HUT66083A - [1,2,5,]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin-1-oxid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them - Google Patents

[1,2,5,]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin-1-oxid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT66083A
HUT66083A HU9301696A HU9301696A HUT66083A HU T66083 A HUT66083 A HU T66083A HU 9301696 A HU9301696 A HU 9301696A HU 9301696 A HU9301696 A HU 9301696A HU T66083 A HUT66083 A HU T66083A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyrimidofuroxane
hydrogen
pyridylmethyl
oxide
Prior art date
Application number
HU9301696A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301696D0 (en
Inventor
Karl Schoenafinger
Helmut Bohn
Joachim Brendel
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of HU9301696D0 publication Critical patent/HU9301696D0/hu
Publication of HUT66083A publication Critical patent/HUT66083A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Jelen találmány pirimidofuroxán-származékokra, ezen vegyületek előállítására és gyógyászati hatóanyagként való felhasználására vonatkozik.
A pirimidofuroxán-származékok csoportjából számos vegyület már ismert és különösen a szakirodalomban leírásra került (lásd például Arzneim.-Forsch. 33 (1983) 803; J.
Chem. soc., Perkin Trans I 1976, 1327; J. Org. Chem. 1968, 2086; J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1982. 267 és 60; Heterocycles 1975, 113; J. Hét. Chem. 1973, 993, valamint a
703 369 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli közzétételi irat). Gyógyászati hatóanyagként eddig csak nem-kondenzált, helyettesített furoxán-származékokat írtak le (lásd például a 0 038 438 számú., 0 054 872 számú és a
054 873 számú Európa szabadalmak közzétételi iratait).
Jelen találmány (I) általános képletű pirimidofuroxán-származékokra, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikra vonatkozik, mely képletben A jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely csoportok nitrogénatomja mindig a furoxán-gyűrű 4-es helyzetű szénatomjához és szénatomja a furoxán-gyűrű 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik,
Rl jelentése -NHR6, -NR7R8, -NX, -NHOH, -NH(CH2)nY,
-N[(CH2)nY]2 vagy -NH(CH2)mZ csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy -OR7-csoport;
R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, CH2Z-, -CH2COOR7-, -CH2CONR7R8-, -ch2conx vagy -(CH2)nY-csoport, vagy hidrogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom kivételével R4 összes jelentésével bír;
R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilesöpört;
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése (d) képletű csoport vagy -(CH2)p- vagy
-CH2)2-0-(CH2)2“ képletű csoport;
Y jelentése hidroxil-, -0R7- vagy -NR7R8- csoport;
Z jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport;
n jelentése 2, 3 vagy 4;
m jelentése 1 vagy 2;
p jelentése 4, 5 vagy 6.
Jelen találmány eszerint (la), (Ib), valamint (Ic) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben az rí, R2, R3, R4 és R5 csoportok jelentése a fentebb megadottakkal mindig egyezik.
Az R3, R4, R5, R6, valamint R7 és R8 csoportok lehetnek 2-4 szénatomos, 1-6 szénatomos, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoportok, egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ilyen alkilcsoportok például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, pentil- és hexilcsoport.
Az R4, R5 vagy R6 jelentésében szereplő 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport különösen ciklopentil-, ciklohexilés cikloheptilcsoport.
·· · · • · · · • · · • · · · · · • · • · · · ·
- 4 A Z jelentésében szereplő arilcsoport különösen 6-14 szénatomos arilcsoport, előnyösen fenilcsoport.
A Z jelentésében szereplő heteroarilcsoport előnyösen 5, 6 vagy 7 tagú és például pirrolból vagy piridinből vezethető le. Előnyös az α-piridil- és β-piridilcsoport.
A Z jelentésében szereplő aril- vagy heteroarilcsoport helyettesítve is lehet. Előnyös szubsztituensek például az 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó dialkilamino- vagy 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoport, halogénatom, előnyösen fluor-, klórvagy brómatom, hidroxi-, nitro- vagy cianocsoport. Az arilvagy heteroarilcsoportok nevezett szubsztituensekkel többszörösen, például kétszeresen, vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek.
Előnyös helyettesített arilcsoport a 3,4-dimetoxifenilcsoport.
Az Rl, R4, R5 csoportok közül azon csoportok előnyösek, amelyek bázikus vagy hidrofil csoportokat tartalmaznak. Az R4 csoport esetében a hidrogénatom is előnyös.
Különösen előnyös R^ csoportok a következők: 2-(piridil-metil)-amino-, 3-(piridilmetil)-amino-, 2-hidroxietil-amino-, 2-metoxi-etil-amino-, 2-dietil-amino-etil-amino-, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino-, n-butil-amino-, N,N-di-(hidroxi-etil)-amino-, N-metil-piperazino- és morfolinocsoport.
Különösen előnyös R4 csoportok: hidrogénatom, metil-, benzil-, etoxikarbonil-metil-, dimetil-amino-karbo• · · • · • · · · • · • · « · • · * ♦ · · · · ·
- 5 nil-, metil-, morfolino-, karbonil-metil-, 2-piridil-metilés 3-piridil-metilcsoport.
Különösen előnyös R5 csoportok megegyeznek a különösen előnyös R4 csoportokkal, hidrogénatom kivételével.
Különlegesen előnyösek a következő találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek:
6-etil[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-5,7(4H, 6H) -dion-1-oxid, valamint
5-metoxi-7-[(3-piridil-metil)-amino]-[1,2,5]-oxadiazolof 3,4-d]-pirimidin-1-oxid.
A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek előállíthatok például úgy, hogy (II) általános képletű vegyületeket, amely képletben R2 és R7 jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, HR1 általános képletű aminokkal, mely képletben r! jelentése a fntiekkel megegyező, reagáltatunk. Eközben az -0R7 alkoxicsoport helyére R1 aminocsoport lép.
A reakciót célszerűen szerves oldó- vagy diszpergálószerekben, így kis szénatomszámú alkoholokban, éterekben agy észterekben, előnyösen metilalkoholban vagy etilalkoholban végezzük. A reakciót egyenértéknyi amin adagolásával 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A (II) általános képletű vegyületek vagy ismertek (például abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénaom és R7 jelentése metilcsoport; Binder és munkatársai, Arzneim. Forsch. 33 (1983), 803; vagy abban az esetben, ha R2 jelentése metoxicsoport és R2 jelentése metilcsoport; Nutin, • · · ·««
- 6 Boulton, J. Chem. Soc. Perkin Trans: 1, 1976, 1327), vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
Például az (A) reakcióvázlat szerint (III) általános képletű 2,4,6-triklórpirimidinből 2 egyenértéknyi fémalkoholáttal (IV) általános képletű vegyület nyerhető, amely (V) általános képletű vegyületté nitrálható. Hidrazinnal történő reagáltatással (VI) általános képletű vegyület keletkezik. Ezt a vegyületek végül nátriumnitrittel reagáltatva, majd oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban vagy toluolban 65 °C és 110 °C közötti hőmérsékletre melegítve nitrogén lehasadása mellett (Ha) általános képletű vegyületté alakítjuk. Egy másik reakció-változat szerint az (V) általános képletű vegyületek tetrahidrofuránban nátriumaziddal hevítve közvetlenül is (Ha) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
Az (Ib) általános képletű vegyületeket például a (B) reakcióvázlat szerint (VII) általános képletű vegyületekből magas forráspontú szerves oldószerben, például toluolban, xilolban, dioxánban vagy dimetilformamidban, előnyösen 10 %-os ecetsav jelenlétében 90 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő.
A reakcióban keletkező (Ib/1) általános képletű vegyületeket adott esetben a találmány szerinti (Ib/2) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, mely képletben R4’ jelentése hidrogénatom kivételével R4 csoport fentebb megadott jelentésével megegyezik, bázikus katalizátor jelenlétében R4'-Hal általános képletű alkilezőszerrel - e képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, mezilát- vagy • · ·
I
tozilátcsoport - végzett alkilezéssel.
Ezt az alkilezési reakciót előnyösen protonos oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxietánban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, metanolban, etanolban, acetonitrilben vagy ezen oldószerek elegyében, előnyösen tetrahidrofuránban végezhetjük. Bázisként alkálifémhidrideket, például nátriumhidridet és lítiumhidridet vagy alkálifémkarbonátokat, mint például káliumkarbonátot, alkalmazhatunk, előnyösen ekvimoláris mennyiségben. A reagáltatást általában 40 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (VII) általános képletű vegyületeket például a következő, elvben ismert úton állíthatjuk elő:
(VIII) általános képletű l-alkil-4-klóruracil-származékokból (11 39 505 számú NSzK-beli szabadalmi leírás) először nitrálással (IX) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amely nátrium-aziddal reagáltatva (VII) általános képletű nitrotetrazolo-pirimidint (illetve a megfelelő izomer nitro-azido-pirimidint) ad (lásd C reakcióvázlat).
Az (Ib/2) általános képletű vegyületek szintéziséhez a (VIII) általános képletű vegyületeket először (X) általános képletű 1,3-dialkil-4-klór-uracilokká is alakíthatjuk (Pfleiderer és munkatársai, Chem. Berendezés. 111 (1978), 982) , amelyeket később a fentebb megadott módon nitrálunk, nátriumaziddal szubsztituálunk, miközben a reakcióelegyet melegítjük.
(Ic) általános képletű vegyületeket például (XI) általános képletű vegyületekből bázikus katalizátor jelenlé• · « « • · · ···♦ • · · · · · • · · · · ··· · • · · · ♦ · · • · ···«·· · · ··
- 8 tében végzett alkilezéssel állíthatunk elő, alkilezőszerként R5Hal általános képletű vegyületeket alkalmazva, mely képletben a Hal-csoport jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik és klór-, bróm-, jódatomot, mezilát- vagy tozilátcsoportot jelent.
Ezt az alkilezést előnyösen protonos oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxietánban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, metilalkoholban, etilalkoholban, acetonitrilben vagy ezen oldószerek elegyében, előnyösen tetrahidrofuránban végezzük. Bázisként alkálifémhidrideket, például nátriumhidridet, lítiumhidridet, vagy alkálifémkarbonátot, például káliumkarbonátot, előnyösen lítiumhidridet alkalmazhatunk. A reagáltatást általában 120 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 65 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (XI) általános képletű vegyületek, mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, ismert és Temple és munkatársai leírták (J. Org. Chem., 33 (1968), 2086). Ennek megfelelő vegyületeket, amelyekben R2 jelentése 0R7-csoport, (XI) általános képletű vegyületekből állíthatunk elő oly módon, hogy a klóratomot hidroxilcsoporttal helyettesítjük, majd a keletkező vegyületet nitráljuk és nátriumaziddal reagáltatjuk.
A (XIII) általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű vegyületekből nátriummetilattal és foszforoxikloriddal, vagy a (III) általános képletű vegyületekből nátriummetiláttal végzett reagáltatással állíthatjuk elő.
- 9 Azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek az r1, R4 vagy R^ csoportban bázikus csoportot tartalmaznak, szervetlen vagy szerves savakkal sót képezhetnek. Gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sók képzéséhez alkalmas savak például: sósav, hidrogén-bromid, naftalinszulfonsavak, különösképpen az 1,5-naftalindiszulfonsav, foszforsav, salétromsav, kén-, oxal-, tej-, borkő-, ecet-, szalicil-, benzoe-, hangya-, propion-, pivalin-, dietilecet-, maion-, borostyánkő-, pimelin-, fumár-, malein-, alma-, szulfamin-, fenilpropion-, glukon-, aszkorbin-, izonikotin-, metánszulfon-, paratoluolszulfon-, citrom- vagy adipinsav. A savaddíciós sókat szokott módon állítjuk elő a komponensek elegyítésével, célszerűen alkalmas oldó- vagy hígítószerben.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A tengerimalac kálium-depolarizált tüdőartériájának modelljében alacsony koncentrációban ernyedést eredményeznek. Ez a hatás oxihemoglobinnal kivédhető, ami NO-közvetített mechanizmusra utal. A nitrogénmonoxid mint a guanilátcikláz enzim aktivátora a ciklusos guanozin-monofoszfát szintjének emelkedéséhez vezet, amely a sima izmokban ernyedést, a vérlemezkékben tapadásés aggregációgátló hatást eredményez. A nitrogénmonoxid ezenkívül döntő szerepet játszik a tanulási folyamatokban, a veseműködés szabályozásában, az immunvédekezésben, szeptikus sokkban és erektil rendellenességek esetében. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható
- 10 sóik ennélfogva a fentebb nevezett indikációk esetében használhatók fel. Mindenekelőtt azonban az NO-donorok az Angina pectoris kezelésében és megelőzésében értékelhetőek nagyra.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik fentiek értelmében embereknél gyógyszerként alkalmazhatóak önmagukban vagy egymás közötti keverékekben, vagy gyógyászati készítmények formájában, amelyek enterális vagy parenterális alkalmazást tesznek lehetővé és amelyek aktív alkotórészként az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek savaddíciós sóinak legalább egyikét tartalmazzák hatékony dózisban a szokásos, gyógyászatilag ártalmatlan hordozó- és adalékanyagok mellett.
A gyógyszereket adagolhatjuk orálisan, például pirulák, tabletták, lakkozott tabletták, drazsék, kemény- és lágykapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók formájában. Az adagolás azonban történhet rektálisan is, például végbélkúp formájában, vagy parenterálisan, így injekciós oldatok formájában, vagy perkután például kenőcsök és tinkturák formájában.
Gyógyászati készítmények előállításához gyógyászatilag közömbös szervetlen vagy szerves vivőanyagok alkalmazhatók. Pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállítására használhatunk például laktózt, kukoricakeményítőt vagy ennek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ezek sóit, stb. A lágy zselatinkapszulák és kúpok vivőanyagai például zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony polialkoholok, természetes és keményített olajok ·»·· • · · 4 · » · • · ··* ··· · • · · · · · · • · ·««··· ·· ·«
- 11 stb. Oldatok és szirupok előállításához alkalmas hordozók például a víz, szacharóz, invertcukor, glukóz, polialkoholok stb. Injekciós oldatok előállításához alkalmas hordozók például a víz, alkohol, glicerin, polialkoholok vagy növényi olajok.
A gyógyászati készítmények a ható- és vivőanyagokon kívül még adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így például töltőanyagokat, a szétesést elősegítő anyagot, kötő-, csúsztató-, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgeáló-, konzerváló-, édesítő-, színező-, ízesítő- vagy aromatizálószereket, pufferanyagokat, továbbá oldószert vagy az oldódást elősegítő anyagokat, vagy depo-hatást eredményező anyagokat, sókat az ozmotikus nyomás megváltoztatására, bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és még más gyógyászati hatóanyagot is.
Más ilyen, gyógyászatilag hatékony anyag például: propranolol, pindolol, metoprolol, értágítók, például karbokromok, nyugtatóanyagok, például barbitursav-szárma2ékok, 1,4-benzodiazepin és meprobamát; diuretikumok, például klorotiazid; szívtonizáló anyagok, így például digitális-készítmények; vérnyomáscsökkentő anyagok, így például hidralazin, dihidralazin, ramipril, prazoszin, klonidin, Rauwolfia alkaloidok; a vér zsírsavszintjét csükkentő anyagok, így például benzafibrát, fenofibrát; trombózis megelőzésére szolgáló szerek, így például fenprokumon.
Az (I) általános képletű vegyületekből és gyógyásza- 12 tilag elfogadható sóiból készült gyógyászati készítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazzák, embereknél a szív-ér-rendszer betegségeinek legyőzésében illetve megelőzésében alkalmazhatók, például vérnyomáscsökkentő szerként a magas vérnyomás különböző formái ellen, az angina pectoris leküzdésében illetve megelőzésében stb. Ezen okok folytán felhasználható továbbá erektil rendellenességek kezelésére is. Az adagolás tág határok között változhat és minden egyes esetben az egyéni adottságokhoz kell igazítani. Orális alkalmazás esetén emberre nézve a napi dózis mintegy 0,5-100 mg, előnyösen 1-20 mg. Más alkalmazási formáknál is a napi adag a hatóanyag jó felszívódása folytán hasonló mennyiségnek adódik, ami általában 0,5-100 mg-ot jelent emberenként. A napi adagot rendszerint több, például napi 2-4 részadagra osztják.
1. példa
7-morfolino-Γ1,2,5loxadiazolo Γ 3,4-dlpirimidin-l-oxid
3,0 g (18 mmól) 7-metoxi-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxid [Arzneim. Forsch., 33 (1983) 803] 100 ml etilalkohollal készített elegyéhez 1,6 g (18 mmól) morfolin 20 ml etilalkohollal készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot izopropilalkoholból átkristályosítjuk. 3,6 g (90 %) 7-morfolino-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxidot nyerünk. Op.: 145-147 °C.
2. példa ···· 4 ««·* ·«·««« • ·· · * · · • 4 ·*· *·4· • · · · · ·4 • · ·····» a «··
7-(2-metoxi-etil-amino) -Γ1 > 2,51 oxadiazolo Γ3,4-dlpirimidin-1-oxíd
4,0 g (24 mmól) 7-metoxi-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxidot 120 ml metilalkoholban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,8 g (24 mmól) metoxi-etil-amin 5 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük. A kiindulási anyag oldatba megy és közvetlenül azután a termék kiválik a reakcióelegyből, 30 perc eltelte után a kivált anyagot szűrjük, és metanollal mossuk. 3,4 g 7-(2-metoxi-etil-amino)-[ 1,2,5]oxadiazolof3,4-d]pirimidin-l-oxidot nyerünk. Op.: 135-137 °C.
3, példa
7-(2-dietil-amino-etil-amino) -5-metoxi-ri,2,5~|oxadiazoloΓ3,4-dlpirimidin-l-oxid g (15 mmól) 5,7-dimetoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxid [J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 (1976), 1327], 1,75 g (15 mmól) dietil-amino-etil-amin és 120 ml metilalkohol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékot forró izopropilalkoholban oldjuk, szűrjük és a szűrletet azonos mennyiségű petroléterrel keverjük össze. A reakcióelegyet egy éjszakán át kikristályosodni hagyjuk. 2,5 g (59 %) 7- (2-dietil-amino-etil-amino) -5-metoxi- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxidot nyerünk. Op.: 105-107 °C.
4. példa
5-metoxi-7- (3-pikolil-amino) -ri*2,51oxadiazolor3,4-dlpirimidin-l-oxid
3,0 g (15 mmól) 5,7-dimetoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4♦ «*· «
9· *·« < ·*«· * * · ··· > • « · · ·· ·«
- 14 d]pirimidin-l-oxid és 1,6 g (15 mmól) 3-pikolil-amin reagáltatásával a 3. példában megadottakkal analóg módon 75 g (18 %) 5-metoxi-7-(3-pikolil-amino)-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxidot nyerünk. Op.: 136-138 °C.
5. példa
6-etil-ri,2,51oxadiazolor3.4-dlpirimidin-5,7(4H,6H)-dion-1-oxid
a) 67,5 g (0,39 mól) l-etil-4-klór-uracilt (11 39 505 számú NSzK-beli szabadalmi leírás) jeges hűtés közben kis adagokban 360 g tömény kénsavhoz adagolunk. Ezután a reakcióelegyhez 70 ml füstölgő salétromsavat adunk 5-10 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten tovább keverjük, végül 700 g jégre öntjük és 2 órán át tartó keverés után a kiváló terméket szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 63 g (74 %) mennyiségben l-etil-4-klór-5-nitrouracilt kapunk. Op. : 182 °C.
b) 61,5 g (0,28 mól) l-etil-4-klór-5-nitrouracilt 36,4 g (0,56 mól) nátriumaziddal 3500 ml tetrahidrofuránban 7 órán át visszafolyós hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, a kiváló csapadékot (90 g) acetonban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 1 órán át keverjük. Az acetonos kivonat besűrítésével 53 g (84 %) 6-etil-8-nitro-tetrazolo-[l,5-c]pirimidin-5,7-(lH,6H)-diont nyerünk.
c) 20 g 6-etil-8-nitro-tetrazolo[l,5-c]pirimidin-5,7-(1H,6H)-diont 2000 ml xilolban 200 ml jégecettel 7 órán át 12 0 °C hőmérsékleten forralunk. A reakciókeverék kis mennyiségű oldhatatlan részét szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és az olajos maradékot diklór-metánnal eldörzsölve kristályosítjuk. 13,5 g (77 %) 6-etil-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-5,7(4H,6H)-dion-l-oxidot nyerünk. Op.: 141-142 °C.
6. példa
6-etil-4-morfolino-karbonil-metil-Γ1.2,5]oxadiazolor 3,4-dlpirimidin-5,7(4H,6H)-dion-l-oxid
a) 58 g (0,28 mól) brómacetilbromidot 500 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 50 g (0,57 mól) morfolint csepegtetünk az oldathoz 10 °C hőmérsékleten. 2 óra elteltével a kivált morfolin-hidrobromidot kiszűrjük a reakcióelegyből, a szűrletet besűrítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (66 Pa) 110 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. 39 g (67 %) brómacetilmorfolidot nyerünk színtelen kristályok formájában, melyek kevéssel szobahőmérséklet felett olvadnak.
b) 5,0 g (25 mmól) 6-etil-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-5,7(4H,6H)-dion-l-oxidot 150 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz kisebb adagokban 0,3 g (38 mmól) lítiumkloridot adunk, az elegyet 30 percen át 60 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez ezután 8,0 g (38 mmól) brómacetilmorfolid 50 ml dimetilformamidban készített oldatát cseppenként adagoljuk, az elegyet további 90 percen át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a dimetilformamidot rotációs bepárló készülékkel ledesztilláljuk. A nyert maradékhoz vizet adunk, az oldatot etil-acetáttal kivonatoljuk. A szerves kivonatot a kristályosodás megkezdéséig bepárol• · ·
-lójuk. 3,0 g (37 %) 6-etil-4-morfolino-karbonil-metil[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]-pirimidin-5,7(4H,6H)-dion-l-oxidot nyerünk. Op.: 205 °C.
7. példa
6-etil-4-(3-piridil-metil)-Γ1,2,51oxadiazolor3,4-d1pirimidin-5,7(4H,6H)-dion-l-oxid g (25 mmól) 6-etil-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-5,7(4H,6H)-dion-l-oxidot 250 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz kis adagokban 0,48 g (60 mmól) lítiumhidridet adagolunk. A reakcióelegyet 15 percen át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 4,9 g (30 mmól) 3-pikolilklorid-hidroklorid adagolása után 3 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután teljesen bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és 10 tömeg%-os sósav-oldattal kivonatoljuk. A vizes kivonatot semlegesítjük és etil-acetáttal kivonatoljuk. Az illékony szennyezőanyagokat 66 Pa nyomáson 100 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a bepárlási maradékot kromatografáljuk. 1,4 g (20 %) 6-etil-4-(3-piridil-metil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-5,7(4H,6H)-dion-l-oxidot nyerünk nagy viszkozitású olaj formájában.
13C-NMR (DMSO): S = 12,7 (q), 37,0 (t), 44,1 (t), 101,6 (s), 123,7 (d), 130,7(s), 135,7 (d), 149,1 (d) , 149,2 (d), 149,3 (s), 151,6 (s), 151,6 (s).
8. példa
6-metil-ri,2,51oxadiazolor3,4-dlpirimidin-7(6H)-on-l-oxid
3,0 g (20 mmól) 7-hidroxi-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxidot [C. Temple, C. L. Kussnov, J. A. Montgo• · · · · · • · • · · « • · · • · · ·
- 17 mery, J. Org. Chem., 33, (1968) 2086] 30 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0,18 g (22,5 mmól) lítiumhidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át 40 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékleten 1,5 g (80 mmól) metiljodid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és ezt 2 napig állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert terméket izopropilalkoholból átkristályosítjuk. 1,9 g (57 %) 6-metil-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-7 (6H)-on-l-oxidot nyerünk. Op.: 136-138 °C.
13C-NMR (DMSO) : 8 = 33,0 (q) , 103,0 (s) , 152,0 (s), 155,2 (d),
158,5 (s).
9. példa
6- (Ν,Ν-dimetil-amino-karbonil-metil) - Γ1,2,51 oxadiazolo Γ 3,4-dlpirimidin-7(6H)-on-l-oxid
4,6 g (30 mmól) 7-hidroxi-[1,2,5]oxadiazolof3,4-d]pirimidin-l-oxid és 0,28 g (35 mmól) lítiumhidrid 65 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 30 percen át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyhez ezután 4,6 g (38 mmól) 2-klór-N,N-dimetilacetamid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk. Ezután az oldószert rotációs bepárlókészülékben teljesen eltávolítjuk és a maradékot 2 órán át 30 ml vízzel keverjük. A kivált csapadékot szűrjük és tetrahidrofuránból kristályosítjuk. 2,4 g (33 %) 6-(N,N-
-dimetil-amino-karbonil-metil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-on-l-oxidot nyerünk. Op.: 229-230 °C.
Az előzőekben ismertetett munkaelőírásokkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket. A szerkezeteket teljes analitikai vizsgálattal, így ^H- és Í3C-NMR spektroszkópiával állapítottuk meg.
10. példa
7-hidroxiamino-5-metoxi [1,2,5] oxadiazolof 3,4-d]pirimidin-l-oxid, op.: 179 °C
11. példa
7-n-butil-amino-5-metoxi[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-1-oxid, op.: 77-79 °C
12. példa
7-(2-hidroxi-etil-amino)-[1,2,5]oxadiazolof3,4-d]pirimidin-l-oxid, op.: 117-119 °C
13. példa
5- metoxi-7-(N-metil-piperazino)-[1,2,5]oxadiazolof3,4-d]pirimidin-l-oxid, op.: 155-156 °C
14. példa
7-[N,N-di(2-hidroxi-etil)-amino]-5-metoxi[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxid, op.: 160-161 °C
15. példa
6- etil-4-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-5,7(4H,6H)-dion-l-oxid, op.: 161-162 °C
16. példa
4-benzil-6-etil-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-5,7(4H,6H)-dion-l-oxid, op.: 137-139 °C
17. példa
6-benzil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-on-l-oxid, op.: 165-170 °C
18. példa
6-morfolino-karbonil-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-on-l-oxid, op.: 80-85 °C
19. példa
6- etoxi-karbonil-metil-[l,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-
7(6H)-on-l-oxid, op.: 163-165 °C
20. példa
5- metoxi-7-(2-metoxi-etil-amino)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxid, op.: 130-131 °C
21. példa
7- [ (2-hidroxi-etil-amino)-5-metoxi]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxid, op.: 143-144 °C
22. példa
7-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-5-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxid, op.: 126-128 °C
23. példa
6- (3-pikolil)-Γ1,2,51oxadiazoloΓ3,4-dlpírimidin-7(6H)-on-1-oxid-hidroklorid g (33 mmól) 7-hidroxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-l-oxid és 0,3 g (38 mmól) lítiumklorid 70 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána 5,9 g (46 mmól) 3-pikolilklorid 30 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adagoljuk és az elegyet 2 órán át 60 °C-on tartjuk. Utána az oldószereket rotációs bepárlókészülékkel maradéktalanul eltávolítjuk és a maradékot tetrahidrofuránnal több ízben digeráljuk. Az egyesített
tetrahidrofurános kivonatokból a termék éteres sósavoldat adagolására kiválik, a terméket metilalkoholból kristályosítjuk. 1 g 6-(3-pikolil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-on-l-oxid-hidrokloridot nyerünk. Op. : 205-207 °C.

Claims (10)

1. (I) általános képletű pirimidofuroxán-származékok és e vegyületek gyógyászatilag elvselhető savaddíciós sói, mely képletben
A jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely csoportok nitrogénatomja mindig a furoxán-gyűrű 4-es helyzetű szénatomjához és szénatomja a furoxán-gyűrű 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik,
R1 jelentése -NHR6, -NR7R8, -NX, -NHOH, -NH(CH2)nY, -N[(CH2)nY]2 va9Y -NH(CH2)mZ csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy -0R7-csoport;
R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, ch2z-, -ch2coor7-, -ch2conr7r8-, -ch2conx vagy -(CH2)nY-csoport, vagy hidrogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom kivételével R4 összes jelentésével bír;
R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése (d) képletű csoport vagy -(CH2)p- vagy -CH2)2-0-(CH2)2- képletű csoport;
Y jelentése hidroxil-, -0R7- vagy -NR7R8- csoport;
Z jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport;
<
- 22 ·· · « · · • · · · ··« • · · · * ·»»·«· · · · V n jelentése 2, 3 vagy 4;
m jelentése 1 vagy 2;
p jelentése 4, 5 vagy 6.
2. Az 1. igénypont szerinti pirimidofuroxán-származékok, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése 2-(piridilmetil)-amino-, 2-hidroxietilamino-, 2-metoxietilamino-, 2-dietilamino-etilamino-, 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamino-, η-butilamino-, N,N-di(hidroxietil)-amino-, N-metil-piperazino- vagy morfolinocsoport.
3. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti pirimidofuroxán-származékok, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy etoxicsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti pirimidofuroxán-származékok, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése etilcsoport.
5. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti pirimidofuroxán-származékok, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil-, etoxikarbonilmetil-, dimetil-, amino-karbonilmetil-, morfolinokarbonilmetil-, 2-piridilmetil- vagy 3-piridilmetilcsoport.
6. Az 1. és/vagy 3. igénypont szerinti pirimidofuroxán-származékok, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése metil-, benzil-, etoxikarbonilmetil-, dimetilaminokarbonilmetil-, morfolinokarbonilmetil-, 2-piridilmetilvagy 3-piridilmetilcsoport.
7. Eljárás (la) általános képletű pirimidofuroxán-származékok előállítására, mely képletben R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik, azzal • · s · ··« • · ·«···· ·» ·*
- 23 jellemezve, hogy a (B) reakcióvázlat szerint egy (VII) általános képletű vegyületet magas forráspontú szerves oldószerben hevítve (Ib/1) általános képletű vegyületté alakítunk és ezt adott esetben (Ib/2) általános képletű vegyületté alkilezzük, mely képletben R4' jelentése hidrogénatom kivételével az 1. igénypontban R4 csoportra megadott jelentéssel megegyező, bázikus katalizátor jelenlétében R4'-Hal általános képletű alkilezoszerrel - e képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, mezilát- vagy tozilátcsoport.
9. Eljárás (Ic) általános képletű pirimidofuroxán-származékok előállítására, mely képletben R2 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyező, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet R5-Hal általános képletű vegyülettel, mely képletben R5 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyező és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, mezilát- vagy tozilátcsoport, bázis jelenlétében alkilezünk.
10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű pirimidofuroxán-származékokat, vagy ezen vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit, valamint gyógyászatilag elfogadható vivőés adalékanyagokat, adott esetben egy vagy több más gyógyhatású hatóanyagot tartalmaznak.
11. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű pirimidofuroxán-származéknak vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak felhasználása a szív-ér-rendszer megbetegedéseinek megelőzésében és gyógyításában, különösképpen az Angina pectoris megelőzésében és gyógyításában és erektil rendellenességek kezelésére.
HU9301696A 1992-06-10 1993-06-10 [1,2,5,]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin-1-oxid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them HUT66083A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4218979A DE4218979A1 (de) 1992-06-10 1992-06-10 Pyrimidofuroxane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301696D0 HU9301696D0 (en) 1993-09-28
HUT66083A true HUT66083A (en) 1994-09-28

Family

ID=6460714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301696A HUT66083A (en) 1992-06-10 1993-06-10 [1,2,5,]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin-1-oxid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5382585A (hu)
EP (1) EP0573829A1 (hu)
JP (1) JPH0687864A (hu)
KR (1) KR940005598A (hu)
CA (1) CA2098056A1 (hu)
DE (1) DE4218979A1 (hu)
HU (1) HUT66083A (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117946133B (zh) * 2024-01-05 2024-08-06 南京理工大学 一种5-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)[1,2,5]噁二唑并[3,4-d]嘧啶-7-胺及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7700607A (nl) * 1976-01-27 1977-07-29 Dieter Binder Prof Dr Werkwijze voor het bereiden van heterocycli- sche verbindingen.
DE3012862A1 (de) * 1980-04-02 1981-10-08 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide als pharmazeutische wirkstoffe, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3047749A1 (de) * 1980-12-18 1982-07-22 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 3,4-disubstituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3047730A1 (de) * 1980-12-18 1982-07-15 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 3,4-bis-substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU9301696D0 (en) 1993-09-28
KR940005598A (ko) 1994-03-21
DE4218979A1 (de) 1993-12-16
US5382585A (en) 1995-01-17
EP0573829A1 (de) 1993-12-15
JPH0687864A (ja) 1994-03-29
CA2098056A1 (en) 1993-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4612376A (en) Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
US4886807A (en) Novel pyrimidopyrimidine derivative, process for producing it and pharmaceutical composition
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
US4452788A (en) Substituted 8-phenylxanthines
US4735956A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
US4426382A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinylquinazoline derivatives, their preparation and use
KR20040087335A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
SU999972A3 (ru) Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
SK18932000A3 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
PL142659B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,4-dihydropyridine
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
US4269980A (en) (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines
NZ245936A (en) 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamide derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes;
HU186975B (en) Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives
US4497814A (en) 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility
CZ284264B6 (cs) Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
US4353903A (en) 2,3-Dihydro-imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, their preparation and use in treatment of depression
HUT66083A (en) [1,2,5,]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin-1-oxid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
US4242352A (en) 3-Amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles and anti-hypertensive compositions thereof
US4677108A (en) 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives
US4372956A (en) 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them
US4202977A (en) S-Triazolo [1,5-a] pyridine derivatives
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee