- vagy hidroxilcsoport.
A röntgensugár kontraszt vegyületek egy, kettő, három vagy több jódatomot tartalmazhatnak molekulánként. Előnyösek a molekulánként legalább kettő, és még előnyösebbek a legalább három jódatomot tartalmazó vegyületek.
A találmány szerinti készítményben alkalmazható szilárd röntgensugár kontrasztszerek részecskeformái a technika állásából jól ismert módszerekkel állíthatók elő. A szilárd szereket a kívánt méretre apríthatjuk hagyományos örlőmódszerek, mint például levegőfúvásos vagy törő őrlő módszerekkel. Úgy találtuk, hogy a hatásos átlagos részecskeméret kevesebb, mint körülbelül 100 μτη és ez jó eloszlást és a GI—traktusban jó bevonatképzést tesz lehetővé. Leírásunkban részecskeméret alatt közepes részecskeméretet értünk, amit hagyományos technikákkal, mint például ülepítéses áramlási
·· ··
- 10 frakcionálással vagy lemezes centrifugálással határozunk meg. Az alatt, hogy az átlagos részecskeméret kisebb, mint 100 μτα, azt értjük, hogy a részecskék legalább 90%-ának az átlagos szemcsemérete kisebb, mint 100 μτη a technika állásából ismert módszerrel meghatározva.
A GI-traktusban vékony bevonat kialakítására alkalmas polimereket a következő módon osztályozhatjuk: anionos polimerek, kationos polimerek és semleges polimerek. Ezeket a polimereket a következőkben részletesen ismertetjük. A 4 623 539 számú US szabadalmi leírásban ilyen polimereket ismertetnek.
I. Anionos polimerek
Az anionos polimerek negatív töltéseket hordoznak az ionizált formáikban, és képesek a sejtek felületéhez túlnyomórészt elektrosztatikus erőkkel kötődni. Megfelelő anionos polimerek a (II) , (III) és (IV) általános képletű polimerek, ahol a képletekben
R jelentése polimer lánc;
(a) és (b) képletű csoportok jelentése anionos ligandum; és M++ jelentése két vegyértékű kation.
A találmányunk szerinti készítményben alkalmazható anionos polimerekre példaként a következőket említjük meg:
(1) (II) általános képletű szulfátéit poliszacharidok, ahol a képletben
R jelentése a D-galaktózhoz C-4-en keresztül kapcsolódó
3,6-anhidro-D-galaktóz; (kappa karragenán) kapcsolt α-D-galaktóz egységek (1-3) ; (lambda karragenán)
D-galaktóz
- 11 ·«·· ·« ···· • ·
3.6- anhidro-D-galaktóz;
D-galaktóz
3.6- anhidro-L-galaktóz;
D-galaktóz
3, 6-anhidro-D-galaktóz; D-glukopiranóz;
Gálaktán; és
Galaktóz-amino-glukuronánok és
M++ jelentése Mg++, Ca++, Zn++, (2) (III) általános képletű (iota karragenán) (Agár - agar) (Furcellaren) (Laminarin-szülfát) (Galaktán-szülfát) (Kondroitin-szulfátok);
Ba++ vagy ezek elegye, karboxilált poliszacharidok, ahol a képletben
R jelentése D-galakturono-glikán; és (Pektin) anhidro-D-mannuronsav, és anhidro-L-guluronsav maradékok (Algin) és
M++ jelentése Mg++, Ca++, Zn++, Ba++ vagy ezek elegye.
(3) (V) , (VI) és (VII) általános képletű cellulóz-
-származékok, ahol a képletben
R jelentése anhidroglükozcsoport;
R' jelentése -CH3, -C2H5 vagy -C3H7;
R jelentése -CH3 vagy -C2H5; és
M+ + jelentése Mg++, Ca++, Zn++, Ba++ vagy ezek elegye. A cellulóz-származékokra példaként megemlítjük a
következőket: nátrium-etil-cellulóz-szulfát, nátrium-cellulóz —acetát-szulfát és nátrium-karboxi-metil-cellulóz.
(4) (II), (III) és (VIII) általános képletű szulfá- téit, szulfonált vagy karboxilált szintetikus polimerek, ahol .·· ···· · · .::. =::· ·.:· X /
- 12 a képletben
R jelentése alifás vagy aromás szénhidrogén, mint például polisztirol, poli(szulfon) gyanta vagy karboxilált (poli)-vinil; és
M++ jelentése Mg++, Ca++, Zn++, Ba++ vagy ezek elegye.
II. Kátionos polimerek
A kationos polimerek ionizált formájukban pozitív töltéseket hordoznak. A találmány szerinti készítmények kationos polimerként a következő polimereket tartalmazhatják: dermatán-szulfát, keratoszulfát, hialuronsav, heparin és kitin.
III. Semleges polimerek
A semleges polimerek polarizálható elektronokkal rendelkező atomokat tartalmaznak, mint például oxigén-, nitrogén-, kén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot. A polimerek kationok, mint például Mg++, Ca++, Zn++ vagy Ba++ jelenlétében részlegesen polarizálódnak, és ezáltal a polimer és a bélfal között intermolekuláris kölcsönhatás jön létre. Ezekre a polimerekre példaként a következőket említjük meg:
(a) poliszacharidok, mint például keményítő, glikogén, glukán, fruktánok, mannánok, galaktomannánok, glukomannánok, galaktánok, xilánok, glikuranánok, dextrán és keményítő amilóz;
(b) cellulóz-származékok, mint például metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, etil-hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi- —propil-metil-cellulóz és hidroxi-propil-cellulóz; és (c) szintetikus polimerek, mint például poli(vinilpirrolidon), poli(vinil-alkohol) és etilén-oxid-polimerek.
A kontrasztszert a polimer anyagba a két vegyértékű kationnal együtt bármilyen megfelelő technikával, mint például keveréssel, elegyítéssel, kicsapatással helyezhetjük be, vagy a kontrasztszert igen kis méretű polimer részecskékbe zárhatjuk. A kontrasztszert, a polimert, és a két vegyértékű kationt összekeverjük, majd ezután fiziológiailag elfogadható hordozóanyagokkal vagy egyéb segédanyagokkal a technika állásában járatos szakemberek számára ismert módon beadagolásra alkalmas formára hozzuk. A kontrasztszert gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal együtt (mint például felületaktív szerekkel és emulgeáló szerekkel) és egyéb segédanyagokkal vizes közegben szuszpendálhatjuk, vagy részlegesen feloldhatjuk, és ily módon diszperzió, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájára hozhatjuk. Az olajos kontrasztszerek előnyösen emulzió formára hozhatók. Egy másik lehetséges megoldás szerint a kontrasztszert, a polimert és a két vegyértékű kationt szilárd formára, mint például tablettákká vagy kapszulákká alakíthatjuk .
A találmány tárgya továbbá eljárás a GI-traktusnak, az orvosi eljárásokban alkalmazható röntgensugaras vizsgálatára, amely eljárás során a röntgensugaras vizsgálatot igénylő emlősnek orálisan vagy rektálisan, megfelelő kontrasztképzéshez elegendő mennyiségben a találmány szerinti készítményt adagoljuk. A beadagolás után a beadagolt készítményt tartalmazó GI—traktus legalább egy részét röntgensugár hatásának tesszük ki abból a célból, hogy röntgensugár képet alkossunk, ami a kontraszt anyag jelenlétének megfelelő, majd a röntgensugár képet a technika állásából ismert módszerekkel láthatóvá tesszük és interpretáljuk.
A találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban bemutatott reakcióvázlatokon vázolt reakciókkal vagy egyéb módszerekkel állíthatjuk elő a kereskedelemben hozzáférhető kiindulási anyagokat, intermediereket és reagenseket alkalmazva. A kiindulási anyagokat, reagenseket és oldószereket vegyi forgalmazóktól, mint például Aldrich, Baker and Eastman Chemical Companies forgalmazóktól szerezhetjük be, vagy a technika állásából ismert módon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket az 1), illetve 2) reakcióvázlaton bemutatott reakciókkal oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy megfelelő savkloriddal reagáltatunk oldószeres közegben egy bázis jelenlétében. A reakcióvázlatokon Z, R, n és y jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
A találmány szerinti készítmények a következő összetételben tartalmazzák a gyógyszerészertileg elfogadható kompo nenseket :
g/i nem-vizes fázis 10-500 polimer 0,01-150 két vegyértékű kation 0,01-150 kontrasztszer 0,01-750 gyógyszerészeti hordozóanyag 0-200 segédanyagok/felületaktív szerek/emul- 0,1-150 geálószerek víz kiegészítve 1000 ml-re.
A nem-vizes fázis növényi olajokat, mint például sáf-
- 15 rányolajat; nem-metabolizáló zsír összetevőket, mint például Simplesset; fluorozott szénhidrogéneket, mint például perfluor—dekái int ; ásványi olajat és simetikont tartalmaz.
A találmány szerinti készítmények gyógyszerészeti kötőanyagként előnyösen tartalmazhatnak viszkozitást befolyásoló és stabilizáló szereket, mint például mikrokristályos cellulózt, etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és gumiár ábikumot. A fiziológiailag elfogadható anyagok lehetnek továbbá nátrium-citrát, nátrium-klorid, terápiás anyagok, savmegköt őanyagok és ízesítőszerek. Sok esetben kívánatos, hogy a találmány szerinti készítmények mikróbaellenes/antiszeptikus szereket is tartalmazzanak, mint például metil-parahidroxi—benzoátot, etil-parahidroxi-benzoátot, propil-parahidroxi—benzoátot, benzoesavat vagy szorbinsavat.
A technika állásában járatos szakemberek számára ismert, hogy a felületaktív anyagok vagy emulgeálószerek két egymással nem elegyedő fázis, például olaj vizes közegben érintkezési felületénél lévő feszültséget csökkentik. A találmány szerinti készítmények ezeket a szereket önmagukban vagy egyéb emulgeálószerrel vagy felületaktív anyaggal kombinációban tartalmazhatják. így például a találmány szerinti készítmény tartalmazhat Dow Corning Medical Antifoam AF készítményt, ami 300 g/1 poli(dimetil-sziloxán)-szimetikon és szilicium-dioxid aerogélt, 140 g/1 sztearát emulgeálószert és 0,75 g/1 szorbinsavat, valamint kiegészítő mennyiségben vizet. A találmány szerinti készítmény ezt a készítményt önmagában tartalmazhatja. Az intralipid, ami zsírsavak emulziója, szuszpendálószerek jelenlétét teszi szükségessé, abból a
célból, hogy megfelelő emulzió alakulhasson ki a találmány szerinti kontrasztszerrel. Az ilyen felületaktív anyagok 0,1150 g/1 mennyiségben lehetnek jelen a vizes készítményekben, bár ezek mennyiségét olyan alacsony értéken kell tartani, amennyire csak lehetséges, előnyösen 0,5-50 g/1 mennyiséghatárok között. A felületaktív anyagok lehetnek kationos, anionos, nemionos, zwitter-ionos felületaktív anyagok, vagy ezen típusú felületaktív anyagok közül kettő vagy többnek az elegye.
A találmány szerinti készítmény kationos felületaktív anyagként előnyösen tartalmazhat cetil-trimetil-ammónium-bromidot és dodecil-dimetil-ammónium-bromidot. A megfelelő anionos szerek a nátrium-lauril-szulfát, nátrium-heptadecil-szulfát, alkil-benzol-szulfonsavak és ezek sói, nátrium-butil-naftalin-szulfonát és szulfoszukcinátok. A zwitter-ionos felületaktív szerek olyan anyagok, amelyek vízben oldva diprotikus savakként viselkednek, és ionizált formában mind gyenge bázisként, mind gyenge savként viselkednek. Mivel a két töltés a molekulában egymást kiegyenlíti a molekula kifelé, mint semleges molekula viselkedik. Az a pH-érték, amelynél a zwitter—ion koncentráció maximális, izoelektromos pontként ismeretes. A vegyületek, mint például bizonyos aminosavak, izoelektromos pontja a találmány szerinti készítmények kívánt pH-tartományába esik, és ily módon alkalmasak a találmány szerinti készítményben .
A találmány szerinti készítmények előnyösen nemionos emulgeálószereket vagy felületaktív anyagokat tartalmaznak, amelyek a nemionos kontrasztszerekhez hasonlóan az anionos, ·· ··<·
- 17 kationos vagy zwitter-ionos szerekkel szemben jobb toxikológiai profillal rendelkeznek. A nemionos emulgeálószerekben a hidrofil és hidrofób csoportok részaránya körülbelül kiegyensúlyozott. Ezek a vegyületek az anionos és kationos felületaktív szerektől abban különböznek, hogy molekulájukban nincs töltés, és ily módon a kationos és anionos felületaktív anyagokkal szemben kevésbé irritálok. A nemionos felületaktív anyagokra példaként megemlítjük a következő vegyületeket: karbonsav-észterek, karbonsav-amidok, etoxilált alkil-fenolok és etoxilált alifás-alkoholok.
A karbonsav-észter típusú, nemionos felületaktív anyagok egyik tipikus példája, amikor részleges, például mono—észterek képződnek zsírsavak és gyantasavak, mint például 8-18 szénatomos savak és polihidroxi-alkoholok, mind például glicerin, glikolok, ezen belül is mono-, di-, tetra- és hexaetilén-glikol vagy szorbitán reakciójával. Hasonló vegyületek képződnek abban az esetben, ha zsírsavak hidroxilcsoportjára különböző mólarányok mellett etilén-oxidot addicionálunk.
A karbonsav-észterek egy másik típusát képezik azok a vegyületek, amelyek zsírsavak és részleges gyantasavak, mint például monosavak etilén-oxiddal kialakított észterei, mint például poli(oxi-etilén)-szorbitán és -szorbitol, zsírsavak és gyantasav észterek, mint például poli(oxi-etilén)-szorbitán, monotallolaj-észterek. Ezek a vegyületek például 3-80 oxi—etilén egységet tartalmazhatnak molekulánként, és a zsírvagy gyantasavból származó csoportok körülbelül 8-18 szénatomosak. Ilyen savak lehetnek a természetes eredetű zsírsavelegyek, mint például a kókuszolajból és tallolajból származó
- 18 zsírsavelegyek, míg az egyszerű savakra példaként megemlítjük a dodekánsavat és olaj savat.
A karbonsav-amid típusú, nemionos felületaktív szerek 8-18 szénatomos acil láncot tartalmazó zsírsavak, és ammónia, mono-etil-aminok és dietil-amidok reakciójából kialakított amidók.
Az etoxililált alkil-fenol típusú, nemionos felületaktív szerek lehetnek például különböző alkil-fenol és poli(etilén-oxid) kondenzátumok, előnyösen monoalkil-fenolok, vagy dialkil-fenolok, ahol az alkilcsoport 6-12 szénatomos és elágazó vagy előnyösen egyenes szénláncú, mint például oktil—krezol, oktil-fenol vagy nonil-fenol és etilén-oxid kondenzációs terméke, ahol a kondenzációs termék egy alkil-fenol molekulára vonatkoztatva 5-25 mól etilén-oxidot tartalmaz.
Etoxilált alifás alkohol típusú, nem-ionos felületaktív anyagok lehetnek 8-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás alkoholok, mint például olaj- vagy cetil—alkohol, és etilén-oxid adduktumok, ahol az adduktum egy alkohol molekulára vonatkoztatva körülbelül 30 - 60 mól etilén—oxidot tartalmaz.
Előnyös nemionos felületaktív szerre példaként megemlítjük a szorbitán-észtereket (amelyeket Span márkanév alatt forgalmaznak) és amelyek (S) általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben szorbitán-monoészterek esetében Rp = R2 = OH, és R3 = R, szorbitán-diészterek esetében Rp = OH, R2 = R3 = R, szorbitán-triészterek esetében Rp = R2 = R3 = R, ahol R
- 19 laurát esetében oleát esetében palmitát esetében sztearát esetében (ChH23)C00-, (C17H33)COO-, (C15H31)COO-, és (C17H35)C00-.
I «
4*4»
Előnyösek továbbá a poli(oxi-etilén)-alkil-éterek (Brijs), amelyek a CH3(CH2)x(O-CH2-CH2)yOH általános képlettel jellemezhetők, ahol (x + 1) értéke az alkil-láncban lévő szén atomok száma, amely alkil-láncok általában:
laurilmirisztilcetilsztearil(dodecil-) (tetradecil-) (hexadecil-) (oktadecil-) , és y értéke a hidrofil-láncban lévő etilén-oxid-csoportok száma, általában 10-60.
Előnyös poli(etilén-szorbitán)-zsírsav-észterek a kereskedelemben Poliszorbát 20, 40, 60, 65, 80 és 85 néven forgalmazott vegyületek.
A poli(etilén)-sztearátokra példaként megemlítjük a következő vegyületeket:
poli(oxi-1,2-etán-diil)-α-hidro-cu- -hidroxi-oktadekanoát;
poli(etilén-glikol)-monosztearát; és poli (oxi-1, 2-etán-diil) -a- (1-oxo-cktadecil) -Cir-hidroxi-poli(etilén-glikol)-monosztearát.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kontrasztszer dózisa a kontrasztszer természetétől függ. Mindazonáltal a dózist olyan alacsony értéken kell tartani, amilyen alacsony értéken csak lehet megfelelő kontrasztkép kialakítása mellett. A kontrasztszer kis mennyiségeinek, alkalmazása mellett a ··· *··* Η·
- 20 toxicitás lehetősége is minimalizálódik. A találmány szerinti kontrasztszereket a Gl-traktus szabályos röntgensugaras láthatóvá tételénél általában körülbelül 0,1-16,0 g jód/kg testtömeg dózisban alkalmazzuk, előnyösen körülbelül 0,5-6,0 g jód/kg testtömeg, és legelőnyösebben 1,2-2,0 g jód/kg testtömeg. CT-scanning vizsgálatoknál a találmány szerinti kontrasztszerek dózisa körülbelül 1-600 mg jód/kg testtömeg, előnyösen körülbelül 20 -200 mg jóg/kg testtömeg és legelőnyösebben körülbelül 40-80 mg jód/kg testtömeg.
A készítményben a kontrasztszer koncentrációja körülbelül 0,01-7,5 g/1, előnyösen körülbelül 0,5-500 g/1 és még előnyöseben körülbelül 1-200 g/1.
A film-képző polimer koncentrációja a polimer típusától függ, de általában két vegyértékű anyaggal, mint például kalcium-laktáttal kombinációban 0,01-150 g/1 vagy ennél magasabb érték. A polimer dózisszintje körülbelül 2-15 g/kg testtömeg, vagy ennél nagyobb érték.
A találmány szerinti készítmények a gasztrointesztinális traktus falaihoz igen jól adherálódnak és azon alapvetően egységes bevonatot alakítanak ki.
A találmány szerinti készítményt és eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű példákon keresztül mutatjuk be.
1. példa (2,4,6-Trijód-fenil)-(2-etil)-hexanoát előállítása
Az előállítást a 3) reakcióvázlaton mutatjuk be.
20,0 g (42 mmol) 2,4,6-trijód-fenolt, 25 ml (144 mmol,
3,5 mólekvivalens) 2-etil-hexanoil-kloridot, 250 mg (2 mmol, 0,05 mólekvivalens) 4-dimetil-amino-piridint és 150 ml piri<· · · • ··· • · · ···· · ···· * · • 0 •·· • · ····
- 21 dint tartalmazó oldatot egy éjszakán át, szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldatot ezután 1000 ml 1 n vizes, sósavoldatba öntjük, majd a vizes oldatot kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vizes sósavoldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az etil-acetátos oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. 30 g olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk, eluensként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. Nagy vákuumm alkalmazása mellett a terméket koncentráljuk. 21 g (hozam 79%) kívánt hexanoátot kapunk, olajos anyag formájában. A terméket hexánban felvesszük, majd bázikus alumínium-oxidon átszűrjük. A szűrletet nagy vákuum alkalmazásával koncentráljuk. 16,9 g analitikailag tiszta terméket kapunk. A cím szerinti vegyület 1H (300 MHz) és 13C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg. Elemanalízis a C14H17I3O2 összegképletre:
számított: C = 28,12%; H = 2,87%; I = 63,66%;
talált: C = 28,27%; H = 2,79%; I = 63,62%.
2 . példa
(2,4,6-Trijód-fenil)-(2-metil)-pentanoát előállítása
Az előállítást a 4) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (2,4,6-trijód-fenil)-(2-etil)-hexanoát előállításánál ismertetett eljárás szerint 15,0 g (31,8 mmol) 2,4,6—trijód-fenolt, 4,6 g (34,2 mmol, 1,07 mólekvivalens) 2-metil—valeril-kloridot, 0,1 g katalitikus mennyiségű DMAP-t és 20 ml piridint alkalmazva (2,4,6-trijód-fenil)-(2-metil)—pentanoátot állítunk elő. A hozam 25%, olvadáspont 66-68 °C.
···· · · · • · · · · · ··*· • · · · ·· ·· ··· ·
- 22 A cím szerinti vegyület 1H (300 MHz) és 12C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg.
Elemanalízis a Ci2H13I3°2 összegképletre: számított: C = 25,29%; H = 2,30%; I = 66,80%;
talált: C = 25,36%; H = 2,13%; I = 66,57%.
3. példa (2,4,6-Trijód-fenil)-(3-ciklopentil)-propionát előállítása
Az előállítást a 5) reakcióvázlaton mutatjuk be.
15,0 g (31,8 mmol) 2,4,6-trijód-fenolt, 14,6 ml (95,4 mmol, 3 mólekvivalens) 3-ciklopentil-propionil-kloridot, 2,83 ml (35,0 mmol, 1,1 mólekvivalens) piridint, 200 mg DMAP-t és 150 ml acetonitrilt tartalmazó oldatot argongáz atmoszférában, 21 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. Az oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves réteget leszűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 1 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 19,17 g szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot hexánból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet pelyhes, fehér színű szilárd anyag formájában kapjuk. A cím szerinti vegyület 1H (300 MHz) és 12C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg.
Elemanalízis a C14H15I3O2 összegképletre:
H = 2,54%; I = 63,88%;
számított: C = 28,21%; talált: C = 28,25%;
H = 2,44%;
64,06%.
• · · · · ···· · · · · ··· ·
4. példa (2,4,6-Trijód-fenil) - (2-propil) -pentanoát előállítása Az előállítást a 6) reakcióvázlaton mutatjuk be.
2,0 g (4,24 mmol) 2,4,6-trijód-fenolt, 2,5 ml (12,7 mmol, 3 mólekvivalens) 2-propil-valeroil-kloridot 20 mg DMAP-t és 20 ml acetonitrilt tartalmazó reakcióelegyet argongáz atmoszférában, egy éjszakán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd feleslegben lévő vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és ezután diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd ezután bepároljuk. 2,42 mmol (hozam 95%) nyersterméket kapunk rózsaszínű, szilárd anyag formájában. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk. 1,75 g (hozam 68%) tiszta terméket kapunk. Olvadáspont 99-101 °C. A cím szerinti vegyület 1H (300 MHz) és 13C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg.
Elemanalízis a C14H17I3O2 összegképletre: számított: C = 28,12%; H = 2,87%; I = 63,66%;
talált: C = 28,35%; H = 2,80%; I = 63,74%.
5. példa (2,4,6-Trijód-fenil)-perfluor-heptanoát előállítása
Az előállítást a 7) reakcióvázlaton mutatjuk be.
2,0 g (4,24 mmol) 2,4,6-trijód-fenolt, 10,3 g (12,7 mmol, 3 mólekvivalens) perfluor-heptánsavanhidridet, 20 mg DMAP és 20 ml acetonitrilt argongáz atmoszférában, 5 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Hűtésre a kapott oldat két rétegre válik, majd az alsó réteg megszilár ···· · ··· • · ·· · ···· • ··· · · ·· ··· ·
- 24 dúl. A szilárd anyagot elválasztjuk, és a szűrletet feleslegben lévő telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátba öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Törtfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amit metanolból kristályosítunk. 0,51 g (hozam 14%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, tűkristályos anyag formájában. Olvadáspont 71-73 °C. A cím szerinti vegyület ÍH (300 MHz) és 13C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg.
Elemanalízis a C14H2F15I3O2 összegképletre:
számított: C = 19,38%; H = 0,23%; I = 43,87%; talált: C = 19,16%; H = 0,02%; I = 43,78%.
6. példa (2,4,6-Trijód-fenil)-trisz(2-etil-hexanoát) előállítása
Az előállítást a 8) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A 2,4,6-trijód-floroglucinol előállítását a következő irodalmi helyen közölt módszer szerint végezzük: F. L. Weitle, J. Org. Chem. 41, 2044-2045. oldal (1976).
10,00 g (19,8 mmol) 2,4,6-trijód-floroglucinolt,
17,1 g (11,8 mmol) 2-etil-hexánsavat, 149,7 g (712,8 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet, és 50 ml vízmentes toluolt tartalmazó reakcióelegyet, 18 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A kapott sötétpiros színű oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Barna színű, olajos anyagot kapunk, amit megosztunk 250 ml etil-acetát és 100 ml 5 tömeg%-os kálium- karbonát -oldat között. Az etil-acetátos réteget 100 ml te- 25 -
lített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml sóoldattal mossuk, és ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Barna színű, olajos anyagot kapunk, amit 713 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmaznia. A tisztított terméket vákuum alkalmazásával bepároljuk. 16,25 g (hozam 93%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű, olajos anyag formájában. A cím szerinti vegyület ^-H (300 MHz) és (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg.
FAB/MS: (M + 1) + 883.
. példa (2,4,6-Trijód-fenil)-dodekanoát, [(1) képlet] előállítása
6,0 g (12,7 mmol) 2,4,6-trijód-fenolt és 50 ml acetonitrilt tartalmazó szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, és 2,95 ml (12,8 mmol) dodekanoil-kloridot adunk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet argongáz atmoszférában, 24 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd telített vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. Törtfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amit metanolból kristályosítunk. 6,9 g (hozam 83%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 68-69 ’C. A cím szerinti vegyület 1H (300 MHz) és (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg.
Elemanalízis a C13H25I3O2 összegképletre:
• · 9 * · * · ·· · • 999 · · · · • · ·* · 9···· • ♦· · 9 · 99 · 9· ·
- 26 Számított: C = 33,05%; H = 3,85%; I = 58,20%; talált: C = 32,91%; H = 3,75%; I = 58,25%.
8. példa (3-Trifluor-metil)-(2,4,6-trijód-fenil)-2-etil-hexanoát előállítása
Az előállítást a 9) reakcióvázlaton mutatjuk be.
9,00 g (55,5 mmol) a,a, a-trifluor-m-krezolt, 31,4 g (374 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot, 59,9 g (172 mmol) benzil-trimetil-ammónium-diklór-jodátot (BTMAICI2), 78 ml diklór—metánt és 30 ml metanolt tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, 22 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, majd a nátrium-hidrogén-karbonátot 200 ml diklór-metánnal kimossuk. A szűrletet 150 ml 1 mólos sósavoldattal, 100 ml 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 27,1 g barnaszínű, szilárd anyagot kapunk, amit minimális mennyiségű diklór-metánban feloldunk. A terméket 678 g szilikagélen flash—kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 30 térfogat% diklór-metánt tartalmazó hexánt alkalmazva. 13,55 g (hozam 45%) 2,4,6-trijód-3-trifluor-metil-fenolt kapunk, rózsaszínű, szilárd anyag formájában. A cím szerinti vegyület TH (300 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg.
10,0 g (18,53 mmol) 2,4,6-trijód-3-trifluor-metil-fenolt, 3,62 g (22,2 mmol) 2-etil-hexanoil-kloridot, 0,226 g (1,85 mmol) DMAP-t és 37 ml vízmentes diklór-metánt tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, 0 °C hőmérsékletre • · ♦ · • · ·
- 27 lehűtünk. A reakcióelegyhez ezután 2,25 g (22,2 mmol) trietil—amint csepegtetünk, majd a kapott oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 200 ml diklór-metán és 100 ml 1 mólos sósavoldat között megosztjuk, majd a diklór—metános réteget 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium—szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk. 12,80 g barnaszínű, olajos anyagot kapunk, amit 20 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként 3 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. A tisztított terméket vákuum alkalmazásával koncentráljuk. 11,63 g (hozam 94%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, olajos anyag formájában. A cím szerinti vegyület 4H (300 MHz) és 13C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg. FAB/MS: M* 666.
Elemanalízis a C15H16F3I3O2 összegképletre:
számított: C = 27,05%; H = 2, 42%; I = 57,16%
talált: C = 27,47%; H = 2, 42%; I = 56,88%
9. Délda
(2,4,6-Trijód)-fenil-bisz (2-metil-pentánodt) előállítása
Az előállítást a 10) reakcióvázlaton mutatjuk be.
1,00 g (9,08 mmol) rezorcinolt, 6,12 g (61,1 mmol) kaicium-karbonátot, 9,80 g (28,2 mmol) BTMAIC12-t, 13 ml diklór—metánt és 5 ml metanolt tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, 4 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A kapott maradékot 100 ml etil-acetát és 50 ml telített, nát• · ·
rium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget 25 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves réteget ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sötétbarna színű, szilárd anyagot kapunk, amit minimális mennyiségű etil-acetátban feloldunk, majd 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. Az első 125 ml térfogatú eluátum nem tartalmaz semmit, míg a következő 224 ml eluátum tiszta terméket tartalmaz. Ennek vákuum alkalmazása melletti bepárlásával 2,78 g (hozam 63%) 2,4,6—trijód-rezorcinolt kapunk, krémszínű, szilárd anyag formájában. A cím szerinti vegyület ^-H (300 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg.
0,500 g (1,03 mmol) 2,4,6-trijód-rezorcinolt, 0,304 g (2,26 mmol) 2-metil-pentanoil-kloridot és 2 ml vízmentes diklór-metánt tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszféra alá helyezünk. Az elegybe állandó keverés közben 0,207 g (2,05 mmol) trietil-amint, 0,125 g (1,03 mmol) DMAP-t és 2 ml vízmentes diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A beadagolás után a kapott világosbarna színű oldatot 30 percen át nitrogéngáz atmoszférában kevertetjük. Az oldatot 50 ml diklór—metán és 50 ml 1 mólos sósavoldat között megosztjuk. A diklór-metános réteget 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, majd 25 ml sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,677 g barnaszínű, olajos anyagot kapunk, amit 20 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmaz• · ♦ · ···* · ··· • · ·· · · ···· ···· ·· ·· ··· · va. A tisztított terméket vákuum alkalmazásával koncentráljuk. 0,622 g (hozam 88%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában, ami 7 napon át történő állás után lassan megszilárdul. A cím szerinti vegyület 3Η (300 MHz) és 13C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg. FAB/MS: (M+l)+ 685.
Elemanalízis a C13H23I3O4 összegképletre: számított: C = 31,60%; H = 3,39%;
talált: C = 31,79%; H = 3,32%.
Olvadáspont: 44,5 - 47,0 °C.
10. példa (2,4,6-Trijód-fenil)-hexánszulfonát előállítása
Az előállítást a 11) reakcióvázlaton mutatjuk be.
g (0,021 mól) 2,4,6-trijód-fenolt és 250 ml diklór—metánt tartalmazó oldatot jégfürdő alkalmazása mellett elkeverünk 12,6 ml trietil-aminnal. Az oldathoz 8,5 g (0,046 mól) hexán-szulfonil-kloridot és 50 ml metilén-kloridot tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 18 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióéiegybe vizet adunk, majd szétválás után a szerves réteget telített kálium-karbonát—oldattal és ezután sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd koncentráljuk. 13,5 g nyersterméket kapunk, amit 250 g szilikagélen kromatograf álunk, eluensként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 9,8 g terméket kapunk, amit kétszer hexánból átkristályosítunk. 6,5 g (hozam 50%) 2,4,6-trijód-fenil-hexánszulfonátot kapunk, olvadáspont 70-71 °C. A cím szerinti vegyület 3H (300 MHz) és 13C (75 MHz) NMR-spektruma • · · ·
- 30 « · • ·· · a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg. MS: MH+ 621, M+ 620.
Elemanalízis a Ci2 h15°3si3 összegképletre:
számított: C = 23,47%; H = 2,44%; S = 5,17%; I = 61,40%;
talált: C = 23,26%; H = 2,31%; S = 5,21%; I = 61,32%. 11. példa (2,4,6-Trijód-fenil)-heptánszulfonát [(2) képlet] előállítása A 2,4,6-trijód-fenil-hexánszulfonát előállításánál is-
mertetett eljárás szerint eljárva 15 g (0,032 mól) 2,4,6—trijód-fenolt alkalmazva (2,4,6-trijód-fenil)-heptán-szulfonátot állítunk elő. Hozam 33%, olvadáspont 78-80 °C. -^H (300 MHz) és 13C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg. MS: MH+ 635.
Elemanalízis a C13H17O3SI3 összegképletre:
számított: C = 24,63%; H = 2,70%; S = 5,06%; I = 60,04%;
talált: C = 24,71%; H = 2,59%; S = 5,06%; I = 59,96%. 12. példa (2,4,6-Trijód-fenil)-dekánszulfonát [(3) képlet] elő- állítása A 2,4,6-trijód-fenil-hexánszulfonát előállításánál is-
mertetett eljárás szerint eljárva a kromatográfiás lépést elhagyva 10 g (0,021 mól) 2,4,6—trijód-fenolból (2,4,6-trijód—fenil)-dekánszulfonátot állítunk elő. Hozam 59%, olvadáspont 71-72 °C. -'-H (300 MHz) és 12C (75 MHz) NMR-spektruma a kívánt molekulaszerkezetet erősíti meg. MS: MH+ 677.
Elemanalízis a C15H23O3SI3 összegképletre: számított: C = 28,42%; H = 3,43%; I = 4,71%; S = 56,31%;
talált: C = 28,47%; H = 3,28%; I = 4,73%; S = 56,53%.
• 4 • 4 4 4*
4444 4444
13.példa g/i
2,4,6-Trijód-fenil) - (2-etil) -hexanoát237,0
Sáfrányolaj200,0
Kappa-karragenán20,0
Kalcium-laktát20,0
Tween 2125,0
Hidroxi-propil-metil-cellulóz (4 Pa.s)5,0
Víz 1000 ml-re kiegészítő mennyiségben.
A komponenseket összerázzuk.
14. példa g/i (2,4,6-Trijód-fenil)-(2-metil)-pentanoát553,0
Dow Corning Medical Antifoam AF (habzásgátló) 400,0
Pektin40,0
Kalcim-laktát20,0
Víz 1000 ml-re kiegészítő mennyiségben.
A komponenseket összerázzuk.
15. példa g/i (2,4,6-Trijód-fenil) -3-ciklopentil-propionát 259,0 SimplesseR Diétás zsír-helyettesítő300,0
Heparin10,0
Magnézium-karbonát10,0
Hidroxi-propil-metil-cellulóz (4 Pa.s) Víz 1000 ml-re kiegészítő mennyiségben.
A komponenseket összerázzuk.
5,0

Claims (21)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Röntgensugár kontraszt készítmény orális vagy retrográd vizsgálathoz, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban egy polimert, amely a gasztrointesztinális traktuson bevonat kialakítására képes, és amely polimer polarizálható elektronokat tartalmazó atomokkal rendelkezik, egy két vegyértékű kationnal kombinációban; és egy (I) általános képletű röntgensugár kontraszt-képző szert, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol a képletben
    X jelentése -(C=0)- vagy -SO2-;
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövid szénláncú alkoxi-, vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok halogénatommal vagy haló-(rövid szénláncú alkil) —csoportokkal szubsztituálva lehetnek;
    R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, arilvagy haló-(rövid szénláncú alkil)-csoport, amely csoportok adott esetben halogénatommal, fluor-(rövid szénláncú alkil)-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, karboxil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid szénláncú alkilén- vagy (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesítve lehetnek;
    n értéke 1-5;
    « · V · « · · · « • r · · ·«·· ·· ·· y értéke 0-4; és w értéke 1-4, tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy röntgensugár kontraszt-képző szerként (2,4,6-trijód-fenil)-(2-etil)-hexanoátot, (2,4,6-trijód-fenil)-(2-metil)-pentanoátot, (2,4,6-trijód-fenil)-(3-ciklopentil)-propionátot, (2,4,6-trijód-fenil)-(2-propil)-pentanoátot, (2,4,6-trijód-fenil)-perfluor-heptanoátot, (2,4,6-trijód-fenil)-trisz(2-etil-hexanoátot), (2,4,6-trijód-fenil)-dodekanoátot, (2,4,6-trijód-fenil)-(3-trifluor-metil)-(2-etil)-hexanoátot, (2,4,6-trijód-fenil)-bisz(2-metil-pentanoátot) , (2,4,6-trijód-fenil)-hexánszulfonátot, (2,4,6-trijód-fenil)-heptánszulfonátot és (2,4,6-trijód-fenil)-dekánszulfonátot tartalmaz.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polarizálható elektronokat tartalmazó atomok oxigén-, nitrogén- vagy kénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy két vegyértékű kationként Ca++, Mg++, Zn++, Ba++ atomokat vagy ezek elegyét tartalmazza.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polimerként (II), (III) vagy (IV) általános képletű anionos polimert tartalmaz, ahol a képletekben ·· <* *«·· · « • · * 4 4·« • · · · 4>»«· • · · e · ♦ ·· ·· • ••4 ·· 4 · 4« 44
    34 R jelentése polimer lánc;
    (a) és (b) képletű csoportok jelentése anionos ligandum, és M++ jelentése két vegyértékű kation.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy anionos polimerként egy (II) általános képletű szulfátéit poliszacharidot tartalmaz, ahol a képletben
    R jelentése a D-galaktózhoz C-4-en keresztül kapcsolódó 3,6-anhidro-D-galaktóz; (kappa karragenán) kapcsolt α-D-galaktóz egy- ségek (1-3) ; (lambda karragenán) D-galaktóz 3,6-anhidro-D-galaktóz; (iota karragenán) D-galaktóz 3,6-anhidro-L-galaktóz; (Agár - agar) D-galaktóz 3,6-anhidro-D-galaktóz; (Furcellaren) D-glukopiranóz; (Laminarin-szülfát) Galaktán; és (Galaktán-szülfát) Gáláktóz-amino-glukuronánok (Kondroitin-szulfát) ; és M+ + jelentése Mg++, Ca++, Zn++, Ba++ vagy ezek elegye. 7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle- mezve, hogy anionos polimerként egy (III) általános képletű
    karboxilált poliszacharidot tartalmaz, ahol a képletben R jelentése D-galakturono-glikán; és (Pektin) anhidro-D-mannuronsav, és anhidro-L-guluronsav maradék (Algin) és •Ff· ·· ·· ♦ » · · «· · • »·· 9 9 · · • ♦ · ♦ · · ···· •·· · ·· ·· ··· ·
    - 35 M++ jelentése Mg++, Ca++, Zn++, Ba++ vagy ezek elegye.
  7. 8. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy anionos polimerként (V), (VI) vagy (VII) általános képletű cellulóz-származékot tartalmaz, ahol a képletben
    R jelentése anhidroglükozcsoport;
    R' jelentése -CH3, -C2H5 vagy -C3H7;
    R jelentése -CH3 vagy -C2H5; és
    M++ jelentése Mg++, Ca++, Zn++, Ba++ vagy ezek elegye.
  8. 9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polimerként egy kationos polimert, úgy mint dermatán-szulfátot, keratoszulfátot, hialuronsavat, heparint vagy kitint tartalmaz.
  9. 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polimerként egy poliszacharidot tartalmaz.
  10. 11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polimerként egy cellulóz-származékot tartalmaz.
  11. 12. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy polimerként poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil—alkohol)-t vagy egy etilén-oxid-polimert tartalmaz.
  12. 13. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagként olyan anyagot tartalmaz, amely legalább egy felületaktív szert tartalmaz.
  13. 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív szerként egy kationos felületaktív anyagot tartalmaz.
  14. 15. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle- ·*·· ·· • · · V ·»« • ··· · · ♦ · • · · * · ·9999 ·»·· ·· 99 999<
    - 36 mezve, hogy felületaktív szerként egy anionos felületaktív anyagot tartalmaz.
  15. 16. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív szerként egy zwitter-ionos felületaktív anyagot tartalmaz.
  16. 17. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív szerként egy nemionos felületaktív anyagot tartalmaz.
  17. 18. Eljárás egy paciens gasztrointesztinális traktusának röntgensugaras vizsgálatára, azzal jellemezve, hogy a vizsgálatot igénylő személynek orálisan vagy rektálisan egy, az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti röntgensugár kontraszt készítményt adagoljuk.
  18. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gasztrointesztinális traktus szabályos röntgensugaras láthatóvá tételéhez kontraszt-képző szert körülbelül 0,1 - körülbelül 16,0 g jód/kg testtömeg koncentrációban adagoljuk a vizsgálati egyednek.
  19. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gasztrointesztinális traktus CT-scanning-es láthatóvá tételéhez a kontrasztszert körülbelül 1 - körülbelül 600 mg jóg/kg testtömeg mennyiségben adagoljuk a vizsgálati egyednek.
  20. 21. Eljárás az 1. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy polimert, egy két vegyértékű kationt és egy kontraszt-képző szert egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk.
    •••••·· ·”·; .: :
    • «·· » ·> · · · · * · · ···· ···· ·· ·· ··· «
  21. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy kontraszt-képző szerként egy 2. igénypont szerinti vegyületet alkalmazunk.
HU9400938A 1993-03-31 1994-03-31 Comp. contg. iodophenyl esters or iodophenyl sulfonates and film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract HUT66557A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/040,702 US5336484A (en) 1993-03-31 1993-03-31 Compositions of iodophenyl esters and iodophenyl sulfonates in film-forming materials for visualization of the gastronintestinal tract

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400938D0 HU9400938D0 (en) 1994-06-28
HUT66557A true HUT66557A (en) 1994-12-28

Family

ID=21912456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400938A HUT66557A (en) 1993-03-31 1994-03-31 Comp. contg. iodophenyl esters or iodophenyl sulfonates and film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract

Country Status (6)

Country Link
US (2) US5336484A (hu)
EP (1) EP0617970A3 (hu)
JP (1) JPH06321815A (hu)
AU (1) AU5914694A (hu)
CA (1) CA2115907A1 (hu)
HU (1) HUT66557A (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5316755A (en) * 1993-02-02 1994-05-31 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers for visualization of the gastrointestinal tract
US5718718A (en) * 1993-09-13 1998-02-17 Angeion Corporation Method and apparatus for polarity reversal of consecutive defibrillation countershocks having back biasing precharge pulses
JPH09509424A (ja) * 1994-02-25 1997-09-22 ニコメド イマギング アクスイェ セルスカプ セルロース誘導体を含むx線造影組成物
US5525327A (en) * 1994-04-14 1996-06-11 Sterling Winthrop Inc. Polymeric x-ray contrast compositions containing iodinated polymeric beads and microcrystaline cellulose
CA2187019A1 (en) * 1994-04-21 1995-11-02 Stephen B. Ruddy X-ray contrast compositions containing pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
GB0123013D0 (en) * 2001-09-25 2001-11-14 Upperton Ltd Improvements relating to imaging contrast agents

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2348231A (en) * 1940-06-11 1944-05-09 Noned Corp Compounds for use in radiography
US2622100A (en) * 1946-03-29 1952-12-16 May & Baker Ltd Secondary octyl ether of tri-iodo phenol as an x-ray contrast media
GB646764A (en) * 1948-08-18 1950-11-29 Glaxo Lab Ltd Improvements in and relating to the manufacture of contrast agents, comprising iodo-substituted esters
US2832722A (en) * 1953-07-15 1958-04-29 Ortho Pharma Corp Radiopaque formulation comprising pvp as bodying agent
DK106457C (da) * 1962-01-23 1967-02-06 Ernst Helmer Hagstam Røntgenkontrastmiddel med lille massefylde og fremgangsmåde til dets fremstilling.
CH414063A (de) * 1962-11-23 1966-05-31 Eprova Ag Röntgenkontrastmittel
CH451408A (de) * 1964-12-23 1968-05-15 Eprova Ag Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu deren Herstellung
US3361700A (en) * 1965-04-26 1968-01-02 Sterling Drug Inc Iodinated esters and resin compositions containing same
FR1481948A (fr) * 1965-12-09 1967-05-26 Nouveau procédé de décoration céramique
SE345198B (hu) * 1966-12-13 1972-05-23 Pharmacia Ab
CA985626A (en) * 1970-03-10 1976-03-16 E.R. Squibb And Sons Coating composition for moist surface
GB1363847A (en) * 1970-09-09 1974-08-21 Beecham Group Ltd Iodinated organic acid derivatives for use as x-ray contrast agents
CH545628A (hu) * 1971-06-23 1974-02-15
US4069306A (en) * 1974-03-14 1978-01-17 Pharmacia Aktiebolag X-ray contrast preparation containing a hydrophilic polymer containing amino groups
JPS51151514A (en) * 1975-06-20 1976-12-27 Matsushita Electric Ind Co Ltd Recorder
US4038379A (en) * 1976-03-24 1977-07-26 Nikolai Petrovich Elinov Composition for roentgenoscopy of the gastrointestinal tract containing a polysaccharide stabilizer
FR2352544A1 (fr) * 1976-05-26 1977-12-23 Roussel Uclaf Nouveau medicament pour opacification barytee et procede de preparation de ce nouveau medicament
JPS55127322A (en) * 1979-03-26 1980-10-02 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Barium sulfate contrast medium for x-ray radiography
JPS57140704A (en) * 1981-11-17 1982-08-31 Kumiai Chem Ind Co Ltd Controlling agent against underwater injurious organism
US4623539A (en) * 1983-02-04 1986-11-18 Tunc Deger C Nutrient barrier polysaccharide compositions and method of use
IT1164372B (it) * 1983-08-04 1987-04-08 Bracco Ind Chimica Spa Procedimento per la preparazione di solfato di bario con fluidita' e densita' accresciute, adatto quale componente opacizzante nei mezzi di contrasto, prodotto ottenuto con questo procedimento e relativi mezzi di contrasto allestiti
IL73958A (en) * 1983-12-29 1991-03-10 Rubin Daniel Lee Contrast agents containing iodinated aliphatic carboxylic acids for gastrointestinal tract radiography
US4835304A (en) * 1987-05-01 1989-05-30 Charles Stark Draper Laboratory High density ester damping fluids
US5019370A (en) * 1989-07-10 1991-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging
CA2094893A1 (en) * 1992-05-01 1993-11-02 Carl R. Illig X-ray contrast compositions containing film-forming materials

Also Published As

Publication number Publication date
AU5914694A (en) 1994-10-06
US5336484A (en) 1994-08-09
US5372800A (en) 1994-12-13
EP0617970A2 (en) 1994-10-05
EP0617970A3 (en) 1995-09-06
CA2115907A1 (en) 1994-10-01
JPH06321815A (ja) 1994-11-22
HU9400938D0 (en) 1994-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5326553A (en) Compositions of iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract
HUT68143A (en) Pharmaceutical compn.s containing iodophenoxy alkylene ethers and film-forming materials for visualizing the gastrointestinal tract
US5385722A (en) Compositions of iodophenyl esters and iodophenyl sulfonates and cellulose derivatives for visualization of the gastrointestinal tract
HUT66557A (en) Comp. contg. iodophenyl esters or iodophenyl sulfonates and film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract
SK12194A3 (en) Compositions from iodophenoxyalkanes and iodophenylethers for visualization of gastrointestinal tract
US5330740A (en) Compositions of iodoaniline derivatives in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract
US5334370A (en) Compositions of alkylbenzenes in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract
HUT64700A (en) X-ray contrast material containing phenol-esther and film-forming agent
US5312616A (en) Compositions of iodobenzoic acid derivatives in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract
HUT75471A (en) Coating compositions containing alkyl iodobenzenes for visualization of the gastrointestinal tract
US5344638A (en) Compositions of iodobenzoic acid derivatives for visualization of the gastrointestinal tract
US5466435A (en) Compositions of iodophenoxy alkylene ethers and cellulose derivatives for visualization of the gastrointestinal tract

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee